一种中药分散片及其制备方法和质量控制方法
专利名称：一种中药分散片及其制备方法和质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种中药分散片的原料组成，同时还涉及了这种的分散片的制备方法和质量控制方法，属中药领域。
背景技术：
《中华人民共和国药典》2000年版一部增补本公布了一种中药独一味片，通过止血、镇痛、抑菌，急性、亚急性毒性试验，免疫功能试验和抗肿瘤试验，证实独一味片有较好的止血、镇痛和抗菌作用，毒性小，副作用少，还能提高特异性和非特异性免疫功能。其改剂型制剂独一味胶囊，能明显延长痛反应出现时间，显著缩短小鼠出血时间，提高巨噬细胞吞噬率、巨噬细胞吞噬指数、E-花环形成率及酯酶染色阳性率，并对小鼠移植性艾氏癌(EC)有抑制作用，并对荷瘤动物脾重有使增加的趋势。独一味具有疗效确切、安全性好，临床适应面广的特点，但独一味的普通剂型作为止血镇痛药存在着崩解速度迟缓、起效慢、生物利用度低等严重不足之处。作为镇痛止血药崩解迅速，起效快，生物利用度高是非常关键的。
针对独一味现存制剂所存在的不足，来研制出崩解速度快、吸收快、生物利用度高、稳定性好的独一味口服制剂已成为近年来独一味研究的重要内容，如独一味胶囊、独一味软胶囊等，独一味软胶囊内容物为液体或半固体，口服很快分散或溶解在胃肠液中，有利于吸收影响软胶囊吸收的的限速过程为胶囊壳的崩解速度，软胶囊崩解时限一般为4？分钟。如软胶囊能在规定的崩解时限范围内完全崩解，则药物的生物利用度很高，但是，目前，我国研制的软胶囊普遍存在崩解问题，囊壳易老化，崩解速度随着囊壳老化的程度的增加而增加，有的甚至不崩解，因此软胶囊制剂在稳定性问题上仍存在较大的缺陷，胶囊剂和普通片剂一样，都是传统工艺，在生物利用度问题上较片剂没有质的提高，因此现有的独一味的口服制剂存在以上明显的不足，迫切需要开发新的效果更好的口服制剂。
分散片是解决上述问题的软好的办法，但由于分散片一直被应用于单体成分为主的化学药品，应用于成分复杂的中药尚有难度，因而必须针对配方进行研究，解决其成形、稳定性、崩解时间等相关技术问颗。
发明内容
本发明的目的是提供一种中药分散片.由于国家药品标准要求分散片在3分钟内崩解完成，且对药物成分有溶出度要求，这对中药分散片的成型造成了很大的难度，且不同的中药制成分散片，其成型工艺中用的辅料都会有所不同，必须根据处方中药材的特点设计成型工艺，本发明通过试验研究出了适合独一味药材提取物制成分散片的成型工艺，本发明还提供了该分散片的制备方法、质量标准。
中药分散片的制备方法技术方案本发明中药分散片原料的重量组成为独一味提取物200～300份，交联聚乙烯吡咯烷酮40～150份，低取代羟丙纤维素20～60份，微晶纤维素50～150份，微粉硅胶1～3份。
提取工艺独一味药材的提取工艺是根据《中华人民共和国药典》2000年版一部增补本枛独一味片的提取工艺，经过进一步正交筛选，细化工艺参数得到的独一味药材，粉碎，加水煎煮三次，加水量分别为10、8、8倍，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度约为1.30(85℃)的清膏，干燥(60℃，-0.08Mpa)，干膏粉成细粉。
成型工艺本发明的目的是提供一种崩解快，药物溶出迅速的分散片，为达到这种目的，分散片的成型工艺至关重要，为有效的控制分散片的质量，通过试验筛选适合本方特点的、能快速释放崩解的适宜辅料。
①将独一味提取物240重量份，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)50重量份，乳糖150重量份，甘露醇60份，混合均匀，以50％乙醇湿法制粒，50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁1重量份，混合均匀，压片。此成型工艺压成的分散片，分散片成型性不好，出现大量的松片、裂片现象，且表面花斑严重，片面不光滑。分析造成上述现象的原因在于中药提取物与单一的化学成分不同，不能用单一的崩解剂去压制中药分散片，应适当另加入一些辅料来辅助中药分散片的成型，且中药提取物，用较低浓度的乙醇制粒，颗粒硬，在压片时不好成型，故应提高制粒所用的乙醇浓度。
②将独一味提取物240重量份，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)50重量份，微晶纤维素(MCC)150重量份，乳糖59重量份，混合均匀，以70％乙醇湿法制粒，50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁1重量份，混合均匀，压片。此成型工艺压成的分散片，分散片成型性较好，说明微晶纤维素的加入很大程度的提高了分散片的成型，不再出现松片的现象，但片面不光滑，有部分分散片存在花斑，且崩解时间长，不符合要求，故仍需筛选适宜辅料。
③将独一味提取物240重量份，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)40重量份，微晶纤维素(MCC)150重量份，低取代羟丙纤维素70重量份，混合均匀，以70％乙醇湿法制粒，50℃干燥，整粒，加入微粉硅胶1重量份，混合均匀，压片。此成型工艺压成的分散片，分散片成型性好，片面光滑，但此成型性工艺的缺点在于，分散片仍不能在3分钟内完全崩解，并分散不均匀。因此采用加大崩解剂的用量的方法去改善分散片的崩解时间是行不通的。
