格列吡嗪肠溶片及其制备方法
专利名称：格列吡嗪肠溶片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种格列吡嗪肠溶片及其制备方法，特别适用于治疗II型糖尿病发明背景随着人民生活水平的日益提高，糖尿病患病率正急剧增加，已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。糖尿病严重危害人类身体健康，病死率仅次于恶性肿瘤及心血管疾病，目前世界上糖尿病患者超过亿人，我国糖尿病患者也有近四千万；其中90％为II型糖尿病。糖尿病是一种由遗传基因决定的，与感染、肥胖等等环境因素促发有关，其临床以高血糖、高血脂、高粘血症倾向为主要标志的全身慢性代谢性疾病；其基本病理生理为绝对或相对性胰岛素分泌不足所引起的代谢紊乱。临床以多饮、多食、多尿、消瘦为主的征候群，常易并发多种急、慢性合并症如心血管、肾脏、神经系统、眼部等并发症，每一种并发症均严重影响患者的生活质量。现在对于II型糖尿病的治疗主要有胰岛素治疗法、双胍类药物治疗、磺脲类药物治疗和噻唑烷二酮类、减少碳水化合物吸收的药物、醛糖还原酶抑制剂等。胰岛素由于药物剂量的难控制性和使用的不方便一般不作为治疗糖尿病的一线用药；醛糖还原酶抑制剂由于特殊的作用机制和价格昂贵也不作为糖尿病的一线用药。故较多使用的是双胍类及磺脲类的药物作为治疗II型糖尿病的一线用药。磺脲类的药理作用为促进胰岛素的分泌，可抑制细胞膜上ATP-敏感的钾通道，抑制钾外流，造成细胞的去极化，导致钙通道开放，钙离子由细胞外进入细胞内，使胰岛素分泌增加；通过抑制磷酸二酯酶的活性，使C-AMP水平增高，细胞内结合钙分解成游离钙的作用加强，胰岛素分泌增加。磺脲类药物还可加强外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使肝脏对胰岛素的反应增加，减少肝糖生成；促进脂肪细胞内葡萄葡萄糖的转运，增加脂肪合成；增强内骼肌糖原合成酶的活性，使肌糖原合成增加；降低血小板聚集和粘附，调节血脂，有利于防止动脉粥样硬化症和微血管病变。磺脲化合物应用于治疗糖尿病已有30多年，大量临床实践证明磺脲化合物是治疗II型糖尿病较有效的药剂，其中。甲磺丁脲尤为常用。且较安全有效。近10多年来，第二代磺脲化合物先后合成，因其剂量小，作用强且持久，临床上已较广泛应用；格列吡嗪是第二代磺脲化合物中较安全有效的药物，临床上主要用于经饮食、体育锻炼不能控制的II型糖尿病患者，其β细胞有一定分泌功能，无急性并发症，不合并妊娠，无严重慢性并发症者。对II型糖尿病疗效显著，能逆转早期糖尿病微血管病变，预防视网膜及肾小球的病变。降低血清胆固醇和甘油三酯水平，预防冠状动脉心脏病。降低血小板聚集，增加血纤维蛋白溶解活性。吸收迅速，作用快捷，有效控制餐后血糖高峰，符合生理要求。代谢成无活性产物并迅速排出体外；引起持久性低血糖的危险性小，生物利用度高；疗效可靠。但是，现有技术将格列吡嗪制备成普通胃溶片或胶囊剂，由于普通胃溶片和胶囊剂在胃中崩解，所以实际使用过程中它对于胃部的刺激较大，引起恶心、呕吐、厌食、腹泻等不良反应，同时易被胃酸破坏，造成有效成分含量降低，影响疗效。
发明内容
本发明提供一种格列吡嗪肠溶片及其制备方法，这种制剂的产品优点在于在胃中不溶解，不会对胃造成刺激，在小肠中溶解，释药平稳、血药浓度平稳，副反应较少，适合经饮食、体育锻炼不能控制的II型糖尿病患者，其β细胞有一定分泌功能，无急性并发症，不合并妊娠，无严重慢性并发症者长期服用；本发明提供的制备方法具有可操作性，能够比较好的指导生产；解决了改变剂型过程中遇到的一些技术问题。
本发明是通过如下技术方案实现的格列吡嗪肠溶片它主要由格列吡嗪原料药加入适当辅料制成。具体的说按照重量组分计算，它由格列吡嗪原料药1.5-6kg、羟丙基纤维素0.8-8kg、羧甲基淀粉钠6.0-24kg、药用淀粉15-30kg、乳糖10-25kg、硬脂酸镁0.3-1.5kg、1.0％羟丙甲纤维素水溶液400-1000毫升、滑石粉2.0-10kg、钛白粉5-15kg、聚丙烯酸树脂II0.8-6.0kg、聚丙烯酸树脂III2.0-6.0kg、500-1000ml50％乙醇溶液、吐温80 2-6kg制备而成。准确的说按照重量计算，它由格列吡嗪1.5kg、羟丙基纤维素0.8kg、羧甲基淀粉钠6.0kg、药用淀粉15kg、乳糖10kg、硬脂酸镁0.3kg、1.0％羟丙甲纤维素400ml、滑石粉2.0kg、钛白粉5kg、聚丙烯酸树脂II0.8g、聚丙烯酸树脂III2kg、50％乙醇溶液500ml、吐温802kg制备而成。对于这种产品，我们用许多方法和辅料进行了实验，但并不是完全成功，除上述组方获得成功外，下面的组方也获得了成功它由格列吡嗪原料药1.5-6kg、可压性淀粉16-64kg、乳糖10-20kg、羧甲基纤维素钠2-6kg、羟丙甲纤维素0.8-4kg、羧甲基淀粉钠2-6kg、聚乙二醇1.5-5kg、1.0％羟丙甲纤维素500ml、聚丙烯酸树脂II1.5-8.0kg、滑石粉2.0-8.0kg、钛白粉1.5-8.0kg、50％乙醇溶液500ml制备而成。
