一种中药软胶囊及其制备方法和质量控制方法
专利名称：一种中药软胶囊及其制备方法和质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种中药软胶囊及其制备方法，属于中药领域。
背景技术：
《中华人民共和国卫生部药品标准》(中药成方制剂)第二十册收载的中成药品种——脑心舒口服液，具有滋补强壮，镇静安神的功效，用于身体虚弱，心神不安，失眠多梦，神经衰弱，头痛眩晕，属上述证候者。本品已广泛应用于临床，有着较为理想的效果。
但还存在如下不足1、口服液的有效期较短，有效成分以液体状存在，易染菌；2、口服液长期储存不稳定，易出现沉淀。
3、口服液对澄明度要求较高，成品率低。
而将本品改制成软胶囊剂，则可有以下好处1、经服用在体内崩解后，可在肠道直接吸收，吸收快，生物利用度高；2、稳定性好，用明胶制皮膜，气密性强，胶囊强度和膜遮断性高，内容物可长期保持稳定；3、软胶囊多是将药物溶解、混悬、乳化在溶剂中，使其成为均匀一致的溶液后作为内容物填充在胶囊中，每粒胶囊所含药物误差小；4、掩盖了药物的不良气味；服用方便；5、胶囊皮膜的色、香、味、透明度、光泽性均可自由选择，与其他圆形物制品相比，外观光泽好。
但是中药领域软胶囊的制备工艺尚未成熟，并非任何处方都能制成软胶囊。因而根据本处方的特点，发明人必须通过大量的实验才能确实其中的各项参数。
发明内容
发明的目的是解决现有技术上存在的上述问题，提供一种使用安全、质量稳定、疗效显著、服用方便的脑心舒软胶囊。本发明为一种软胶囊，含活性成分蜜环菌粉和蜂王浆，加入稀释剂、表面活性剂、和防腐剂。脑心舒口服液制成软胶囊后，使原制剂的稳定性大大增强，保证了该药的质量，使用安全，疗效显著，便于患者口服，切携带方便。
本发明的目的通过以下技术方案实施
一.处方蜜环菌浓缩液1500g 蜂王浆 62.5g二.蜜环菌浸膏粉的制备方法取蜜环菌浓缩液，喷雾干燥(进风温度170～180℃，出风温度90～100℃)，即得。
三.脑心舒软胶囊，是由囊壳和囊液组成的，囊液由处方比例的蜜环菌浓缩液喷干粉、蜂王浆与稀释剂组成。通过实验筛选脑心舒软胶囊的稀释剂。采用常温留样观察法在室温条件下(T＝25±2℃，RH＝50～70％)进行连续的稳定性试验。
取蜜环菌浸膏粉1 50重量份、蜂王浆62.5重量份，缓缓加入350重量份的植物油中，不断搅拌，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。此方法囊液物料流动性较好，灌装过程较易实现，但成品稳定性较差，压制干燥后即出现囊液分层的现象，不满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求。
取350重量份的植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡7重量份切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取蜜环菌浸膏粉150重量份、蜂王浆62.5重量份加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。此方法囊液物料流动性较好，灌装过程较易实现，成品稳定性有很大的提高，但部分囊液在1周内有分层现象，1月后大部分软胶囊均出现明显的分层现象，不满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求。
取350重量份的植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡14重量份切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取蜜环菌浸膏粉150重量份、蜂王浆62.5重量份加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。此方法囊液物料流动性满足灌装要求，成品稳定性好，经室温留样观察，1年未出现囊液分层现象。
取350重量份的植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡21重量份切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取蜜环菌浸膏粉150重量份、蜂王浆62.5重量份加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制制胶丸。此方法囊液物料流动性较差，在室温下很粘稠，软胶囊灌装机出现不同程度的阻塞，无法顺利完成灌装，不满足大生产的需要。
取350重量份的植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡14重量份切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取蜜环菌浸膏粉150重量份、蜂王浆62.5重量份、卵磷脂36重量份加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。此方法囊液物料流动性满足灌装要求，均匀性较c项有很大的改进，大生产灌装顺利，成品稳定性好，经室温留样观察，1年半未出现囊液分层现象，满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求。
