治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂及其制备方法和应用的制作方法
专利名称：治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明是一种治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂及其制备方法和应用，属于中药的技术领域。
背景技术：
妇科疾病如子宫肌瘤是女性生殖器最常见的良性肿瘤，生育期妇女发病率约为25％，因此，全世界有上千万的女性患者正经受着子宫肌瘤病魔的折磨。桂枝茯苓一方首载于《金匾要略·妇人妊娠病脉证并治第二十》篇，是医圣张仲景为治疗妇人“症瘤害”设立的有效方剂，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些研发的产品；如上市产品桂枝茯苓丸、桂枝茯苓胶囊等；但是，前者工艺落后，丹皮酚、肉桂醛等精油成分在贮存过程中损失极大；后者工艺、处方量未公开，无法指导大生产，如果不确定处方量，过量会对人体产生毒副作用、量小又没有治疗效果；而且现有产品的剂型落后，产品质量不够理想，胶囊剂久贮易粘结。剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，产品生物利用度、药物稳定性不理想；而中国专利公报公开的专利申请号为“97199360”、名称为“一种中草药药物组合物及其制备方法”的专利申请，产品剂型为胶囊剂，它的制备工艺比较复杂，特别是方中的牡丹皮，其提取率不高、成本高，生产企业、市场接受比较困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂及其制备方法和应用；本发明针对现有技术对传统的桂枝茯苓一方进行改剂，得到的产品具有活血化瘀、缓消症块的功效。在本发明中处方明确，提供的制备工艺合理可行，能够指导大生产，并且本发明提供的微丸、分散片、崩解性好，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，微丸制备技术采用了包衣技术，其挥发性成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸制剂，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。
本发明是这样构成的按照重量组分计算，它由桂枝150～300份、茯苓150～300份、桃仁150～300份、芍药150～300份、牡丹皮150～300份制作而成；所述的制剂包括注射剂和口服制剂，其中注射剂包括注射液、粉针、冻干粉针、大输液，口服制剂包括凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。
准确的说按照重量组分计算，它由桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份组合而成的软胶囊剂、分散片、微丸、滴丸、颗粒剂、口服液体制剂。
本制剂用于治疗子宫肌腺病、功能性子宫出血、乳腺良性疾病等妇科疾病。。
本发明所述的治疗妇科疾病的中药制剂的制备方法取桂枝、桃仁、芍药、牡丹皮及处方量一半的茯苓粉碎成粗粉，混匀，加乙醇和水合并或分别回流提取，合并提取液，浓缩后加入处方量另一半的茯苓细粉，混匀，然后加入适当辅料以不同成型方法制成不同的制剂。准的说取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛，然后加入适当辅料以不同成型方法制成不同的制剂。
组方中的牡丹皮是采用乙醇回流的方法与其它药味合并提取的。
本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛；另取蜂蜡，置大豆油中，加热使溶解，放冷，加入上述干膏粉及大豆磷脂，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，即得。所述大豆油作为本品的稀释剂药粉和稀释剂的比例为1∶1.1；所述蜂蜡作为助悬剂蜂蜡用量为1.0％；所述大豆磷脂作为润湿剂大豆磷脂加入量为1.0％；软胶囊囊壳处方比例确定为明胶100g、纯化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g。胶体磨混合10分钟；喷体温度应控制在42～46℃为宜；干燥温度为24～30℃，相对湿度为20～40％，干燥时间为16～18小时。
本发明所述制剂中的软胶囊剂还可以这样制备取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，另取蜂蜡，置大豆油中，加热使溶解，放冷，加入上述干膏粉及牡丹皮挥发性成分、大豆磷脂，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，即得。
本发明所述制剂中的颗粒剂这样制备取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，加5％泊洛沙姆、12％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，即得。
本方中，桂枝温经通脉、助阳化气，茯苓利水渗湿为方中君药；牡丹皮清热凉血、活血化瘀，芍药，桃仁活血调经、利水消肿为臣药；诸药相合，缓消症块，活血化瘀，用于妇女血瘀所致下腹宿有症块，月经量多或漏下不止，血色紫暗，多血块，小腹隐痛或腹痛拒按，舌暗有瘀斑，脉涩或细等。
与现有技术相比，本发明具有活血化瘀，缓消症块的功效，用于治疗妇科疾病如子宫肌瘤等病症有比较明显的效果；本发明处方明确，工艺合理可行，能够指导大生产。
本申请人在研制过程中发现，牡丹皮采用醇提法提取率不低于水蒸气蒸馏法，工艺简单、成本更合理；而挥发性成分，如丹皮酚、肉桂醛的提取、在贮存过程中的损失问题以及微丸包衣工艺、滴丸和分散片崩解时间、软胶囊中辅料对药物的吸附等是影响产品质量的关键。通过大量实验，本发明提供的工艺制得的微丸、分散片、崩解性好，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，微丸采用了包衣技术，挥发性成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。本发明提供的制备工艺得到的制剂对于妇科疾病如子宫肌瘤等，以及黄褐斑、慢性前列腺炎、糖尿病肾病有比较好的防治效果；而且本发明提供的制剂不良反应小、可供病人长期使用。