所述的格列吡嗪肠溶片的制备方法取格列吡嗪过筛，羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、药用淀粉、乳糖分别过筛、混匀，制备软材，制颗粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。制备肠溶包衣液备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。具体的方法是格列吡嗪过80-100目筛，羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、药用淀粉、乳糖、硬脂酸镁分别过60-80目筛，按处方量称取原辅料，混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20-40目筛制颗粒，60-65℃干燥2-3小时，18-20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III加入到50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉、吐温-80充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。更加准确的方法是将格列吡嗪1.5kg过80目筛，羟丙基纤维素0.8kg、羧甲基淀粉钠6.0kg、药用淀粉15kg、乳糖10kg分别过60目筛，按处方量称取原辅料，加硬脂酸镁0.3kg混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20目筛制颗粒，60℃干燥2小时，18目筛整粒。加入硬脂酸镁0.3kg混合均匀后压片。包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II0.8kg、聚丙烯酸树脂III2kg加入到50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉2kg和钛白粉5kg、吐温-80 2kg，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
用下面的辅料制备本产品时使用的制备方法格列吡嗪1.5kg过80目筛，可压性淀粉16kg、乳糖10kg、羧甲基纤维素钠2.0、羧甲基淀粉钠1kg、聚乙二醇1kg分别过60目筛、以1.0％羟丙甲纤维素水溶液500ml制备软材，用20目筛制颗粒，在65℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后进行压片。包衣液的制备方法为羟丙甲纤维素0.8kg、聚丙烯酸树脂II1.5kg加入50％乙醇溶液500ml中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉2.0kg和钛白粉1.5kg充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
由于格列吡嗪具有胃黏膜刺激的副作用，故加入肠溶包衣，使药物在小肠中崩解，以减少胃黏膜刺激、提高药物的利用率；与现有技术相比，本发明提供的制剂在胃中不溶解，不会对胃造成刺激，它在小肠中溶解，释药平稳、血药浓度平稳，副反应较少，适合经饮食、体育锻炼不能控制的II型糖尿病患者，其β细胞有一定分泌功能，无急性并发症，不合并妊娠，无严重慢性并发症者长期服用；另外本发明提供的制备方法具有可操作性，能够比较好的指导生产；解决了改变剂型过程中遇到的技术问题，达到了发明的目的。
我们在处方筛选过程中研究发现采用2％羟丙甲纤维素水溶液制粒因粘性大，制得颗粒不均匀，细粉较多，采用5％羟丙甲纤维素水溶液制粒粘性不足，经过试验筛选，采用1.0％羟丙甲纤维素水溶液制粒粘度较为合适。
表1第一阶段的处方筛选
表2溶出度极差检查结果表2溶出度极差检查结果
I、II、III分别为第一、二、三水平得分之和，I、II、III，是平均数，R为水平之间的极差，极差越大，表明水平之间的差异也大。从以上结果可以看出，采用处方D2C2B3A2最佳。
本发明中各组分在产品中的作用如下格列吡嗪 主药淀粉 填充剂、稀释剂可压性淀粉填充剂乳糖 稀释剂硬脂酸镁 润滑剂1.0％羟丙甲纤维素溶液 粘合剂羧甲基纤维素钠湿润剂、粘合剂羧甲基淀粉钠 崩解剂聚乙二醇 润滑剂羟丙甲纤维素 包衣用滑石粉包衣用钛白粉包衣用聚丙烯酸树脂II肠溶包衣用聚丙烯酸树脂III 肠溶包衣用50％乙醇 包衣用吐温-80 润湿剂本发明的药代动力学试验表明健康成人口服本品10mg，约11±2小时达最高血药浓度，Cmax约为283±43mg/ml，本品主要经肝脏代谢，代谢物无活性。
表3有效病例糖代谢变化
表4有效病例血糖浓度变化
表5胰岛素耐量试验结果
以上结果表明服用格列吡嗪肠溶制剂后血糖浓度明显降低，表明该药治疗II型糖尿病是迅速有效的。
受试者(n＝8)服用胃溶片(A)和肠溶片(B)的血浓度经时平均值(X±s，μg·L-1)
口服格列吡嗪肠溶片和胃溶片平均药动学参数
通过以上所作试验的结果表明格列吡嗪肠溶片的血药浓度和药动学均高于胃溶片，表明肠溶片的释药和生物利用度均高于胃溶片。
格列吡嗪肠溶片与其他磺脲类药物的比较见下表
上表可以看出我们所制备的格列吡嗪肠溶片的血浆半衰期短，但作用时间长达24小时；可迅速代谢，并排出体外，避免由药物蓄积而引起持久性低血糖。
由以上临床实验结果可以看出格列吡嗪肠溶片是安全有效的治疗糖尿病的药物，释药平稳、血药浓度平稳，副反应较少，适合患者长期服用。