取聚乙二醇350重量份和聚乙二醇-6000 15份重量份混合均匀，加热至60℃～70℃保温，另取蜜环菌浸膏粉150重量份、蜂王浆62.5重量份加入，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制胶丸。此方法囊液物料流动性较好，灌装过程较易实现，经室温留样观察，1年后未出现囊液分层现象，满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求。
根据以上的实验研究，可以确定本发明脑心舒软胶囊囊液的组成可以为二种其一蜜环菌喷干粉140～160重量份、蜂王浆62.5重量份，植物油340～360重量份，蜂蜡7～20重量份。
其二蜜环菌喷干粉140～160重量份，蜂王浆62.5重量份，聚乙二醇-400 340～360重量份，聚乙二醇-6000 10～20重量份。
另外，还在配方中添加适量防腐剂尼泊金甲酯或尼泊金乙酯以保证质量，为了使各成分间混合均匀，还要在植物油中添加蜂蜡、在聚乙二醇中添加聚乙二醇-6000作表面活性剂。
经进一步研究后，确定制备该软胶囊的具体配方和工艺为取345重量份的植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡15重量份切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解；另取蜜环菌浸膏粉150重量份、蜂王浆62.5重量份、卵磷脂36重量份、尼泊金乙酯10重量份加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。或者取聚乙二醇-400345重量份和聚乙二醇-6000 15重量份加热至60℃～70℃混合均匀，保温；另取蜜环菌喷干粉150重量份、蜂王浆62.5重量份和卵磷脂36重量份及尼泊金乙酯10重量份加入，混合均匀后过100目筛，即得。其中的植物油可以是大豆油、花生油、菜籽油中的一种或几种的混合物，理论上其它可食用植物油均可使用。
四.脑心舒软胶囊，是由囊壳和囊液组成的，囊壳由甘油明胶组成。通过实验筛选不同成分配比的囊皮对制剂稳定性的影响。采用常温留样观察法在室温条件下(T＝25±2℃，RH＝50～70％)进行连续的稳定性试验。
1)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入30重量份甘油、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳较硬，干燥后容易碎裂。
2)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入40重量份甘油、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在20分钟～30分钟；制剂6个月后，崩解时间在40分钟～50分钟；制剂1年后崩解时间超出合格界线60分钟。
3)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入30重量份甘油、12重量份的山梨醇、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在20分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在30分钟～40分钟；制剂1年后崩解时间为55分钟，制剂1年半后崩解时间超出合格界线60分钟。
4)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入30重量份甘油、10重量份的聚乙二醇400、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在15分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在30分钟～40分钟；制剂1年后崩解时间为55分钟，制剂1年半后崩解时间超出合格界线60分钟。
5)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在40℃左右不断搅拌，使明胶完全溶解；如水有不足，可在搅拌的同时补加纯净水。然后加入40重量份甘油、2.5重量份的焦亚硫酸钠、2.5重量份的氧化铁红及0.2重量份的尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在20分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在25分钟～30分钟；制剂1年后崩解时间为30分钟，制剂1年半后崩解时间为35分钟。
6)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在50℃左右不断搅拌使明胶完全溶解；如水有不足，可在搅拌时补加。然后加入30重量份甘油、10重量份的聚乙二醇400、2.5重量份的焦亚硫酸钠、2.5重量份的氧化铁黑及0.2重量份的尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在15分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在25分钟～30分钟；制剂1年后崩解时间为30分钟，制剂1年半后崩解时间为35分钟。
