银黄含化滴丸制剂及其制备方法
专利名称：银黄含化滴丸制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种银黄含化滴丸制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
银黄能清热解毒，消炎，所制备的制剂是治疗上呼吸道感染、急性扁桃体炎及风热犯肺而引起的发热、咳嗽、咽痛的药物。现有市场中以金银花提取物和黄芩提取物制成的注射液、片、颗粒、口服液以及胶囊等都已面世。但是银黄注射液使用不方便，且有疼痛感；含化片的体积较大，而且口感不好，每天多次服用会加重患者的不舒适感；颗粒服用麻烦，口服液携带不方便，胶囊价格较贵，均难以为患者接受；而且现有的银黄含化片药品标准中，在金银花提取物和黄芩提取物的制备方法中并没有标明提取的加醇量、醇浓度以及加水量，难以控制银黄含化片中有效物质的含量，导致现有的银黄含化片质量参差不齐，影响了使用效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种银黄含化滴丸制剂及其制备方法，份量小、口感好，患者易于接受；并能指导企业制备出更有效的药剂。
本发明是这样构成的用金银花提取物和黄芩提取物各70-120g，加600-1000g聚乙二醇-4000和6-12g矫味剂制备银黄含化滴丸制剂，每颗滴丸重50mg～200mg；矫味剂含阿斯巴甜3-6g，薄荷脑3-6g。具体的说用金银花提取物和黄芩提取物各90g，加812g聚乙二醇-4000和8g矫味剂制备而成，每颗滴丸重50mg～200mg，其中每1g滴丸中，含绿原酸大于或等于12.75mg，含黄芩苷大于或等于62.50mg；8g矫味剂中含阿斯巴甜4.5g，薄荷脑3.5g。本发明中将金银花提取物和黄芩提取物粉碎成细粉，加入常规辅料，利用现有技术制备成软胶囊、滴丸、透皮吸收制剂等剂型。这种银黄含化滴丸制剂的制备方法将金银花提取物和黄芩提取物粉碎成细粉，加聚乙二醇-4000混合均匀后，加热至80～90℃，熔融成均匀的药液，再加入矫味剂，混合均匀后，药液保持温度在70～80℃，滴入5～10℃二甲基硅油中，滴制成丸，即得。具体的说取金银花，第一次加入12倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过；第二次加入10倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到金银花提取物；取黄芩，第一次加10倍量水加热煎煮1小时，滤过；第二次加入8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，加盐酸调节pH至2，静置，滤过，沉淀用50％乙醇洗涤，洗涤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到黄芩提取物；将金银花提取物和黄芩提取物各90g粉碎成细粉，加812g聚乙二醇-4000混合均匀后，加热至80～90℃，熔融成均匀的药液，再加入阿斯巴甜4.5g，薄荷脑3.5g，混合均匀后，药液保持温度在70～80℃，滴入5～10℃二甲基硅油中，滴制成丸。
同现有技术相比，本发明能够最大限度的将药材中的有效成分提取出来，制备成重量轻、口感好的银黄含化滴丸制剂，患者易于接受，而且每克银黄含化滴丸制剂中有效成分的含量高于现有的银黄含化片，服用量更少，效果更好。因此这种剂型能够更好的满足社会、市场的需要，而且本发明提供的制备方法能够较好的制备出需要的滴丸制剂，工艺简单、合理；达到了发明的目的，解决了现有产品制剂存在的问题。
为了证实本发明提供的技术方案可行并具有创造性，申请人进行了一系列的实验，以解决研制过程中遇到的技术问题现有技术中并未公开金银花提取加醇量和醇浓度，所以需对金银花的出膏率和绿原酸含量作考察，得到提取金银花的最佳加醇量和醇浓度。
取相同重量的金银花药材三份，分别加入相同体积50％，75％，90％的乙醇按含化片的附注方法提取，测定其出膏率和绿原酸的含量，结果见表1表1 不同浓度乙醇对出膏率和绿原酸含量的影响
由上表可知，提取物中绿原酸含量依次为75％＞50％＞95％；出膏率50％＞75％＞95％，但因本品为滴丸剂，指标成分含量要求高，因此，选定75％乙醇作提取溶剂。
表2 不同体积的乙醇对出膏率和绿原酸含量的影响
从上表可以看出，加以10倍量75％的乙醇时即可将金银花提取完全，但考虑到实际大生产时，药材用量大，第一次加入的溶剂有部分被药材吸收，故加醇量定为第一次12倍，第二次10倍。
取金银花药材200g，第一次加入12倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过，第二次加入10倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏状，干燥，称重，计算出膏率，测定干膏中绿原酸含量，结果见表3。