④为提高分散片的崩解时间，本研究最终采用在湿法制粒时内加崩解剂，以及在整粒后再外加适量崩解剂，这种内外加入高效崩解剂的方法，来提高分散片的崩解速度。将独一味提取物240重量份，交联聚乙烯吡咯烷酮60重量份，低取代羟丙纤维素40重量份，微晶纤维素100重量份，混匀，用75％的乙醇制粒；湿颗粒加交联聚乙烯吡咯烷酮40重量份，拌匀，干燥(50℃)，整粒，加微粉硅胶1重量份，并加交联聚乙烯吡咯烷酮适量，至500重量份，混匀，压片。此成型工艺压制的分散片，成型性好，无松片、裂片现象，分散片表面光亮，且3分钟能够完全崩解，并分散均匀，因此内外加入高效崩解剂的方法解决了本处方分散片的崩解问题。试验还尝试用与交联聚乙烯吡咯烷酮等量的羧甲淀粉钠作为内外加入的高效崩解剂，结果用羧甲淀粉钠代替交联聚乙烯吡咯烷酮的成型工艺压制的分散片成型性也很好，并无松片、裂片现象，因此，在湿法制粒、以及整粒时加入的崩解剂，可以选择交联聚乙烯吡咯烷酮与羧甲淀粉钠中的任一种。这种将崩解剂分段加入的方法，在传统工艺中未见有应用，是本发明的特点之一。
根据以上大量的试验研究，确定本发明中药分散片原料重量组成比为独一味提取物240份，交联聚乙烯吡咯烷酮100～120份，低取代羟丙纤维素40份，微晶纤维素100份，微粉硅胶1份。
为有效控制本发明分散片的质量，发明人还制定了该分散片的质量控制方法(1)鉴别取本品5片，研细，称取0.5g，加乙醇10ml，置水浴(70℃)上加热10分钟，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取独一味对照药材3g，加水30ml煎煮1小时，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇10ml，置水浴上加热10分钟，滤过，滤液作对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各6ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(8∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸试液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)正丁醇提取物的检查正丁醇提取物取本品5片，研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加水50ml，超声处理15分钟使溶解，离心，精密量取上清液10ml，用水饱和的正丁醇振摇提取3次(20ml、20ml、15ml)，合并正丁醇提取液，用正丁醇饱和的水10ml洗涤1次，取正丁醇液，置已干燥置恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小时，至干燥器中冷却30分钟，迅速精密称定重量，即得。
(3)含量测定紫外法对总黄酮的含量测定对照品溶液的制备 精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品20mg，置100ml量瓶中，加70％乙醇80ml，超声溶解，放冷，加70％乙醇至刻度，摇匀，即得(每1ml中含无水芦丁0.2mg)。
标准曲线的制备 精密量取对照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分别置25ml量瓶中，加水至5ml，加5％亚硝酸钠溶液1ml，混匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟；以相应的溶液为空白。照分光光度法(中国药典2000年版一部附录V B)，在500nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定法 取本品适量，精密称定，置100ml磨口三角瓶中，加热水25ml，搅拌并超声处理(功率250W，频率40KHz)20分钟，放冷，用石油醚(60-90℃)提取一次(15ml)，将水层定量转移至100ml量瓶中，再精密加入无水乙醇70ml，再超声处理(功率250W，频率40KHz)10分钟，放冷，加水至刻度，摇匀，离心(3000转/分钟)5分钟，精密量取上清液1ml，置25ml量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，自“加水至5ml”起，依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的含量，计算，即得。