具体的实施方式本发明的实施例1它由格列吡嗪1.5kg、羟丙基纤维素0.8kg、羧甲基淀粉钠6.0kg、药用淀粉15kg、乳糖10kg、硬脂酸镁0.3kg、1.0％羟丙甲纤维素400ml、滑石粉2.0kg、钛白粉5kg、聚丙烯酸树脂II0.8kg、聚丙烯酸树脂III2.0kg、50％乙醇溶液500ml、吐温80 2kg制备而成。
将格列吡嗪1.5kg过80目筛，羟丙基纤维素0.8kg、羧甲基淀粉钠6.0kg、药用淀粉15kg、乳糖10kg分别过60目筛，按处方量称取原辅料，加硬脂酸镁0.3kg混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20目筛制颗粒，60℃干燥2小时，18目筛整粒。压片。包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III加入到50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉、吐温-80，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例2它由格列吡嗪原料药6kg、羟丙基纤维素8kg、羧甲基淀粉钠24kg、药用淀粉30kg、乳糖25kg、硬脂酸镁1.5kg、1.0％羟丙甲纤维素水溶液1000ml、滑石粉10kg、钛白粉15kg、聚丙烯酸树脂II6.0kg、聚丙烯酸树脂III6.0kg、1000ml50％乙醇溶液、吐温80 6kg制备而成。方法是格列吡嗪过100目筛，羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、药用淀粉、乳糖、分别过80目筛，按处方量称取原辅料，混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，40目筛制颗粒，65℃干燥3小时，20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III加入到80％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉、吐温-80充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例3它由格列吡嗪原料药4kg、羟丙基纤维素4kg、羧甲基淀粉钠10kg、药用淀粉20kg、乳糖20kg、硬脂酸镁1.0kg、1.0％羟丙甲纤维素水溶液800毫升、滑石粉5kg、钛白粉10kg、聚丙烯酸树脂II4.0kg、聚丙烯酸树脂III4.0kg、800ml50％乙醇溶液、吐温80 4kg制备而成。取格列吡嗪过筛，羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、药用淀粉、乳糖分别过筛、混匀，制备软材，制颗粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。制备肠溶包衣液备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例4它由格列吡嗪原料药1.5kg、可压性淀粉16kg、乳糖10kg、羧甲基纤维素钠2.0kg、羟丙甲纤维素0.8kg、羧甲基淀粉钠2kg、聚乙二醇1.5-5kg、1.0％羟丙甲纤维素500ml、聚丙烯酸树脂II1.5-8.0kg、滑石粉2.0-8.0kg、钛白粉1.5-8.0kg、50％乙醇溶液500ml制备而成。
格列吡嗪1.5kg过80目筛，可压性淀粉16kg、乳糖10kg、羧甲基纤维素钠2.0、羧甲基淀粉钠2kg、聚乙二醇1.5kg分别过60目筛、以1.0％羟丙甲纤维素水溶液500ml制备软材，用20目筛制颗粒，在65℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后进行压片。包衣液的制备方法为羟丙甲纤维素0.8kg、聚丙烯酸树脂II1.5kg加入50％乙醇溶液500ml中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉2.0kg和钛白粉1.5kg充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例5它由格列吡嗪原料药6kg、可压性淀粉24kg、乳糖20g、羧甲基纤维素钠6.0kg、羟丙甲纤维素4kg、羧甲基淀粉钠6kg、聚乙二醇5kg、1.0％羟丙甲纤维素400ml、聚丙烯酸树脂II8.0kg、滑石粉8.0kg、钛白粉8.0kg、50％乙醇溶液500ml制备而成。
用下面的辅料进行制备的方法格列吡嗪过80目筛，可压性淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇分别过60目筛、以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，用20目筛制颗粒，在65℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后进行压片。包衣液的制备方法为羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂II加入50％乙醇溶液中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
权利要求
1.格列吡嗪肠溶片制剂，其特征在于取格列吡嗪原料药加入适当辅料制成肠溶片。