表3 金银花提取工艺研究结果
本批金银花药材绿原酸含量为4.57％表中结果表明，上述提取工艺对金银花出膏率和绿原酸转移率稳定，符合生产要求。
同理，因原标准中未标明黄芩苷提取加水量，需对其筛选后对黄芩的出膏率和绿原酸含量进行考察，以得到提取黄芩苷的最佳加水量。
取相同重量的黄芩药材三份，分别加入不同体积的水，按含化片的附注方法提取，测定其出膏率和绿原酸的含量，结果见表4。
表4 不同体积的水对出膏率和黄芩苷含量的影响
从试验结果可以看出，加以8倍量水时即可将黄芩提取完全，但考虑到实际大生产时，药材用量大，第一次加入的溶剂有部分被药材吸收，故加水量定为第一次10倍，第二次8倍。
考察出膏率和黄芩苷转移率的稳定性取黄芩药材200g，第一次加10倍量水，加热煎煮1小时，滤过，第二次加入8倍量水煮沸1小时，滤过，合并药液，加盐酸调节pH至2，静置，滤过，沉淀用50％乙醇洗涤，洗涤液减压浓缩至稠膏状，干燥，称重，计算黄芩苷得率，测定黄芩苷含量，结果见表5。
表5 黄芩苷提取工艺研究结果
本批黄芩药材黄芩苷含量11.19％表中结果表明，上述提取工艺对黄芩出膏率和黄芩苷转移率稳定，符合生产要求。
为了证实上述提取工艺的可靠性，进行一次提取工艺小试放大试验。取金银花、黄芩药材各1kg，按上述提取工艺提取，结果见表6。
表6 提取工艺的小试放大试验结果
小试放大试验结果表明，金银花、黄芩提取工艺对指标成分和转移率稳定，且各项指标均符合要求。
在提取工艺小试放大试验的基础上，为了考察提取工艺工业生产的可行性和科学合理性，我们按上述工艺进行中试放大试验。
4.1金银花提取物三批中试实验表7 金银花提取物三批中试实验结果
4.2黄芩苷提取物三批中试实验表8 黄芩苷三批中试实验结果
以上中试试验结果表明，金银花、黄芩各提取工艺所得提取物中指标成分含量稳定，且指标符合要求。故确定金银花、黄芩提取工艺如下金银花提取物的制备工艺取金银花，第一次加入12倍量乙醇，加热回流提取1小时，滤过，第二次加入10倍量乙醇，加热回流提取1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至稠膏状，干燥，即得。
黄芩提取物的制备工艺取黄芩，第一次加10倍量水，加热煎煮1小时，滤过，第二次加入8倍量水煮沸1小时，滤过，合并药液，加盐酸调节pH至2，静置，滤过，沉淀用50％乙醇洗涤，洗涤液减压浓缩至稠膏状，干燥，即得。
药液的制备滴丸的基本原理是利用固体分散法，将一些难溶性液体药物或挥发油与水溶性固体基质加热熔融，形成溶液、混悬液或乳浊液后，趁热滴在另一互不相溶的溶剂中，再迅速冷却，表面张力作用使液滴收缩并冷凝成固态而获得滴丸。
由于滴丸是由药物与基质混溶经冷却剂冷却而成，因此，基质与冷却剂的选择，成为制造滴丸的关键因素。滴丸的基质分两类，即水溶性基质和脂溶性基质，常用的有聚乙二醇-4000，6000、明胶、硬脂酸等。对滴丸的基质要求首先应与主药不发生反应，对人体无害，此外，熔点要比较低，易熔融，遇冷能很快凝固成固体，且加入药物后这一性质不变。用水溶性差的脂质类作基质制成滴丸，可以缓慢释放药物，从而维持人体所需的药物浓度；而用水溶性好的脂质类作基质制成滴丸，则可经口腔黏膜迅速吸收，减少在消化道与肝脏中的灭活作用，同时减小某些药物对胃肠道的刺激，使滴丸药物起效迅速。因此，结合该药的临床应用，选择水溶性基质聚乙二醇-4000，6000作为基质进行成型工艺考察。
冷凝剂也分为水溶性和脂溶性两种，常用的有液状石腊、植物油、甲基硅油和水等.对冷凝剂的要求是，必须安全无害，不能与基质或药物起化学反应，而且其比重应略高或略低于药物，并且需要基质有一定的黏度，使药丸下沉或上浮的速度减慢，让其充分冷却，以免黏结变形。该工艺选择常用的液状石腊和二甲基硅油作为冷凝剂进行成型工艺的研究。
为适应银黄含化滴丸大生产的需要，将药物与基质聚乙二醇-4000，6000分别按不同的量混匀，以观察药液的流动性和均一性。结果见表9。
表9 处方设计及评价
将以上粘稠度适中，流动性好，分布均匀的药液滴入不同的冷凝剂中，以观察滴丸的成形效果，见表10。
表10 不同冷凝液对滴丸成形的影响
在确保滴丸大生产可行的条件下，提高银黄含化滴丸中指标成分的含量，减少日服药量，结合表9，表10的实验结果，因此，选择PEG-4000作为基质，二甲基硅油为冷凝剂，主药∶PEG-4000为1.8∶8.12的处方配比。
本品为中药复方制剂，口服或舌下含服，需要加入矫味剂改善制剂的口干。阿斯巴甜是一种新型的氨基酸类高甜度甜味剂，没有其他人造甜味剂的苦味，化学味或金属味，而且不会造成牙齿龋坏，具有与蛋白质相类似的代谢作用，尤其适宜于糖尿病、肥胖患者等的服用；薄荷脑能选择性地刺激人体皮肤或黏膜的冷感受器，产生冷感觉反射和冷感，引起皮肤黏膜血管收缩，对深部组织的血管也可引起收缩而产生治疗作用。外用可以消炎，止痛，止痒，促进血液循环，减轻浮肿等；内服以复方制剂中可以缓减局部炎症(咽喉炎)及治疗感冒，并有健胃，驱风作用。因此，结合该药的临床应用，选择阿斯巴甜和薄荷脑作为矫味剂进行成型工艺的研究。