申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1提取工艺研究实验1组醇水双提法制得的分散片实验2组水提法制得的分散片实验3组醇提法制得的分散片实验4组牡丹皮水蒸气蒸馏法制得的分散片组别丹皮酚％芍药苷％10.420.4620.150.3430.200.3440.410.41结果表明，本发明的提取工艺合理可行。
实验例2药液浓缩、干燥工艺优选2.1醇提液浓缩工艺优选醇提液中含有丹皮酚等挥发性成分，减压回收乙醇时应严格控制温度，考虑到工业大生产的实际情况，将回收乙醇的压力定为-0.08Mpa，升高旋转蒸发仪的温度，来确定回收乙醇的温度。试验结果是40℃时由于温度太低，根本无法回收，50℃时，回收速率已经很快。因此确定50℃、-0.08Mpa减压条件下回收乙醇至相对密度为1.25～1.28(50℃)的稠膏。
2.2水提液浓缩工艺结合生产考虑，水提液采用80℃、-0.08Mpa减压条件下进行，浓缩至相对密度约为1.30～1.32(80℃)的稠膏。
2.3稠膏干燥工艺优选由于本品含较多挥发性成分，若采用常压干燥，温度过高则易造成成分损失，温度过低则易干燥时间长。故采用减压干燥(60℃，-0.08Mpa)实验例3药材出膏率考察称取处方量的各药材，按制法醇提、水煮后分别浓缩，合并稠膏，真空干燥，得干膏，计算出膏率。重复上述试验3次。结果表明，药材的平均出膏率为17.58％。
实验例4粉碎出粉率考察称取2倍处方量的各药材，按制法醇提、水煮后分别浓缩，合并稠膏，加入茯苓细粉，混匀，真空干燥，得干膏，分别取干膏3份各200g，粉碎，过100目筛，得细粉(以下称作桂枝茯苓干膏粉)，称重，计算出膏率。结果表明，平均出粉率为98.7％。
干膏出粉率考察
实验例5成型工艺研究1、分散片剂成型工艺研究分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收；片剂硬度的测定用片剂四用仪测定片剂的硬度。
①辅料筛选组别微晶纤维素交联聚乙烯乳糖乙醇崩解时间硬度％吡咯烷酮％％ ％ s kg1153 3 785 5.52154 4 835 8.03155 5 91124.54173 4 959 10.05174 5 71357.56175 3 848 6.07183 5 82045.58184 3 91194.09185 4 789 9.5结果表明，最佳工艺条件为加入15％微晶纤维素、4％交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖4％，混匀，加入8％乙醇制软材。
2、微丸剂成型工艺研究以丙烯酸树脂为包衣材料，对其包衣液浓度、进风温度、喷雾压力及输液速度4个主要处方工艺参数，利用U8(84)均匀设计表安排试验，采用拟水平方法，将各因素所取4个水平重复使用，以P(通过16/36筛的百分数)、F(在30min溶解的百分数)为指标。
包衣液浓度％进风温度℃喷雾压力Pa输液速度mL·min-1P％F％
5401.015 80.188.45502.012 88.295.87601.0978.990.17702.0677.181.59400.515 76.370.49501.512 65.674.910 600.5959.078.710 701.5669.371.2结果表明，包衣液为浓度5％的丙烯酸树脂溶液，进风温度为50℃，喷雾压力为2.0Pa，输液速度为12ml/min为最佳工艺条件。
3、软胶囊剂成型工艺研究3.1.辅料及软胶囊囊壳处方配比筛选3.1.1辅料筛选(1)稀释剂的选择 由于本品含有药材原粉，适于制成混悬型软胶囊。软胶囊常用的稀释剂有大豆油和聚乙二醇400等。以聚乙二醇400为基质的软胶囊，对生产工艺条件要求较苛刻，其囊壳在贮藏过程中容易老化，造成产品不合格；大豆油作为分散介质适于混悬型软胶囊，且工艺条件容易控制，所制成的胶囊囊壳较稳定。故选择大豆油作为本品的稀释剂。
(2)稀释剂用量的选择 稀释剂的用量直接影响到软胶囊的装量及装量差异。稀释剂比例过低，则药液的流动性不好，对生产设备要求也高，可造成压制困难、装量差异比较大。稀释剂比例过大，则会导致生产成本增高，造成患者服用过多辅料。因此对稀释剂的用量进行筛选，从而确定最佳比例范围。取桂枝茯苓干膏粉，分别加入不同量的大豆油，充分混合后经胶体磨研磨10分钟，观察药液流动性，并压制软胶囊，考察压制过程及所得胶囊的装量差异，结果见下表。
由表中结果可知，当药粉和稀释剂的比例为1∶1.1及1∶1.2时，药液稠度适宜，流动性较好，压制顺利，软胶囊装量差异小，但1∶1.1与1∶1.2没有明显差异，且前者辅料用量较少，故选择药粉和稀释剂的比例为1∶1.1。
稀释剂比例的选择试验结果
(3)助悬剂蜂蜡用量选择 由于本品为混悬型软胶囊，故需加入适量的助悬剂，以增加内容物的稳定性。选择软胶囊中常用的蜂蜡作为助悬剂，并对其用量考察如下助悬剂蜂蜡用量选择
注“-”表示药物不沉降；“+”表示药物沉降，“+”越多，表示沉降越严重。蜂蜡用量以桂枝茯苓干膏粉和大豆油的用量之和计算，以下同。
上表表明，当蜂蜡用量为1.0％时，药液流动性好，药物不易沉降。故选择蜂蜡用量为1.0％。
(4)润湿剂用量选择 本品为混悬型软胶囊，故需加入适量润湿剂以增加药液的稳定性。常用的润湿剂有吐温、大豆磷脂等，由于吐温价格较高且具有一定的毒性，故选择价廉、安全的大豆磷脂作为润湿剂，并对其用量进行了考察，方法为取桂枝茯苓干膏粉1份，大豆油1.1份，蜂蜡1.0％，混合均匀，平均分成5份，分别加入不同量的大豆磷脂，用胶体磨混合均匀，静置72小时，考察药物的沉降情况，结果见下表。
下表表明，加入大豆磷脂后，可明显改善药物沉降情况，且用量1.0％与1.5％效果相似，故选择大豆磷脂加入量为1.0％。
润湿剂用量选择
注“-”表示药物不沉降；“+”表示药物沉降，“+”越多，表示沉降越严重。
3.1.2软胶囊囊壳处方配比筛选(1)囊壳基础处方选择 囊壳基础处方采用软胶囊常用的明胶、纯化水配方，两者用量比例为明胶∶水＝100∶100(2)增塑剂选择 加入增塑剂的目的在于增加软胶囊的可塑性，保证软胶囊制品的良好涂展性；长期保持其硬度，使其不易变形。文献表明，甘油作为增塑剂对溶出速度几乎无影响。并能形成一稳定的热可逆性凝胶网络，因而最适于用作软胶囊的增塑剂。
甘油与明胶的用量比例选择常用的0.35∶1，用量太小则囊壳硬、脆，可塑性差，用量太大则囊壳较软，比较容易吸潮及受挤压变形，并会加长软胶囊干燥时间。