高效液相色谱法对槲皮素的含量测定色谱条件流动相甲醇-0.4％磷酸(55∶45)；流速1.0ml/min；检测波长370nm；柱温30℃；理论板数按槲皮素峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备取经五氧化二磷干燥过夜的槲皮素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取总黄酮含量测定项下的本品150mg，精密称定，置25ml量瓶中，加2.5mol/L盐酸甲醇溶液20ml，超声处理(250W，40Hz)30分钟，放冷，用2.5mol/L盐酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置50ml圆底烧瓶中，于90℃水浴中加热水解30分钟，放冷，转移至25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得有益效果(1)本发明的中药分散片是在独一味普通口服制剂(片剂和胶囊剂)基础上的剂型改进，由主药的提取物与特定的速崩剂及优良的赋形剂混合，压片而成，长期贮存质量稳定.
(2)崩解和溶出是口服制剂吸收的限速过程.中药分散片由药物与特定的速崩剂及优良的赋形剂组成，并在压片前外加了特定的速崩剂，与普通片剂、胶囊剂相比，口服后在水中能迅速地分解成均匀分散的细微颗粒，其有效成分总黄酮以芦丁计在10分钟时能溶出75％，有利于药物溶出吸收，由于其在3分钟内就迅速崩解并分散均匀，而普通片剂、胶囊剂则在30分钟内崩解，因此具有普通片无法比拟的崩解和溶出性能，服用后吸收快，生物利用度高。
(3)服用方便，中药分散片可加水分散后口服，口中吮服成吞服，服用更为方便。
(4)质量稳定按室温留样观察法及加温加速试验法对中药分散片进行观察。(1)室温留样观察法在室温条件下(T＝25℃±2℃，RH＝60±10％)，在规定时间内进行连续六个月的稳定性考察；(2)加温加速试验法在恒温恒湿条件下(T＝40±2℃，RH＝75％±5％)，将样品置于以饱和氯化钠饱和的干燥器内，再将其置于40℃恒温箱中，在规定时间内进行连续三个月的稳定性考察，结果表明，其性状、鉴别、含量测定与溶出度、分散均匀性、片重差异、崩解时限、微生物限度等各项检查，各项指标均无明显变化，说明本发明制得的产品是稳定的。
具体实施例方式以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案实施例一取独一味药材，粉碎，加水煎煮三次，加水量分别为10、8、8倍，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度约为1.30(85℃)的清膏，干燥(60℃，-0.08Mpa)，干膏粉成细粉。取细粉240g，加交联聚乙烯吡咯烷酮60g，低取代羟丙纤维素40g，微晶纤维素100g，混匀，用75％的乙醇制粒；湿颗粒加交联聚乙烯吡咯烷酮40g，拌匀，干燥(60℃)，整粒，加微粉硅胶1g，并外加交联聚乙烯吡咯烷酮适量，至500g，混匀，压片。
实施例二取独一味药材，粉碎，加水煎煮三次，加水量分别为10、8、8倍，每次1小时，合并煎液，滤过(160目筛)，滤液浓缩成相对密度约为1.30(85℃)的清膏，干燥(60℃，-0.08Mpa)，干膏粉成细粉。取细粉280kg，加交联聚乙烯吡咯烷酮120kg，低取代羟丙纤维素50kg，微晶纤维素60kg，混匀，用75％的乙醇制粒；湿颗粒加羧甲淀粉钠40kg，拌匀，干燥(60℃)，整粒，加微粉硅胶1kg，并外加羧甲淀粉钠适量，混匀，压片。
权利要求
1.一种中药分散片，其原料组成为独一味提取物与辅料，其特征在于各组成部分的重量比为独一味提取物200～300份，交联聚乙烯吡咯烷酮40～150份，低取代羟丙纤维素20～60份，微晶纤维素50～150份，微粉硅胶1～3份。
2.如权利要求1所述的中药分散片，其特征在于其原料重量比为独一味提取物240份，交联聚乙烯吡咯烷酮100～120份，低取代羟丙纤维素40份，微晶纤维素100份，微粉硅胶1份。
3.如权利要求1或2所述的中药分散片的制备方法，其特征在于采用以下顺序的步骤a.取独一味药材，粉碎，加水煎煮三次，加水量分别为10、8、8倍，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成85℃时相对密度约为1.30的清膏，干燥，干膏粉成细粉。b.将独一味提取物细粉，60份交联聚乙烯吡咯烷酮，低取代羟丙纤维素，微晶纤维素，混和均匀。c.用75％的乙醇作润湿剂制软材，并在湿颗粒中加入40份交联聚乙烯吡咯烷酮，拌匀，湿颗粒在50～80℃条件下进行干燥。d.整粒时，加入微粉硅胶，并加交联聚乙烯吡咯烷酮至制成总量，混匀，压片。
4.如权利要求3所述的中药分散片的制备方法，其特征在于在步骤c、d中加入的交联聚乙烯吡咯烷酮也可用羧甲淀粉钠或其他高效崩解剂等量代替。