为考察矫味剂的不同配比对该滴丸口感的影响，从而提高本品的疗效，我们在固定主药及基质的量的基础上，加入不同比例的阿斯巴甜和薄荷脑进行考察。结果见表11。
表11 矫味剂的不同配比对滴丸口感的影响
由上表可知，阿斯巴甜和薄荷脑量的变化，可引起不同的口感，其中，第6组微甜，具淡淡薄荷味，无灼舌感，适宜广大患者服用，因此选用该组配比。
为了验证本发明的制备方法可行，取10倍处方量，按所制定的工艺路线进行中试生产，对生产工艺指标进行全面考核，对成品进行质量评定，对各主要有效成分进行跟踪检测，结果各项技术参数稳定，说明工艺可行，适合批量生产。见表12。
主要生产设备多功能提取灌ZN-500 武汉中联制药机械厂DWJ-2000型自动化滴丸机 烟台康达尔药业公司表12 中试试验结果表
为了确定银黄含化滴丸的服用量，与银黄含化片服用量作比较，银黄含化片全方共计72g，制成1000片，每片72mg，每片含绿原酸不少于5.1mg，黄芩苷不少于25.0mg，每次服用1～2片，每日6～8次。若每日6次，则日服用有效成分绿原酸30.6mg～61.2mg，黄芩苷150mg～300mg；若每日8次，则日服用有效成分绿原酸40.8mg～81.6mg，黄芩苷200mg～400mg。
本品处方共180g，其中金银花提取物90g，黄芩提取物90g，制剂成型过程中加入基质PEG-4000 812g，矫味剂8g(其中，阿斯巴甜4.5g，薄荷脑3.5g)，全方共计1000g。其中每1g含绿原酸不少于12.75mg，黄芩苷不少于62.50mg，即每丸含绿原酸不少于0.638mg，黄芩苷不少于3.125mg，每次服用8～16粒，每日6～8次。若每日6次，则日服用有效成分绿原酸30.624mg～61.248mg，黄芩苷150.00mg～300.00mg；若每日8次，则日服用有效成分绿原酸40.832mg～81.664mg，黄芩苷200.00mg～400.00mg。
故本品服用指标成分量应与原银黄含化片剂型相同，即每次服用8～16丸，每日6～8次。
具体实施例方式本发明的实施例1取金银花，第一次加入12倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过；第二次加入10倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到金银花提取物；取黄芩，第一次加10倍量水加热煎煮1小时，滤过；第二次加入8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，加盐酸调节pH至2，静置，滤过，沉淀用50％乙醇洗涤，洗涤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到黄芩提取物；将金银花提取物和黄芩提取物各90g粉碎成细粉，加812g聚乙二醇-4000混合均匀后，加热至80℃，熔融成均匀的药液，再加入阿斯巴甜4.5g，薄荷脑3.5g，混合均匀后，药液保持温度在70℃，滴入5℃二甲基硅油中，滴制成丸，全方共计1000g，以50mg/丸计，可制成2万丸。其中每1g含绿原酸不少于12.75mg，黄芩苷不少于62.50mg，即每丸含绿原酸不少于0.638mg，黄芩苷不少于3.125mg，每次服用8～16粒，每日6～8次。若每日6次，则日服用有效成分绿原酸30.624mg～61.248mg，黄芩苷150.00mg～300.00mg；若每日8次，则日服用有效成分绿原酸40.832mg～81.664mg，黄芩苷200.00mg～400.00mg。银黄含化滴丸的服用指标成分量应与原银黄含化片剂型相同，即每次服用8～16丸，每日6～8次。
本发明的实施例2取金银花，第一次加入12倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过；第二次加入10倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到金银花提取物；取黄芩，第一次加10倍量水加热煎煮1小时，滤过；第二次加入8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，加盐酸调节pH至2，静置，滤过，沉淀用50％乙醇洗涤，洗涤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到黄芩提取物；将金银花提取物和黄芩提取物各70g粉碎成细粉，加600g聚乙二醇-4000混合均匀后，加热至90℃，熔融成均匀的药液，再加入阿斯巴甜3g，薄荷脑3g，混合均匀后，药液保持温度在80℃，滴入10℃二甲基硅油中，滴制成丸，全方共计1000g，以50mg/丸计，可制成2万丸。