(3)崩解剂选择 研究表明，在囊壳处方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂，可以有效地缩短崩解时间，故选择在囊壳配方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂。
(4)遮蔽剂选择 加入明胶量的0.2％的棕氧化铁为遮蔽剂，使囊膜不透明，以减少软胶囊囊壳透射性，增加药物的稳定性；并使软胶囊更加美观。
(5)防腐剂选择 由于明胶由动物骨头制备而来，当软胶囊存放在水分过多或湿度较大的环境中，可引起腐败变质，故加入羟苯乙酯和羟苯丙酯作为防腐剂，用量分别为明胶量的0.2％。
(6)小结 小试及中试生产表明，以上述组成所制成的囊壳压制软胶囊，生产过程顺利，产品外形美观；稳定性试验表明，以该组成为囊壳的软胶囊，在贮藏期间，内容物稳定，产品崩解良好。
综上所述，软胶囊囊壳处方比例确定为明胶100g 纯化水100g 甘油35g 聚乙二醇400 5g棕氧化铁0.2g 羟苯乙酯0.2g羟苯丙酯0.2g3.1.3软胶囊囊壳与内容物的相容性研究稳定性试验表明，在产品贮藏期间，产品性状及产品中肉桂酸含量未见明显变化，产品崩解时限及其它质量指标亦未见明显变化，表明软胶囊囊壳与内容物的相容性良好。
3.2.桂枝茯苓干膏粉碎度考察 药物粉碎度太小易引起设备喷体堵塞、软胶囊渗油等，粉碎度过大则对粉碎设备要求较高，能耗增加，生产效率降低，使生产成本增加。为此，分别取桂枝茯苓干膏适量，分别粉碎成不同粒度的细粉，按制法，压制成胶囊，考察药物粉碎度对生产过程及成品的影响，结果见下表。
药物粉碎度考察
上述试验结果表明，药物粉碎在100～120目间药液中药物较稳定，未发现药物沉降情况，生产顺利，未见喷体堵塞现象，成品未见渗油，由于药物粉碎度为100目筛与120目筛没有明显区别，故选择将药物过100目筛。
3.3.胶体磨混合时间的的选择 取桂枝茯苓干膏适量，按制法加入各辅料，制成药液，置胶体磨中混合5、10、15分钟，胶体磨磨盘间距5um，研磨时控制温度在50℃以下，比较所得药液情况，结果见下表。由结果可知，混合15分钟和10分钟药液状况无差异，但均优于混合5分钟。故确定以胶体磨混合10分钟。
混合时间的的选择
3.4.喷体温度的选择 在软胶囊的压制过程中，喷体温度是影响软胶囊装量差异及成品率的重要因素，喷体温度过低，胶囊压合不好，容易漏液；喷体温度过高，会影响软胶囊的外观。为此考察了不同温度下软胶囊的压合情况和成品率，结果见下表。
喷体温度的选择试验结果
由试验结果可知，喷体温度应控制在42～46℃为宜。
3.5.软胶囊干燥温湿度选择取软胶囊，用转笼干燥法，分别以不同的温湿度干燥，考察产品完全干燥所需时间(按常规，干燥至囊壳含水量12～14％)及干燥后成品状况(崩解、外观)，结果见下表干燥温湿度选择
上表表明，当干燥温度为24～30e，相对湿度20～40％，产品完全干燥所需时间较短，成品外形美观，崩解时间较短，故选择干燥温度为24～30e，相对湿度为20～40％，干燥时间为16～18小时。
4、滴丸成型工艺研究在对清膏与基质配比、滴距、基质配比等因素的预实验基础上，选取基质配比、滴头型号(滴头口径)、冷却剂温度等3个因素及相应的3个水平进行考察；溶散时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6粒，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收；任取20粒称重，求出变异系数；并用5分制对滴丸的成型性、外形、圆整度等外观质量进行综合评分。
PEG-6000∶PEG-4000 滴头型号 冷却剂温度 丸重变异 溶散时限外观质量℃ 系数％min5分制1∶0 1 10～12 4.98 2.5721∶0 2 14～16 5.03 2.802.51∶0 3 18～20 3.10 2.923.54∶1 1 18～20 6.27 3.3534∶1 2 10～12 2.87 3.302.54∶1 3 14～16 1.50 2.1543∶2 1 14～16 3.87 3.563.53∶2 2 18～20 2.84 4.832.53∶2 3 10～12 4.51 3.152.5结果表明，最佳工艺条件为采用PEG6000与PEG4000之比为4∶1的混合基质，滴头型号采用3号滴头，冷却剂温度为14～16℃。
5、口服液稳定性 结果表明，本发明口服液稳定性良好。
6、颗粒剂成型工艺本产品颗粒剂溶化性较差，为了改善这个缺陷，本申请人进行了实验。取供试品10g，加热水20倍，搅拌，记录全部溶化时间，允许有轻微浑浊。
处方泊洛沙姆％ 乳糖％ 低取代羟丙基纤维素钠％ 溶化时间min1 5 10 30 1.202 5 12 40 0.943 5 18 50 1.724 4 10 40 2.655 4 12 50 2.606 4 18 30 3.257 0 10 50 3.508 0 12 30 4.049 0 18 40 3.85结果表明，加加5％泊洛沙姆、12％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠制备的颗粒剂溶化性好。
实验例6对比实验(1)崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
组别 崩解时间桂枝茯苓丸 48min本发明微丸 2.15min本发明分散片 30sec(2)释放度实验人工胃液-95％乙醇(3∶2)为溶媒，37±0.5℃100转/分。取桂枝茯苓胶囊、本发明软胶囊、本发明滴丸，置转篮中分别于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min时取6ml溶媒，立即置离心管中以4千转/分离心5min，取上清液5ml，加水稀释至10ml，用高效液相法测定芍药苷的含量，计算释放累积百分率。
释放累积百分率％桂枝茯苓胶囊 本发明滴丸 本发明软胶囊5min10.30 82.05 83.3410min 44.24 93.26 94.5420min 65.35 95.67 96.6330min 69.82 97.80 97.1640min 78.24 98.88 98.2850min 86.65 100.00 99.5060min 89.73 100.10 100.0090mn94.20 102.10 100.10结果表明，本发明制剂性能良好。
