治疗抑郁症的药物制剂及其制备方法
专利名称：治疗抑郁症的药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗抑郁症的药物制剂极其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
抑郁症是一种常见的精神障碍，是人类高发病率的主要疾病之一。调查发现，抑郁的时点患病率为4.3％，终生患病率为8％～20％。据美国政府和医药行业统计数字表明，美国每年约有1100万患抑郁症，重型抑郁致残比高血压、糖尿病等通科疾病还严重，即便是单纯的抑郁症状，其致残程度超过高血压、糖尿病等的也不少。随着我国经济快速发展，人们的工作压力愈来愈大，生活节奏愈来愉快，工作紧张、竞争激烈造成人们精神压力大大增大。据专家预测，我国抑郁症的发病率也将比80年代有大幅度提高。
目前国外市场上抗抑郁药大多为西药，但部分病人对其反应不佳，且有多种副作用和禁忌症，使病人不能耐受而难以达到满意疗效，复发率也高，而且各种抗抑郁药都有可能诱发燥狂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗抑郁症的药物制剂及其制备方法，本产品对抑郁症具有较好的疗效，且无毒副作用和禁忌症，治疗后不易复发，以解决现有技术存在的问题。
抑郁障碍是一种情感性精神障碍，临床上以情绪低落、思维迟缓和精神运动性抑制为特征，属于中医“郁病”的范畴。抑郁障碍的发生与“脾胃”关系极为密切。《内经》指出人的神志活动不仅由心主宰，而且归属于五脏，即所谓的五神脏理论。其中“脾藏营，营舍意”；而且脾又因其在五神脏中的特殊位置，而于全部神志活动的产生与作用的发挥方面，占有重要地位。肝心肺肾四神脏之气的升降出入，还要依靠脾升胃降的作用。因而，就五神脏之气化产生、调节神志而言，中焦脾胃亦对全部神志活动起着重要的调节作用。由于脾胃为气机升降之枢，如气结于中，则脾不升清，一方面水谷精微不能上运心肺，气血化生不足，导致心神失养；另一方面，水液不能正常输布而产生痰湿等病理产物，上蒙清窍。脾主运化水谷精微，化生气血充养形体精神。脾虚则运化失健，气血亏虚，精神失养，而见心境低落对日常活动无兴趣，无愉快感。脾失健运，营血生化乏源，无以充养五脏、脑髓，自会见精力明显减退，持续疲乏。忧郁伤脾，脾伤则运化失健，导致食欲不振，或体重明显减轻。脾伤则食少纳呆，生化之源不足，营血亏虚，不能上奉于心，以致心神不安出现失眠，或早醒。脾虚不能运化水湿致水湿内停，脾虚湿胜导致睡眠过多。脾藏意，与注意、记忆、思考、分析等认知思维活动有关。脾虚则思维能力显著下降，联想困难。脾在志为思，思虑过度则气结，气结即气机运行不畅，见情绪郁闷，遇事想不通，且易自卑自责，有内疚感。在这种情绪得不到改善情况下就会感到活着没意思，从而反复出现想死的念头或自杀自罪妄想。总之，脾失健运、痰湿内困是抑郁障碍发生的基本病机之一。醒脾化湿、理气解郁是其基本的一种治疗方法。
本发明是这样实现的按照重量份计算，它由广藿香700～1200份、陈皮200～400份、豆蔻300～700份、草豆蔻300～700份和麸炒苍术400～750份加适量辅料制备而成，准确的说，按照重量计算，它由广藿香1000g、陈皮334g、豆蔻500g、草豆蔻500g和麸炒苍术666g加适量辅料制备而成；所述的制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊、口服液或糖浆剂等等。
本产品是这样制备的称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加8～16倍量药材的水煎煮2～6次，每次1～4小时，合并每次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达50～80％，在5～10℃下冷藏20～36小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，即得到本发明药物的有效成分，将得到的药物有效成分加入需要的辅料、按照常规方法制备成所需的制剂。
本产品的片剂是这样制备的称取药材广藿香1000g、陈皮334g、豆蔻500g、草豆蔻500g和麸炒苍术666g，加14倍量药材的水煎煮4次，每次2小时，合并4次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达70％，在5～10℃下冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，加入辅料乳糖340g、糊精104g、羟丙纤维素40g、微晶纤维素8g、微粉硅胶4.8g、硬脂酸镁3.2g，混匀，加适量乙醇制粒，干燥，压制成1000片，本产品的胶囊剂这样制备称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加8倍量药材的水煎煮2次，每次1小时，合并2次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达50％，在5～10℃下冷藏20小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，混匀，装胶囊，即得到本发明的胶囊剂。
本产品的颗粒剂的制备方法为称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加16倍量药材的水煎煮6次，每次4小时，合并6次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达80％，在5～10℃下冷藏36小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，然后加入阿司帕坦和乳糖适量，干压制粒即得本发明的颗粒剂。
本产品的软胶囊这样制备称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加10倍量药材的水煎煮3次，每次3小时，合并3次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达60％，在5～10℃下冷藏30小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，然后加入吐温-80和丙二醇，混匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊，即得到本发明的软胶囊制剂。
本产品具有醒脾化湿，理气解郁的功效，主要用于湿浊困脾、气机郁滞所致的情绪郁闷、低落，思维迟钝，食少纳呆，夜睡不实、倦怠乏力，舌苔白腻或灰腻，脉滑或弦滑等症的治疗。
方中广藿香，辛香、性温，入中焦能燥湿浊以健脾胃，除秽浊以悦脾气，解湿郁以畅达气机，其切合脾失健运、痰湿内困的基本病机，为方中君药；陈皮，辛散苦降性温，芳香醒脾，长于理气健脾化痰；豆蔻、草豆蔻辛温气味芳香，均为芳香化浊要药，善理中焦湿浊痰涎，醒脾快胃，三药共为臣药，与广藿香配伍，增加广藿香醒脾化湿之功，同时又可以调畅气机，达到“气顺则痰消”之目的；麸炒的苍术，辛香、苦温，擅入中焦，增强君药、臣药的醒脾燥湿的作用，为佐使药。
纵观全方，本方以轻清芳香，苦温性燥之品为主组成，诸药配伍，入于中焦，能醒脾化湿，理气解郁。与现有技术使用的西药抗抑郁药相比，本产品具有抗抑郁效果显著、且毒副作用小，无禁忌症、患者易于接受，治疗后不易复发且质量可控，性能稳定的优点。
为对本产品的药效进行验证并对本产品的生产工艺进行筛选，申请人进行了一系列的相关试验研究，其结果如下药效学研究试验试验目的严格遵守“随机、对照、重复”的原则，根据本产品的临床功能主治设计药效学研究内容。在小鼠、大鼠两种动物上，观察药物对正常动物、利血平诱发副交感神经机能亢进脾虚证动物“行为绝望”及其他脾虚证行为的影响，对中枢神经递质水平的影响，并通过药物诱发模型分析本产品的作用特点及机理，为临床用于中医辨证有脾虚、脾失健运、痰湿内困之抑郁障碍治疗提供实验依据。
试验材料1.受试药物本产品提取物(不含辅料)，组方由广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻、苍术(麸炒)组成。为北京中日友好医院加工，共2批次。批号031224，每1g提取物相当于10.10g生药，得率9.9％，用于小鼠药效学实验；批号040428，每1g提取物相当于10.03g生药，得率9.97％，用于大鼠药效学实验。
2.动物ICR小鼠，SPF/VAF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证编号SCXK(京)2002-0003；Wistar种大鼠，SPF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证编号SCXK(京)2002-0003。
3.饲养环境动物饲养于中国中医研究院医学实验动物中心，为屏障环境，许可证号SYXK(京)2000-0048。饲料，由军事医学科学院加工，经60Co照射灭菌。许可证号SCXK(军)2002-0018。
4.药品盐酸阿米替林片25mg/片，常州四药制药有限公司，批号9906222；百优解(盐酸氟西汀分散片)20mg/片，Lilly公司生产，批号A042635；利血平注射液1mg/ml，上海复旦复华药业有限公司，批号030206；重酒石酸去甲肾上腺素L-Norepinephrine.bitartrate FW 337.3 SERVA产品；5-羟色胺硫酸肌酐(Serotonincreatinine sulfate)FW405.43 Fluka产品；盐酸多巴胺(3Hydroxytyraminehydrochloride)FW189.64纯度＞98.5％；5-羟吲哚乙酸(5-Hydroxyindole-3-Acetic5-HIAA)FW 191.2 Sigma公司；邻苯二甲醛(o-phthaladehyde)中国五联化工厂化学纯，批号960117；正丁醇(n-Butanol)AR分子量74.12，北京化工厂生产，批号960409；正庚烷(n-Heptane)AR分子量100.21，北京化工厂生产，批号940121；盐酸帕吉林(Pargyline)1g/瓶，FW195.7 Sigma公司。其他试剂均为分析纯，购自北京化学试剂公司。
5.仪器四导生理记录仪RM6240C型生理实验系统，成都仪器厂制造；肌张张换能器JZ100型，高碑店市新航机电设备有限公司生产；荧光分光光度计HITACHI 650-60型，日本产；自发活动记录仪OPTO-VARIMEX-3型。日本产；电动玻璃匀浆机DY-89-1型，宁波新光科器研究所产；半自动生化分析仪，北京中生仪器厂生产；恒温水浴，上海医疗器械五厂生产；精密天平SARTORIUS BP110S型，德国产；高速离心机SORVALL SUPER-T21型，美国产；数字温度计WMY-01型，上海华辰医用仪表有限公司产；运动秒表JS-601型，深圳君斯达实业有限公司产。
实验方法及结果一、本品对正常小鼠自主活动及“行为绝望”的影响(一)本品对正常小鼠自发活动及悬尾不动时间的影响1.基本原理小鼠悬尾实验(tail suspension test in mice)，小鼠在悬尾状态下很快出现绝望行为(behavioral despair)，表现为不再挣扎，呈现特有的安静不动状态。绝大多数的抗抑郁药既能缩短不动状态时间，又能减少或不影响小鼠自主活动。
2.小鼠悬尾实验装置一排带有间隔板的实验架，间隔板使实验架分成4个实验小室，在贯穿的横杆上，每一小室内以固定器水平固定一支JZ100型肌肉张力换能器，换能器前端连一金属线，小鼠尾部以粘膏固定在金属线上，使动物呈倒挂状态，头距地面70cm。张力换能器与四导生理记录仪相连。记录动物活动状态。以秒表记时测量动物不动时间。
3.方法ICR雄性小鼠，体重(16.6±0.6)g分为7组，分别为正常对照组，本品3个剂量组(按提取物g/kg体重计，分别为0.23g/kg、0.58g/kg、1.44g/kg)，阳性对照药阿米替林50mg/kg，百优解14mg/kg，利血平2mg/kg组，给药组除利血平组外，各组每日灌胃给药1次，连续18天，利血平组于实验17d肌肉注射1次2mg/kg。于第17天给药后1h，每组取前10只动物放自发活动仪中8分钟，记录后6min每分钟的自发活动次数，数据以单因素方差分析进行统计比较，结果见表1。第18天末次给药后1h将小鼠尾在距尾尖1cm处用胶布粘于肌肉张力换能器前端，使动物呈倒挂状态，动物头离地面70cm。经四导生理记录仪记录动物悬尾6min内后3min的不动时间。数据经单因素方差分析进行统计比较。结果见表2。
表1 本品连续给药17天对正常小鼠自发活动的影响(X±Sn＝10)
注与正常对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
4.结果从表1可见，本品在0.23～1.44g/kg剂量连续给药17d对正常小鼠自发活动无明显作用(与正常对照组比P＞0.05)。本品对正常小鼠自发活动的影响轻微，连续给药后对自发活动无明显影响。
表2 本品连续给药18d对正常小鼠悬尾不动时间的影响(X±Sn＝10)
注与正常对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
5.结果从表2可见，本品连续灌胃给药18天，在0.23～1.44g/kg剂量能显著减少小鼠悬尾不动时间(与正常对照组比P＜0.05或P＜0.01)。阳性对照药阿米替林50mg/kg、百优解14mg/kg显著减少小鼠悬尾不动时间(与正常对照组比P＜0.001或P＜0.01)。本品减少小鼠悬尾不动时间的最小有效剂量为0.23g/kg，作用有明显量-效关系。
二、本品对正常大鼠“行为绝望”的影响(一)本品对正常大鼠悬尾不动时间的影响]1.大鼠悬尾实验装置为一排带有间隔板的实验架，间隔板使实验架分成6个实验小室，在贯穿的横杆上将大鼠尾部(距尾尖2cm处)以2cm宽的胶布将鼠尾粘于水平方向金属杆上。使鼠头距地面1米，与四壁距离大于60cm。
2.方法Wistar种雄性大白鼠，体重(150±10)g，饲养于屏障环境，按体重分层随机分为5组，每组13只以上动物。分别为正常对照组，本品3个剂量组分别为0.16g/kg、0.4g/kg、1.0g/kg，阿米替林20mg/kg，连续灌胃给药15天，末次给药后1h，将大鼠尾部固定于大鼠悬尾实验装置上，每只动物悬尾6min记录后3min内不动时间(秒)，数据以单因素方差分析进行统计处理。结果见表3。