其中每1g含绿原酸不少于12.75mg，黄芩苷不少于62.50mg，即每丸含绿原酸不少于0.638mg，黄芩苷不少于3.125mg，每次服用8～16粒，每日6～8次。若每日6次，则日服用有效成分绿原酸30.624mg～61.248mg，黄芩苷150.00mg～300.00mg；若每日8次，则日服用有效成分绿原酸40.832mg～81.664mg，黄芩苷200.00mg～400.00mg。银黄含化滴丸的服用指标成分量应与原银黄含化片剂型相同，即每次服用8～16丸，每日6～8次。
本发明的实施例3金银花提取物和黄芩提取物直接在现有市场中采购得到，然后将金银花提取物和黄芩提取物各120g粉碎成细粉，加1000g聚乙二醇-4000混合均匀后，加热至80℃，熔融成均匀的药液，再加入阿斯巴甜6g，薄荷脑6g，混合均匀后，药液保持温度在70℃，滴入5℃二甲基硅油中，滴制成丸，全方共计2000g，以100mg/丸计，可制成2万丸。其中每1g含绿原酸不少于12.75mg，黄芩苷不少于62.50mg，即每丸含绿原酸不少于1.276mg，黄芩苷不少于6.250mg，每次服用4～8粒，每日6～8次。若每日6次，则日服用有效成分绿原酸30.624mg～61.248mg，黄芩苷150.00mg～300.00mg；若每日8次，则日服用有效成分绿原酸40.832mg～81.664mg，黄芩苷200.00mg～400.00mg。银黄含化滴丸的服用指标成分量应与原银黄含化片剂型相同，即每次服用4～8丸，每日6～8次。
本发明的实施例4用金银花提取物和黄芩提取物各100g，大豆油200g按照常规软胶囊的制备方法压制成软胶囊。
本发明的实施例5用金银花提取物和黄芩提取物各120g，加常规的辅料按照常规的制备方法制成滴丸制剂。
权利要求
1.一种银黄含化滴丸制剂，其特征在于用金银花提取物和黄芩提取物各70-120g，加600-1000g聚乙二醇-4000和6-12g矫味剂制备而成，每颗滴丸重50mg～200mg；矫味剂含阿斯巴甜3-6g，薄荷脑3-6g。
2.按照权利要求1所述的银黄含化滴丸制剂，其特征在于用金银花提取物和黄芩提取物各90g，加812g聚乙二醇-4000和8g矫味剂制备而成，每颗滴丸重50mg～200mg，其中每1g滴丸中，含绿原酸大于或等于12.75mg，含黄芩苷大于或等于62.50mg；8g矫味剂中含阿斯巴甜4.5g，薄荷脑3.5g。
3.根据权利要求1或2所述的银黄含化滴丸制剂，其特征在于将金银花提取物和黄芩提取物粉碎成细粉，加入常规辅料，利用现有技术制备成软胶囊、滴丸、透皮吸收制剂等剂型。
4.如权利要求1或2所述银黄含化滴丸制剂的制备方法，其特征在于将金银花提取物和黄芩提取物粉碎成细粉，加聚乙二醇-4000混合均匀后，加热至80～90℃，熔融成均匀的药液，再加入矫味剂，混合均匀后，药液保持温度在70～80℃，滴入5～10℃二甲基硅油中，滴制成丸，即得。
5.根据权利要求4所述的银黄含化滴丸制剂的制备方法，其特征在于取金银花，第一次加入12倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过；第二次加入10倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到金银花提取物；取黄芩，第一次加10倍量水加热煎煮1小时，滤过；第二次加入8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，加盐酸调节pH至2，静置，滤过，沉淀用50％乙醇洗涤，洗涤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到黄芩提取物；将金银花提取物和黄芩提取物各90g粉碎成细粉，加812g聚乙二醇-4000混合均匀后，加热至80～90℃，熔融成均匀的药液，再加入阿斯巴甜4.5g，薄荷脑3.5g，混合均匀后，药液保持温度在70～80℃，滴入5～10℃二甲基硅油中，滴制成丸。
全文摘要
本发明公开了一种银黄含化滴丸制剂，它用金银花提取物和黄芩提取物、聚乙二醇－4000制备而成，本发明能够最大限度的将药材中的有效成分提取出来，制备成重量轻、口感好的银黄含化滴丸制剂，患者易于接受，而且每克银黄含化滴丸制剂中有效成分的含量高于现有的银黄含化片，服用量更少，效果更好，这种剂型能够更好的满足社会、市场的需要，而且本发明提供的制备方法能够较好的制备出需要的滴丸制剂，工艺简单、合理。
文档编号A61K9/20GK1682979SQ20051020011
公开日2005年10月19日 申请日期2005年3月2日 优先权日2005年3月2日