2.按照权利要求1所述的格列吡嗪肠溶片，其特征在于按照重量组分计算它由格列吡嗪原料药1.5-6kg、羟丙基纤维素0.8-8kg、羧甲基淀粉钠6-24kg、药用淀粉15-30kg、乳糖10-25kg、硬脂酸镁0.3-1.5kg、1.0％羟丙甲纤维素水溶液400-1000毫升、滑石粉2-10kg、钛白粉5-15kg、聚丙烯酸树脂II0.8-6kg、聚丙烯酸树脂III2-6kg、50％乙醇溶液500-1000ml和吐温80 2-6kg制备而成。
3.按权利要求1或2所述格列吡嗪肠溶片，其特征在于用格列吡嗪1.5kg、羟丙基纤维素0.8kg、羧甲基淀粉钠6kg、药用淀粉15kg、乳糖10kg、硬脂酸镁0.3kg、1.0％羟丙甲纤维素400ml、滑石粉2kg、钛白粉5kg、聚丙烯酸树脂II0.8kg、聚丙烯酸树脂III2kg、50％乙醇溶液500ml和吐温80 2kg制备而成。
4.按照权利要求1所述的格列吡嗪肠溶片，其特征在于它由格列吡嗪原料药1.5-6kg、可压性淀粉16-24kg、乳糖10-20kg、羧甲基纤维素钠2-6kg、羟丙甲纤维素0.8-4kg、羧甲基淀粉钠2-6kg、聚乙二醇1.5-5kg、聚丙烯酸树脂II1.5-8kg、滑石粉2.0-8kg、钛白粉1.5-8kg和50％乙醇溶液500ml-1000ml制备而成。
5.如权利要求1？中任意一项所述的格列吡嗪肠溶片的制备方法，其特征在于将格列吡嗪过筛，羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、药用淀粉、乳糖分别过筛、混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，制颗粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，制备肠溶包衣液备用，按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
6.按照权利要求5所述的格列吡嗪肠溶片的制备方法，其特征在于格列吡嗪过80-100目筛，羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、药用淀粉、乳糖分别过60-80目筛，按处方量称取原辅料，混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20-40目筛制颗粒，60-65℃干燥2-3小时，18-20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀。压片；包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III加入到50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉、吐温-80充分搅匀，备用；按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
7.按照权利要求5或6所述的格列吡嗪肠溶片的制备方法，其特征在于将格列吡嗪1.5kg过80目筛，羟丙基纤维素0.8kg、羧甲基淀粉钠6.0kg、药用淀粉15kg、乳糖10分别过60目筛，按处方量称取原辅料，混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20目筛制颗粒，60℃干燥2小时，18目筛整粒；加入硬脂酸镁0.3kg混合均匀，压片；包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II0.8kg、聚丙烯酸树脂III2kg加入到50％乙醇500ml中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉2kg和钛白粉5kg、吐温-80 2kg，充分搅匀，备用；按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
8.如权利要求1或4中所述的格列吡嗪肠溶片的制备方法，其特征在于格列吡嗪1.5kg过80目筛，可压性淀粉16kg、乳糖10kg、羧甲基纤维素钠2kg、羧甲基淀粉钠2kg、聚乙二醇1.5kg分别过60目筛、以1.0％羟丙甲纤维素水溶液500ml制备软材，用20目筛制颗粒，在65℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后进行压片；包衣液的制备方法为羟丙甲纤维素0.8kg、聚丙烯酸树脂II1.5kg加入50％乙醇溶液500ml中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉2kg和钛白粉1.5kg充分搅匀，备用；按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
全文摘要
本发明涉及一种格列吡嗪肠溶片及其制备方法，它是用格列吡嗪原料药加入适当辅料制成的肠溶片制剂；与现有技术相比，本发明制备的产品在胃中不溶解，不会对胃造成刺激；产品释药平稳、血药浓度平稳，副反应较少，适合经饮食、体育锻炼不能控制的II型糖尿病患者；其β细胞有一定分泌功能，无急性并发症，不合并妊娠，无严重慢性并发症者长期服用；另外本发明提供的制备方法具有可操作性，能够比较好的指导生产；解决了改变剂型过程中遇到的技术问题。
文档编号A61P3/10GK1660104SQ20051020003