表3 本品连续给药15d对正常大鼠悬尾不动时间的影(X±S＝10)
注动物悬尾6min，记录后3min不动时间与正常对照组比**P＜0.01。
3.结果从表3可见，本品连续灌胃给药15天，在0.4g/kg、1.0g/kg剂量显著减少大鼠悬尾不动时间(与正常对照组比P＜0.05)。阿米替林20mg/kg显著减少悬尾不动时间(P＜0.05)。本品减少大鼠悬尾不动时间的最小有效剂量为0.4g/kg，有一定量-效关系。
(二)本品对正常大鼠游泳不动时间的影响1.基本原理]当大鼠或小鼠放进一个有限的空间使之游泳，开始时拼命游泳力图逃脱，很快就变成漂浮不动状态，仅露出鼻孔保持呼吸，四肢偶尔划动保持身体不至于沉下去，这种状态叫做不动状态(immobility)，实际上是动物放弃逃脱的希望，也属于行为绝望(behavioral despair)。此模型主要包括多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NA)功能，因为兴奋DA受体或a-肾上腺素受体可以翻转不动状态，而降低DA和NA系统功能则增加不动状态。
2.方法Wistar种雄性大鼠，分组及给药剂量见表4。每组14～16只动物，连续灌胃给药20天，末次给药后1h，将大鼠单个地放入垂直放置的5000ml烧杯中(高24cm，直径18cm，水深18cm，水温25℃)强迫游泳。大鼠初放入时，拼命游泳并试图爬上筒壁或潜入筒底，2-3分钟后，活动减弱。本实验大鼠放入筒中游泳10min，记录后6min内保持不动状态的时间(秒)。动物不动行为的评判标准为大鼠微卷躯体，但保持垂直姿势，鼻孔露出水面。结果见表4。
表4 本品连续灌胃给药20天对正常大鼠游泳“行为绝望”的影响(X±S)
注大鼠游泳10min记录后6min内不动时间(秒)。与正常对照组比*P＜0.05，**P＜0.01。
3.结果从表4可见，本品0.4g/kg、1.0g/kg组连续灌胃给药20d，能显著减少游泳不动时间(与正常对照组比P＜0.05或P＜0.01)。阿米替林20mg/kg也减少游泳不动时间(与正常对照组比P＜0.01)。本品减少大鼠游泳不动时间的最小有效剂量为0.4g/kg。有一定的量-效关系。
三、本品对利血平引起小鼠上睑下垂、运动不能及体温降低的影响(一)利血平引起小鼠上睑下垂及运动不能的影响1.方法ICR雄性小鼠，SPF级，21.3±1g，按体重随机分为8组，给药剂量见表5。给药组连续灌胃给药14天，正常对照组和利血平组灌胃等体积常水(0.2ml/1.0g)，第14天腹腔注射利血平2mg/kg后1h、2h、6h将动物放于支架上观察15s，记录各组中眼睑关闭的动物数(-眼睑开；±眼睑半开；+眼睑闭合)，以Fisher精确法比较利血平造型组与其他各组间眼睑闭合等级的差异程度。结果见表5，6，7。给利血平2h、6h后将动物放于直径7.5cm的圆形白纸中央，观察15秒，记录各组动物仍呆在圈内的动物数，以秩和检验(Nemenyi法)进行统计比较。结果见表8，9。
表5 本品连续给药14天对利血致小鼠眼睑闭合的影响
注P值与利血平模型组比较所得值。下同。
表6 本品连续给药14天对利血致小鼠眼睑闭合的影响
表7 本品连续给药14天对利血致小鼠眼睑闭合的影响
2.结果从表5，6，7可见，本品0.23g/kg-3.59g/kg剂量连续给药14d可显著对抗利血平ip 2mg/kg后1-2h所致的上睑下垂(与利血平造型组比P＜0.05或P＜0.01)。药后6h对利血平所致上睑下垂对抗作用消失(P＞0.05)。本品对抗利血平致上睑下垂的最小有效剂量为0.23g/kg，作用有一定量-效关系。本品给药后1h对抗利血平上睑下垂作用最强，致药后2h大剂量组仍有显著对抗作用(P＜0.01)。
表8 本品对利血致小鼠运动不能的影响
表9 本品对利血致小鼠运动不能的影响
从表8、9可见本品0.58g/kg剂量连续给药14d显著对抗腹腔注射利血平2mg/kg所致小鼠活动减少，显著增加动物出圈数(P＜0.05)。但无明显量-效关系。药后6h作用较药后2h作用明显。
(二)利血平引起小鼠体温下降的影响1.方法ICR雄性小鼠，体重(21.3±1.0)g，SPF级，按体重随机分为7组，剂量见表10，连续给药14天，第14天于给药前测基础体温(肛温)；给药同时腹腔注射利血平2mg/kg，给药后6h、24h分别测体温一次。计算给药前后自身体温差值，以单因素方差分析进行统计比较。结果见表10，11。
表10 本品对利血平致小鼠体温降低的影响(X±S)
注与利血平模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表11 本品连续给药14d对利血平致小鼠体温降低的影响(X±S)
注与利血平模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。肛温降低值＝药前肛温-药后肛温2.结果从表10，11可见，本品连续给药14d对利血平2mg/kg ip后24h引起的体温降低有显著对抗作用(与利血平造型组比P＜0.05或P＜0.001)。最小有效剂量为0.23g/kg，量-效关系呈U型曲线。
四、对利血平造型大鼠“行为绝望”的影响1.方法Wistar雄性大鼠，分组及给药剂量见表12。各给药组连续灌胃给药20天，正常组及利血平组灌胃等体积常水。第20天除正常组不进行处理外，其余各组腹腔注射利血平1mg/kg，同时给药1次。给利血平5h再给药1次，第6h按二(二)正常大鼠游泳不动时间法进行游泳实验。本实验大鼠放入筒中游泳8min，记录后6min内保持不动状态时间(秒)，结果见表12。
表12 本品连续灌胃给药20d对利血平造模大鼠游泳不动时间的影响(X±S)
注与利血平模型组比*P＜0.05，**P＜0.05，***P＜0.01.
2.结果从表12可见，本品0.16g/kg-1.0g/kg连续给药20天可显著对抗腹腔注射利血平1mg/kg所致游泳不动时间延长(P＜0.05或P＜0.01)。最小有效剂量为0.16g/kg，量-效关系呈U型曲线。
五、正常小鼠中枢单胺神经递质含量的影响1.方法ICR雄性小鼠，分组及给药剂量见表13，连续给药25天。利血平处理组于实验第17天、22天、25天各肌注给药一次，剂量为2mg/kg。于末次给药后80min将动物迅速断头取脑，干冰速冻，以荧光测定法测定去除小脑后全脑匀浆中去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量。以单因素方差分析进行统计比较。结果见表13。
2.脑组织中单胺类神经介质的提取和荧光分光度测定法(1)小鼠脑组织的处理及匀浆于实验结束时快速断头取脑，于1min内取出脑组织，迅速放入干冰中速冻，然后移入-20℃冰箱，于组织匀浆前解冻，去除小脑延脑和嗅球，在分析天平上称取脑组织300mg，加入10倍体积的酸性正丁醇匀浆。
(2)提取NA、DA、5-HT、5-HIAA的提取脑组织匀浆液离心(2000rpm)5min，取上清液2.5ml置于含0.1NHCl 1ml和正庚烷5ml的具塞离心管中，置离心管于康式振荡器上，振荡5min，离心(2500rpm)5min。取上层有机相6ml置于含0.033M NaHCO3溶液0.6ml的具塞试管中以提取5-HIAA。从下层水相中分别取0.5ml和0.4ml，前者用于测定NA和DA，后者用于测定5-HT。将提取5-HIAA的具塞离心管置于康式振荡器上，振荡5min，离心(2500rpm)5min，吸去有机相，取0.4ml水相，测定5-HIAA。
内标准管处理取酸性正丁醇匀浆液9ml，均分3管，于其中2管中加入40ul混合标准应用液(分别含NA、DA、5-HT、5-HIAA标准品5ug/ml)。
(3)测定，对NA、DA、5-HT、5-HIAA进行荧光测定。
表13 本品连续给药25天对正常小鼠全脑神经递质水平的影响(X±S)
注与正常对照组比，**P＜0.01，***P＜0.001，利血平组为2mg/kg于实验第18天、22天、25天各肌注一次。
3.结果从表13可见，本产品0.23g/kg组全脑中5-HIAA含量高于正常对照组(P＜0.05)；本产品3.59g/kg组全脑中DA高于正常对照组，5-HIAA低于正常对照组(P＜0.01)。阳性对照药阿米替林50mg/kg能显著增高脑内DA、5-HT含量并降低5-HIAA含量(P＜0.01或P＜0.001)。阳性对照药百优解14mg/kg能显著降低脑内NA、5-HIAA含量，并升高脑内DA含量(P＜0.05～P＜0.01)。利血平2mg/kg肌注射给药3次后脑内DA、NA、5-HT及5-HIAA均显著低于正常对照组(P＜0.05～P＜0.001)。本产品对正常小鼠脑神经递质有影响的最小有效剂量为0.23g/kg，量-效关系不明显。
六、对利血平造型大鼠中枢神经递质水平的影响1.方法Wistar种雄性大鼠，分组及给药剂量见表14。各给药组连续灌胃给药21天，正常对照组和利血平组给同体积常水。于实验第20天除正常对照组外，实验各组ip利血平1mg/kg，各组同时给药一次。实验第21天末次给药后1h(注射利血平后24h)将大鼠断颈取脑，立即以干冰冷冻，-20℃保存，按荧光光度测定法[3]测定大脑皮层匀浆中去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量。各组数据经单因素方差分析进行统计处理。结果见表14。
表14 本品连续给药21天对利血平处理大鼠大脑皮层神经递质水平的影响(X±S)
注与利血平对照组比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0012.结果从表14可见，利血平处理大鼠大脑皮层5HT、DA、NA均显著低于正常对照组(与正常对照组比较P＜0.01或P＜0.001)。本品0.4g/kg剂量显著升高利血平处理大鼠大脑皮层5HT、DA、NA含量，并降低5HIAA水平(P＜0.05或P＜0.01)。本品1.0g/kg组5HT、DA水平高于利血平造型组(P＜0.01)。本品对抗利血平所致大鼠大脑皮层神经递质改变的最小有效剂量为0.4g/kg，量-效关系呈U型曲线。
七、对小鼠5-羟色胺酸增强引起甩头行为的影响]1.原理按照抑郁症发生的单胺假说，抗抑郁药的作用在于其能提高去甲肾上腺素能和/或5-羟色胺能神经功能。多种抗抑郁药可通过阻断5-HT的重摄取而增加5-HT的作用。L-5-HTP可用作5-HT的前体物，单胺氧化酶抑制剂帕吉林可抑制其酶促降解反应。在小鼠可观察到特征性症状-甩头行为。给受试药物后增强小鼠甩头行为可作为以抑制5-HT摄取功能为机理抗抑郁作用的一个证据。
2.方法ICR雄性小鼠，体重(20±1)g，按体重随机分6组，每组12只动物。分组及给药剂量见表15，给药各组连续灌胃给药19d。实验第19d各组皮下注射盐酸帕吉林75mg/kg，并开始记时，30min后各组给药一次。给帕吉林90min腹腔注射5-羟色胺酸20mg/kg，给5-HTP 10min后记录10min内的甩头次数，数据以单因素方差分析进行统计比较。结果见表15。
表15 本品连续给药19天对5-HTP诱发小鼠甩头的影响(X±Sn＝12)
注与模型对照组比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0013.结果从表15中可见，本品0.58g/kg/kg剂量连续给药19天，对5-HTP诱发的甩头行为有显著抑制作用(P＜0.05)，显著减少甩头次数(与造型组比P＜0.05)，本品1.44g/kg以上剂量对甩头行为无明显影响(与造型组比P＞0.05)。阳性对照药百优解(5-HT重摄取抑制剂)非常显著增加小鼠的甩头次数(P＜0.01)，阿米替林则非常显著减少甩头次数(P＜0.001)。
八、本品在小鼠上对去甲肾上腺素毒性的影响
1.原理抗抑郁药可阻断神经组织对去甲肾上腺素重摄取而增强去甲肾上腺素毒性。
2.方法ICR雄性小鼠，SPF级，体重(20g±1.5)g，按体重随机分为7组，分别为正常对照组，去甲肾上腺素造型组，本品3个剂量组，剂量见表16，阿米替林50mg/kg、百优解14mg/kg。给药组连续灌胃给药19d，末次给药后30min，除正常对照组不做处理外，其余各组动物皮下注射去甲肾上腺素4mg/kg，记录注射去甲肾上腺素后48小时内动物死亡数。以卡方检验比较各组死亡数与去甲肾上腺组间差异的显著程度。结果见表16。
表16 本品给药19天对去甲肾上腺素毒性的影响
注P值与去甲肾上腺素组比较。
3.结果从表16可见，本品在0.58g/kg-3.591g/kg剂量连续给药19天，对去甲肾上腺素4mg/kg皮下注射的毒性无明显增强作用。表明本品对去甲肾上腺素重摄取无明显抑制作用。阳性对照药阿米替林显著增加去甲肾上腺素毒性(P＜0.01)。
研究结论一、本品对正常小鼠、大鼠“行为绝望”有明显对抗作用。显著缩短小鼠悬尾不动时间的最小有效剂量为0.23g/kg，按每公斤体重计算相当于临床成人日用剂量(1.8g/60kg)的7.7倍(按体表面积折算相当于临床等效剂量)；显著缩短大鼠悬尾不动时间和游泳不动时间的最小有效剂量为0.4g/kg相当于人临床成人日用剂量的13.3倍，按体表面积折算为临床等效剂量的2.5倍，作用有一定的量-效关系。
二、本品对利血平在小鼠、大鼠诱发的抑郁行为有明显对抗作用。显著对抗利血平引起的小鼠眼睑下垂及体温降低的最小有效剂量为0.23g/kg；显著对抗利血平引起大鼠游泳不动时间延长的最小有效剂量为0.16g/kg(按体表面积折算均相当于临床等效剂量)。
三、本品对正常小鼠脑内单胺递质水平有一定影响，本品升高小鼠全脑5-HIAA的最小有效剂量为0.23g/kg；升高DA，降低5-HIAA的剂量为3.59g/kg。
四、本品对利血平造型引起大鼠大脑皮层单胺递质降低有显著对抗作用。最小有效剂量0.4g/kg，能显著升高皮层5-HT、DA、NA水平，同时降低5-HIAA水平。
五、本品中枢作用环节初步分析1.本品对5-HTP引起的甩头行为无明显协同作用，提示对5-HT重摄取无明显阻断作用。
2.对去甲肾上腺素毒性无明显增强作用，提示对去甲肾上腺素重摄取无明显阻断作用。
以上研究结果表明本品对正常动物“行为绝望”有明显对抗作用，而对自发活动无明显影响；对利血平诱发副交感神经机能亢进脾虚动物表现眼睑下垂、运动不能、体温降低有明显对抗作用，并能显著对抗利血平引起的“行为绝望”。本品在高剂量对正常小鼠中枢神经递质DA有明显升高，5-HIAA有明显降低。对利血平诱发副交感神经机能亢进脾虚大鼠，本品能显著对抗利血平对皮层5-HT、DA、NA的耗竭作用，并降低5-HIAA水平。本品对正常动物和利血平诱发副交感神经机能亢进脾虚证动物行为学的影响及对中枢单胺神经递质水平的影响均显示其有抗抑郁作用，为临床用于由脾虚湿困所致抑郁障碍治疗研究提供了实验依据。