发明者丁建强 申请人:贵州金宇药业有限公司
技术领域：
本发明涉及一种银黄含化滴丸制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
银黄能清热解毒，消炎，所制备的制剂是治疗上呼吸道感染、急性扁桃体炎及风热犯肺而引起的发热、咳嗽、咽痛的药物。现有市场中以金银花提取物和黄芩提取物制成的注射液、片、颗粒、口服液以及胶囊等都已面世。但是银黄注射液使用不方便，且有疼痛感；含化片的体积较大，而且口感不好，每天多次服用会加重患者的不舒适感；颗粒服用麻烦，口服液携带不方便，胶囊价格较贵，均难以为患者接受；而且现有的银黄含化片药品标准中，在金银花提取物和黄芩提取物的制备方法中并没有标明提取的加醇量、醇浓度以及加水量，难以控制银黄含化片中有效物质的含量，导致现有的银黄含化片质量参差不齐，影响了使用效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种银黄含化滴丸制剂及其制备方法，份量小、口感好，患者易于接受；并能指导企业制备出更有效的药剂。
本发明是这样构成的用金银花提取物和黄芩提取物各70-120g，加600-1000g聚乙二醇-4000和6-12g矫味剂制备银黄含化滴丸制剂，每颗滴丸重50mg～200mg；矫味剂含阿斯巴甜3-6g，薄荷脑3-6g。具体的说用金银花提取物和黄芩提取物各90g，加812g聚乙二醇-4000和8g矫味剂制备而成，每颗滴丸重50mg～200mg，其中每1g滴丸中，含绿原酸大于或等于12.75mg，含黄芩苷大于或等于62.50mg；8g矫味剂中含阿斯巴甜4.5g，薄荷脑3.5g。本发明中将金银花提取物和黄芩提取物粉碎成细粉，加入常规辅料，利用现有技术制备成软胶囊、滴丸、透皮吸收制剂等剂型。这种银黄含化滴丸制剂的制备方法将金银花提取物和黄芩提取物粉碎成细粉，加聚乙二醇-4000混合均匀后，加热至80～90℃，熔融成均匀的药液，再加入矫味剂，混合均匀后，药液保持温度在70～80℃，滴入5～10℃二甲基硅油中，滴制成丸，即得。具体的说取金银花，第一次加入12倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过；第二次加入10倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到金银花提取物；取黄芩，第一次加10倍量水加热煎煮1小时，滤过；第二次加入8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，加盐酸调节pH至2，静置，滤过，沉淀用50％乙醇洗涤，洗涤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到黄芩提取物；将金银花提取物和黄芩提取物各90g粉碎成细粉，加812g聚乙二醇-4000混合均匀后，加热至80～90℃，熔融成均匀的药液，再加入阿斯巴甜4.5g，薄荷脑3.5g，混合均匀后，药液保持温度在70～80℃，滴入5～10℃二甲基硅油中，滴制成丸。
同现有技术相比，本发明能够最大限度的将药材中的有效成分提取出来，制备成重量轻、口感好的银黄含化滴丸制剂，患者易于接受，而且每克银黄含化滴丸制剂中有效成分的含量高于现有的银黄含化片，服用量更少，效果更好。因此这种剂型能够更好的满足社会、市场的需要，而且本发明提供的制备方法能够较好的制备出需要的滴丸制剂，工艺简单、合理；达到了发明的目的，解决了现有产品制剂存在的问题。
为了证实本发明提供的技术方案可行并具有创造性，申请人进行了一系列的实验，以解决研制过程中遇到的技术问题现有技术中并未公开金银花提取加醇量和醇浓度，所以需对金银花的出膏率和绿原酸含量作考察，得到提取金银花的最佳加醇量和醇浓度。
取相同重量的金银花药材三份，分别加入相同体积50％，75％，90％的乙醇按含化片的附注方法提取，测定其出膏率和绿原酸的含量，结果见表1表1 不同浓度乙醇对出膏率和绿原酸含量的影响
由上表可知，提取物中绿原酸含量依次为75％＞50％＞95％；出膏率50％＞75％＞95％，但因本品为滴丸剂，指标成分含量要求高，因此，选定75％乙醇作提取溶剂。
表2 不同体积的乙醇对出膏率和绿原酸含量的影响
从上表可以看出，加以10倍量75％的乙醇时即可将金银花提取完全，但考虑到实际大生产时，药材用量大，第一次加入的溶剂有部分被药材吸收，故加醇量定为第一次12倍，第二次10倍。
取金银花药材200g，第一次加入12倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过，第二次加入10倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至稠膏状，干燥，称重，计算出膏率，测定干膏中绿原酸含量，结果见表3。