公开日2005年8月31日 申请日期2005年1月13日 优先权日2005年1月13日
发明者丁林洪 申请人:贵州圣济堂制药有限公司
技术领域：
本发明涉及一种格列吡嗪肠溶片及其制备方法，特别适用于治疗II型糖尿病发明背景随着人民生活水平的日益提高，糖尿病患病率正急剧增加，已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。糖尿病严重危害人类身体健康，病死率仅次于恶性肿瘤及心血管疾病，目前世界上糖尿病患者超过亿人，我国糖尿病患者也有近四千万；其中90％为II型糖尿病。糖尿病是一种由遗传基因决定的，与感染、肥胖等等环境因素促发有关，其临床以高血糖、高血脂、高粘血症倾向为主要标志的全身慢性代谢性疾病；其基本病理生理为绝对或相对性胰岛素分泌不足所引起的代谢紊乱。临床以多饮、多食、多尿、消瘦为主的征候群，常易并发多种急、慢性合并症如心血管、肾脏、神经系统、眼部等并发症，每一种并发症均严重影响患者的生活质量。现在对于II型糖尿病的治疗主要有胰岛素治疗法、双胍类药物治疗、磺脲类药物治疗和噻唑烷二酮类、减少碳水化合物吸收的药物、醛糖还原酶抑制剂等。胰岛素由于药物剂量的难控制性和使用的不方便一般不作为治疗糖尿病的一线用药；醛糖还原酶抑制剂由于特殊的作用机制和价格昂贵也不作为糖尿病的一线用药。故较多使用的是双胍类及磺脲类的药物作为治疗II型糖尿病的一线用药。磺脲类的药理作用为促进胰岛素的分泌，可抑制细胞膜上ATP-敏感的钾通道，抑制钾外流，造成细胞的去极化，导致钙通道开放，钙离子由细胞外进入细胞内，使胰岛素分泌增加；通过抑制磷酸二酯酶的活性，使C-AMP水平增高，细胞内结合钙分解成游离钙的作用加强，胰岛素分泌增加。磺脲类药物还可加强外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使肝脏对胰岛素的反应增加，减少肝糖生成；促进脂肪细胞内葡萄葡萄糖的转运，增加脂肪合成；增强内骼肌糖原合成酶的活性，使肌糖原合成增加；降低血小板聚集和粘附，调节血脂，有利于防止动脉粥样硬化症和微血管病变。磺脲化合物应用于治疗糖尿病已有30多年，大量临床实践证明磺脲化合物是治疗II型糖尿病较有效的药剂，其中。甲磺丁脲尤为常用。且较安全有效。近10多年来，第二代磺脲化合物先后合成，因其剂量小，作用强且持久，临床上已较广泛应用；格列吡嗪是第二代磺脲化合物中较安全有效的药物，临床上主要用于经饮食、体育锻炼不能控制的II型糖尿病患者，其β细胞有一定分泌功能，无急性并发症，不合并妊娠，无严重慢性并发症者。对II型糖尿病疗效显著，能逆转早期糖尿病微血管病变，预防视网膜及肾小球的病变。降低血清胆固醇和甘油三酯水平，预防冠状动脉心脏病。降低血小板聚集，增加血纤维蛋白溶解活性。吸收迅速，作用快捷，有效控制餐后血糖高峰，符合生理要求。代谢成无活性产物并迅速排出体外；引起持久性低血糖的危险性小，生物利用度高；疗效可靠。但是，现有技术将格列吡嗪制备成普通胃溶片或胶囊剂，由于普通胃溶片和胶囊剂在胃中崩解，所以实际使用过程中它对于胃部的刺激较大，引起恶心、呕吐、厌食、腹泻等不良反应，同时易被胃酸破坏，造成有效成分含量降低，影响疗效。
发明内容
本发明提供一种格列吡嗪肠溶片及其制备方法，这种制剂的产品优点在于在胃中不溶解，不会对胃造成刺激，在小肠中溶解，释药平稳、血药浓度平稳，副反应较少，适合经饮食、体育锻炼不能控制的II型糖尿病患者，其β细胞有一定分泌功能，无急性并发症，不合并妊娠，无严重慢性并发症者长期服用；本发明提供的制备方法具有可操作性，能够比较好的指导生产；解决了改变剂型过程中遇到的一些技术问题。
本发明是通过如下技术方案实现的格列吡嗪肠溶片它主要由格列吡嗪原料药加入适当辅料制成。具体的说按照重量组分计算，它由格列吡嗪原料药1.5-6kg、羟丙基纤维素0.8-8kg、羧甲基淀粉钠6.0-24kg、药用淀粉15-30kg、乳糖10-25kg、硬脂酸镁0.3-1.5kg、1.0％羟丙甲纤维素水溶液400-1000毫升、滑石粉2.0-10kg、钛白粉5-15kg、聚丙烯酸树脂II0.8-6.0kg、聚丙烯酸树脂III2.0-6.0kg、500-1000ml50％乙醇溶液、吐温80 2-6kg制备而成。准确的说按照重量计算，它由格列吡嗪1.5kg、羟丙基纤维素0.8kg、羧甲基淀粉钠6.0kg、药用淀粉15kg、乳糖10kg、硬脂酸镁0.3kg、1.0％羟丙甲纤维素400ml、滑石粉2.0kg、钛白粉5kg、聚丙烯酸树脂II0.8g、聚丙烯酸树脂III2kg、50％乙醇溶液500ml、吐温802kg制备而成。对于这种产品，我们用许多方法和辅料进行了实验，但并不是完全成功，除上述组方获得成功外，下面的组方也获得了成功它由格列吡嗪原料药1.5-6kg、可压性淀粉16-64kg、乳糖10-20kg、羧甲基纤维素钠2-6kg、羟丙甲纤维素0.8-4kg、羧甲基淀粉钠2-6kg、聚乙二醇1.5-5kg、1.0％羟丙甲纤维素500ml、聚丙烯酸树脂II1.5-8.0kg、滑石粉2.0-8.0kg、钛白粉1.5-8.0kg、50％乙醇溶液500ml制备而成。