药效学研究表明，本产品抗抑郁效果显著，副作用小；药学研究表明，其制剂质量可控，性能稳定，因此是一种很有前景的中药治疗抑郁障碍的制剂。
毒理研究(一)急性毒性试验小鼠单次灌胃给本品提取物药粉(不含辅料)浓度为0.4g/ml(最大浓度)，给药体积为0.4ml/10g体重，最大给药量为16g/kg(相当于160.48g生药/kg体重)，相当于临床成人日服用剂量(提取物1.8g/60kg，相当于18g生药/60kg)的534.9倍。在连续7天观察期中仅见给药15min后动物有轻度自主活动减少，6h后动物自主活动基本正常，其他时间点动物行为活动、精神状态、食量、体重增长、粪便排泄等均无异常，无明显中毒症状，7天内动物无死亡。大体解剖未发现器质性病变。
(二)长期毒性试验本品提取物药粉(不含辅料)对大鼠连续灌胃给药26周，相当于人临床用药周期(3个月)的2倍。本品提取物药粉3个剂量组的剂量单位是提取物g/kg体重，分别为0.8g/kg，2.0g/kg，5.0g/kg，分别相当于成人临床日用剂量(提取物1.8g/60kg，相当于18g生药/60kg)的26.74倍、66.85倍和167.13倍。本品提取物药粉大鼠长期毒性试验设低、中、高三个剂量组。低剂量组略高于主要药效学研究的药效剂量，高剂量组药物已达到较高浓度，接近最大给药量，在高低剂量之间设一中剂量，同时设正常对照组。每组40只动物，雌雄各半。
本品大鼠长期毒性试验按药监局有关中药新药毒理学研究的技术要求进行各项观察和检测。各给药组与正常对照组在26周给药期及停药恢复4周期间对动物一般行为、体重增长、食量消耗、血液学、血液生化检查、尿常规检查、心电图、系统尸解及组织病理学检查，均按规定时间进行检测，给药各组与正常对照组计量数据以单因素方差分析及组间t检验统计比较；组织病理学分级数据以秩和检验进行统计比较。本品三个剂量组在26周给药期中，未见药物中毒引起的死亡及明显病理组织学损害。恢复期4周末，各项检验指标与正常对照组比较无显著差异，未见迟缓毒性。本品在26周给药期及4周恢复期末各项检测指标与正常对照组比较结果如下本品低剂量组(0.8g/kg)给大鼠灌胃给药13周、26周及停药恢复4周期间，动物行为活动正常，体重增长与食量消耗与同期正常对照组比无显著差别(P＞0.05)；血液学检测、血液生化指标检测、尿常规检查、心电图检查各项指标与正常对照组比无显著差别(P＞0.05)；系统尸解脏器系数及病理组织学检查各项指标与正常对照组比无显著差别(P＞0.05)。停药恢复4周各项检测指标与正常对照组比无显著差别(P＞0.05)。本品提取物药粉0.8g/kg为安全剂量。
本品中剂量组(2.0g/kg)给大鼠灌胃给药13周、26周及停药恢复4周期间，动物行为活动正常，体重增长与食量消耗与同期正常对照组比无显著差别(P＞0.05)；血液生化指标检测、尿常规检查、心电图检查、系统尸解脏器系数及病理组织学检查各项指标与正常对照组比无显著差别(P＞0.05)；血液学检测给药13周时各项检测指标与正常对照组比均无显著差异(P＞0.05)；给药26周时，外周血红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HGB)、红细胞容积(HCT)低于正常对照组(P＜0.01)，红细胞平均血红蛋白量(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)高于正常对照组(P＜0.01)。对网织红细胞及骨髓涂片粒红比值无明显影响(P＞0.05)，对血液学HGB降低在4.9％，仍在正常生理范围。停药恢复4周各项指标与正常对照组比均无显著差别(P＞0.05)。以上结果表明本品中剂量(2.0g/kg)所引起的血液学指标改变是可复性改变，药物无迟缓毒性。本品提取物药粉2.0g/kg剂量为相对安全剂量。
本品高剂量组给大鼠灌胃给药13周、26周动物行为活动正常、食量消耗、体重增长、尿常规检查、心电图检查，主要脏器病理组织学检查与同期对照组比无显著差别(P＞0.05)；血液生化指标测定仅给药13周GLU高于正常对照组(P＜0.05)，但仍为正常生理范围，其他生化指标与正常对照组无显著差别(P＞0.05)。本品高剂量组在给药期中对血液学检测指标的影响为给药13周、26周血液RBC、HCT均低于正常对照组，MCH、MCHC高于正常对照组(P＜0.05或P＜0.01)。其余各项血液学指标与正常对照组无显著差别(P＞0.05)。停药恢复4周血液学各项指标与正常对照组比均无显著差别(P＞0.05)。本品高剂量组对系统尸解主要实质性脏器系数的影响为给药26周肝(♀♂)系数、肾系数(♂)高于正常对照组(P＜0.05或P＜0.01)。其余脏器系数与对照组比较无明显差别(P＞0.05)。停药恢复4周本品高剂量组所有检测指标与正常对照组比无显著差异(P＞0.05)，对25种脏器组织的病理组织学检查未见药物引起的病理形态学改变。表明本品高剂量组所引起的血液学指标改变及脏器系数增高是可复性改变，药物无迟缓毒性。
结论本品低、中、高三个剂量组在26周给药期中未见药物中毒引起的死亡及明显病理组织学损害。恢复期4周末，各项检测指标与正常对照组比较无显著差异，未见迟缓毒性。
以上研究结果表明本品低、中剂量(0.8g/kg、2.0g/kg)(相当于人临床日用剂量的26.74倍和66.87倍)连续灌胃给药26周，未显示明显的不良反应与毒性，为相对安全剂量；本品高剂量引起的主要毒副作用为对血液学指标(RBC、HCT)及脏器系数(肝、肾)有一定的影响，建议临床研究时对血常规及肝、肾功能变化予以注意。
工艺研究一、剂型选择的依据本品片剂系依据中医对“郁症”的辨证论治组方，并经过药理实验筛选和现代科学方法提取后制成，在临床上用于治疗抑郁障碍的6(2)类中药新药。本方日服饮片药量为18g，经提取纯化，干浸膏得率在12％左右，加适量辅料，制成片剂。日服剂量为每日6片，每片0.8g，每日3次，每次2片。
二、提取工艺的研究(一)药材的鉴定与前处理广藿香为唇形科植物广藿香Pogostemon cablin(Blanco)Benth.的干燥地上部分。应符合《中国药典》2000年版一部33页广藿香项下规定。投料前需除去杂质，先抖下叶，筛净另放；茎洗净，润透，切段，晒干，再与叶混匀。
陈皮为芸香科植物橘Citrus reticulata Blanco及其栽培变种的干燥成熟果皮。应符合《中国药典》2000年版一部148页陈皮项下规定。投料前需除去杂质，喷淋水，润透，切丝，阴干。
豆蔻为姜科植物爪哇白豆蔻Amomum compactum Soland ex Maton的干燥成熟种子。应符合《中国药典》2000年版一部132页豆蔻项下规定。投料前除去杂质，捣碎。
草豆蔻为姜科植物草豆蔻Alpinia katsumadai Hayata的干燥成近熟种子。应符合《中国药典》2000年版一部191页项下规定。投料前除去杂质，捣碎。
苍术(麸炒)为菊科植物茅苍术Atractylodes lancea(Thunb.)的干燥根茎。应符合《中国药典》2000年版一部127页苍术项下规定。投料前需经炮制，目的是除去过量的挥发油成分，减少刺激性。方法取苍术片，照麸炒法(《中国药典》2000年版一部附录II D)炒至表面深黄色。
(二)提取工艺路线的设计制备工艺研究是根据处方中药味所含化学成分的性质，经预试验后，进行提取和分离工艺的设计，应用正交试验筛选出最佳工艺条件以上五味药加水煎煮四次，每次2小时，加水量为药材量的14倍；合并每次得到的煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.04-1.05(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达70％，冷藏(5～10℃)过夜，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.32～1.35(50℃)的清膏，减压干燥(70℃)，干膏粉碎成细粉，加入辅料乳糖340g、糊精104g、羟丙纤维素40g、微晶纤维素8g、微粉硅胶4.8g、硬脂酸镁3.2g混匀，经加工提取精制制成1000片，加适量乙醇制粒，干燥(65℃)，压制成1000片，每片0.8g，包薄膜衣，即得；服用剂量为每日6片，每次2片。中试试验结果说明本品制备工艺稳定。
本产品由广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻、苍术(麸炒)等五味药物组成。其中广藿香味辛微温，归脾、胃、肺经。具有芳香化浊，开胃止呕，发表解暑的功效。现代研究表明，主要含有挥发油类、倍半萜类和黄酮类成分。药理实验研究表明，广藿香的水溶性成分，通过抑制胃肠运动机能，达到解痉作用。通过增加胃酸分泌、提高胃蛋白酶活性、提高血清淀粉酶活性，消除胃肠道的消化和吸收障碍，改善脘腹胀痛、嗳气等消化系统症状；并有镇痛和止泻作用。
陈皮性味苦、辛、温，归肺、脾经。具有理气健脾、燥湿化痰的功效。陈皮含有挥发油1.5-2.0％，还含有橙皮甙(hesperidin)、新橙皮甙(neohesperidin)、柑橘素(tangeretin)和黄酮化合物以及右旋柠檬烯、枸橼醛、麝香草酚和β-谷甾醇等。药理实验研究表明，采用改良的酚红含量测定法观察陈皮水煎剂及橙皮甙对正常小鼠胃排空、小肠推进无影响；陈皮水煎剂能拮抗新斯的明引起的小鼠胃排空、小肠推进亢进；可加强阿托品、肾上腺素对小鼠胃排空抑制作用，但对其造成的小鼠小肠推进抑制没有影响。提示陈皮对胃排空有一定抑制作用，橙皮甙具有一定的促胃肠动力作用，其作用机制可能与胆碱能受体和肾上腺素受体有关。另有报道通过实验比较陈皮水提物与挥发油对消化道、呼吸道平滑肌等方面的药理作用有何差别，结果，一方面肯定了陈皮对胃肠道和气管平滑肌的自发活动有一定的抑制作用，且能明显拮抗组胺或乙酰胆碱引起的肠道和气管平滑肌的收缩痉挛，还具有一定的抗过敏作用，这些作用是陈皮理气健脾、燥湿化痰的药理学基础之一。另一方面表明，陈皮水提物和挥发油对胃肠道平滑肌的影响基本类同，但对呼吸系统的影响有一定差别，以挥发油对呼吸系统的作用较为明显。
豆蔻性味辛温，归肺、脾、胃经。具有化湿消痞，行气温中，开胃消食的功效。现代研究表明，主要含有挥发油类和黄酮类成分。药理实验证明其能促进胃液分泌，增进胃肠蠕动，制止肠异常发酵，祛除胃肠积气。另有报道应用豆蔻研末加水煮沸服用，用于妇产科腹部术后患者，可促进胃肠蠕动，防止肠粘连，使患者早进食，预防电解质紊乱，减少输液量，促进患者康复。
草豆蔻性味辛、温，归脾、胃经。具有燥湿健脾，温胃止呕的功效。草豆蔻含挥发油约为1.5％，除去挥发油的丙酮提取部分分离到的黄酮类化合物6个，经理化常数测定、光谱分析与文献对照，其中4个分别为松属素(pinocembrin)，小豆蔻明(cardamonin)，山姜素(alpinetin)和7，4-二羟基-5-甲氧基双氢黄酮(7，4’-dihydroxy，5-methoxyflavanones)。药理实验研究表明，草豆蔻的水浸出物对巴甫洛夫小胃胃液总酸排出量无明显影响，对胃蛋白酶的活力有明显的影响。在灌注后3小时期间每半小时样品中的胃蛋白酶平均活力为36.8+0.7单位，比灌注前的对照值升高6.3％，与灌注生理盐水后的相应胃蛋白酶活力比较有显著性差异(P＜0.05)。另有报道草豆蔻的氯仿及甲醇提取物可使干呕次数减少。并且从这两种提取物中分离得到暂称为SOUZUKU-3，4，5，6，7的5种镇吐活性成分。以后又从草豆蔻分离得到2个新的镇吐成分，新成分1的抑制作用显示剂量依赖性，新成分2在剂量50mg/kg时呈明显的抑制活性。新成分1，2是草豆蔻中首次发现的二芳基庚萜与单环α-吡喃酮结合的成分。
苍术(麸炒)性味辛、苦、温，归脾、胃、肝经。具有燥湿健脾，祛风散寒、明目的功效。主要含挥发油，约5％-9％。油中主要成分为苍术醇。其次是苍术酮、苍术素等。苍术中还含有氨基酸、多炔类化合物、倍半萜糖苷等水溶性成分以及少量糠醛。药理实验研究表明，苍术水煎剂对脾虚泄泻(番泻叶水煎灌胃致虚)动物，能增加体重，抑制小肠推进运动，提高血清锌铁含量，降低血清铜含量，还能对抗盐酸盐所致大鼠胃炎及幽门结扎所至大鼠溃疡的形成，提高胃液pH值，抑制胃蛋白酶活力，拮抗乙酰胆碱、氯化钡对离体豚鼠回肠的收缩。另有报道苍术挥发油部分和水溶液部分在抗动物胃溃疡和抑制动物肠蠕动以及利尿、抗炎方面的作用。结果在对抗胃溃疡方面水溶液部分与挥发油部分作用相当，在抑制肠蠕动方面挥发油部分效果略佳，在抗炎作用方面水溶液部分和挥发油部分作用相近，在利尿作用方面挥发油部分作用略强。结论认为苍术的挥发油和水溶性成分均有一定的药理作用。
上述五味中药均含有挥发油，在设计提取工艺时，我们分别进行了两种提取方法的药效实验，A法为用水蒸气蒸馏法提取的挥发油部分，B法为采用传统水煎醇沉工艺提取后的干浸膏部分。
药效实验方法取ICR雄性小鼠46只，按体重随机分为4组，每组10-13只动物。受试样品和阳性药(百优解)灌胃给药，连续7天，末次给药后1小时将动物迅速断头，取脑，干冰速冻，存于-18℃。脑组织中单胺类神经递质的含量测定参照文献荧光分光光度法进行，脑组织中单胺氧化酶活性测定按试剂说明书进行。结果见表17。
表17 不同提取部位对正常小鼠神经递质的影响
与正常对照组比，*P＜0.05，**P＜0.001由表17可见B法可升高MAO活性，增加脑内5-TH减少5-HIAA，与正常对照组比P＜0.05或P＜0.001。阳性对照药百优解也显示了升高MAO，降低5-HIAA的作用。除了上述药效试验结果，同时参照文献报道，广藿香、苍术(麸炒)、陈皮的水溶性部分均对胃肠道有较好的疗效。豆蔻和草豆蔻的水溶性部分也有燥湿健脾、促进胃液分泌，增进胃肠蠕动的疗效，与药效试验结果一致。因此，本发明的提取工艺采用水提醇沉的工艺路线。
由于A法也能够提取这些药材的有效成分，只是经过筛选之后认为它不优于B法；所以实际上A法也适宜本发明的制备。
(三)提取工艺技术条件的研究1.广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻、苍术(麸炒)、水提取条件的优选(1)正交试验以上五味药，称取广藿香18g、陈皮6g、豆蔻9g、草豆蔻9g、苍术(麸炒)12g，共计54g，9份，按表18、表19试验条件安排试验，提取液分别合并、浓缩，减压干燥(70℃)得干浸膏。测定出膏率和橙皮苷含量(HPLC法)，并对橙皮苷含量进行方差分析，结果见表20。
表18 因素水平表
表19 正交试验表
表20 方差分析表