表3 金银花提取工艺研究结果
本批金银花药材绿原酸含量为4.57％表中结果表明，上述提取工艺对金银花出膏率和绿原酸转移率稳定，符合生产要求。
同理，因原标准中未标明黄芩苷提取加水量，需对其筛选后对黄芩的出膏率和绿原酸含量进行考察，以得到提取黄芩苷的最佳加水量。
取相同重量的黄芩药材三份，分别加入不同体积的水，按含化片的附注方法提取，测定其出膏率和绿原酸的含量，结果见表4。
表4 不同体积的水对出膏率和黄芩苷含量的影响
从试验结果可以看出，加以8倍量水时即可将黄芩提取完全，但考虑到实际大生产时，药材用量大，第一次加入的溶剂有部分被药材吸收，故加水量定为第一次10倍，第二次8倍。
考察出膏率和黄芩苷转移率的稳定性取黄芩药材200g，第一次加10倍量水，加热煎煮1小时，滤过，第二次加入8倍量水煮沸1小时，滤过，合并药液，加盐酸调节pH至2，静置，滤过，沉淀用50％乙醇洗涤，洗涤液减压浓缩至稠膏状，干燥，称重，计算黄芩苷得率，测定黄芩苷含量，结果见表5。
表5 黄芩苷提取工艺研究结果
本批黄芩药材黄芩苷含量11.19％表中结果表明，上述提取工艺对黄芩出膏率和黄芩苷转移率稳定，符合生产要求。
为了证实上述提取工艺的可靠性，进行一次提取工艺小试放大试验。取金银花、黄芩药材各1kg，按上述提取工艺提取，结果见表6。
表6 提取工艺的小试放大试验结果
小试放大试验结果表明，金银花、黄芩提取工艺对指标成分和转移率稳定，且各项指标均符合要求。
在提取工艺小试放大试验的基础上，为了考察提取工艺工业生产的可行性和科学合理性，我们按上述工艺进行中试放大试验。
4.1金银花提取物三批中试实验表7 金银花提取物三批中试实验结果
4.2黄芩苷提取物三批中试实验表8 黄芩苷三批中试实验结果
以上中试试验结果表明，金银花、黄芩各提取工艺所得提取物中指标成分含量稳定，且指标符合要求。故确定金银花、黄芩提取工艺如下金银花提取物的制备工艺取金银花，第一次加入12倍量乙醇，加热回流提取1小时，滤过，第二次加入10倍量乙醇，加热回流提取1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至稠膏状，干燥，即得。
黄芩提取物的制备工艺取黄芩，第一次加10倍量水，加热煎煮1小时，滤过，第二次加入8倍量水煮沸1小时，滤过，合并药液，加盐酸调节pH至2，静置，滤过，沉淀用50％乙醇洗涤，洗涤液减压浓缩至稠膏状，干燥，即得。
药液的制备滴丸的基本原理是利用固体分散法，将一些难溶性液体药物或挥发油与水溶性固体基质加热熔融，形成溶液、混悬液或乳浊液后，趁热滴在另一互不相溶的溶剂中，再迅速冷却，表面张力作用使液滴收缩并冷凝成固态而获得滴丸。
由于滴丸是由药物与基质混溶经冷却剂冷却而成，因此，基质与冷却剂的选择，成为制造滴丸的关键因素。滴丸的基质分两类，即水溶性基质和脂溶性基质，常用的有聚乙二醇-4000，6000、明胶、硬脂酸等。对滴丸的基质要求首先应与主药不发生反应，对人体无害，此外，熔点要比较低，易熔融，遇冷能很快凝固成固体，且加入药物后这一性质不变。用水溶性差的脂质类作基质制成滴丸，可以缓慢释放药物，从而维持人体所需的药物浓度；而用水溶性好的脂质类作基质制成滴丸，则可经口腔黏膜迅速吸收，减少在消化道与肝脏中的灭活作用，同时减小某些药物对胃肠道的刺激，使滴丸药物起效迅速。因此，结合该药的临床应用，选择水溶性基质聚乙二醇-4000，6000作为基质进行成型工艺考察。
冷凝剂也分为水溶性和脂溶性两种，常用的有液状石腊、植物油、甲基硅油和水等.对冷凝剂的要求是，必须安全无害，不能与基质或药物起化学反应，而且其比重应略高或略低于药物，并且需要基质有一定的黏度，使药丸下沉或上浮的速度减慢，让其充分冷却，以免黏结变形。该工艺选择常用的液状石腊和二甲基硅油作为冷凝剂进行成型工艺的研究。
为适应银黄含化滴丸大生产的需要，将药物与基质聚乙二醇-4000，6000分别按不同的量混匀，以观察药液的流动性和均一性。结果见表9。
表9 处方设计及评价
将以上粘稠度适中，流动性好，分布均匀的药液滴入不同的冷凝剂中，以观察滴丸的成形效果，见表10。
表10 不同冷凝液对滴丸成形的影响
在确保滴丸大生产可行的条件下，提高银黄含化滴丸中指标成分的含量，减少日服药量，结合表9，表10的实验结果，因此，选择PEG-4000作为基质，二甲基硅油为冷凝剂，主药∶PEG-4000为1.8∶8.12的处方配比。
本品为中药复方制剂，口服或舌下含服，需要加入矫味剂改善制剂的口干。阿斯巴甜是一种新型的氨基酸类高甜度甜味剂，没有其他人造甜味剂的苦味，化学味或金属味，而且不会造成牙齿龋坏，具有与蛋白质相类似的代谢作用，尤其适宜于糖尿病、肥胖患者等的服用；薄荷脑能选择性地刺激人体皮肤或黏膜的冷感受器，产生冷感觉反射和冷感，引起皮肤黏膜血管收缩，对深部组织的血管也可引起收缩而产生治疗作用。外用可以消炎，止痛，止痒，促进血液循环，减轻浮肿等；内服以复方制剂中可以缓减局部炎症(咽喉炎)及治疗感冒，并有健胃，驱风作用。因此，结合该药的临床应用，选择阿斯巴甜和薄荷脑作为矫味剂进行成型工艺的研究。