5.如权利要求1或2所述的中药分散片的质量控制方法，其特征包含如下内容取发明分散片5片，研细，称取0.5g，加乙醇10ml，置70℃水浴上加热10分钟，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取独一味对照药材3g，加水30ml煎煮1小时，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇10ml，置水浴上加热10分钟，滤过，滤液作对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各6ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿∶甲醇为8∶1的混合物为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸试液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
6.如权利要求5所述的中药分散片的质量控制方法，其特征还包含如下内容取本发明分散片5片，研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加水50ml，超声处理15分钟使溶解，离心，精密量取上清液10ml，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次用量分别为20ml、20ml、15ml，合并正丁醇提取液，用正丁醇饱和的水10ml洗涤1次，取正丁醇液，置已干燥置恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小时，至干燥器中冷却30分钟，迅速精密称定重量，即得。
7.如权利要求6所述的中药分散片的质量控制方法，其特征还包含如下内容a、紫外法对总黄酮的含量测定对照品溶液的制备精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品20mg，置100ml量瓶中，加70％乙醇80ml，超声溶解，放冷，加70％乙醇至刻度，摇匀，即得；标准曲线的制备外精密量取对照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分别置25ml量瓶中，加水至5ml，加5％亚硝酸钠溶液1ml，混匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟；以相应的溶液为空白。按分光光度法，在500nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；测定法取本发明得的产品适量，精密称定，置100ml磨口三角瓶中，加热水25ml，搅拌并超声处理20分钟，放冷，用15ml石油醚提取一次，将水层定量转移至100ml量瓶中，再精密加入无水乙醇70ml，再超声处理10分钟，放冷，加水至刻度，摇匀，以3000转/分钟的速度离心5分钟，精密量取上清液1ml，置25ml量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，自“加水至5ml”起，依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的含量，计算，即得。b、高效液相色谱法对槲皮素的含量测定色谱条件流动相甲醇-0.4％磷酸(55∶45)；流速1.0ml/min；检测波长370nm；柱温30℃；理论板数按槲皮素峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备取经五氧化二磷干燥过夜的槲皮素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得。供试品溶液的制备取a项下的样品150mg，精密称定，置25ml量瓶中，加2.5mol/L盐酸甲醇溶液20ml，超声处理30分钟，放冷，用2.5mol/L盐酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置50ml圆底烧瓶中，于90℃水浴中加热水解30分钟，放冷，转移至25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
全文摘要
本发明公开了一种中药独一味分散片，是由独一味的提取物配以交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素及微粉硅胶等辅料加工而成，较好地解决了片剂崩解性和稳定性等问题。同时，还公开了该分散片的制备方法和质量控制方法。
文档编号A61P7/04GK1799575SQ20051020001
公开日2006年7月12日 申请日期2005年1月7日 优先权日2005年1月7日
发明者张红 申请人:张红
技术领域：
本发明涉及一种中药分散片的原料组成，同时还涉及了这种的分散片的制备方法和质量控制方法，属中药领域。
背景技术：
《中华人民共和国药典》2000年版一部增补本公布了一种中药独一味片，通过止血、镇痛、抑菌，急性、亚急性毒性试验，免疫功能试验和抗肿瘤试验，证实独一味片有较好的止血、镇痛和抗菌作用，毒性小，副作用少，还能提高特异性和非特异性免疫功能。其改剂型制剂独一味胶囊，能明显延长痛反应出现时间，显著缩短小鼠出血时间，提高巨噬细胞吞噬率、巨噬细胞吞噬指数、E-花环形成率及酯酶染色阳性率，并对小鼠移植性艾氏癌(EC)有抑制作用，并对荷瘤动物脾重有使增加的趋势。独一味具有疗效确切、安全性好，临床适应面广的特点，但独一味的普通剂型作为止血镇痛药存在着崩解速度迟缓、起效慢、生物利用度低等严重不足之处。作为镇痛止血药崩解迅速，起效快，生物利用度高是非常关键的。