由表19、20可知，A因素(加水量)对结果无显著影响，确定A3(加水量14倍)为最佳；B因素(提取时间)对结果无显著影响，确定B3(提取2.0小时)为最佳；C因素(提取次数)对结果无显著影响，以C3(提取4次)为最佳；故最佳条件为A3B3C3，也即药材加14倍量水，提取4次，每次2小时。
(2)水提最佳条件验证实验方法称取广藿香180g、陈皮60g、豆蔻90g、草豆蔻90g、苍术(麸炒)120g，共计540g，3份，按最佳条件提取，提取液浓缩，减压干燥，测定橙皮苷含量和出膏率，结果见表21。
表21 水提验证实验结果
由表21结果可知，广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻、苍术(麸炒)的水提取工艺稳定。
三、分离、纯化、浓缩与干燥工艺的研究(一)分离与纯化工艺研究1.水提液醇沉浓度的比较试验取广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻、苍术(麸炒)合煎浓缩药液(每ml相当1g药材)50ml，三份，分别加乙醇至含醇量分别达60％、70％和80％，冷藏过夜，取上清夜回收乙醇至无醇味，减压干燥后，测定得膏率和橙皮苷含量。结果见表22。
表22 醇沉浓度的比较试验结果
由表22结果可见，70％醇沉和80％醇沉橙皮苷含量相差不多，出膏率依乙醇浓度的升高而降低，兼顾生产成本，故拟采用70％醇沉工艺去除杂质。
2.70％醇沉时药液浓缩程度的比较取相当100g药材的合煎药液3份，分别按下表中浓度浓缩，测定相对密度，加乙醇至含醇量达70％，冷藏过夜，取上清夜回收乙醇至无醇味，减压干燥后，测定得膏率和橙皮苷含量。
表23 药液浓缩程度的比较
由表23结果可见，橙皮苷的含量随药液的浓缩程度的升高而有所下降，出膏率随药液浓缩程度的提高而下降，为了保证橙皮苷的含量，故选择药液浓缩至相对密度1.04时(0.5∶1)，加乙醇使含醇量达70％的方法来去除杂质。
(二)浓缩与干燥工艺研究本品干燥工艺考察了喷雾干燥法和真空减压干燥法，方法如下真空干燥法取醇沉后浓缩后药液200ml(含药200g)，继续浓缩至相对密度1.32，进行真空干燥(70℃，0.09MPa)，收得率为16.25％。
喷雾干燥法取醇沉浓缩后药液200ml(含药200g)，相对密度1.06，过100目筛(有部分不溶物)，进行喷雾干燥(压力1.4kg/cm2，进口温度180℃，出口温度75℃)，喷雾时观察到粉末在干燥器中粘壁现象较严重，收得率只有10％。
根据上述试验结果，本品的干燥不适用于喷雾干燥法，故选择真空干燥法。
四、制剂成型工艺研究1.压片用辅料品种及用量的选择(1)填充剂品种选择的预试验方法取提取物适量，按处方比例分别加入预胶化淀粉、乳糖、糊精等辅料混匀，用95％乙醇制粒，烘干，整粒，加少量硬脂酸镁，压片。测定片剂的硬度、崩解度，并结合片剂成型情况考察不同填充剂品种和用量对片剂成型的影响。辅料种类及试验结果见表24。
表24 填充剂品种和用量的选择
注“-”因片剂成型不好，未作其它测定。
从表24可知用淀粉(2号)和糊精(3号)作填充剂制粒时成型性不好，故不采用；而用乳糖(4号)或乳糖加糊精(5号)作填充剂比较适宜。
(2)崩解剂、填充剂与润滑剂品种与用量的正交试验为了进一步筛选片剂辅料的最佳配方，又对片剂的崩解剂、填充剂与润滑剂品种与用量进行正交试验。方法取提取物适量，按表25的因素水平和表26的试验条件安排试验，分别加入各种崩解剂和填充剂，混匀，用95％乙醇制粒，烘干，整粒，加入润滑剂，压片。测定片剂的硬度、崩解时限、脆碎度和吸湿性(室温，相对湿度75％，24小时)，并对吸湿性结果进行方差分析，结果见表27。
表25 因素水平表
表26 正交试验表
表27 吸湿性结果方差分析表
*F1-0.05(2，2)＝19.0；**F1-0.01(2，2)＝99.0由表26、27试验结果可见，崩解时限在4-10分钟之内，均在规定范围之内，故未作统计学处理；吸湿性结果经统计学处理，A因素(崩解剂的种类)对结果有显著性影响；B因素(填充剂)对结果有非常显著的影响；C因素(润滑剂)对结果无明显影响。此外，片剂的硬度和脆碎度指标之间有交互影响，从本试验结果看二者未能达到统一，即有的样品硬度好而脆碎度差，有的样品脆碎度好而硬度较差，需要进一步调节片剂的配方。
(3)片剂处方的调整与确定根据上述片剂配方的试验结果，综合考虑崩解剂、填充剂及其其它辅料的作用，经进一步实验确定下列处方药材提取物 40-50％乳糖30-40％糊精14％羟丙纤维素 5％微晶纤维素 1％微粉硅胶0.6％硬脂酸镁0.4％上述配方中低取代-羟丙基纤维素主要用作片剂的崩解剂和粘合剂，使片剂易于成型、崩解迅速，长期保存崩解度不受影响；微晶纤维素具有赋型、粘合、吸水膨胀等作用，可用作片剂的粘合剂、崩解剂和填充剂，调节其用量可改善片剂的硬度和脆碎度。按上述处方制备片剂1000片，测定结果硬度为6.58，脆碎度为0.28％，崩解时限15分钟，吸湿率(室温，相对湿度75％，24小时)5.75％。片剂的各项指标均符合要求。
2.薄膜包衣工艺及抗吸湿试验包衣材料LE(胃溶型)包衣材料，天津市爱勒易医药材料科技有限公司提供。
工艺条件包衣剂加70％乙醇搅拌45分钟至包衣剂完全溶散。包衣片床温度46+2℃，进风温度48+2℃，雾化压力0.2-0.25mpa.s，包衣锅转速8-12rpm。
吸湿试验取素片和包衣片各2片，精密称重，置室温下，保持相对湿度75％，每个24小时测定吸湿增重，计算累积增重率。重复2份。比较素片包衣后的抗吸湿效果。结果见表28。
表28 素片和包衣片累积增重率比较(％)
表28结果可见，素片包薄膜衣后吸湿情况明显好于素片。
3.辅料来源及质量标准本品所用辅料来源及质量标准见表29。
表29 辅料来源及质量标准
4.转移率试验本方中陈皮(与制剂同批药材)的主要有效成分橙皮苷含量为44.12mg/g，制剂中(0.33g陈皮/片)橙皮苷的含量为8.09mg/片，橙皮苷的转移率为55.6％。
5.日服剂量的计算根据汤剂日服剂量18g，接处方量药物投料所得成品量，计算片剂日服剂量为6片(含饮片18g)，一日3次，每次2片。
五、中试研究以处方量的10倍投料，考察三批中试生产工艺，结果见表30。
表30 三批中试生产结果
具体实施例方式本发明的实施例1称取药材广藿香1000g、陈皮334g、豆蔻500g、草豆蔻500g和苍术(麸炒)666g，加14倍量药材的水煎煮4次，每次2小时，合并4次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达70％，在5～10℃下冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，在70℃下减压干燥，干膏粉碎成细粉，加入辅料乳糖340g、糊精104g、羟丙纤维素40g、微晶纤维素8g、微粉硅胶4.8g、硬脂酸镁3.2g，混匀，加适量乙醇制粒，干燥(65℃)，压制成1000片，每片0.8g，包薄膜衣，即得本发明的片剂。本产品口服，一次2片，一日3次。
本发明的实施例2称取药材广藿香700g、陈皮200g、豆蔻300g、草豆蔻300g份和苍术(麸炒)400g，加8倍量药材的水煎煮2次，每次1小时，合并2次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达50％，在5～10℃下冷藏20小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥(70℃)，干膏粉碎成细粉，混匀，装胶囊，即得到本发明的胶囊剂。
本发明的实施例3称取药材广藿香1200g、陈皮400g、豆蔻700g、草豆蔻700g和苍术(麸炒)750g，加16倍量药材的水煎煮6次，每次4小时，合并6次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达80％，在5～10℃下冷藏36小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥(70℃)，干膏粉碎成细粉，然后加入阿司帕坦和乳糖适量，干压制粒即得本发明的颗粒剂。
本发明的实施例4称取药材广藿香900g、陈皮300g、豆蔻400g、草豆蔻400g和苍术(麸炒)500g，加10倍量药材的水煎煮3次，每次3小时，合并3次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达60％，在5～10℃下冷藏30小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，然后加入吐温-80和丙二醇，混匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊，即得到本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例5称取药材广藿香700g、陈皮200g、豆蔻300g、草豆蔻300g份和苍术(麸炒)400g，加16倍量药材的水煎煮6次，每次4小时，合并6次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达80％，在5～10℃下冷藏36小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥(70℃)，干膏粉碎成细粉，加入溶剂和适量蜂蜜及山梨酸，即得本发明的口服液制剂。
本发明的实施例6称取药材称取药材广藿香1200g、陈皮400g、豆蔻700g、草豆蔻700g和苍术750(麸炒)g，加8倍量药材的水煎煮2次，每次1小时，合并2次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达50％，在5～10℃下冷藏20小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥(70℃)，干膏粉碎成细粉，然后加入甘油并研匀后加入糖浆剂，即得本发明的糖浆剂。
权利要求
1.治疗抑郁症的药物制剂，其特征在于按照重量份计算，它由广藿香700～1200份、陈皮200～400份、豆蔻300～700份、草豆蔻300～700份和麸炒苍术400～750份加适量辅料制备而成。
2.按照权利要求1所述的治疗抑郁症的药物制剂，其特征在于按照重量计算，它由广藿香1000g、陈皮334g、豆蔻500g、草豆蔻500g和麸炒苍术666g加适量辅料制备而成。
3.按照权利要求1所述的治疗抑郁症的药物制剂，其特征在于所述的制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊、口服液或糖浆剂。
4.如权利要求1～3中任意一项所述治疗抑郁症的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加8～16倍量药材的水煎煮2～6次，每次1～4小时，合并每次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达50～80％，在5～10℃下冷藏20～36小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，即得到本发明药物的有效成分，将得到的药物有效成分加入需要的辅料、按照常规方法制备成所需的制剂。
5.按照权利要求4所述治疗抑郁症的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材广藿香1000g、陈皮334g、豆蔻500g、草豆蔻500g和麸炒苍术666g，加14倍量药材的水煎煮4次，每次2小时，合并4次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达70％，在5～10℃下冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，加入辅料乳糖340g、糊精104g、羟丙纤维素40g、微晶纤维素8g、微粉硅胶4.8g、硬脂酸镁3.2g，混匀，加适量乙醇制粒，干燥，压制成1000片。
6.按照权利要求4所述治疗抑郁症的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加8倍量药材的水煎煮2次，每次1小时，合并2次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达50％，在5～10℃下冷藏20小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，混匀，装胶囊，即得到本发明的胶囊剂。
7.按照权利要求4所述治疗抑郁症的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加16倍量药材的水煎煮6次，每次4小时，合并6次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达80％，在5～10℃下冷藏36小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，然后加入阿司帕坦和乳糖适量，干压制粒即得本发明的颗粒剂。
8.按照权利要求4所述治疗抑郁症的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加10倍量药材的水煎煮3次，每次3小时，合并3次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达60％，在5～10℃下冷藏30小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，然后加入吐温-80和丙二醇，混匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊，即得到本发明的软胶囊制剂。
全文摘要
本发明是一种治疗抑郁症的药物制剂及其制备方法，它由广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和苍术制备而成，本产品具有醒脾化湿，理气解郁的功效，主要用于湿浊困脾、气机郁滞所致的情绪郁闷、低落，思维迟钝，食少纳呆，夜睡不实、倦怠乏力，舌苔白腻或灰腻，脉滑或弦滑等症的治疗，与现有使用的抗抑郁症药物相比，本产品具有抗抑郁效果显著、且毒副作用小，无禁忌症、患者易于接受，治疗后不易复发且质量可控，性能稳定的优点。
文档编号A61P25/00GK1736472SQ20051020047
公开日2006年2月22日 申请日期2005年8月17日 优先权日2005年8月17日