实验例7①抗炎作用对小鼠二甲苯诱发小鼠耳廓肿胀的影响取体重20-26g小鼠，随机分为4组，分别灌胃给予不同制剂，每天1次，连续7天，末次给药后30分钟于鼠右耳背涂以二甲苯0.1ml，2小时后颈椎脱臼处死小鼠，以打孔器在左右耳相同部位打下圆耳片，称重，计算致炎耳重量增加百分率。实验结果表明，本发明产品对二甲苯诱发小鼠耳廓肿胀均有明显的抑制作用，见下表。
组别 给药量 动物数致炎耳重量增加百分率(％)模型对照组 -- 10 35.2±13.4胶囊剂对照组 0.8g/kg10 15.0±20.1本发明滴丸剂实验组 0.8g/kg10 16.4±23.6本发明分散片剂实验组 0.8g/kg10 17.0±11.4本发明软胶囊剂实验组 0.8g/kg10 16.0±10.5②对微循环的作用取健康小鼠，随机分组。采用大鼠肠系膜微循环模型，观察中药制剂本发明药物组合物对微循环的影响。实验结果表明，丸剂、本发明微丸剂两组用药后，本发明微丸剂能明显扩张肠系膜的细动脉和细静脉口径。对高分子右旋糖酐引起的微循环障碍，药物有显著的改善作用，促进血流速度，减少血细胞聚集、粘壁，防止血流淤滞。本发明药物组合物对微循环的作用随剂量加大而增强。
具体的实施方式实施例中份为重量份，如公斤、克等本发明的实施例1桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛；另取蜂蜡，置大豆油中，加热使溶解，放冷，加入上述干膏粉及大豆磷脂，所述大豆油作为本品的稀释剂药粉和稀释剂的比例为1∶1.1；所述蜂蜡作为助悬剂蜂蜡用量为1.0％；所述大豆磷脂作为润湿剂大豆磷脂加入量为1.0％；软胶囊囊壳处方比例确定为明胶100g、纯化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g；胶体磨混合10分钟；喷体温度应控制在42～46℃为宜；干燥温度为24～30℃，相对湿度为20～40％，干燥时间为16～18小时；用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，制成1000粒，即得软胶囊剂，口服，一日3次，一次3粒。
本发明的实施例2桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，另取蜂蜡，置大豆油中，加热使溶解，放冷，加入上述干膏粉及牡丹皮挥发性成分、大豆磷脂，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，制成1000粒，即得软胶囊剂。
本发明的实施例3桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛；加入15％微晶纤维素、4％交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖4％，混匀，加入8％乙醇，制软材，过40目筛制粒，干燥，40目筛整粒，加入3％交联聚乙烯吡咯烷酮，混匀后压片，即得分散片。
本发明的实施例4桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，加入15％微晶纤维素、4％交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖4％，混匀，加入8％乙醇，制软材，过40目筛制粒，干燥，40目筛整粒，加入3％交联聚乙烯吡咯烷酮，混匀后压片，喷入牡丹皮挥发性成分，即得分散片。
本发明的实施例5桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛；加入与主药的比例为1∶1的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为40r/min的糖衣机中滚圆，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣包衣液为浓度5％的丙烯酸树脂溶液，进风温度为50℃，喷雾压力为2.0Pa，输液速度为12ml/min，即得微丸剂。
本发明的实施例6桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，加入牡丹皮挥发性成分，加入与主药的比例为1∶1的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为40r/min的糖衣机中滚圆，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣包衣液为浓度5％的丙烯酸树脂溶液，进风温度为50℃，喷雾压力为2.0Pa，输液速度为12ml/min，即得微丸剂。
本发明的实施例7桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛；滴入采用PEG6000与PEG4000之比为4∶1的混合基质中，滴头型号采用3号滴头，冷却剂温度为14～16℃，即得滴丸剂。
本发明的实施例8桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，加入牡丹皮挥发性成分，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为4∶1的混合基质中，滴头型号采用3号滴头，冷却剂温度为14～16℃，即得。滴入采用PEG6000与PEG4000之比为4∶1的混合基质中，滴头型号采用3号滴头，冷却剂温度为14～16℃，即得滴丸剂。
本发明的实施例9桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛，浓缩至适量，加入蜂蜜150g，对羟基苯甲酸乙酯0.30g，香精适量，加水稀释至1500mL，搅匀，静置，滤过，灌封，灭菌，即得口服液。
本发明的实施例10桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，加入牡丹皮挥发性成分，加入蜂蜜150g，对羟基苯甲酸乙酯0.30g，香精适量，加水稀释至1500mL，搅匀，静置，滤过，灌封，灭菌，即得口服液。
本发明的实施例11桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，加5％泊洛沙姆、12％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，即得颗粒剂。
本发明的实施例12桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，加5％泊洛沙姆、12％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，喷入牡丹皮挥发性成分，即得颗粒剂。