针对独一味现存制剂所存在的不足，来研制出崩解速度快、吸收快、生物利用度高、稳定性好的独一味口服制剂已成为近年来独一味研究的重要内容，如独一味胶囊、独一味软胶囊等，独一味软胶囊内容物为液体或半固体，口服很快分散或溶解在胃肠液中，有利于吸收影响软胶囊吸收的的限速过程为胶囊壳的崩解速度，软胶囊崩解时限一般为4？分钟。如软胶囊能在规定的崩解时限范围内完全崩解，则药物的生物利用度很高，但是，目前，我国研制的软胶囊普遍存在崩解问题，囊壳易老化，崩解速度随着囊壳老化的程度的增加而增加，有的甚至不崩解，因此软胶囊制剂在稳定性问题上仍存在较大的缺陷，胶囊剂和普通片剂一样，都是传统工艺，在生物利用度问题上较片剂没有质的提高，因此现有的独一味的口服制剂存在以上明显的不足，迫切需要开发新的效果更好的口服制剂。
分散片是解决上述问题的软好的办法，但由于分散片一直被应用于单体成分为主的化学药品，应用于成分复杂的中药尚有难度，因而必须针对配方进行研究，解决其成形、稳定性、崩解时间等相关技术问颗。
发明内容
本发明的目的是提供一种中药分散片.由于国家药品标准要求分散片在3分钟内崩解完成，且对药物成分有溶出度要求，这对中药分散片的成型造成了很大的难度，且不同的中药制成分散片，其成型工艺中用的辅料都会有所不同，必须根据处方中药材的特点设计成型工艺，本发明通过试验研究出了适合独一味药材提取物制成分散片的成型工艺，本发明还提供了该分散片的制备方法、质量标准。
中药分散片的制备方法技术方案本发明中药分散片原料的重量组成为独一味提取物200～300份，交联聚乙烯吡咯烷酮40～150份，低取代羟丙纤维素20～60份，微晶纤维素50～150份，微粉硅胶1～3份。
提取工艺独一味药材的提取工艺是根据《中华人民共和国药典》2000年版一部增补本枛独一味片的提取工艺，经过进一步正交筛选，细化工艺参数得到的独一味药材，粉碎，加水煎煮三次，加水量分别为10、8、8倍，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度约为1.30(85℃)的清膏，干燥(60℃，-0.08Mpa)，干膏粉成细粉。
成型工艺本发明的目的是提供一种崩解快，药物溶出迅速的分散片，为达到这种目的，分散片的成型工艺至关重要，为有效的控制分散片的质量，通过试验筛选适合本方特点的、能快速释放崩解的适宜辅料。
①将独一味提取物240重量份，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)50重量份，乳糖150重量份，甘露醇60份，混合均匀，以50％乙醇湿法制粒，50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁1重量份，混合均匀，压片。此成型工艺压成的分散片，分散片成型性不好，出现大量的松片、裂片现象，且表面花斑严重，片面不光滑。分析造成上述现象的原因在于中药提取物与单一的化学成分不同，不能用单一的崩解剂去压制中药分散片，应适当另加入一些辅料来辅助中药分散片的成型，且中药提取物，用较低浓度的乙醇制粒，颗粒硬，在压片时不好成型，故应提高制粒所用的乙醇浓度。
②将独一味提取物240重量份，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)50重量份，微晶纤维素(MCC)150重量份，乳糖59重量份，混合均匀，以70％乙醇湿法制粒，50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁1重量份，混合均匀，压片。此成型工艺压成的分散片，分散片成型性较好，说明微晶纤维素的加入很大程度的提高了分散片的成型，不再出现松片的现象，但片面不光滑，有部分分散片存在花斑，且崩解时间长，不符合要求，故仍需筛选适宜辅料。
③将独一味提取物240重量份，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)40重量份，微晶纤维素(MCC)150重量份，低取代羟丙纤维素70重量份，混合均匀，以70％乙醇湿法制粒，50℃干燥，整粒，加入微粉硅胶1重量份，混合均匀，压片。此成型工艺压成的分散片，分散片成型性好，片面光滑，但此成型性工艺的缺点在于，分散片仍不能在3分钟内完全崩解，并分散不均匀。因此采用加大崩解剂的用量的方法去改善分散片的崩解时间是行不通的。
④为提高分散片的崩解时间，本研究最终采用在湿法制粒时内加崩解剂，以及在整粒后再外加适量崩解剂，这种内外加入高效崩解剂的方法，来提高分散片的崩解速度。将独一味提取物240重量份，交联聚乙烯吡咯烷酮60重量份，低取代羟丙纤维素40重量份，微晶纤维素100重量份，混匀，用75％的乙醇制粒；湿颗粒加交联聚乙烯吡咯烷酮40重量份，拌匀，干燥(50℃)，整粒，加微粉硅胶1重量份，并加交联聚乙烯吡咯烷酮适量，至500重量份，混匀，压片。此成型工艺压制的分散片，成型性好，无松片、裂片现象，分散片表面光亮，且3分钟能够完全崩解，并分散均匀，因此内外加入高效崩解剂的方法解决了本处方分散片的崩解问题。试验还尝试用与交联聚乙烯吡咯烷酮等量的羧甲淀粉钠作为内外加入的高效崩解剂，结果用羧甲淀粉钠代替交联聚乙烯吡咯烷酮的成型工艺压制的分散片成型性也很好，并无松片、裂片现象，因此，在湿法制粒、以及整粒时加入的崩解剂，可以选择交联聚乙烯吡咯烷酮与羧甲淀粉钠中的任一种。这种将崩解剂分段加入的方法，在传统工艺中未见有应用，是本发明的特点之一。