发明者黄璐琦, 付梅红, 杨桦, 聂淑琴, 王永炎 申请人:贵州同济堂制药有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗抑郁症的药物制剂极其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
抑郁症是一种常见的精神障碍，是人类高发病率的主要疾病之一。调查发现，抑郁的时点患病率为4.3％，终生患病率为8％～20％。据美国政府和医药行业统计数字表明，美国每年约有1100万患抑郁症，重型抑郁致残比高血压、糖尿病等通科疾病还严重，即便是单纯的抑郁症状，其致残程度超过高血压、糖尿病等的也不少。随着我国经济快速发展，人们的工作压力愈来愈大，生活节奏愈来愉快，工作紧张、竞争激烈造成人们精神压力大大增大。据专家预测，我国抑郁症的发病率也将比80年代有大幅度提高。
目前国外市场上抗抑郁药大多为西药，但部分病人对其反应不佳，且有多种副作用和禁忌症，使病人不能耐受而难以达到满意疗效，复发率也高，而且各种抗抑郁药都有可能诱发燥狂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗抑郁症的药物制剂及其制备方法，本产品对抑郁症具有较好的疗效，且无毒副作用和禁忌症，治疗后不易复发，以解决现有技术存在的问题。
抑郁障碍是一种情感性精神障碍，临床上以情绪低落、思维迟缓和精神运动性抑制为特征，属于中医“郁病”的范畴。抑郁障碍的发生与“脾胃”关系极为密切。《内经》指出人的神志活动不仅由心主宰，而且归属于五脏，即所谓的五神脏理论。其中“脾藏营，营舍意”；而且脾又因其在五神脏中的特殊位置，而于全部神志活动的产生与作用的发挥方面，占有重要地位。肝心肺肾四神脏之气的升降出入，还要依靠脾升胃降的作用。因而，就五神脏之气化产生、调节神志而言，中焦脾胃亦对全部神志活动起着重要的调节作用。由于脾胃为气机升降之枢，如气结于中，则脾不升清，一方面水谷精微不能上运心肺，气血化生不足，导致心神失养；另一方面，水液不能正常输布而产生痰湿等病理产物，上蒙清窍。脾主运化水谷精微，化生气血充养形体精神。脾虚则运化失健，气血亏虚，精神失养，而见心境低落对日常活动无兴趣，无愉快感。脾失健运，营血生化乏源，无以充养五脏、脑髓，自会见精力明显减退，持续疲乏。忧郁伤脾，脾伤则运化失健，导致食欲不振，或体重明显减轻。脾伤则食少纳呆，生化之源不足，营血亏虚，不能上奉于心，以致心神不安出现失眠，或早醒。脾虚不能运化水湿致水湿内停，脾虚湿胜导致睡眠过多。脾藏意，与注意、记忆、思考、分析等认知思维活动有关。脾虚则思维能力显著下降，联想困难。脾在志为思，思虑过度则气结，气结即气机运行不畅，见情绪郁闷，遇事想不通，且易自卑自责，有内疚感。在这种情绪得不到改善情况下就会感到活着没意思，从而反复出现想死的念头或自杀自罪妄想。总之，脾失健运、痰湿内困是抑郁障碍发生的基本病机之一。醒脾化湿、理气解郁是其基本的一种治疗方法。
本发明是这样实现的按照重量份计算，它由广藿香700～1200份、陈皮200～400份、豆蔻300～700份、草豆蔻300～700份和麸炒苍术400～750份加适量辅料制备而成，准确的说，按照重量计算，它由广藿香1000g、陈皮334g、豆蔻500g、草豆蔻500g和麸炒苍术666g加适量辅料制备而成；所述的制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊、口服液或糖浆剂等等。
本产品是这样制备的称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加8～16倍量药材的水煎煮2～6次，每次1～4小时，合并每次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达50～80％，在5～10℃下冷藏20～36小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，即得到本发明药物的有效成分，将得到的药物有效成分加入需要的辅料、按照常规方法制备成所需的制剂。
本产品的片剂是这样制备的称取药材广藿香1000g、陈皮334g、豆蔻500g、草豆蔻500g和麸炒苍术666g，加14倍量药材的水煎煮4次，每次2小时，合并4次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达70％，在5～10℃下冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，加入辅料乳糖340g、糊精104g、羟丙纤维素40g、微晶纤维素8g、微粉硅胶4.8g、硬脂酸镁3.2g，混匀，加适量乙醇制粒，干燥，压制成1000片，本产品的胶囊剂这样制备称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加8倍量药材的水煎煮2次，每次1小时，合并2次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达50％，在5～10℃下冷藏20小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，混匀，装胶囊，即得到本发明的胶囊剂。
本产品的颗粒剂的制备方法为称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加16倍量药材的水煎煮6次，每次4小时，合并6次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达80％，在5～10℃下冷藏36小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，然后加入阿司帕坦和乳糖适量，干压制粒即得本发明的颗粒剂。
本产品的软胶囊这样制备称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加10倍量药材的水煎煮3次，每次3小时，合并3次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达60％，在5～10℃下冷藏30小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，然后加入吐温-80和丙二醇，混匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊，即得到本发明的软胶囊制剂。
本产品具有醒脾化湿，理气解郁的功效，主要用于湿浊困脾、气机郁滞所致的情绪郁闷、低落，思维迟钝，食少纳呆，夜睡不实、倦怠乏力，舌苔白腻或灰腻，脉滑或弦滑等症的治疗。
方中广藿香，辛香、性温，入中焦能燥湿浊以健脾胃，除秽浊以悦脾气，解湿郁以畅达气机，其切合脾失健运、痰湿内困的基本病机，为方中君药；陈皮，辛散苦降性温，芳香醒脾，长于理气健脾化痰；豆蔻、草豆蔻辛温气味芳香，均为芳香化浊要药，善理中焦湿浊痰涎，醒脾快胃，三药共为臣药，与广藿香配伍，增加广藿香醒脾化湿之功，同时又可以调畅气机，达到“气顺则痰消”之目的；麸炒的苍术，辛香、苦温，擅入中焦，增强君药、臣药的醒脾燥湿的作用，为佐使药。
纵观全方，本方以轻清芳香，苦温性燥之品为主组成，诸药配伍，入于中焦，能醒脾化湿，理气解郁。与现有技术使用的西药抗抑郁药相比，本产品具有抗抑郁效果显著、且毒副作用小，无禁忌症、患者易于接受，治疗后不易复发且质量可控，性能稳定的优点。
为对本产品的药效进行验证并对本产品的生产工艺进行筛选，申请人进行了一系列的相关试验研究，其结果如下药效学研究试验试验目的严格遵守“随机、对照、重复”的原则，根据本产品的临床功能主治设计药效学研究内容。在小鼠、大鼠两种动物上，观察药物对正常动物、利血平诱发副交感神经机能亢进脾虚证动物“行为绝望”及其他脾虚证行为的影响，对中枢神经递质水平的影响，并通过药物诱发模型分析本产品的作用特点及机理，为临床用于中医辨证有脾虚、脾失健运、痰湿内困之抑郁障碍治疗提供实验依据。
试验材料1.受试药物本产品提取物(不含辅料)，组方由广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻、苍术(麸炒)组成。为北京中日友好医院加工，共2批次。批号031224，每1g提取物相当于10.10g生药，得率9.9％，用于小鼠药效学实验；批号040428，每1g提取物相当于10.03g生药，得率9.97％，用于大鼠药效学实验。
2.动物ICR小鼠，SPF/VAF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证编号SCXK(京)2002-0003；Wistar种大鼠，SPF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证编号SCXK(京)2002-0003。
3.饲养环境动物饲养于中国中医研究院医学实验动物中心，为屏障环境，许可证号SYXK(京)2000-0048。饲料，由军事医学科学院加工，经60Co照射灭菌。许可证号SCXK(军)2002-0018。
4.药品盐酸阿米替林片25mg/片，常州四药制药有限公司，批号9906222；百优解(盐酸氟西汀分散片)20mg/片，Lilly公司生产，批号A042635；利血平注射液1mg/ml，上海复旦复华药业有限公司，批号030206；重酒石酸去甲肾上腺素L-Norepinephrine.bitartrate FW 337.3 SERVA产品；5-羟色胺硫酸肌酐(Serotonincreatinine sulfate)FW405.43 Fluka产品；盐酸多巴胺(3Hydroxytyraminehydrochloride)FW189.64纯度＞98.5％；5-羟吲哚乙酸(5-Hydroxyindole-3-Acetic5-HIAA)FW 191.2 Sigma公司；邻苯二甲醛(o-phthaladehyde)中国五联化工厂化学纯，批号960117；正丁醇(n-Butanol)AR分子量74.12，北京化工厂生产，批号960409；正庚烷(n-Heptane)AR分子量100.21，北京化工厂生产，批号940121；盐酸帕吉林(Pargyline)1g/瓶，FW195.7 Sigma公司。其他试剂均为分析纯，购自北京化学试剂公司。
5.仪器四导生理记录仪RM6240C型生理实验系统，成都仪器厂制造；肌张张换能器JZ100型，高碑店市新航机电设备有限公司生产；荧光分光光度计HITACHI 650-60型，日本产；自发活动记录仪OPTO-VARIMEX-3型。日本产；电动玻璃匀浆机DY-89-1型，宁波新光科器研究所产；半自动生化分析仪，北京中生仪器厂生产；恒温水浴，上海医疗器械五厂生产；精密天平SARTORIUS BP110S型，德国产；高速离心机SORVALL SUPER-T21型，美国产；数字温度计WMY-01型，上海华辰医用仪表有限公司产；运动秒表JS-601型，深圳君斯达实业有限公司产。
实验方法及结果一、本品对正常小鼠自主活动及“行为绝望”的影响(一)本品对正常小鼠自发活动及悬尾不动时间的影响1.基本原理小鼠悬尾实验(tail suspension test in mice)，小鼠在悬尾状态下很快出现绝望行为(behavioral despair)，表现为不再挣扎，呈现特有的安静不动状态。绝大多数的抗抑郁药既能缩短不动状态时间，又能减少或不影响小鼠自主活动。
2.小鼠悬尾实验装置一排带有间隔板的实验架，间隔板使实验架分成4个实验小室，在贯穿的横杆上，每一小室内以固定器水平固定一支JZ100型肌肉张力换能器，换能器前端连一金属线，小鼠尾部以粘膏固定在金属线上，使动物呈倒挂状态，头距地面70cm。张力换能器与四导生理记录仪相连。记录动物活动状态。以秒表记时测量动物不动时间。
3.方法ICR雄性小鼠，体重(16.6±0.6)g分为7组，分别为正常对照组，本品3个剂量组(按提取物g/kg体重计，分别为0.23g/kg、0.58g/kg、1.44g/kg)，阳性对照药阿米替林50mg/kg，百优解14mg/kg，利血平2mg/kg组，给药组除利血平组外，各组每日灌胃给药1次，连续18天，利血平组于实验17d肌肉注射1次2mg/kg。于第17天给药后1h，每组取前10只动物放自发活动仪中8分钟，记录后6min每分钟的自发活动次数，数据以单因素方差分析进行统计比较，结果见表1。第18天末次给药后1h将小鼠尾在距尾尖1cm处用胶布粘于肌肉张力换能器前端，使动物呈倒挂状态，动物头离地面70cm。经四导生理记录仪记录动物悬尾6min内后3min的不动时间。数据经单因素方差分析进行统计比较。结果见表2。
表1 本品连续给药17天对正常小鼠自发活动的影响(X±Sn＝10)
注与正常对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
4.结果从表1可见，本品在0.23～1.44g/kg剂量连续给药17d对正常小鼠自发活动无明显作用(与正常对照组比P＞0.05)。本品对正常小鼠自发活动的影响轻微，连续给药后对自发活动无明显影响。
表2 本品连续给药18d对正常小鼠悬尾不动时间的影响(X±Sn＝10)
注与正常对照组比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
5.结果从表2可见，本品连续灌胃给药18天，在0.23～1.44g/kg剂量能显著减少小鼠悬尾不动时间(与正常对照组比P＜0.05或P＜0.01)。阳性对照药阿米替林50mg/kg、百优解14mg/kg显著减少小鼠悬尾不动时间(与正常对照组比P＜0.001或P＜0.01)。本品减少小鼠悬尾不动时间的最小有效剂量为0.23g/kg，作用有明显量-效关系。
二、本品对正常大鼠“行为绝望”的影响(一)本品对正常大鼠悬尾不动时间的影响]1.大鼠悬尾实验装置为一排带有间隔板的实验架，间隔板使实验架分成6个实验小室，在贯穿的横杆上将大鼠尾部(距尾尖2cm处)以2cm宽的胶布将鼠尾粘于水平方向金属杆上。使鼠头距地面1米，与四壁距离大于60cm。
2.方法Wistar种雄性大白鼠，体重(150±10)g，饲养于屏障环境，按体重分层随机分为5组，每组13只以上动物。分别为正常对照组，本品3个剂量组分别为0.16g/kg、0.4g/kg、1.0g/kg，阿米替林20mg/kg，连续灌胃给药15天，末次给药后1h，将大鼠尾部固定于大鼠悬尾实验装置上，每只动物悬尾6min记录后3min内不动时间(秒)，数据以单因素方差分析进行统计处理。结果见表3。