根据以上大量的实验研究，确定本发明软胶囊囊皮的基本重量组成为明胶100份，甘油40份，水90份，氧化铁红或氧化铁黑2.5份，焦亚硫酸钠2.5份，尼泊金乙酯0.2份。胶囊壳胶皮中以部分山梨醇或聚乙二醇400代替甘油，能很好的保持胶皮中的水分平衡，使软胶囊的崩解时间缩短，利于本品吸收；胶囊壳胶皮中加入的焦亚硫酸钠为抗氧化剂，能很好的保持着软胶囊囊壳不被空气中的氧所氧化，使制剂的稳定性大大的提高了。
脑心舒胶囊制成软胶囊后，经稳定性观察后，可以发现制剂的稳定性大大增强，保证了该药的质量，使用安全，疗效显著，便于患者口服，切携带方便。达到了发明目的。
在本发明的研究过程中，为了控制本发明产品的质量，发明人还为这个产品制定了质量控制方法，包括定性鉴别和含量测定两部分。
定性鉴别取本品，挤出内容物，置三角瓶中，加甲醇超声处理，滤过，滤液置水浴蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取10-羟基-2-癸烯酸对照品适量，加甲醇制成对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以3∶1∶0.1的石油醚-醋酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以0.2％高锰酸钾溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点含量测定对照品溶液的制备 取牛血清白蛋白对照品适量，精密称定，加水制成每1ml含0.5mg的对照品溶液，即得。
供试品溶液的制备 取本品内容物，研匀，取1g，精密称定，置三角瓶中，加入石油醚和水各20ml，混匀，置分液漏斗中，放出水层，石油醚层再加水洗涤两次，每次20ml，合并水液，定量转移至100ml容量瓶中，加水至刻度。超声处理30分钟，放冷，取上清液，以微孔滤膜滤过，即为供试品溶液。
标准曲线的制备 精密量取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置具塞试管中，各加水至1.0ml，再分别加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟，各加入福林试液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，冷至室温。以0管为空白，照分光光度法，在650nm波长处测定吸收度。以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计算回归方程。
测定法 精密取供试品溶液1ml，照标准曲线制备项下自“分别加碱性铜试液1.0ml”起依法操作，测得样品的吸收度，从回归方程中计算多肽的含量。
具体实施例方式
实施例1取大豆油3450g，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡150g切成小片，加入植物油中，搅拌使溶解，取蜜环菌喷干粉1500g、蜂王浆625g、卵磷脂360g及尼泊金乙酯100g加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，制成药液。取明胶10Kg，加入搅拌状态下的9Kg纯净水中，稳定控制在40℃～50℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入甘油4kg、氧化铁红250g、焦亚硫酸钠250g及尼泊金乙酯20g混合均匀，保温搅拌，制成囊材。将上述药液和囊材在软胶囊压制机上压制成软胶囊10000粒。
实施例2取3450g聚乙二醇400，150g聚乙二醇-6000混合均匀，取蜜环菌喷干粉1500g、蜂王浆625g及尼泊金乙酯100g加入聚乙二醇溶液中，混合均匀后过100目筛，制成药液。取明胶10Kg，加入搅拌状态下的9Kg纯净水中，稳定控制在40℃～50℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入甘油3kg、山梨醇1.2Kg、聚乙二醇1kg、氧化铁红250g、焦亚硫酸钠250g及尼泊金乙酯20g混合均匀，保温搅拌，制成囊材。将上述药液和囊材在软胶囊压制机上压制成软胶囊10000粒。
实施例3本发明产品的质量检验定性鉴别取本品，挤出内容物，置三角瓶中，加甲醇超声处理，滤过，滤液置水浴蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取10-羟基-2-癸烯酸对照品适量，加甲醇制成对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以3∶1∶0.1比例的石油醚-醋酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以0.2％高锰酸钾溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定对照品溶液的制备 取牛血清白蛋白对照品适量，精密称定，加水制成每1ml含0.5mg的对照品溶液，即得。