本发明的实施例13桂枝150份、茯苓150份、桃仁150份、芍药1500份、牡丹皮150份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，喷入牡丹皮挥发性成分，加入卡拉胶，即得凝胶剂。
本发明的实施例14桂枝300份、茯苓300份、桃仁300份、芍药300份、牡丹皮300份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，加5％泊洛沙姆、12％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，喷入牡丹皮挥发性成分，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例15桂枝150份、茯苓150份、桃仁150份、芍药1500份、牡丹皮150份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，加5％泊洛沙姆、12％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例16桂枝300份、茯苓300份、桃仁300份、芍药300份、牡丹皮300份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，制丸，即得丸剂。
权利要求
1.一种治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂，其特征在于按照重量组分计算，它主要由桂枝150～300份、茯苓150～300份、桃仁150～300份、芍药150～300份和牡丹皮150～300份制作成注射剂和口服制剂，其中注射剂包括注射液、粉针、冻干粉针或大输液；口服制剂包括凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。
2.按照权利要求1所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂，其特征在于按照重量组分计算，它由桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份和牡丹皮240份制成软胶囊剂、分散片、微丸、滴丸、颗粒剂或口服液体制剂。
3.如权利要求1或2所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于取桂枝、桃仁、芍药、牡丹皮及处方量一半的茯苓粉碎成粗粉，混匀，加乙醇和水合并或分别回流提取，合并提取液，浓缩后加入处方量另一半的茯苓细粉，混匀，然后加入适当辅料以不同的常规成型方法制成不同的制剂。
4.按照权利要求3所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛，然后加入适当辅料以不同的常规成型方法制成不同的制剂。
5.按照权利要求3或4所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于组方中的牡丹皮是采用乙醇回流的方法与其它药材合并提取的。
6.按照权利要求3或4所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂这样制备取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛；另取蜂蜡，置大豆油中，加热使溶解，放冷，加入上述干膏粉及大豆磷脂，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，即得。
7.按照权利要求6所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于所述大豆油作为本品的稀释剂∶药粉和稀释剂的比例为1∶1.1；所述蜂蜡作为助悬剂蜂蜡用量为1.0％；所述大豆磷脂作为润湿剂大豆磷脂加入量为1.0％；软胶囊囊壳处方比例确定为明胶100g、纯化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g。
8.按照权利要求6所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于胶体磨混合10分钟；喷体温度应控制在42～46℃为宜；干燥温度为24～30℃，相对湿度为20～40％，干燥时间为16～18小时。
9.如权利要求1或2所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂这样制备取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，另取蜂蜡，置大豆油中，加热使溶解，放冷，加入上述干膏粉及牡丹皮挥发性成分、大豆磷脂，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，即得。
10.按照权利要求3或4所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的颗粒剂这样制备取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，加5％泊洛沙姆、12％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，即得。
11.如权利要求1或2所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂用于治疗子宫肌腺病、功能性子宫出血、乳腺良性疾病等妇科疾病。
全文摘要
本发明是一种治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂及其制备方法，它主要由桂枝、茯苓、桃仁等中药材制作成分散片、软胶囊剂、微丸或滴丸等制剂；本发明提供的药物制剂具有活血化瘀，缓消症块的功效，用于治疗妇科疾病如子宫肌瘤等病症有比较明显的效果。本发明处方明确，工艺合理可行，能够指导大生产。
文档编号A61P15/00GK1733104SQ20051020047
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月17日 优先权日2004年8月19日
发明者于文风 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司