为考察矫味剂的不同配比对该滴丸口感的影响，从而提高本品的疗效，我们在固定主药及基质的量的基础上，加入不同比例的阿斯巴甜和薄荷脑进行考察。结果见表11。
表11 矫味剂的不同配比对滴丸口感的影响
由上表可知，阿斯巴甜和薄荷脑量的变化，可引起不同的口感，其中，第6组微甜，具淡淡薄荷味，无灼舌感，适宜广大患者服用，因此选用该组配比。
为了验证本发明的制备方法可行，取10倍处方量，按所制定的工艺路线进行中试生产，对生产工艺指标进行全面考核，对成品进行质量评定，对各主要有效成分进行跟踪检测，结果各项技术参数稳定，说明工艺可行，适合批量生产。见表12。
主要生产设备多功能提取灌ZN-500 武汉中联制药机械厂DWJ-2000型自动化滴丸机 烟台康达尔药业公司表12 中试试验结果表
为了确定银黄含化滴丸的服用量，与银黄含化片服用量作比较，银黄含化片全方共计72g，制成1000片，每片72mg，每片含绿原酸不少于5.1mg，黄芩苷不少于25.0mg，每次服用1～2片，每日6～8次。若每日6次，则日服用有效成分绿原酸30.6mg～61.2mg，黄芩苷150mg～300mg；若每日8次，则日服用有效成分绿原酸40.8mg～81.6mg，黄芩苷200mg～400mg。
本品处方共180g，其中金银花提取物90g，黄芩提取物90g，制剂成型过程中加入基质PEG-4000 812g，矫味剂8g(其中，阿斯巴甜4.5g，薄荷脑3.5g)，全方共计1000g。其中每1g含绿原酸不少于12.75mg，黄芩苷不少于62.50mg，即每丸含绿原酸不少于0.638mg，黄芩苷不少于3.125mg，每次服用8～16粒，每日6～8次。若每日6次，则日服用有效成分绿原酸30.624mg～61.248mg，黄芩苷150.00mg～300.00mg；若每日8次，则日服用有效成分绿原酸40.832mg～81.664mg，黄芩苷200.00mg～400.00mg。
故本品服用指标成分量应与原银黄含化片剂型相同，即每次服用8～16丸，每日6～8次。
具体实施例方式本发明的实施例1取金银花，第一次加入12倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过；第二次加入10倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到金银花提取物；取黄芩，第一次加10倍量水加热煎煮1小时，滤过；第二次加入8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，加盐酸调节pH至2，静置，滤过，沉淀用50％乙醇洗涤，洗涤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到黄芩提取物；将金银花提取物和黄芩提取物各90g粉碎成细粉，加812g聚乙二醇-4000混合均匀后，加热至80℃，熔融成均匀的药液，再加入阿斯巴甜4.5g，薄荷脑3.5g，混合均匀后，药液保持温度在70℃，滴入5℃二甲基硅油中，滴制成丸，全方共计1000g，以50mg/丸计，可制成2万丸。其中每1g含绿原酸不少于12.75mg，黄芩苷不少于62.50mg，即每丸含绿原酸不少于0.638mg，黄芩苷不少于3.125mg，每次服用8～16粒，每日6～8次。若每日6次，则日服用有效成分绿原酸30.624mg～61.248mg，黄芩苷150.00mg～300.00mg；若每日8次，则日服用有效成分绿原酸40.832mg～81.664mg，黄芩苷200.00mg～400.00mg。银黄含化滴丸的服用指标成分量应与原银黄含化片剂型相同，即每次服用8～16丸，每日6～8次。
本发明的实施例2取金银花，第一次加入12倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过；第二次加入10倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到金银花提取物；取黄芩，第一次加10倍量水加热煎煮1小时，滤过；第二次加入8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，加盐酸调节pH至2，静置，滤过，沉淀用50％乙醇洗涤，洗涤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到黄芩提取物；将金银花提取物和黄芩提取物各70g粉碎成细粉，加600g聚乙二醇-4000混合均匀后，加热至90℃，熔融成均匀的药液，再加入阿斯巴甜3g，薄荷脑3g，混合均匀后，药液保持温度在80℃，滴入10℃二甲基硅油中，滴制成丸，全方共计1000g，以50mg/丸计，可制成2万丸。其中每1g含绿原酸不少于12.75mg，黄芩苷不少于62.50mg，即每丸含绿原酸不少于0.638mg，黄芩苷不少于3.125mg，每次服用8～16粒，每日6～8次。若每日6次，则日服用有效成分绿原酸30.624mg～61.248mg，黄芩苷150.00mg～300.00mg；若每日8次，则日服用有效成分绿原酸40.832mg～81.664mg，黄芩苷200.00mg～400.00mg。银黄含化滴丸的服用指标成分量应与原银黄含化片剂型相同，即每次服用8～16丸，每日6～8次。