供试品溶液的制备 取本品内容物，研匀，取1g，精密称定，置三角瓶中，加入石油醚和水各20ml，混匀，置分液漏斗中，放出水层，石油醚层再加水洗涤两次，每次20ml，合并水液，定量转移至100ml容量瓶中，加水至刻度。超声处理30分钟，放冷，取上清液，以微孔滤膜滤过，即为供试品溶液。
标准曲线的制备 精密量取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置具塞试管中，各加水至1.0ml，再分别加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟，各加入福林试液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，冷至室温。以0管为空白，照分光光度法，在650nm波长处测定吸收度。以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计算回归方程。
测定法 精密取供试品溶液1ml，照标准曲线制备项下自“分别加碱性铜试液1.0ml”起依法操作，测得样品的吸收度，从回归方程中计算多肽的含量。
本品每粒含多肽以牛血清白蛋白计，不得少于15.5mg。
权利要求
1.一种中药软胶囊，囊液中含活性成分蜜环菌粉、蜂王浆及稀释剂、助悬剂，其特征在于稀释剂为植物油或聚乙二醇-400，助悬剂为蜂蜡或聚乙二醇-6000。
2.如权利要求2所述的软胶囊，其特征在于囊液中各成分的重量组成为蜜环菌粉150份，蜂王浆62.5份，植物油345份，蜂蜡15份；也可以是蜜环菌粉150份，蜂王浆62.5份，聚乙二醇-400 345份，聚乙二醇-6000 15份。
3.如权利要求2所述的软胶囊，其特征在于二种囊液中还可以加入10份的尼泊金甲酯或尼泊金乙酯做防腐剂，加入36份的卵磷脂做为助悬剂。
4.如权利要求3所述的软胶囊，其特征在于所用植物油为大豆油，蜜环菌粉为蜜环菌浓缩液喷雾干燥而得到的。
5.如权利要求4所述的软胶囊的制备方法，其特征在于该方法包含以下囊液制备步骤取大豆油加热至60℃～70℃保温；取蜂蜡切成小片，加入大豆油中，搅拌使溶解；另取蜜环菌喷干粉、蜂王浆和卵磷脂及尼泊金乙酯加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛；也可以取聚乙二醇-400与聚乙二醇-6000加热到60℃～70℃混合均匀，另取蜜环菌喷干粉、蜂王浆和卵磷脂及尼泊金乙酯加入，混合均匀后过100目筛，即得。
6.如权利要求5所述的软胶囊的制备方法，其特征在于该方法还包含以下囊壳制备步骤取明胶100重量份，加入搅拌状态下的纯净水90重量份中，稳定控制在40℃～50℃不断搅拌；待明胶完全溶解后，加入甘油40重量份、氧化铁红或氧化铁黑2.5重量份、焦亚硫酸钠2.5重量份及尼泊金乙酯0.2重量份混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得软胶囊囊材。
7.权利要求4所述的软胶囊的质量控制方法，其特征在于采用以下方法进行鉴别将软胶囊内容物置三角瓶中，加甲醇超声处理，滤过，滤液置水浴蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液；另取10-羟基-2-癸烯酸对照品适量，加甲醇制成对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以3∶1∶0.1的石油醚-醋酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以0.2％高锰酸钾溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
8.权利要求7所述的软胶囊的质量控制方法，其特征在于采用以下方法进行含量测定对照品溶液的制备取牛血清白蛋白对照品适量，精密称定，加水制成每1ml含0.5mg的对照品溶液，即得；供试品溶液的制备取本品内容物，研匀，取1g，精密称定，置三角瓶中，加入石油醚和水各20ml，混匀，置分液漏斗中，放出水层，石油醚层再加水洗涤两次，每次20ml，合并水液，定量转移至100ml容量瓶中，加水至刻度。超声处理30分钟，放冷，取上清液，以微孔滤膜滤过，即为供试品溶液；标准曲线的制备精密量取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置具塞试管中，各加水至1.0ml，再分别加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟，各加入福林试液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，冷至室温；以0管为空白，照分光光度法，在650nm波长处测定吸收度；以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计算回归方程；测定法精密取供试品溶液1ml，照标准曲线制备项下自“分别加碱性铜试液1.0ml”起依法操作，测得样品的吸收度，从回归方程中计算多肽的含量。
全文摘要
本发明公开了一种脑心舒软胶囊的组成及其制备方法，囊液是将蜜环菌粉、蜂王浆及稀释剂、助悬剂，其按一定比例混合均匀，囊壳是由明胶、甘油、氧化铁红或氧化铁黑、焦亚硫酸钠及尼泊金乙酯等按一定比例混合后制得。同时还公开了这种软胶囊的质量控制方法。