所述的格列吡嗪肠溶片的制备方法取格列吡嗪过筛，羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、药用淀粉、乳糖分别过筛、混匀，制备软材，制颗粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。制备肠溶包衣液备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。具体的方法是格列吡嗪过80-100目筛，羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、药用淀粉、乳糖、硬脂酸镁分别过60-80目筛，按处方量称取原辅料，混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20-40目筛制颗粒，60-65℃干燥2-3小时，18-20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III加入到50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉、吐温-80充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。更加准确的方法是将格列吡嗪1.5kg过80目筛，羟丙基纤维素0.8kg、羧甲基淀粉钠6.0kg、药用淀粉15kg、乳糖10kg分别过60目筛，按处方量称取原辅料，加硬脂酸镁0.3kg混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20目筛制颗粒，60℃干燥2小时，18目筛整粒。加入硬脂酸镁0.3kg混合均匀后压片。包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II0.8kg、聚丙烯酸树脂III2kg加入到50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉2kg和钛白粉5kg、吐温-80 2kg，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
用下面的辅料制备本产品时使用的制备方法格列吡嗪1.5kg过80目筛，可压性淀粉16kg、乳糖10kg、羧甲基纤维素钠2.0、羧甲基淀粉钠1kg、聚乙二醇1kg分别过60目筛、以1.0％羟丙甲纤维素水溶液500ml制备软材，用20目筛制颗粒，在65℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后进行压片。包衣液的制备方法为羟丙甲纤维素0.8kg、聚丙烯酸树脂II1.5kg加入50％乙醇溶液500ml中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉2.0kg和钛白粉1.5kg充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
由于格列吡嗪具有胃黏膜刺激的副作用，故加入肠溶包衣，使药物在小肠中崩解，以减少胃黏膜刺激、提高药物的利用率；与现有技术相比，本发明提供的制剂在胃中不溶解，不会对胃造成刺激，它在小肠中溶解，释药平稳、血药浓度平稳，副反应较少，适合经饮食、体育锻炼不能控制的II型糖尿病患者，其β细胞有一定分泌功能，无急性并发症，不合并妊娠，无严重慢性并发症者长期服用；另外本发明提供的制备方法具有可操作性，能够比较好的指导生产；解决了改变剂型过程中遇到的技术问题，达到了发明的目的。
我们在处方筛选过程中研究发现采用2％羟丙甲纤维素水溶液制粒因粘性大，制得颗粒不均匀，细粉较多，采用5％羟丙甲纤维素水溶液制粒粘性不足，经过试验筛选，采用1.0％羟丙甲纤维素水溶液制粒粘度较为合适。
表1第一阶段的处方筛选
表2溶出度极差检查结果表2溶出度极差检查结果
I、II、III分别为第一、二、三水平得分之和，I、II、III，是平均数，R为水平之间的极差，极差越大，表明水平之间的差异也大。从以上结果可以看出，采用处方D2C2B3A2最佳。
本发明中各组分在产品中的作用如下格列吡嗪 主药淀粉 填充剂、稀释剂可压性淀粉填充剂乳糖 稀释剂硬脂酸镁 润滑剂1.0％羟丙甲纤维素溶液 粘合剂羧甲基纤维素钠湿润剂、粘合剂羧甲基淀粉钠 崩解剂聚乙二醇 润滑剂羟丙甲纤维素 包衣用滑石粉包衣用钛白粉包衣用聚丙烯酸树脂II肠溶包衣用聚丙烯酸树脂III 肠溶包衣用50％乙醇 包衣用吐温-80 润湿剂本发明的药代动力学试验表明健康成人口服本品10mg，约11±2小时达最高血药浓度，Cmax约为283±43mg/ml，本品主要经肝脏代谢，代谢物无活性。
表3有效病例糖代谢变化
表4有效病例血糖浓度变化
表5胰岛素耐量试验结果
以上结果表明服用格列吡嗪肠溶制剂后血糖浓度明显降低，表明该药治疗II型糖尿病是迅速有效的。
受试者(n＝8)服用胃溶片(A)和肠溶片(B)的血浓度经时平均值(X±s，μg·L-1)
口服格列吡嗪肠溶片和胃溶片平均药动学参数
通过以上所作试验的结果表明格列吡嗪肠溶片的血药浓度和药动学均高于胃溶片，表明肠溶片的释药和生物利用度均高于胃溶片。
格列吡嗪肠溶片与其他磺脲类药物的比较见下表
上表可以看出我们所制备的格列吡嗪肠溶片的血浆半衰期短，但作用时间长达24小时；可迅速代谢，并排出体外，避免由药物蓄积而引起持久性低血糖。
由以上临床实验结果可以看出格列吡嗪肠溶片是安全有效的治疗糖尿病的药物，释药平稳、血药浓度平稳，副反应较少，适合患者长期服用。