表3 本品连续给药15d对正常大鼠悬尾不动时间的影(X±S＝10)
注动物悬尾6min，记录后3min不动时间与正常对照组比**P＜0.01。
3.结果从表3可见，本品连续灌胃给药15天，在0.4g/kg、1.0g/kg剂量显著减少大鼠悬尾不动时间(与正常对照组比P＜0.05)。阿米替林20mg/kg显著减少悬尾不动时间(P＜0.05)。本品减少大鼠悬尾不动时间的最小有效剂量为0.4g/kg，有一定量-效关系。
(二)本品对正常大鼠游泳不动时间的影响1.基本原理]当大鼠或小鼠放进一个有限的空间使之游泳，开始时拼命游泳力图逃脱，很快就变成漂浮不动状态，仅露出鼻孔保持呼吸，四肢偶尔划动保持身体不至于沉下去，这种状态叫做不动状态(immobility)，实际上是动物放弃逃脱的希望，也属于行为绝望(behavioral despair)。此模型主要包括多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NA)功能，因为兴奋DA受体或a-肾上腺素受体可以翻转不动状态，而降低DA和NA系统功能则增加不动状态。
2.方法Wistar种雄性大鼠，分组及给药剂量见表4。每组14～16只动物，连续灌胃给药20天，末次给药后1h，将大鼠单个地放入垂直放置的5000ml烧杯中(高24cm，直径18cm，水深18cm，水温25℃)强迫游泳。大鼠初放入时，拼命游泳并试图爬上筒壁或潜入筒底，2-3分钟后，活动减弱。本实验大鼠放入筒中游泳10min，记录后6min内保持不动状态的时间(秒)。动物不动行为的评判标准为大鼠微卷躯体，但保持垂直姿势，鼻孔露出水面。结果见表4。
表4 本品连续灌胃给药20天对正常大鼠游泳“行为绝望”的影响(X±S)
注大鼠游泳10min记录后6min内不动时间(秒)。与正常对照组比*P＜0.05，**P＜0.01。
3.结果从表4可见，本品0.4g/kg、1.0g/kg组连续灌胃给药20d，能显著减少游泳不动时间(与正常对照组比P＜0.05或P＜0.01)。阿米替林20mg/kg也减少游泳不动时间(与正常对照组比P＜0.01)。本品减少大鼠游泳不动时间的最小有效剂量为0.4g/kg。有一定的量-效关系。
三、本品对利血平引起小鼠上睑下垂、运动不能及体温降低的影响(一)利血平引起小鼠上睑下垂及运动不能的影响1.方法ICR雄性小鼠，SPF级，21.3±1g，按体重随机分为8组，给药剂量见表5。给药组连续灌胃给药14天，正常对照组和利血平组灌胃等体积常水(0.2ml/1.0g)，第14天腹腔注射利血平2mg/kg后1h、2h、6h将动物放于支架上观察15s，记录各组中眼睑关闭的动物数(-眼睑开；±眼睑半开；+眼睑闭合)，以Fisher精确法比较利血平造型组与其他各组间眼睑闭合等级的差异程度。结果见表5，6，7。给利血平2h、6h后将动物放于直径7.5cm的圆形白纸中央，观察15秒，记录各组动物仍呆在圈内的动物数，以秩和检验(Nemenyi法)进行统计比较。结果见表8，9。
表5 本品连续给药14天对利血致小鼠眼睑闭合的影响
注P值与利血平模型组比较所得值。下同。
表6 本品连续给药14天对利血致小鼠眼睑闭合的影响
表7 本品连续给药14天对利血致小鼠眼睑闭合的影响
2.结果从表5，6，7可见，本品0.23g/kg-3.59g/kg剂量连续给药14d可显著对抗利血平ip 2mg/kg后1-2h所致的上睑下垂(与利血平造型组比P＜0.05或P＜0.01)。药后6h对利血平所致上睑下垂对抗作用消失(P＞0.05)。本品对抗利血平致上睑下垂的最小有效剂量为0.23g/kg，作用有一定量-效关系。本品给药后1h对抗利血平上睑下垂作用最强，致药后2h大剂量组仍有显著对抗作用(P＜0.01)。
表8 本品对利血致小鼠运动不能的影响
表9 本品对利血致小鼠运动不能的影响
从表8、9可见本品0.58g/kg剂量连续给药14d显著对抗腹腔注射利血平2mg/kg所致小鼠活动减少，显著增加动物出圈数(P＜0.05)。但无明显量-效关系。药后6h作用较药后2h作用明显。
(二)利血平引起小鼠体温下降的影响1.方法ICR雄性小鼠，体重(21.3±1.0)g，SPF级，按体重随机分为7组，剂量见表10，连续给药14天，第14天于给药前测基础体温(肛温)；给药同时腹腔注射利血平2mg/kg，给药后6h、24h分别测体温一次。计算给药前后自身体温差值，以单因素方差分析进行统计比较。结果见表10，11。
表10 本品对利血平致小鼠体温降低的影响(X±S)
注与利血平模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表11 本品连续给药14d对利血平致小鼠体温降低的影响(X±S)
注与利血平模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。肛温降低值＝药前肛温-药后肛温2.结果从表10，11可见，本品连续给药14d对利血平2mg/kg ip后24h引起的体温降低有显著对抗作用(与利血平造型组比P＜0.05或P＜0.001)。最小有效剂量为0.23g/kg，量-效关系呈U型曲线。
四、对利血平造型大鼠“行为绝望”的影响1.方法Wistar雄性大鼠，分组及给药剂量见表12。各给药组连续灌胃给药20天，正常组及利血平组灌胃等体积常水。第20天除正常组不进行处理外，其余各组腹腔注射利血平1mg/kg，同时给药1次。给利血平5h再给药1次，第6h按二(二)正常大鼠游泳不动时间法进行游泳实验。本实验大鼠放入筒中游泳8min，记录后6min内保持不动状态时间(秒)，结果见表12。
表12 本品连续灌胃给药20d对利血平造模大鼠游泳不动时间的影响(X±S)
注与利血平模型组比*P＜0.05，**P＜0.05，***P＜0.01.
2.结果从表12可见，本品0.16g/kg-1.0g/kg连续给药20天可显著对抗腹腔注射利血平1mg/kg所致游泳不动时间延长(P＜0.05或P＜0.01)。最小有效剂量为0.16g/kg，量-效关系呈U型曲线。
五、正常小鼠中枢单胺神经递质含量的影响1.方法ICR雄性小鼠，分组及给药剂量见表13，连续给药25天。利血平处理组于实验第17天、22天、25天各肌注给药一次，剂量为2mg/kg。于末次给药后80min将动物迅速断头取脑，干冰速冻，以荧光测定法测定去除小脑后全脑匀浆中去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量。以单因素方差分析进行统计比较。结果见表13。
2.脑组织中单胺类神经介质的提取和荧光分光度测定法(1)小鼠脑组织的处理及匀浆于实验结束时快速断头取脑，于1min内取出脑组织，迅速放入干冰中速冻，然后移入-20℃冰箱，于组织匀浆前解冻，去除小脑延脑和嗅球，在分析天平上称取脑组织300mg，加入10倍体积的酸性正丁醇匀浆。
(2)提取NA、DA、5-HT、5-HIAA的提取脑组织匀浆液离心(2000rpm)5min，取上清液2.5ml置于含0.1NHCl 1ml和正庚烷5ml的具塞离心管中，置离心管于康式振荡器上，振荡5min，离心(2500rpm)5min。取上层有机相6ml置于含0.033M NaHCO3溶液0.6ml的具塞试管中以提取5-HIAA。从下层水相中分别取0.5ml和0.4ml，前者用于测定NA和DA，后者用于测定5-HT。将提取5-HIAA的具塞离心管置于康式振荡器上，振荡5min，离心(2500rpm)5min，吸去有机相，取0.4ml水相，测定5-HIAA。
内标准管处理取酸性正丁醇匀浆液9ml，均分3管，于其中2管中加入40ul混合标准应用液(分别含NA、DA、5-HT、5-HIAA标准品5ug/ml)。
(3)测定，对NA、DA、5-HT、5-HIAA进行荧光测定。
表13 本品连续给药25天对正常小鼠全脑神经递质水平的影响(X±S)
注与正常对照组比，**P＜0.01，***P＜0.001，利血平组为2mg/kg于实验第18天、22天、25天各肌注一次。
3.结果从表13可见，本产品0.23g/kg组全脑中5-HIAA含量高于正常对照组(P＜0.05)；本产品3.59g/kg组全脑中DA高于正常对照组，5-HIAA低于正常对照组(P＜0.01)。阳性对照药阿米替林50mg/kg能显著增高脑内DA、5-HT含量并降低5-HIAA含量(P＜0.01或P＜0.001)。阳性对照药百优解14mg/kg能显著降低脑内NA、5-HIAA含量，并升高脑内DA含量(P＜0.05～P＜0.01)。利血平2mg/kg肌注射给药3次后脑内DA、NA、5-HT及5-HIAA均显著低于正常对照组(P＜0.05～P＜0.001)。本产品对正常小鼠脑神经递质有影响的最小有效剂量为0.23g/kg，量-效关系不明显。
六、对利血平造型大鼠中枢神经递质水平的影响1.方法Wistar种雄性大鼠，分组及给药剂量见表14。各给药组连续灌胃给药21天，正常对照组和利血平组给同体积常水。于实验第20天除正常对照组外，实验各组ip利血平1mg/kg，各组同时给药一次。实验第21天末次给药后1h(注射利血平后24h)将大鼠断颈取脑，立即以干冰冷冻，-20℃保存，按荧光光度测定法[3]测定大脑皮层匀浆中去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量。各组数据经单因素方差分析进行统计处理。结果见表14。
表14 本品连续给药21天对利血平处理大鼠大脑皮层神经递质水平的影响(X±S)
注与利血平对照组比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0012.结果从表14可见，利血平处理大鼠大脑皮层5HT、DA、NA均显著低于正常对照组(与正常对照组比较P＜0.01或P＜0.001)。本品0.4g/kg剂量显著升高利血平处理大鼠大脑皮层5HT、DA、NA含量，并降低5HIAA水平(P＜0.05或P＜0.01)。本品1.0g/kg组5HT、DA水平高于利血平造型组(P＜0.01)。本品对抗利血平所致大鼠大脑皮层神经递质改变的最小有效剂量为0.4g/kg，量-效关系呈U型曲线。
七、对小鼠5-羟色胺酸增强引起甩头行为的影响]1.原理按照抑郁症发生的单胺假说，抗抑郁药的作用在于其能提高去甲肾上腺素能和/或5-羟色胺能神经功能。多种抗抑郁药可通过阻断5-HT的重摄取而增加5-HT的作用。L-5-HTP可用作5-HT的前体物，单胺氧化酶抑制剂帕吉林可抑制其酶促降解反应。在小鼠可观察到特征性症状-甩头行为。给受试药物后增强小鼠甩头行为可作为以抑制5-HT摄取功能为机理抗抑郁作用的一个证据。
2.方法ICR雄性小鼠，体重(20±1)g，按体重随机分6组，每组12只动物。分组及给药剂量见表15，给药各组连续灌胃给药19d。实验第19d各组皮下注射盐酸帕吉林75mg/kg，并开始记时，30min后各组给药一次。给帕吉林90min腹腔注射5-羟色胺酸20mg/kg，给5-HTP 10min后记录10min内的甩头次数，数据以单因素方差分析进行统计比较。结果见表15。
表15 本品连续给药19天对5-HTP诱发小鼠甩头的影响(X±Sn＝12)
注与模型对照组比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0013.结果从表15中可见，本品0.58g/kg/kg剂量连续给药19天，对5-HTP诱发的甩头行为有显著抑制作用(P＜0.05)，显著减少甩头次数(与造型组比P＜0.05)，本品1.44g/kg以上剂量对甩头行为无明显影响(与造型组比P＞0.05)。阳性对照药百优解(5-HT重摄取抑制剂)非常显著增加小鼠的甩头次数(P＜0.01)，阿米替林则非常显著减少甩头次数(P＜0.001)。
八、本品在小鼠上对去甲肾上腺素毒性的影响
1.原理抗抑郁药可阻断神经组织对去甲肾上腺素重摄取而增强去甲肾上腺素毒性。
2.方法ICR雄性小鼠，SPF级，体重(20g±1.5)g，按体重随机分为7组，分别为正常对照组，去甲肾上腺素造型组，本品3个剂量组，剂量见表16，阿米替林50mg/kg、百优解14mg/kg。给药组连续灌胃给药19d，末次给药后30min，除正常对照组不做处理外，其余各组动物皮下注射去甲肾上腺素4mg/kg，记录注射去甲肾上腺素后48小时内动物死亡数。以卡方检验比较各组死亡数与去甲肾上腺组间差异的显著程度。结果见表16。
表16 本品给药19天对去甲肾上腺素毒性的影响
注P值与去甲肾上腺素组比较。
3.结果从表16可见，本品在0.58g/kg-3.591g/kg剂量连续给药19天，对去甲肾上腺素4mg/kg皮下注射的毒性无明显增强作用。表明本品对去甲肾上腺素重摄取无明显抑制作用。阳性对照药阿米替林显著增加去甲肾上腺素毒性(P＜0.01)。
研究结论一、本品对正常小鼠、大鼠“行为绝望”有明显对抗作用。显著缩短小鼠悬尾不动时间的最小有效剂量为0.23g/kg，按每公斤体重计算相当于临床成人日用剂量(1.8g/60kg)的7.7倍(按体表面积折算相当于临床等效剂量)；显著缩短大鼠悬尾不动时间和游泳不动时间的最小有效剂量为0.4g/kg相当于人临床成人日用剂量的13.3倍，按体表面积折算为临床等效剂量的2.5倍，作用有一定的量-效关系。
二、本品对利血平在小鼠、大鼠诱发的抑郁行为有明显对抗作用。显著对抗利血平引起的小鼠眼睑下垂及体温降低的最小有效剂量为0.23g/kg；显著对抗利血平引起大鼠游泳不动时间延长的最小有效剂量为0.16g/kg(按体表面积折算均相当于临床等效剂量)。
三、本品对正常小鼠脑内单胺递质水平有一定影响，本品升高小鼠全脑5-HIAA的最小有效剂量为0.23g/kg；升高DA，降低5-HIAA的剂量为3.59g/kg。
四、本品对利血平造型引起大鼠大脑皮层单胺递质降低有显著对抗作用。最小有效剂量0.4g/kg，能显著升高皮层5-HT、DA、NA水平，同时降低5-HIAA水平。
五、本品中枢作用环节初步分析1.本品对5-HTP引起的甩头行为无明显协同作用，提示对5-HT重摄取无明显阻断作用。
2.对去甲肾上腺素毒性无明显增强作用，提示对去甲肾上腺素重摄取无明显阻断作用。
以上研究结果表明本品对正常动物“行为绝望”有明显对抗作用，而对自发活动无明显影响；对利血平诱发副交感神经机能亢进脾虚动物表现眼睑下垂、运动不能、体温降低有明显对抗作用，并能显著对抗利血平引起的“行为绝望”。本品在高剂量对正常小鼠中枢神经递质DA有明显升高，5-HIAA有明显降低。对利血平诱发副交感神经机能亢进脾虚大鼠，本品能显著对抗利血平对皮层5-HT、DA、NA的耗竭作用，并降低5-HIAA水平。本品对正常动物和利血平诱发副交感神经机能亢进脾虚证动物行为学的影响及对中枢单胺神经递质水平的影响均显示其有抗抑郁作用，为临床用于由脾虚湿困所致抑郁障碍治疗研究提供了实验依据。