技术领域：
本发明是一种治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂及其制备方法和应用，属于中药的技术领域。
背景技术：
妇科疾病如子宫肌瘤是女性生殖器最常见的良性肿瘤，生育期妇女发病率约为25％，因此，全世界有上千万的女性患者正经受着子宫肌瘤病魔的折磨。桂枝茯苓一方首载于《金匾要略·妇人妊娠病脉证并治第二十》篇，是医圣张仲景为治疗妇人“症瘤害”设立的有效方剂，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些研发的产品；如上市产品桂枝茯苓丸、桂枝茯苓胶囊等；但是，前者工艺落后，丹皮酚、肉桂醛等精油成分在贮存过程中损失极大；后者工艺、处方量未公开，无法指导大生产，如果不确定处方量，过量会对人体产生毒副作用、量小又没有治疗效果；而且现有产品的剂型落后，产品质量不够理想，胶囊剂久贮易粘结。剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，产品生物利用度、药物稳定性不理想；而中国专利公报公开的专利申请号为“97199360”、名称为“一种中草药药物组合物及其制备方法”的专利申请，产品剂型为胶囊剂，它的制备工艺比较复杂，特别是方中的牡丹皮，其提取率不高、成本高，生产企业、市场接受比较困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂及其制备方法和应用；本发明针对现有技术对传统的桂枝茯苓一方进行改剂，得到的产品具有活血化瘀、缓消症块的功效。在本发明中处方明确，提供的制备工艺合理可行，能够指导大生产，并且本发明提供的微丸、分散片、崩解性好，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，微丸制备技术采用了包衣技术，其挥发性成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸制剂，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。
本发明是这样构成的按照重量组分计算，它由桂枝150～300份、茯苓150～300份、桃仁150～300份、芍药150～300份、牡丹皮150～300份制作而成；所述的制剂包括注射剂和口服制剂，其中注射剂包括注射液、粉针、冻干粉针、大输液，口服制剂包括凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。
准确的说按照重量组分计算，它由桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份组合而成的软胶囊剂、分散片、微丸、滴丸、颗粒剂、口服液体制剂。
本制剂用于治疗子宫肌腺病、功能性子宫出血、乳腺良性疾病等妇科疾病。。
本发明所述的治疗妇科疾病的中药制剂的制备方法取桂枝、桃仁、芍药、牡丹皮及处方量一半的茯苓粉碎成粗粉，混匀，加乙醇和水合并或分别回流提取，合并提取液，浓缩后加入处方量另一半的茯苓细粉，混匀，然后加入适当辅料以不同成型方法制成不同的制剂。准的说取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛，然后加入适当辅料以不同成型方法制成不同的制剂。
组方中的牡丹皮是采用乙醇回流的方法与其它药味合并提取的。
本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛；另取蜂蜡，置大豆油中，加热使溶解，放冷，加入上述干膏粉及大豆磷脂，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，即得。所述大豆油作为本品的稀释剂药粉和稀释剂的比例为1∶1.1；所述蜂蜡作为助悬剂蜂蜡用量为1.0％；所述大豆磷脂作为润湿剂大豆磷脂加入量为1.0％；软胶囊囊壳处方比例确定为明胶100g、纯化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g。胶体磨混合10分钟；喷体温度应控制在42～46℃为宜；干燥温度为24～30℃，相对湿度为20～40％，干燥时间为16～18小时。
本发明所述制剂中的软胶囊剂还可以这样制备取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，另取蜂蜡，置大豆油中，加热使溶解，放冷，加入上述干膏粉及牡丹皮挥发性成分、大豆磷脂，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，即得。
本发明所述制剂中的颗粒剂这样制备取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，加5％泊洛沙姆、12％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，即得。
本方中，桂枝温经通脉、助阳化气，茯苓利水渗湿为方中君药；牡丹皮清热凉血、活血化瘀，芍药，桃仁活血调经、利水消肿为臣药；诸药相合，缓消症块，活血化瘀，用于妇女血瘀所致下腹宿有症块，月经量多或漏下不止，血色紫暗，多血块，小腹隐痛或腹痛拒按，舌暗有瘀斑，脉涩或细等。
与现有技术相比，本发明具有活血化瘀，缓消症块的功效，用于治疗妇科疾病如子宫肌瘤等病症有比较明显的效果；本发明处方明确，工艺合理可行，能够指导大生产。
本申请人在研制过程中发现，牡丹皮采用醇提法提取率不低于水蒸气蒸馏法，工艺简单、成本更合理；而挥发性成分，如丹皮酚、肉桂醛的提取、在贮存过程中的损失问题以及微丸包衣工艺、滴丸和分散片崩解时间、软胶囊中辅料对药物的吸附等是影响产品质量的关键。通过大量实验，本发明提供的工艺制得的微丸、分散片、崩解性好，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，微丸采用了包衣技术，挥发性成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。本发明提供的制备工艺得到的制剂对于妇科疾病如子宫肌瘤等，以及黄褐斑、慢性前列腺炎、糖尿病肾病有比较好的防治效果；而且本发明提供的制剂不良反应小、可供病人长期使用。