具体的实施方式本发明的实施例1它由格列吡嗪1.5kg、羟丙基纤维素0.8kg、羧甲基淀粉钠6.0kg、药用淀粉15kg、乳糖10kg、硬脂酸镁0.3kg、1.0％羟丙甲纤维素400ml、滑石粉2.0kg、钛白粉5kg、聚丙烯酸树脂II0.8kg、聚丙烯酸树脂III2.0kg、50％乙醇溶液500ml、吐温80 2kg制备而成。
将格列吡嗪1.5kg过80目筛，羟丙基纤维素0.8kg、羧甲基淀粉钠6.0kg、药用淀粉15kg、乳糖10kg分别过60目筛，按处方量称取原辅料，加硬脂酸镁0.3kg混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20目筛制颗粒，60℃干燥2小时，18目筛整粒。压片。包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III加入到50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉、吐温-80，充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例2它由格列吡嗪原料药6kg、羟丙基纤维素8kg、羧甲基淀粉钠24kg、药用淀粉30kg、乳糖25kg、硬脂酸镁1.5kg、1.0％羟丙甲纤维素水溶液1000ml、滑石粉10kg、钛白粉15kg、聚丙烯酸树脂II6.0kg、聚丙烯酸树脂III6.0kg、1000ml50％乙醇溶液、吐温80 6kg制备而成。方法是格列吡嗪过100目筛，羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、药用淀粉、乳糖、分别过80目筛，按处方量称取原辅料，混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，40目筛制颗粒，65℃干燥3小时，20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III加入到80％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉、吐温-80充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例3它由格列吡嗪原料药4kg、羟丙基纤维素4kg、羧甲基淀粉钠10kg、药用淀粉20kg、乳糖20kg、硬脂酸镁1.0kg、1.0％羟丙甲纤维素水溶液800毫升、滑石粉5kg、钛白粉10kg、聚丙烯酸树脂II4.0kg、聚丙烯酸树脂III4.0kg、800ml50％乙醇溶液、吐温80 4kg制备而成。取格列吡嗪过筛，羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、药用淀粉、乳糖分别过筛、混匀，制备软材，制颗粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片。制备肠溶包衣液备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例4它由格列吡嗪原料药1.5kg、可压性淀粉16kg、乳糖10kg、羧甲基纤维素钠2.0kg、羟丙甲纤维素0.8kg、羧甲基淀粉钠2kg、聚乙二醇1.5-5kg、1.0％羟丙甲纤维素500ml、聚丙烯酸树脂II1.5-8.0kg、滑石粉2.0-8.0kg、钛白粉1.5-8.0kg、50％乙醇溶液500ml制备而成。
格列吡嗪1.5kg过80目筛，可压性淀粉16kg、乳糖10kg、羧甲基纤维素钠2.0、羧甲基淀粉钠2kg、聚乙二醇1.5kg分别过60目筛、以1.0％羟丙甲纤维素水溶液500ml制备软材，用20目筛制颗粒，在65℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后进行压片。包衣液的制备方法为羟丙甲纤维素0.8kg、聚丙烯酸树脂II1.5kg加入50％乙醇溶液500ml中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉2.0kg和钛白粉1.5kg充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
本发明的实施例5它由格列吡嗪原料药6kg、可压性淀粉24kg、乳糖20g、羧甲基纤维素钠6.0kg、羟丙甲纤维素4kg、羧甲基淀粉钠6kg、聚乙二醇5kg、1.0％羟丙甲纤维素400ml、聚丙烯酸树脂II8.0kg、滑石粉8.0kg、钛白粉8.0kg、50％乙醇溶液500ml制备而成。
用下面的辅料进行制备的方法格列吡嗪过80目筛，可压性淀粉、乳糖、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇分别过60目筛、以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，用20目筛制颗粒，在65℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后进行压片。包衣液的制备方法为羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂II加入50％乙醇溶液中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉充分搅匀，备用。按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