药效学研究表明，本产品抗抑郁效果显著，副作用小；药学研究表明，其制剂质量可控，性能稳定，因此是一种很有前景的中药治疗抑郁障碍的制剂。
毒理研究(一)急性毒性试验小鼠单次灌胃给本品提取物药粉(不含辅料)浓度为0.4g/ml(最大浓度)，给药体积为0.4ml/10g体重，最大给药量为16g/kg(相当于160.48g生药/kg体重)，相当于临床成人日服用剂量(提取物1.8g/60kg，相当于18g生药/60kg)的534.9倍。在连续7天观察期中仅见给药15min后动物有轻度自主活动减少，6h后动物自主活动基本正常，其他时间点动物行为活动、精神状态、食量、体重增长、粪便排泄等均无异常，无明显中毒症状，7天内动物无死亡。大体解剖未发现器质性病变。
(二)长期毒性试验本品提取物药粉(不含辅料)对大鼠连续灌胃给药26周，相当于人临床用药周期(3个月)的2倍。本品提取物药粉3个剂量组的剂量单位是提取物g/kg体重，分别为0.8g/kg，2.0g/kg，5.0g/kg，分别相当于成人临床日用剂量(提取物1.8g/60kg，相当于18g生药/60kg)的26.74倍、66.85倍和167.13倍。本品提取物药粉大鼠长期毒性试验设低、中、高三个剂量组。低剂量组略高于主要药效学研究的药效剂量，高剂量组药物已达到较高浓度，接近最大给药量，在高低剂量之间设一中剂量，同时设正常对照组。每组40只动物，雌雄各半。
本品大鼠长期毒性试验按药监局有关中药新药毒理学研究的技术要求进行各项观察和检测。各给药组与正常对照组在26周给药期及停药恢复4周期间对动物一般行为、体重增长、食量消耗、血液学、血液生化检查、尿常规检查、心电图、系统尸解及组织病理学检查，均按规定时间进行检测，给药各组与正常对照组计量数据以单因素方差分析及组间t检验统计比较；组织病理学分级数据以秩和检验进行统计比较。本品三个剂量组在26周给药期中，未见药物中毒引起的死亡及明显病理组织学损害。恢复期4周末，各项检验指标与正常对照组比较无显著差异，未见迟缓毒性。本品在26周给药期及4周恢复期末各项检测指标与正常对照组比较结果如下本品低剂量组(0.8g/kg)给大鼠灌胃给药13周、26周及停药恢复4周期间，动物行为活动正常，体重增长与食量消耗与同期正常对照组比无显著差别(P＞0.05)；血液学检测、血液生化指标检测、尿常规检查、心电图检查各项指标与正常对照组比无显著差别(P＞0.05)；系统尸解脏器系数及病理组织学检查各项指标与正常对照组比无显著差别(P＞0.05)。停药恢复4周各项检测指标与正常对照组比无显著差别(P＞0.05)。本品提取物药粉0.8g/kg为安全剂量。
本品中剂量组(2.0g/kg)给大鼠灌胃给药13周、26周及停药恢复4周期间，动物行为活动正常，体重增长与食量消耗与同期正常对照组比无显著差别(P＞0.05)；血液生化指标检测、尿常规检查、心电图检查、系统尸解脏器系数及病理组织学检查各项指标与正常对照组比无显著差别(P＞0.05)；血液学检测给药13周时各项检测指标与正常对照组比均无显著差异(P＞0.05)；给药26周时，外周血红细胞计数(RBC)、血红蛋白(HGB)、红细胞容积(HCT)低于正常对照组(P＜0.01)，红细胞平均血红蛋白量(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)高于正常对照组(P＜0.01)。对网织红细胞及骨髓涂片粒红比值无明显影响(P＞0.05)，对血液学HGB降低在4.9％，仍在正常生理范围。停药恢复4周各项指标与正常对照组比均无显著差别(P＞0.05)。以上结果表明本品中剂量(2.0g/kg)所引起的血液学指标改变是可复性改变，药物无迟缓毒性。本品提取物药粉2.0g/kg剂量为相对安全剂量。
本品高剂量组给大鼠灌胃给药13周、26周动物行为活动正常、食量消耗、体重增长、尿常规检查、心电图检查，主要脏器病理组织学检查与同期对照组比无显著差别(P＞0.05)；血液生化指标测定仅给药13周GLU高于正常对照组(P＜0.05)，但仍为正常生理范围，其他生化指标与正常对照组无显著差别(P＞0.05)。本品高剂量组在给药期中对血液学检测指标的影响为给药13周、26周血液RBC、HCT均低于正常对照组，MCH、MCHC高于正常对照组(P＜0.05或P＜0.01)。其余各项血液学指标与正常对照组无显著差别(P＞0.05)。停药恢复4周血液学各项指标与正常对照组比均无显著差别(P＞0.05)。本品高剂量组对系统尸解主要实质性脏器系数的影响为给药26周肝(♀♂)系数、肾系数(♂)高于正常对照组(P＜0.05或P＜0.01)。其余脏器系数与对照组比较无明显差别(P＞0.05)。停药恢复4周本品高剂量组所有检测指标与正常对照组比无显著差异(P＞0.05)，对25种脏器组织的病理组织学检查未见药物引起的病理形态学改变。表明本品高剂量组所引起的血液学指标改变及脏器系数增高是可复性改变，药物无迟缓毒性。
结论本品低、中、高三个剂量组在26周给药期中未见药物中毒引起的死亡及明显病理组织学损害。恢复期4周末，各项检测指标与正常对照组比较无显著差异，未见迟缓毒性。
以上研究结果表明本品低、中剂量(0.8g/kg、2.0g/kg)(相当于人临床日用剂量的26.74倍和66.87倍)连续灌胃给药26周，未显示明显的不良反应与毒性，为相对安全剂量；本品高剂量引起的主要毒副作用为对血液学指标(RBC、HCT)及脏器系数(肝、肾)有一定的影响，建议临床研究时对血常规及肝、肾功能变化予以注意。
工艺研究一、剂型选择的依据本品片剂系依据中医对“郁症”的辨证论治组方，并经过药理实验筛选和现代科学方法提取后制成，在临床上用于治疗抑郁障碍的6(2)类中药新药。本方日服饮片药量为18g，经提取纯化，干浸膏得率在12％左右，加适量辅料，制成片剂。日服剂量为每日6片，每片0.8g，每日3次，每次2片。
二、提取工艺的研究(一)药材的鉴定与前处理广藿香为唇形科植物广藿香Pogostemon cablin(Blanco)Benth.的干燥地上部分。应符合《中国药典》2000年版一部33页广藿香项下规定。投料前需除去杂质，先抖下叶，筛净另放；茎洗净，润透，切段，晒干，再与叶混匀。
陈皮为芸香科植物橘Citrus reticulata Blanco及其栽培变种的干燥成熟果皮。应符合《中国药典》2000年版一部148页陈皮项下规定。投料前需除去杂质，喷淋水，润透，切丝，阴干。
豆蔻为姜科植物爪哇白豆蔻Amomum compactum Soland ex Maton的干燥成熟种子。应符合《中国药典》2000年版一部132页豆蔻项下规定。投料前除去杂质，捣碎。
草豆蔻为姜科植物草豆蔻Alpinia katsumadai Hayata的干燥成近熟种子。应符合《中国药典》2000年版一部191页项下规定。投料前除去杂质，捣碎。
苍术(麸炒)为菊科植物茅苍术Atractylodes lancea(Thunb.)的干燥根茎。应符合《中国药典》2000年版一部127页苍术项下规定。投料前需经炮制，目的是除去过量的挥发油成分，减少刺激性。方法取苍术片，照麸炒法(《中国药典》2000年版一部附录II D)炒至表面深黄色。
(二)提取工艺路线的设计制备工艺研究是根据处方中药味所含化学成分的性质，经预试验后，进行提取和分离工艺的设计，应用正交试验筛选出最佳工艺条件以上五味药加水煎煮四次，每次2小时，加水量为药材量的14倍；合并每次得到的煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.04-1.05(50℃)的清膏，加乙醇使含醇量达70％，冷藏(5～10℃)过夜，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.32～1.35(50℃)的清膏，减压干燥(70℃)，干膏粉碎成细粉，加入辅料乳糖340g、糊精104g、羟丙纤维素40g、微晶纤维素8g、微粉硅胶4.8g、硬脂酸镁3.2g混匀，经加工提取精制制成1000片，加适量乙醇制粒，干燥(65℃)，压制成1000片，每片0.8g，包薄膜衣，即得；服用剂量为每日6片，每次2片。中试试验结果说明本品制备工艺稳定。
本产品由广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻、苍术(麸炒)等五味药物组成。其中广藿香味辛微温，归脾、胃、肺经。具有芳香化浊，开胃止呕，发表解暑的功效。现代研究表明，主要含有挥发油类、倍半萜类和黄酮类成分。药理实验研究表明，广藿香的水溶性成分，通过抑制胃肠运动机能，达到解痉作用。通过增加胃酸分泌、提高胃蛋白酶活性、提高血清淀粉酶活性，消除胃肠道的消化和吸收障碍，改善脘腹胀痛、嗳气等消化系统症状；并有镇痛和止泻作用。
陈皮性味苦、辛、温，归肺、脾经。具有理气健脾、燥湿化痰的功效。陈皮含有挥发油1.5-2.0％，还含有橙皮甙(hesperidin)、新橙皮甙(neohesperidin)、柑橘素(tangeretin)和黄酮化合物以及右旋柠檬烯、枸橼醛、麝香草酚和β-谷甾醇等。药理实验研究表明，采用改良的酚红含量测定法观察陈皮水煎剂及橙皮甙对正常小鼠胃排空、小肠推进无影响；陈皮水煎剂能拮抗新斯的明引起的小鼠胃排空、小肠推进亢进；可加强阿托品、肾上腺素对小鼠胃排空抑制作用，但对其造成的小鼠小肠推进抑制没有影响。提示陈皮对胃排空有一定抑制作用，橙皮甙具有一定的促胃肠动力作用，其作用机制可能与胆碱能受体和肾上腺素受体有关。另有报道通过实验比较陈皮水提物与挥发油对消化道、呼吸道平滑肌等方面的药理作用有何差别，结果，一方面肯定了陈皮对胃肠道和气管平滑肌的自发活动有一定的抑制作用，且能明显拮抗组胺或乙酰胆碱引起的肠道和气管平滑肌的收缩痉挛，还具有一定的抗过敏作用，这些作用是陈皮理气健脾、燥湿化痰的药理学基础之一。另一方面表明，陈皮水提物和挥发油对胃肠道平滑肌的影响基本类同，但对呼吸系统的影响有一定差别，以挥发油对呼吸系统的作用较为明显。
豆蔻性味辛温，归肺、脾、胃经。具有化湿消痞，行气温中，开胃消食的功效。现代研究表明，主要含有挥发油类和黄酮类成分。药理实验证明其能促进胃液分泌，增进胃肠蠕动，制止肠异常发酵，祛除胃肠积气。另有报道应用豆蔻研末加水煮沸服用，用于妇产科腹部术后患者，可促进胃肠蠕动，防止肠粘连，使患者早进食，预防电解质紊乱，减少输液量，促进患者康复。
草豆蔻性味辛、温，归脾、胃经。具有燥湿健脾，温胃止呕的功效。草豆蔻含挥发油约为1.5％，除去挥发油的丙酮提取部分分离到的黄酮类化合物6个，经理化常数测定、光谱分析与文献对照，其中4个分别为松属素(pinocembrin)，小豆蔻明(cardamonin)，山姜素(alpinetin)和7，4-二羟基-5-甲氧基双氢黄酮(7，4’-dihydroxy，5-methoxyflavanones)。药理实验研究表明，草豆蔻的水浸出物对巴甫洛夫小胃胃液总酸排出量无明显影响，对胃蛋白酶的活力有明显的影响。在灌注后3小时期间每半小时样品中的胃蛋白酶平均活力为36.8+0.7单位，比灌注前的对照值升高6.3％，与灌注生理盐水后的相应胃蛋白酶活力比较有显著性差异(P＜0.05)。另有报道草豆蔻的氯仿及甲醇提取物可使干呕次数减少。并且从这两种提取物中分离得到暂称为SOUZUKU-3，4，5，6，7的5种镇吐活性成分。以后又从草豆蔻分离得到2个新的镇吐成分，新成分1的抑制作用显示剂量依赖性，新成分2在剂量50mg/kg时呈明显的抑制活性。新成分1，2是草豆蔻中首次发现的二芳基庚萜与单环α-吡喃酮结合的成分。
苍术(麸炒)性味辛、苦、温，归脾、胃、肝经。具有燥湿健脾，祛风散寒、明目的功效。主要含挥发油，约5％-9％。油中主要成分为苍术醇。其次是苍术酮、苍术素等。苍术中还含有氨基酸、多炔类化合物、倍半萜糖苷等水溶性成分以及少量糠醛。药理实验研究表明，苍术水煎剂对脾虚泄泻(番泻叶水煎灌胃致虚)动物，能增加体重，抑制小肠推进运动，提高血清锌铁含量，降低血清铜含量，还能对抗盐酸盐所致大鼠胃炎及幽门结扎所至大鼠溃疡的形成，提高胃液pH值，抑制胃蛋白酶活力，拮抗乙酰胆碱、氯化钡对离体豚鼠回肠的收缩。另有报道苍术挥发油部分和水溶液部分在抗动物胃溃疡和抑制动物肠蠕动以及利尿、抗炎方面的作用。结果在对抗胃溃疡方面水溶液部分与挥发油部分作用相当，在抑制肠蠕动方面挥发油部分效果略佳，在抗炎作用方面水溶液部分和挥发油部分作用相近，在利尿作用方面挥发油部分作用略强。结论认为苍术的挥发油和水溶性成分均有一定的药理作用。
上述五味中药均含有挥发油，在设计提取工艺时，我们分别进行了两种提取方法的药效实验，A法为用水蒸气蒸馏法提取的挥发油部分，B法为采用传统水煎醇沉工艺提取后的干浸膏部分。
药效实验方法取ICR雄性小鼠46只，按体重随机分为4组，每组10-13只动物。受试样品和阳性药(百优解)灌胃给药，连续7天，末次给药后1小时将动物迅速断头，取脑，干冰速冻，存于-18℃。脑组织中单胺类神经递质的含量测定参照文献荧光分光光度法进行，脑组织中单胺氧化酶活性测定按试剂说明书进行。结果见表17。
表17 不同提取部位对正常小鼠神经递质的影响
与正常对照组比，*P＜0.05，**P＜0.001由表17可见B法可升高MAO活性，增加脑内5-TH减少5-HIAA，与正常对照组比P＜0.05或P＜0.001。阳性对照药百优解也显示了升高MAO，降低5-HIAA的作用。除了上述药效试验结果，同时参照文献报道，广藿香、苍术(麸炒)、陈皮的水溶性部分均对胃肠道有较好的疗效。豆蔻和草豆蔻的水溶性部分也有燥湿健脾、促进胃液分泌，增进胃肠蠕动的疗效，与药效试验结果一致。因此，本发明的提取工艺采用水提醇沉的工艺路线。
由于A法也能够提取这些药材的有效成分，只是经过筛选之后认为它不优于B法；所以实际上A法也适宜本发明的制备。
(三)提取工艺技术条件的研究1.广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻、苍术(麸炒)、水提取条件的优选(1)正交试验以上五味药，称取广藿香18g、陈皮6g、豆蔻9g、草豆蔻9g、苍术(麸炒)12g，共计54g，9份，按表18、表19试验条件安排试验，提取液分别合并、浓缩，减压干燥(70℃)得干浸膏。测定出膏率和橙皮苷含量(HPLC法)，并对橙皮苷含量进行方差分析，结果见表20。
表18 因素水平表
表19 正交试验表
表20 方差分析表
由表19、20可知，A因素(加水量)对结果无显著影响，确定A3(加水量14倍)为最佳；B因素(提取时间)对结果无显著影响，确定B3(提取2.0小时)为最佳；C因素(提取次数)对结果无显著影响，以C3(提取4次)为最佳；故最佳条件为A3B3C3，也即药材加14倍量水，提取4次，每次2小时。