本发明的实施例3金银花提取物和黄芩提取物直接在现有市场中采购得到，然后将金银花提取物和黄芩提取物各120g粉碎成细粉，加1000g聚乙二醇-4000混合均匀后，加热至80℃，熔融成均匀的药液，再加入阿斯巴甜6g，薄荷脑6g，混合均匀后，药液保持温度在70℃，滴入5℃二甲基硅油中，滴制成丸，全方共计2000g，以100mg/丸计，可制成2万丸。其中每1g含绿原酸不少于12.75mg，黄芩苷不少于62.50mg，即每丸含绿原酸不少于1.276mg，黄芩苷不少于6.250mg，每次服用4～8粒，每日6～8次。若每日6次，则日服用有效成分绿原酸30.624mg～61.248mg，黄芩苷150.00mg～300.00mg；若每日8次，则日服用有效成分绿原酸40.832mg～81.664mg，黄芩苷200.00mg～400.00mg。银黄含化滴丸的服用指标成分量应与原银黄含化片剂型相同，即每次服用4～8丸，每日6～8次。
本发明的实施例4用金银花提取物和黄芩提取物各100g，大豆油200g按照常规软胶囊的制备方法压制成软胶囊。
本发明的实施例5用金银花提取物和黄芩提取物各120g，加常规的辅料按照常规的制备方法制成滴丸制剂。
权利要求
1.一种银黄含化滴丸制剂，其特征在于用金银花提取物和黄芩提取物各70-120g，加600-1000g聚乙二醇-4000和6-12g矫味剂制备而成，每颗滴丸重50mg～200mg；矫味剂含阿斯巴甜3-6g，薄荷脑3-6g。
2.按照权利要求1所述的银黄含化滴丸制剂，其特征在于用金银花提取物和黄芩提取物各90g，加812g聚乙二醇-4000和8g矫味剂制备而成，每颗滴丸重50mg～200mg，其中每1g滴丸中，含绿原酸大于或等于12.75mg，含黄芩苷大于或等于62.50mg；8g矫味剂中含阿斯巴甜4.5g，薄荷脑3.5g。
3.根据权利要求1或2所述的银黄含化滴丸制剂，其特征在于将金银花提取物和黄芩提取物粉碎成细粉，加入常规辅料，利用现有技术制备成软胶囊、滴丸、透皮吸收制剂等剂型。
4.如权利要求1或2所述银黄含化滴丸制剂的制备方法，其特征在于将金银花提取物和黄芩提取物粉碎成细粉，加聚乙二醇-4000混合均匀后，加热至80～90℃，熔融成均匀的药液，再加入矫味剂，混合均匀后，药液保持温度在70～80℃，滴入5～10℃二甲基硅油中，滴制成丸，即得。
5.根据权利要求4所述的银黄含化滴丸制剂的制备方法，其特征在于取金银花，第一次加入12倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过；第二次加入10倍量75％乙醇，加热回流提取1小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到金银花提取物；取黄芩，第一次加10倍量水加热煎煮1小时，滤过；第二次加入8倍量水煎煮1小时，滤过，合并煎液，加盐酸调节pH至2，静置，滤过，沉淀用50％乙醇洗涤，洗涤液减压浓缩至稠膏状，干燥，得到黄芩提取物；将金银花提取物和黄芩提取物各90g粉碎成细粉，加812g聚乙二醇-4000混合均匀后，加热至80～90℃，熔融成均匀的药液，再加入阿斯巴甜4.5g，薄荷脑3.5g，混合均匀后，药液保持温度在70～80℃，滴入5～10℃二甲基硅油中，滴制成丸。
全文摘要
本发明公开了一种银黄含化滴丸制剂，它用金银花提取物和黄芩提取物、聚乙二醇－4000制备而成，本发明能够最大限度的将药材中的有效成分提取出来，制备成重量轻、口感好的银黄含化滴丸制剂，患者易于接受，而且每克银黄含化滴丸制剂中有效成分的含量高于现有的银黄含化片，服用量更少，效果更好，这种剂型能够更好的满足社会、市场的需要，而且本发明提供的制备方法能够较好的制备出需要的滴丸制剂，工艺简单、合理。
文档编号A61K9/20GK1682979SQ20051020011
公开日2005年10月19日 申请日期2005年3月2日 优先权日2005年3月2日
发明者丁建强 申请人:贵州金宇药业有限公司
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