权利要求
1.格列吡嗪肠溶片制剂，其特征在于取格列吡嗪原料药加入适当辅料制成肠溶片。
2.按照权利要求1所述的格列吡嗪肠溶片，其特征在于按照重量组分计算它由格列吡嗪原料药1.5-6kg、羟丙基纤维素0.8-8kg、羧甲基淀粉钠6-24kg、药用淀粉15-30kg、乳糖10-25kg、硬脂酸镁0.3-1.5kg、1.0％羟丙甲纤维素水溶液400-1000毫升、滑石粉2-10kg、钛白粉5-15kg、聚丙烯酸树脂II0.8-6kg、聚丙烯酸树脂III2-6kg、50％乙醇溶液500-1000ml和吐温80 2-6kg制备而成。
3.按权利要求1或2所述格列吡嗪肠溶片，其特征在于用格列吡嗪1.5kg、羟丙基纤维素0.8kg、羧甲基淀粉钠6kg、药用淀粉15kg、乳糖10kg、硬脂酸镁0.3kg、1.0％羟丙甲纤维素400ml、滑石粉2kg、钛白粉5kg、聚丙烯酸树脂II0.8kg、聚丙烯酸树脂III2kg、50％乙醇溶液500ml和吐温80 2kg制备而成。
4.按照权利要求1所述的格列吡嗪肠溶片，其特征在于它由格列吡嗪原料药1.5-6kg、可压性淀粉16-24kg、乳糖10-20kg、羧甲基纤维素钠2-6kg、羟丙甲纤维素0.8-4kg、羧甲基淀粉钠2-6kg、聚乙二醇1.5-5kg、聚丙烯酸树脂II1.5-8kg、滑石粉2.0-8kg、钛白粉1.5-8kg和50％乙醇溶液500ml-1000ml制备而成。
5.如权利要求1？中任意一项所述的格列吡嗪肠溶片的制备方法，其特征在于将格列吡嗪过筛，羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、药用淀粉、乳糖分别过筛、混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，制颗粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，制备肠溶包衣液备用，按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
6.按照权利要求5所述的格列吡嗪肠溶片的制备方法，其特征在于格列吡嗪过80-100目筛，羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、药用淀粉、乳糖分别过60-80目筛，按处方量称取原辅料，混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20-40目筛制颗粒，60-65℃干燥2-3小时，18-20目筛整粒，加硬脂酸镁混合均匀。压片；包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III加入到50％乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉和钛白粉、吐温-80充分搅匀，备用；按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
7.按照权利要求5或6所述的格列吡嗪肠溶片的制备方法，其特征在于将格列吡嗪1.5kg过80目筛，羟丙基纤维素0.8kg、羧甲基淀粉钠6.0kg、药用淀粉15kg、乳糖10分别过60目筛，按处方量称取原辅料，混匀，以1.0％羟丙甲纤维素水溶液制备软材，20目筛制颗粒，60℃干燥2小时，18目筛整粒；加入硬脂酸镁0.3kg混合均匀，压片；包衣液的制备方法为取聚丙烯酸树脂II0.8kg、聚丙烯酸树脂III2kg加入到50％乙醇500ml中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉2kg和钛白粉5kg、吐温-80 2kg，充分搅匀，备用；按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
8.如权利要求1或4中所述的格列吡嗪肠溶片的制备方法，其特征在于格列吡嗪1.5kg过80目筛，可压性淀粉16kg、乳糖10kg、羧甲基纤维素钠2kg、羧甲基淀粉钠2kg、聚乙二醇1.5kg分别过60目筛、以1.0％羟丙甲纤维素水溶液500ml制备软材，用20目筛制颗粒，在65℃下干燥2小时，用18目筛筛过后进行整粒，整粒后进行压片；包衣液的制备方法为羟丙甲纤维素0.8kg、聚丙烯酸树脂II1.5kg加入50％乙醇溶液500ml中，使其膨胀溶解，然后加入药用滑石粉2kg和钛白粉1.5kg充分搅匀，备用；按包衣常规进行喷包，干燥，分装，包装即成。
全文摘要
本发明涉及一种格列吡嗪肠溶片及其制备方法，它是用格列吡嗪原料药加入适当辅料制成的肠溶片制剂；与现有技术相比，本发明制备的产品在胃中不溶解，不会对胃造成刺激；产品释药平稳、血药浓度平稳，副反应较少，适合经饮食、体育锻炼不能控制的II型糖尿病患者；其β细胞有一定分泌功能，无急性并发症，不合并妊娠，无严重慢性并发症者长期服用；另外本发明提供的制备方法具有可操作性，能够比较好的指导生产；解决了改变剂型过程中遇到的技术问题。
文档编号A61P3/10GK1660104SQ20051020003
公开日2005年8月31日 申请日期2005年1月13日 优先权日2005年1月13日
发明者丁林洪 申请人:贵州圣济堂制药有限公司
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