文档编号A61P1/14GK1836671SQ20051020015
公开日2006年9月27日 申请日期2005年3月21日 优先权日2005年3月21日
发明者王鹏 申请人:通化盛和药业股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种中药软胶囊及其制备方法，属于中药领域。
背景技术：
《中华人民共和国卫生部药品标准》(中药成方制剂)第二十册收载的中成药品种——脑心舒口服液，具有滋补强壮，镇静安神的功效，用于身体虚弱，心神不安，失眠多梦，神经衰弱，头痛眩晕，属上述证候者。本品已广泛应用于临床，有着较为理想的效果。
但还存在如下不足1、口服液的有效期较短，有效成分以液体状存在，易染菌；2、口服液长期储存不稳定，易出现沉淀。
3、口服液对澄明度要求较高，成品率低。
而将本品改制成软胶囊剂，则可有以下好处1、经服用在体内崩解后，可在肠道直接吸收，吸收快，生物利用度高；2、稳定性好，用明胶制皮膜，气密性强，胶囊强度和膜遮断性高，内容物可长期保持稳定；3、软胶囊多是将药物溶解、混悬、乳化在溶剂中，使其成为均匀一致的溶液后作为内容物填充在胶囊中，每粒胶囊所含药物误差小；4、掩盖了药物的不良气味；服用方便；5、胶囊皮膜的色、香、味、透明度、光泽性均可自由选择，与其他圆形物制品相比，外观光泽好。
但是中药领域软胶囊的制备工艺尚未成熟，并非任何处方都能制成软胶囊。因而根据本处方的特点，发明人必须通过大量的实验才能确实其中的各项参数。
发明内容
发明的目的是解决现有技术上存在的上述问题，提供一种使用安全、质量稳定、疗效显著、服用方便的脑心舒软胶囊。本发明为一种软胶囊，含活性成分蜜环菌粉和蜂王浆，加入稀释剂、表面活性剂、和防腐剂。脑心舒口服液制成软胶囊后，使原制剂的稳定性大大增强，保证了该药的质量，使用安全，疗效显著，便于患者口服，切携带方便。
本发明的目的通过以下技术方案实施
一.处方蜜环菌浓缩液1500g 蜂王浆 62.5g二.蜜环菌浸膏粉的制备方法取蜜环菌浓缩液，喷雾干燥(进风温度170～180℃，出风温度90～100℃)，即得。
三.脑心舒软胶囊，是由囊壳和囊液组成的，囊液由处方比例的蜜环菌浓缩液喷干粉、蜂王浆与稀释剂组成。通过实验筛选脑心舒软胶囊的稀释剂。采用常温留样观察法在室温条件下(T＝25±2℃，RH＝50～70％)进行连续的稳定性试验。
取蜜环菌浸膏粉1 50重量份、蜂王浆62.5重量份，缓缓加入350重量份的植物油中，不断搅拌，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。此方法囊液物料流动性较好，灌装过程较易实现，但成品稳定性较差，压制干燥后即出现囊液分层的现象，不满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求。
取350重量份的植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡7重量份切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取蜜环菌浸膏粉150重量份、蜂王浆62.5重量份加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。此方法囊液物料流动性较好，灌装过程较易实现，成品稳定性有很大的提高，但部分囊液在1周内有分层现象，1月后大部分软胶囊均出现明显的分层现象，不满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求。
取350重量份的植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡14重量份切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取蜜环菌浸膏粉150重量份、蜂王浆62.5重量份加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。此方法囊液物料流动性满足灌装要求，成品稳定性好，经室温留样观察，1年未出现囊液分层现象。
取350重量份的植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡21重量份切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取蜜环菌浸膏粉150重量份、蜂王浆62.5重量份加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制制胶丸。此方法囊液物料流动性较差，在室温下很粘稠，软胶囊灌装机出现不同程度的阻塞，无法顺利完成灌装，不满足大生产的需要。
取350重量份的植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡14重量份切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解。另取蜜环菌浸膏粉150重量份、蜂王浆62.5重量份、卵磷脂36重量份加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。此方法囊液物料流动性满足灌装要求，均匀性较c项有很大的改进，大生产灌装顺利，成品稳定性好，经室温留样观察，1年半未出现囊液分层现象，满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求。