(2)水提最佳条件验证实验方法称取广藿香180g、陈皮60g、豆蔻90g、草豆蔻90g、苍术(麸炒)120g，共计540g，3份，按最佳条件提取，提取液浓缩，减压干燥，测定橙皮苷含量和出膏率，结果见表21。
表21 水提验证实验结果
由表21结果可知，广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻、苍术(麸炒)的水提取工艺稳定。
三、分离、纯化、浓缩与干燥工艺的研究(一)分离与纯化工艺研究1.水提液醇沉浓度的比较试验取广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻、苍术(麸炒)合煎浓缩药液(每ml相当1g药材)50ml，三份，分别加乙醇至含醇量分别达60％、70％和80％，冷藏过夜，取上清夜回收乙醇至无醇味，减压干燥后，测定得膏率和橙皮苷含量。结果见表22。
表22 醇沉浓度的比较试验结果
由表22结果可见，70％醇沉和80％醇沉橙皮苷含量相差不多，出膏率依乙醇浓度的升高而降低，兼顾生产成本，故拟采用70％醇沉工艺去除杂质。
2.70％醇沉时药液浓缩程度的比较取相当100g药材的合煎药液3份，分别按下表中浓度浓缩，测定相对密度，加乙醇至含醇量达70％，冷藏过夜，取上清夜回收乙醇至无醇味，减压干燥后，测定得膏率和橙皮苷含量。
表23 药液浓缩程度的比较
由表23结果可见，橙皮苷的含量随药液的浓缩程度的升高而有所下降，出膏率随药液浓缩程度的提高而下降，为了保证橙皮苷的含量，故选择药液浓缩至相对密度1.04时(0.5∶1)，加乙醇使含醇量达70％的方法来去除杂质。
(二)浓缩与干燥工艺研究本品干燥工艺考察了喷雾干燥法和真空减压干燥法，方法如下真空干燥法取醇沉后浓缩后药液200ml(含药200g)，继续浓缩至相对密度1.32，进行真空干燥(70℃，0.09MPa)，收得率为16.25％。
喷雾干燥法取醇沉浓缩后药液200ml(含药200g)，相对密度1.06，过100目筛(有部分不溶物)，进行喷雾干燥(压力1.4kg/cm2，进口温度180℃，出口温度75℃)，喷雾时观察到粉末在干燥器中粘壁现象较严重，收得率只有10％。
根据上述试验结果，本品的干燥不适用于喷雾干燥法，故选择真空干燥法。
四、制剂成型工艺研究1.压片用辅料品种及用量的选择(1)填充剂品种选择的预试验方法取提取物适量，按处方比例分别加入预胶化淀粉、乳糖、糊精等辅料混匀，用95％乙醇制粒，烘干，整粒，加少量硬脂酸镁，压片。测定片剂的硬度、崩解度，并结合片剂成型情况考察不同填充剂品种和用量对片剂成型的影响。辅料种类及试验结果见表24。
表24 填充剂品种和用量的选择
注“-”因片剂成型不好，未作其它测定。
从表24可知用淀粉(2号)和糊精(3号)作填充剂制粒时成型性不好，故不采用；而用乳糖(4号)或乳糖加糊精(5号)作填充剂比较适宜。
(2)崩解剂、填充剂与润滑剂品种与用量的正交试验为了进一步筛选片剂辅料的最佳配方，又对片剂的崩解剂、填充剂与润滑剂品种与用量进行正交试验。方法取提取物适量，按表25的因素水平和表26的试验条件安排试验，分别加入各种崩解剂和填充剂，混匀，用95％乙醇制粒，烘干，整粒，加入润滑剂，压片。测定片剂的硬度、崩解时限、脆碎度和吸湿性(室温，相对湿度75％，24小时)，并对吸湿性结果进行方差分析，结果见表27。
表25 因素水平表
表26 正交试验表
表27 吸湿性结果方差分析表
*F1-0.05(2，2)＝19.0；**F1-0.01(2，2)＝99.0由表26、27试验结果可见，崩解时限在4-10分钟之内，均在规定范围之内，故未作统计学处理；吸湿性结果经统计学处理，A因素(崩解剂的种类)对结果有显著性影响；B因素(填充剂)对结果有非常显著的影响；C因素(润滑剂)对结果无明显影响。此外，片剂的硬度和脆碎度指标之间有交互影响，从本试验结果看二者未能达到统一，即有的样品硬度好而脆碎度差，有的样品脆碎度好而硬度较差，需要进一步调节片剂的配方。
(3)片剂处方的调整与确定根据上述片剂配方的试验结果，综合考虑崩解剂、填充剂及其其它辅料的作用，经进一步实验确定下列处方药材提取物 40-50％乳糖30-40％糊精14％羟丙纤维素 5％微晶纤维素 1％微粉硅胶0.6％硬脂酸镁0.4％上述配方中低取代-羟丙基纤维素主要用作片剂的崩解剂和粘合剂，使片剂易于成型、崩解迅速，长期保存崩解度不受影响；微晶纤维素具有赋型、粘合、吸水膨胀等作用，可用作片剂的粘合剂、崩解剂和填充剂，调节其用量可改善片剂的硬度和脆碎度。按上述处方制备片剂1000片，测定结果硬度为6.58，脆碎度为0.28％，崩解时限15分钟，吸湿率(室温，相对湿度75％，24小时)5.75％。片剂的各项指标均符合要求。
2.薄膜包衣工艺及抗吸湿试验包衣材料LE(胃溶型)包衣材料，天津市爱勒易医药材料科技有限公司提供。
工艺条件包衣剂加70％乙醇搅拌45分钟至包衣剂完全溶散。包衣片床温度46+2℃，进风温度48+2℃，雾化压力0.2-0.25mpa.s，包衣锅转速8-12rpm。
吸湿试验取素片和包衣片各2片，精密称重，置室温下，保持相对湿度75％，每个24小时测定吸湿增重，计算累积增重率。重复2份。比较素片包衣后的抗吸湿效果。结果见表28。
表28 素片和包衣片累积增重率比较(％)
表28结果可见，素片包薄膜衣后吸湿情况明显好于素片。
3.辅料来源及质量标准本品所用辅料来源及质量标准见表29。
表29 辅料来源及质量标准
4.转移率试验本方中陈皮(与制剂同批药材)的主要有效成分橙皮苷含量为44.12mg/g，制剂中(0.33g陈皮/片)橙皮苷的含量为8.09mg/片，橙皮苷的转移率为55.6％。
5.日服剂量的计算根据汤剂日服剂量18g，接处方量药物投料所得成品量，计算片剂日服剂量为6片(含饮片18g)，一日3次，每次2片。
五、中试研究以处方量的10倍投料，考察三批中试生产工艺，结果见表30。
表30 三批中试生产结果
具体实施例方式本发明的实施例1称取药材广藿香1000g、陈皮334g、豆蔻500g、草豆蔻500g和苍术(麸炒)666g，加14倍量药材的水煎煮4次，每次2小时，合并4次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达70％，在5～10℃下冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，在70℃下减压干燥，干膏粉碎成细粉，加入辅料乳糖340g、糊精104g、羟丙纤维素40g、微晶纤维素8g、微粉硅胶4.8g、硬脂酸镁3.2g，混匀，加适量乙醇制粒，干燥(65℃)，压制成1000片，每片0.8g，包薄膜衣，即得本发明的片剂。本产品口服，一次2片，一日3次。
本发明的实施例2称取药材广藿香700g、陈皮200g、豆蔻300g、草豆蔻300g份和苍术(麸炒)400g，加8倍量药材的水煎煮2次，每次1小时，合并2次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达50％，在5～10℃下冷藏20小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥(70℃)，干膏粉碎成细粉，混匀，装胶囊，即得到本发明的胶囊剂。
本发明的实施例3称取药材广藿香1200g、陈皮400g、豆蔻700g、草豆蔻700g和苍术(麸炒)750g，加16倍量药材的水煎煮6次，每次4小时，合并6次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达80％，在5～10℃下冷藏36小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥(70℃)，干膏粉碎成细粉，然后加入阿司帕坦和乳糖适量，干压制粒即得本发明的颗粒剂。
本发明的实施例4称取药材广藿香900g、陈皮300g、豆蔻400g、草豆蔻400g和苍术(麸炒)500g，加10倍量药材的水煎煮3次，每次3小时，合并3次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达60％，在5～10℃下冷藏30小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，然后加入吐温-80和丙二醇，混匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊，即得到本发明的软胶囊制剂。
本发明的实施例5称取药材广藿香700g、陈皮200g、豆蔻300g、草豆蔻300g份和苍术(麸炒)400g，加16倍量药材的水煎煮6次，每次4小时，合并6次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达80％，在5～10℃下冷藏36小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥(70℃)，干膏粉碎成细粉，加入溶剂和适量蜂蜜及山梨酸，即得本发明的口服液制剂。
本发明的实施例6称取药材称取药材广藿香1200g、陈皮400g、豆蔻700g、草豆蔻700g和苍术750(麸炒)g，加8倍量药材的水煎煮2次，每次1小时，合并2次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达50％，在5～10℃下冷藏20小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥(70℃)，干膏粉碎成细粉，然后加入甘油并研匀后加入糖浆剂，即得本发明的糖浆剂。
权利要求
1.治疗抑郁症的药物制剂，其特征在于按照重量份计算，它由广藿香700～1200份、陈皮200～400份、豆蔻300～700份、草豆蔻300～700份和麸炒苍术400～750份加适量辅料制备而成。
2.按照权利要求1所述的治疗抑郁症的药物制剂，其特征在于按照重量计算，它由广藿香1000g、陈皮334g、豆蔻500g、草豆蔻500g和麸炒苍术666g加适量辅料制备而成。
3.按照权利要求1所述的治疗抑郁症的药物制剂，其特征在于所述的制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊、口服液或糖浆剂。
4.如权利要求1～3中任意一项所述治疗抑郁症的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加8～16倍量药材的水煎煮2～6次，每次1～4小时，合并每次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达50～80％，在5～10℃下冷藏20～36小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，即得到本发明药物的有效成分，将得到的药物有效成分加入需要的辅料、按照常规方法制备成所需的制剂。
5.按照权利要求4所述治疗抑郁症的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材广藿香1000g、陈皮334g、豆蔻500g、草豆蔻500g和麸炒苍术666g，加14倍量药材的水煎煮4次，每次2小时，合并4次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达70％，在5～10℃下冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，加入辅料乳糖340g、糊精104g、羟丙纤维素40g、微晶纤维素8g、微粉硅胶4.8g、硬脂酸镁3.2g，混匀，加适量乙醇制粒，干燥，压制成1000片。
6.按照权利要求4所述治疗抑郁症的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加8倍量药材的水煎煮2次，每次1小时，合并2次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达50％，在5～10℃下冷藏20小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，混匀，装胶囊，即得到本发明的胶囊剂。
7.按照权利要求4所述治疗抑郁症的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加16倍量药材的水煎煮6次，每次4小时，合并6次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达80％，在5～10℃下冷藏36小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，然后加入阿司帕坦和乳糖适量，干压制粒即得本发明的颗粒剂。
8.按照权利要求4所述治疗抑郁症的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和麸炒苍术，加10倍量药材的水煎煮3次，每次3小时，合并3次得到的煎液，滤过，煎液浓缩至50℃时测相对密度为1.04～1.05的清膏，加乙醇使含醇量达60％，在5～10℃下冷藏30小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至50℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，减压干燥，干膏粉碎成细粉，然后加入吐温-80和丙二醇，混匀，用胶体磨研磨后压制成软胶囊，即得到本发明的软胶囊制剂。
全文摘要
本发明是一种治疗抑郁症的药物制剂及其制备方法，它由广藿香、陈皮、豆蔻、草豆蔻和苍术制备而成，本产品具有醒脾化湿，理气解郁的功效，主要用于湿浊困脾、气机郁滞所致的情绪郁闷、低落，思维迟钝，食少纳呆，夜睡不实、倦怠乏力，舌苔白腻或灰腻，脉滑或弦滑等症的治疗，与现有使用的抗抑郁症药物相比，本产品具有抗抑郁效果显著、且毒副作用小，无禁忌症、患者易于接受，治疗后不易复发且质量可控，性能稳定的优点。
文档编号A61P25/00GK1736472SQ20051020047
公开日2006年2月22日 申请日期2005年8月17日 优先权日2005年8月17日
发明者黄璐琦, 付梅红, 杨桦, 聂淑琴, 王永炎 申请人:贵州同济堂制药有限公司
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