申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1提取工艺研究实验1组醇水双提法制得的分散片实验2组水提法制得的分散片实验3组醇提法制得的分散片实验4组牡丹皮水蒸气蒸馏法制得的分散片组别丹皮酚％芍药苷％10.420.4620.150.3430.200.3440.410.41结果表明，本发明的提取工艺合理可行。
实验例2药液浓缩、干燥工艺优选2.1醇提液浓缩工艺优选醇提液中含有丹皮酚等挥发性成分，减压回收乙醇时应严格控制温度，考虑到工业大生产的实际情况，将回收乙醇的压力定为-0.08Mpa，升高旋转蒸发仪的温度，来确定回收乙醇的温度。试验结果是40℃时由于温度太低，根本无法回收，50℃时，回收速率已经很快。因此确定50℃、-0.08Mpa减压条件下回收乙醇至相对密度为1.25～1.28(50℃)的稠膏。
2.2水提液浓缩工艺结合生产考虑，水提液采用80℃、-0.08Mpa减压条件下进行，浓缩至相对密度约为1.30～1.32(80℃)的稠膏。
2.3稠膏干燥工艺优选由于本品含较多挥发性成分，若采用常压干燥，温度过高则易造成成分损失，温度过低则易干燥时间长。故采用减压干燥(60℃，-0.08Mpa)实验例3药材出膏率考察称取处方量的各药材，按制法醇提、水煮后分别浓缩，合并稠膏，真空干燥，得干膏，计算出膏率。重复上述试验3次。结果表明，药材的平均出膏率为17.58％。
实验例4粉碎出粉率考察称取2倍处方量的各药材，按制法醇提、水煮后分别浓缩，合并稠膏，加入茯苓细粉，混匀，真空干燥，得干膏，分别取干膏3份各200g，粉碎，过100目筛，得细粉(以下称作桂枝茯苓干膏粉)，称重，计算出膏率。结果表明，平均出粉率为98.7％。
干膏出粉率考察
实验例5成型工艺研究1、分散片剂成型工艺研究分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收；片剂硬度的测定用片剂四用仪测定片剂的硬度。
①辅料筛选组别微晶纤维素交联聚乙烯乳糖乙醇崩解时间硬度％吡咯烷酮％％ ％ s kg1153 3 785 5.52154 4 835 8.03155 5 91124.54173 4 959 10.05174 5 71357.56175 3 848 6.07183 5 82045.58184 3 91194.09185 4 789 9.5结果表明，最佳工艺条件为加入15％微晶纤维素、4％交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖4％，混匀，加入8％乙醇制软材。
2、微丸剂成型工艺研究以丙烯酸树脂为包衣材料，对其包衣液浓度、进风温度、喷雾压力及输液速度4个主要处方工艺参数，利用U8(84)均匀设计表安排试验，采用拟水平方法，将各因素所取4个水平重复使用，以P(通过16/36筛的百分数)、F(在30min溶解的百分数)为指标。
包衣液浓度％进风温度℃喷雾压力Pa输液速度mL·min-1P％F％
5401.015 80.188.45502.012 88.295.87601.0978.990.17702.0677.181.59400.515 76.370.49501.512 65.674.910 600.5959.078.710 701.5669.371.2结果表明，包衣液为浓度5％的丙烯酸树脂溶液，进风温度为50℃，喷雾压力为2.0Pa，输液速度为12ml/min为最佳工艺条件。
3、软胶囊剂成型工艺研究3.1.辅料及软胶囊囊壳处方配比筛选3.1.1辅料筛选(1)稀释剂的选择 由于本品含有药材原粉，适于制成混悬型软胶囊。软胶囊常用的稀释剂有大豆油和聚乙二醇400等。以聚乙二醇400为基质的软胶囊，对生产工艺条件要求较苛刻，其囊壳在贮藏过程中容易老化，造成产品不合格；大豆油作为分散介质适于混悬型软胶囊，且工艺条件容易控制，所制成的胶囊囊壳较稳定。故选择大豆油作为本品的稀释剂。
(2)稀释剂用量的选择 稀释剂的用量直接影响到软胶囊的装量及装量差异。稀释剂比例过低，则药液的流动性不好，对生产设备要求也高，可造成压制困难、装量差异比较大。稀释剂比例过大，则会导致生产成本增高，造成患者服用过多辅料。因此对稀释剂的用量进行筛选，从而确定最佳比例范围。取桂枝茯苓干膏粉，分别加入不同量的大豆油，充分混合后经胶体磨研磨10分钟，观察药液流动性，并压制软胶囊，考察压制过程及所得胶囊的装量差异，结果见下表。
由表中结果可知，当药粉和稀释剂的比例为1∶1.1及1∶1.2时，药液稠度适宜，流动性较好，压制顺利，软胶囊装量差异小，但1∶1.1与1∶1.2没有明显差异，且前者辅料用量较少，故选择药粉和稀释剂的比例为1∶1.1。
稀释剂比例的选择试验结果
(3)助悬剂蜂蜡用量选择 由于本品为混悬型软胶囊，故需加入适量的助悬剂，以增加内容物的稳定性。选择软胶囊中常用的蜂蜡作为助悬剂，并对其用量考察如下助悬剂蜂蜡用量选择
注“-”表示药物不沉降；“+”表示药物沉降，“+”越多，表示沉降越严重。蜂蜡用量以桂枝茯苓干膏粉和大豆油的用量之和计算，以下同。
上表表明，当蜂蜡用量为1.0％时，药液流动性好，药物不易沉降。故选择蜂蜡用量为1.0％。
(4)润湿剂用量选择 本品为混悬型软胶囊，故需加入适量润湿剂以增加药液的稳定性。常用的润湿剂有吐温、大豆磷脂等，由于吐温价格较高且具有一定的毒性，故选择价廉、安全的大豆磷脂作为润湿剂，并对其用量进行了考察，方法为取桂枝茯苓干膏粉1份，大豆油1.1份，蜂蜡1.0％，混合均匀，平均分成5份，分别加入不同量的大豆磷脂，用胶体磨混合均匀，静置72小时，考察药物的沉降情况，结果见下表。
下表表明，加入大豆磷脂后，可明显改善药物沉降情况，且用量1.0％与1.5％效果相似，故选择大豆磷脂加入量为1.0％。
润湿剂用量选择
注“-”表示药物不沉降；“+”表示药物沉降，“+”越多，表示沉降越严重。
3.1.2软胶囊囊壳处方配比筛选(1)囊壳基础处方选择 囊壳基础处方采用软胶囊常用的明胶、纯化水配方，两者用量比例为明胶∶水＝100∶100(2)增塑剂选择 加入增塑剂的目的在于增加软胶囊的可塑性，保证软胶囊制品的良好涂展性；长期保持其硬度，使其不易变形。文献表明，甘油作为增塑剂对溶出速度几乎无影响。并能形成一稳定的热可逆性凝胶网络，因而最适于用作软胶囊的增塑剂。
甘油与明胶的用量比例选择常用的0.35∶1，用量太小则囊壳硬、脆，可塑性差，用量太大则囊壳较软，比较容易吸潮及受挤压变形，并会加长软胶囊干燥时间。
(3)崩解剂选择 研究表明，在囊壳处方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂，可以有效地缩短崩解时间，故选择在囊壳配方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂。