取聚乙二醇350重量份和聚乙二醇-6000 15份重量份混合均匀，加热至60℃～70℃保温，另取蜜环菌浸膏粉150重量份、蜂王浆62.5重量份加入，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制胶丸。此方法囊液物料流动性较好，灌装过程较易实现，经室温留样观察，1年后未出现囊液分层现象，满足药典对软胶囊制剂稳定性的要求。
根据以上的实验研究，可以确定本发明脑心舒软胶囊囊液的组成可以为二种其一蜜环菌喷干粉140～160重量份、蜂王浆62.5重量份，植物油340～360重量份，蜂蜡7～20重量份。
其二蜜环菌喷干粉140～160重量份，蜂王浆62.5重量份，聚乙二醇-400 340～360重量份，聚乙二醇-6000 10～20重量份。
另外，还在配方中添加适量防腐剂尼泊金甲酯或尼泊金乙酯以保证质量，为了使各成分间混合均匀，还要在植物油中添加蜂蜡、在聚乙二醇中添加聚乙二醇-6000作表面活性剂。
经进一步研究后，确定制备该软胶囊的具体配方和工艺为取345重量份的植物油，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡15重量份切成小片，加入植物油中，保温搅拌使溶解；另取蜜环菌浸膏粉150重量份、蜂王浆62.5重量份、卵磷脂36重量份、尼泊金乙酯10重量份加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，投入软胶囊生产灌装机中压制成胶丸，干燥，即得。或者取聚乙二醇-400345重量份和聚乙二醇-6000 15重量份加热至60℃～70℃混合均匀，保温；另取蜜环菌喷干粉150重量份、蜂王浆62.5重量份和卵磷脂36重量份及尼泊金乙酯10重量份加入，混合均匀后过100目筛，即得。其中的植物油可以是大豆油、花生油、菜籽油中的一种或几种的混合物，理论上其它可食用植物油均可使用。
四.脑心舒软胶囊，是由囊壳和囊液组成的，囊壳由甘油明胶组成。通过实验筛选不同成分配比的囊皮对制剂稳定性的影响。采用常温留样观察法在室温条件下(T＝25±2℃，RH＝50～70％)进行连续的稳定性试验。
1)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入30重量份甘油、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳较硬，干燥后容易碎裂。
2)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入40重量份甘油、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在20分钟～30分钟；制剂6个月后，崩解时间在40分钟～50分钟；制剂1年后崩解时间超出合格界线60分钟。
3)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入30重量份甘油、12重量份的山梨醇、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在20分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在30分钟～40分钟；制剂1年后崩解时间为55分钟，制剂1年半后崩解时间超出合格界线60分钟。
4)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在70℃～80℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入30重量份甘油、10重量份的聚乙二醇400、氧化铁红及尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在15分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在30分钟～40分钟；制剂1年后崩解时间为55分钟，制剂1年半后崩解时间超出合格界线60分钟。
5)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在40℃左右不断搅拌，使明胶完全溶解；如水有不足，可在搅拌的同时补加纯净水。然后加入40重量份甘油、2.5重量份的焦亚硫酸钠、2.5重量份的氧化铁红及0.2重量份的尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在20分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在25分钟～30分钟；制剂1年后崩解时间为30分钟，制剂1年半后崩解时间为35分钟。
6)取明胶100重量份，加入搅拌状态下的适量纯净水中，稳定控制在50℃左右不断搅拌使明胶完全溶解；如水有不足，可在搅拌时补加。然后加入30重量份甘油、10重量份的聚乙二醇400、2.5重量份的焦亚硫酸钠、2.5重量份的氧化铁黑及0.2重量份的尼泊金乙酯混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得。将胶液在保温状态下注入软胶囊生产灌装机中，拉制成胶皮，压制胶囊。此方法制得的软胶囊囊壳软硬适中，干燥后崩解时间在15分钟～25分钟；制剂6个月后，崩解时间在25分钟～30分钟；制剂1年后崩解时间为30分钟，制剂1年半后崩解时间为35分钟。