根据以上大量的试验研究，确定本发明中药分散片原料重量组成比为独一味提取物240份，交联聚乙烯吡咯烷酮100～120份，低取代羟丙纤维素40份，微晶纤维素100份，微粉硅胶1份。
为有效控制本发明分散片的质量，发明人还制定了该分散片的质量控制方法(1)鉴别取本品5片，研细，称取0.5g，加乙醇10ml，置水浴(70℃)上加热10分钟，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取独一味对照药材3g，加水30ml煎煮1小时，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇10ml，置水浴上加热10分钟，滤过，滤液作对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各6ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇(8∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸试液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)正丁醇提取物的检查正丁醇提取物取本品5片，研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加水50ml，超声处理15分钟使溶解，离心，精密量取上清液10ml，用水饱和的正丁醇振摇提取3次(20ml、20ml、15ml)，合并正丁醇提取液，用正丁醇饱和的水10ml洗涤1次，取正丁醇液，置已干燥置恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小时，至干燥器中冷却30分钟，迅速精密称定重量，即得。
(3)含量测定紫外法对总黄酮的含量测定对照品溶液的制备 精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品20mg，置100ml量瓶中，加70％乙醇80ml，超声溶解，放冷，加70％乙醇至刻度，摇匀，即得(每1ml中含无水芦丁0.2mg)。
标准曲线的制备 精密量取对照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分别置25ml量瓶中，加水至5ml，加5％亚硝酸钠溶液1ml，混匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟；以相应的溶液为空白。照分光光度法(中国药典2000年版一部附录V B)，在500nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线。
测定法 取本品适量，精密称定，置100ml磨口三角瓶中，加热水25ml，搅拌并超声处理(功率250W，频率40KHz)20分钟，放冷，用石油醚(60-90℃)提取一次(15ml)，将水层定量转移至100ml量瓶中，再精密加入无水乙醇70ml，再超声处理(功率250W，频率40KHz)10分钟，放冷，加水至刻度，摇匀，离心(3000转/分钟)5分钟，精密量取上清液1ml，置25ml量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，自“加水至5ml”起，依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的含量，计算，即得。
高效液相色谱法对槲皮素的含量测定色谱条件流动相甲醇-0.4％磷酸(55∶45)；流速1.0ml/min；检测波长370nm；柱温30℃；理论板数按槲皮素峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备取经五氧化二磷干燥过夜的槲皮素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取总黄酮含量测定项下的本品150mg，精密称定，置25ml量瓶中，加2.5mol/L盐酸甲醇溶液20ml，超声处理(250W，40Hz)30分钟，放冷，用2.5mol/L盐酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置50ml圆底烧瓶中，于90℃水浴中加热水解30分钟，放冷，转移至25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得有益效果(1)本发明的中药分散片是在独一味普通口服制剂(片剂和胶囊剂)基础上的剂型改进，由主药的提取物与特定的速崩剂及优良的赋形剂混合，压片而成，长期贮存质量稳定.