根据以上大量的实验研究，确定本发明软胶囊囊皮的基本重量组成为明胶100份，甘油40份，水90份，氧化铁红或氧化铁黑2.5份，焦亚硫酸钠2.5份，尼泊金乙酯0.2份。胶囊壳胶皮中以部分山梨醇或聚乙二醇400代替甘油，能很好的保持胶皮中的水分平衡，使软胶囊的崩解时间缩短，利于本品吸收；胶囊壳胶皮中加入的焦亚硫酸钠为抗氧化剂，能很好的保持着软胶囊囊壳不被空气中的氧所氧化，使制剂的稳定性大大的提高了。
脑心舒胶囊制成软胶囊后，经稳定性观察后，可以发现制剂的稳定性大大增强，保证了该药的质量，使用安全，疗效显著，便于患者口服，切携带方便。达到了发明目的。
在本发明的研究过程中，为了控制本发明产品的质量，发明人还为这个产品制定了质量控制方法，包括定性鉴别和含量测定两部分。
定性鉴别取本品，挤出内容物，置三角瓶中，加甲醇超声处理，滤过，滤液置水浴蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取10-羟基-2-癸烯酸对照品适量，加甲醇制成对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以3∶1∶0.1的石油醚-醋酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以0.2％高锰酸钾溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点含量测定对照品溶液的制备 取牛血清白蛋白对照品适量，精密称定，加水制成每1ml含0.5mg的对照品溶液，即得。
供试品溶液的制备 取本品内容物，研匀，取1g，精密称定，置三角瓶中，加入石油醚和水各20ml，混匀，置分液漏斗中，放出水层，石油醚层再加水洗涤两次，每次20ml，合并水液，定量转移至100ml容量瓶中，加水至刻度。超声处理30分钟，放冷，取上清液，以微孔滤膜滤过，即为供试品溶液。
标准曲线的制备 精密量取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置具塞试管中，各加水至1.0ml，再分别加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟，各加入福林试液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，冷至室温。以0管为空白，照分光光度法，在650nm波长处测定吸收度。以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计算回归方程。
测定法 精密取供试品溶液1ml，照标准曲线制备项下自“分别加碱性铜试液1.0ml”起依法操作，测得样品的吸收度，从回归方程中计算多肽的含量。
具体实施例方式
实施例1取大豆油3450g，加热至60℃～70℃保温，取蜂蜡150g切成小片，加入植物油中，搅拌使溶解，取蜜环菌喷干粉1500g、蜂王浆625g、卵磷脂360g及尼泊金乙酯100g加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛，制成药液。取明胶10Kg，加入搅拌状态下的9Kg纯净水中，稳定控制在40℃～50℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入甘油4kg、氧化铁红250g、焦亚硫酸钠250g及尼泊金乙酯20g混合均匀，保温搅拌，制成囊材。将上述药液和囊材在软胶囊压制机上压制成软胶囊10000粒。
实施例2取3450g聚乙二醇400，150g聚乙二醇-6000混合均匀，取蜜环菌喷干粉1500g、蜂王浆625g及尼泊金乙酯100g加入聚乙二醇溶液中，混合均匀后过100目筛，制成药液。取明胶10Kg，加入搅拌状态下的9Kg纯净水中，稳定控制在40℃～50℃不断搅拌。待明胶完全溶解后，加入甘油3kg、山梨醇1.2Kg、聚乙二醇1kg、氧化铁红250g、焦亚硫酸钠250g及尼泊金乙酯20g混合均匀，保温搅拌，制成囊材。将上述药液和囊材在软胶囊压制机上压制成软胶囊10000粒。
实施例3本发明产品的质量检验定性鉴别取本品，挤出内容物，置三角瓶中，加甲醇超声处理，滤过，滤液置水浴蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取10-羟基-2-癸烯酸对照品适量，加甲醇制成对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以3∶1∶0.1比例的石油醚-醋酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以0.2％高锰酸钾溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定对照品溶液的制备 取牛血清白蛋白对照品适量，精密称定，加水制成每1ml含0.5mg的对照品溶液，即得。
供试品溶液的制备 取本品内容物，研匀，取1g，精密称定，置三角瓶中，加入石油醚和水各20ml，混匀，置分液漏斗中，放出水层，石油醚层再加水洗涤两次，每次20ml，合并水液，定量转移至100ml容量瓶中，加水至刻度。超声处理30分钟，放冷，取上清液，以微孔滤膜滤过，即为供试品溶液。
标准曲线的制备 精密量取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置具塞试管中，各加水至1.0ml，再分别加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟，各加入福林试液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，冷至室温。以0管为空白，照分光光度法，在650nm波长处测定吸收度。以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计算回归方程。
测定法 精密取供试品溶液1ml，照标准曲线制备项下自“分别加碱性铜试液1.0ml”起依法操作，测得样品的吸收度，从回归方程中计算多肽的含量。
本品每粒含多肽以牛血清白蛋白计，不得少于15.5mg。
权利要求
1.一种中药软胶囊，囊液中含活性成分蜜环菌粉、蜂王浆及稀释剂、助悬剂，其特征在于稀释剂为植物油或聚乙二醇-400，助悬剂为蜂蜡或聚乙二醇-6000。
2.如权利要求2所述的软胶囊，其特征在于囊液中各成分的重量组成为蜜环菌粉150份，蜂王浆62.5份，植物油345份，蜂蜡15份；也可以是蜜环菌粉150份，蜂王浆62.5份，聚乙二醇-400 345份，聚乙二醇-6000 15份。
3.如权利要求2所述的软胶囊，其特征在于二种囊液中还可以加入10份的尼泊金甲酯或尼泊金乙酯做防腐剂，加入36份的卵磷脂做为助悬剂。
4.如权利要求3所述的软胶囊，其特征在于所用植物油为大豆油，蜜环菌粉为蜜环菌浓缩液喷雾干燥而得到的。
5.如权利要求4所述的软胶囊的制备方法，其特征在于该方法包含以下囊液制备步骤取大豆油加热至60℃～70℃保温；取蜂蜡切成小片，加入大豆油中，搅拌使溶解；另取蜜环菌喷干粉、蜂王浆和卵磷脂及尼泊金乙酯加入植物油溶液中，混合均匀后过100目筛；也可以取聚乙二醇-400与聚乙二醇-6000加热到60℃～70℃混合均匀，另取蜜环菌喷干粉、蜂王浆和卵磷脂及尼泊金乙酯加入，混合均匀后过100目筛，即得。
6.如权利要求5所述的软胶囊的制备方法，其特征在于该方法还包含以下囊壳制备步骤取明胶100重量份，加入搅拌状态下的纯净水90重量份中，稳定控制在40℃～50℃不断搅拌；待明胶完全溶解后，加入甘油40重量份、氧化铁红或氧化铁黑2.5重量份、焦亚硫酸钠2.5重量份及尼泊金乙酯0.2重量份混合均匀，保温搅拌后减压脱泡，即得软胶囊囊材。
7.权利要求4所述的软胶囊的质量控制方法，其特征在于采用以下方法进行鉴别将软胶囊内容物置三角瓶中，加甲醇超声处理，滤过，滤液置水浴蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液；另取10-羟基-2-癸烯酸对照品适量，加甲醇制成对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以3∶1∶0.1的石油醚-醋酸乙酯-冰醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以0.2％高锰酸钾溶液；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
8.权利要求7所述的软胶囊的质量控制方法，其特征在于采用以下方法进行含量测定对照品溶液的制备取牛血清白蛋白对照品适量，精密称定，加水制成每1ml含0.5mg的对照品溶液，即得；供试品溶液的制备取本品内容物，研匀，取1g，精密称定，置三角瓶中，加入石油醚和水各20ml，混匀，置分液漏斗中，放出水层，石油醚层再加水洗涤两次，每次20ml，合并水液，定量转移至100ml容量瓶中，加水至刻度。超声处理30分钟，放冷，取上清液，以微孔滤膜滤过，即为供试品溶液；标准曲线的制备精密量取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置具塞试管中，各加水至1.0ml，再分别加碱性铜试液1.0ml，摇匀，室温放置10分钟，各加入福林试液4.0ml，摇匀，于55℃水浴中保温5分钟，取出，冷至室温；以0管为空白，照分光光度法，在650nm波长处测定吸收度；以牛血清白蛋白的浓度与对应的吸收度计算回归方程；测定法精密取供试品溶液1ml，照标准曲线制备项下自“分别加碱性铜试液1.0ml”起依法操作，测得样品的吸收度，从回归方程中计算多肽的含量。
全文摘要
本发明公开了一种脑心舒软胶囊的组成及其制备方法，囊液是将蜜环菌粉、蜂王浆及稀释剂、助悬剂，其按一定比例混合均匀，囊壳是由明胶、甘油、氧化铁红或氧化铁黑、焦亚硫酸钠及尼泊金乙酯等按一定比例混合后制得。同时还公开了这种软胶囊的质量控制方法。
文档编号A61P1/14GK1836671SQ20051020015
公开日2006年9月27日 申请日期2005年3月21日 优先权日2005年3月21日
发明者王鹏 申请人:通化盛和药业股份有限公司
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