(2)崩解和溶出是口服制剂吸收的限速过程.中药分散片由药物与特定的速崩剂及优良的赋形剂组成，并在压片前外加了特定的速崩剂，与普通片剂、胶囊剂相比，口服后在水中能迅速地分解成均匀分散的细微颗粒，其有效成分总黄酮以芦丁计在10分钟时能溶出75％，有利于药物溶出吸收，由于其在3分钟内就迅速崩解并分散均匀，而普通片剂、胶囊剂则在30分钟内崩解，因此具有普通片无法比拟的崩解和溶出性能，服用后吸收快，生物利用度高。
(3)服用方便，中药分散片可加水分散后口服，口中吮服成吞服，服用更为方便。
(4)质量稳定按室温留样观察法及加温加速试验法对中药分散片进行观察。(1)室温留样观察法在室温条件下(T＝25℃±2℃，RH＝60±10％)，在规定时间内进行连续六个月的稳定性考察；(2)加温加速试验法在恒温恒湿条件下(T＝40±2℃，RH＝75％±5％)，将样品置于以饱和氯化钠饱和的干燥器内，再将其置于40℃恒温箱中，在规定时间内进行连续三个月的稳定性考察，结果表明，其性状、鉴别、含量测定与溶出度、分散均匀性、片重差异、崩解时限、微生物限度等各项检查，各项指标均无明显变化，说明本发明制得的产品是稳定的。
具体实施例方式以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案实施例一取独一味药材，粉碎，加水煎煮三次，加水量分别为10、8、8倍，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度约为1.30(85℃)的清膏，干燥(60℃，-0.08Mpa)，干膏粉成细粉。取细粉240g，加交联聚乙烯吡咯烷酮60g，低取代羟丙纤维素40g，微晶纤维素100g，混匀，用75％的乙醇制粒；湿颗粒加交联聚乙烯吡咯烷酮40g，拌匀，干燥(60℃)，整粒，加微粉硅胶1g，并外加交联聚乙烯吡咯烷酮适量，至500g，混匀，压片。
实施例二取独一味药材，粉碎，加水煎煮三次，加水量分别为10、8、8倍，每次1小时，合并煎液，滤过(160目筛)，滤液浓缩成相对密度约为1.30(85℃)的清膏，干燥(60℃，-0.08Mpa)，干膏粉成细粉。取细粉280kg，加交联聚乙烯吡咯烷酮120kg，低取代羟丙纤维素50kg，微晶纤维素60kg，混匀，用75％的乙醇制粒；湿颗粒加羧甲淀粉钠40kg，拌匀，干燥(60℃)，整粒，加微粉硅胶1kg，并外加羧甲淀粉钠适量，混匀，压片。
权利要求
1.一种中药分散片，其原料组成为独一味提取物与辅料，其特征在于各组成部分的重量比为独一味提取物200～300份，交联聚乙烯吡咯烷酮40～150份，低取代羟丙纤维素20～60份，微晶纤维素50～150份，微粉硅胶1～3份。
2.如权利要求1所述的中药分散片，其特征在于其原料重量比为独一味提取物240份，交联聚乙烯吡咯烷酮100～120份，低取代羟丙纤维素40份，微晶纤维素100份，微粉硅胶1份。
3.如权利要求1或2所述的中药分散片的制备方法，其特征在于采用以下顺序的步骤a.取独一味药材，粉碎，加水煎煮三次，加水量分别为10、8、8倍，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成85℃时相对密度约为1.30的清膏，干燥，干膏粉成细粉。b.将独一味提取物细粉，60份交联聚乙烯吡咯烷酮，低取代羟丙纤维素，微晶纤维素，混和均匀。c.用75％的乙醇作润湿剂制软材，并在湿颗粒中加入40份交联聚乙烯吡咯烷酮，拌匀，湿颗粒在50～80℃条件下进行干燥。d.整粒时，加入微粉硅胶，并加交联聚乙烯吡咯烷酮至制成总量，混匀，压片。
4.如权利要求3所述的中药分散片的制备方法，其特征在于在步骤c、d中加入的交联聚乙烯吡咯烷酮也可用羧甲淀粉钠或其他高效崩解剂等量代替。
5.如权利要求1或2所述的中药分散片的质量控制方法，其特征包含如下内容取发明分散片5片，研细，称取0.5g，加乙醇10ml，置70℃水浴上加热10分钟，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取独一味对照药材3g，加水30ml煎煮1小时，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加乙醇10ml，置水浴上加热10分钟，滤过，滤液作对照药材溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各6ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿∶甲醇为8∶1的混合物为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸试液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
6.如权利要求5所述的中药分散片的质量控制方法，其特征还包含如下内容取本发明分散片5片，研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加水50ml，超声处理15分钟使溶解，离心，精密量取上清液10ml，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次用量分别为20ml、20ml、15ml，合并正丁醇提取液，用正丁醇饱和的水10ml洗涤1次，取正丁醇液，置已干燥置恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小时，至干燥器中冷却30分钟，迅速精密称定重量，即得。
7.如权利要求6所述的中药分散片的质量控制方法，其特征还包含如下内容a、紫外法对总黄酮的含量测定对照品溶液的制备精密称取在120℃减压干燥至恒重的芦丁对照品20mg，置100ml量瓶中，加70％乙醇80ml，超声溶解，放冷，加70％乙醇至刻度，摇匀，即得；标准曲线的制备外精密量取对照品溶液1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml、5.0ml，分别置25ml量瓶中，加水至5ml，加5％亚硝酸钠溶液1ml，混匀，放置6分钟，加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟；以相应的溶液为空白。按分光光度法，在500nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标、浓度为横坐标，绘制标准曲线；测定法取本发明得的产品适量，精密称定，置100ml磨口三角瓶中，加热水25ml，搅拌并超声处理20分钟，放冷，用15ml石油醚提取一次，将水层定量转移至100ml量瓶中，再精密加入无水乙醇70ml，再超声处理10分钟，放冷，加水至刻度，摇匀，以3000转/分钟的速度离心5分钟，精密量取上清液1ml，置25ml量瓶中，照标准曲线的制备项下的方法，自“加水至5ml”起，依法测定吸收度，从标准曲线上读出供试品溶液中芦丁的含量，计算，即得。b、高效液相色谱法对槲皮素的含量测定色谱条件流动相甲醇-0.4％磷酸(55∶45)；流速1.0ml/min；检测波长370nm；柱温30℃；理论板数按槲皮素峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备取经五氧化二磷干燥过夜的槲皮素对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得。供试品溶液的制备取a项下的样品150mg，精密称定，置25ml量瓶中，加2.5mol/L盐酸甲醇溶液20ml，超声处理30分钟，放冷，用2.5mol/L盐酸甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置50ml圆底烧瓶中，于90℃水浴中加热水解30分钟，放冷，转移至25ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
全文摘要
本发明公开了一种中药独一味分散片，是由独一味的提取物配以交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素及微粉硅胶等辅料加工而成，较好地解决了片剂崩解性和稳定性等问题。同时，还公开了该分散片的制备方法和质量控制方法。
文档编号A61P7/04GK1799575SQ20051020001
公开日2006年7月12日 申请日期2005年1月7日 优先权日2005年1月7日
发明者张红 申请人:张红
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