(4)遮蔽剂选择 加入明胶量的0.2％的棕氧化铁为遮蔽剂，使囊膜不透明，以减少软胶囊囊壳透射性，增加药物的稳定性；并使软胶囊更加美观。
(5)防腐剂选择 由于明胶由动物骨头制备而来，当软胶囊存放在水分过多或湿度较大的环境中，可引起腐败变质，故加入羟苯乙酯和羟苯丙酯作为防腐剂，用量分别为明胶量的0.2％。
(6)小结 小试及中试生产表明，以上述组成所制成的囊壳压制软胶囊，生产过程顺利，产品外形美观；稳定性试验表明，以该组成为囊壳的软胶囊，在贮藏期间，内容物稳定，产品崩解良好。
综上所述，软胶囊囊壳处方比例确定为明胶100g 纯化水100g 甘油35g 聚乙二醇400 5g棕氧化铁0.2g 羟苯乙酯0.2g羟苯丙酯0.2g3.1.3软胶囊囊壳与内容物的相容性研究稳定性试验表明，在产品贮藏期间，产品性状及产品中肉桂酸含量未见明显变化，产品崩解时限及其它质量指标亦未见明显变化，表明软胶囊囊壳与内容物的相容性良好。
3.2.桂枝茯苓干膏粉碎度考察 药物粉碎度太小易引起设备喷体堵塞、软胶囊渗油等，粉碎度过大则对粉碎设备要求较高，能耗增加，生产效率降低，使生产成本增加。为此，分别取桂枝茯苓干膏适量，分别粉碎成不同粒度的细粉，按制法，压制成胶囊，考察药物粉碎度对生产过程及成品的影响，结果见下表。
药物粉碎度考察
上述试验结果表明，药物粉碎在100～120目间药液中药物较稳定，未发现药物沉降情况，生产顺利，未见喷体堵塞现象，成品未见渗油，由于药物粉碎度为100目筛与120目筛没有明显区别，故选择将药物过100目筛。
3.3.胶体磨混合时间的的选择 取桂枝茯苓干膏适量，按制法加入各辅料，制成药液，置胶体磨中混合5、10、15分钟，胶体磨磨盘间距5um，研磨时控制温度在50℃以下，比较所得药液情况，结果见下表。由结果可知，混合15分钟和10分钟药液状况无差异，但均优于混合5分钟。故确定以胶体磨混合10分钟。
混合时间的的选择
3.4.喷体温度的选择 在软胶囊的压制过程中，喷体温度是影响软胶囊装量差异及成品率的重要因素，喷体温度过低，胶囊压合不好，容易漏液；喷体温度过高，会影响软胶囊的外观。为此考察了不同温度下软胶囊的压合情况和成品率，结果见下表。
喷体温度的选择试验结果
由试验结果可知，喷体温度应控制在42～46℃为宜。
3.5.软胶囊干燥温湿度选择取软胶囊，用转笼干燥法，分别以不同的温湿度干燥，考察产品完全干燥所需时间(按常规，干燥至囊壳含水量12～14％)及干燥后成品状况(崩解、外观)，结果见下表干燥温湿度选择
上表表明，当干燥温度为24～30e，相对湿度20～40％，产品完全干燥所需时间较短，成品外形美观，崩解时间较短，故选择干燥温度为24～30e，相对湿度为20～40％，干燥时间为16～18小时。
4、滴丸成型工艺研究在对清膏与基质配比、滴距、基质配比等因素的预实验基础上，选取基质配比、滴头型号(滴头口径)、冷却剂温度等3个因素及相应的3个水平进行考察；溶散时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6粒，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收；任取20粒称重，求出变异系数；并用5分制对滴丸的成型性、外形、圆整度等外观质量进行综合评分。
PEG-6000∶PEG-4000 滴头型号 冷却剂温度 丸重变异 溶散时限外观质量℃ 系数％min5分制1∶0 1 10～12 4.98 2.5721∶0 2 14～16 5.03 2.802.51∶0 3 18～20 3.10 2.923.54∶1 1 18～20 6.27 3.3534∶1 2 10～12 2.87 3.302.54∶1 3 14～16 1.50 2.1543∶2 1 14～16 3.87 3.563.53∶2 2 18～20 2.84 4.832.53∶2 3 10～12 4.51 3.152.5结果表明，最佳工艺条件为采用PEG6000与PEG4000之比为4∶1的混合基质，滴头型号采用3号滴头，冷却剂温度为14～16℃。
5、口服液稳定性 结果表明，本发明口服液稳定性良好。
6、颗粒剂成型工艺本产品颗粒剂溶化性较差，为了改善这个缺陷，本申请人进行了实验。取供试品10g，加热水20倍，搅拌，记录全部溶化时间，允许有轻微浑浊。
处方泊洛沙姆％ 乳糖％ 低取代羟丙基纤维素钠％ 溶化时间min1 5 10 30 1.202 5 12 40 0.943 5 18 50 1.724 4 10 40 2.655 4 12 50 2.606 4 18 30 3.257 0 10 50 3.508 0 12 30 4.049 0 18 40 3.85结果表明，加加5％泊洛沙姆、12％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠制备的颗粒剂溶化性好。
实验例6对比实验(1)崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
组别 崩解时间桂枝茯苓丸 48min本发明微丸 2.15min本发明分散片 30sec(2)释放度实验人工胃液-95％乙醇(3∶2)为溶媒，37±0.5℃100转/分。取桂枝茯苓胶囊、本发明软胶囊、本发明滴丸，置转篮中分别于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min时取6ml溶媒，立即置离心管中以4千转/分离心5min，取上清液5ml，加水稀释至10ml，用高效液相法测定芍药苷的含量，计算释放累积百分率。
释放累积百分率％桂枝茯苓胶囊 本发明滴丸 本发明软胶囊5min10.30 82.05 83.3410min 44.24 93.26 94.5420min 65.35 95.67 96.6330min 69.82 97.80 97.1640min 78.24 98.88 98.2850min 86.65 100.00 99.5060min 89.73 100.10 100.0090mn94.20 102.10 100.10结果表明，本发明制剂性能良好。
实验例7①抗炎作用对小鼠二甲苯诱发小鼠耳廓肿胀的影响取体重20-26g小鼠，随机分为4组，分别灌胃给予不同制剂，每天1次，连续7天，末次给药后30分钟于鼠右耳背涂以二甲苯0.1ml，2小时后颈椎脱臼处死小鼠，以打孔器在左右耳相同部位打下圆耳片，称重，计算致炎耳重量增加百分率。实验结果表明，本发明产品对二甲苯诱发小鼠耳廓肿胀均有明显的抑制作用，见下表。
组别 给药量 动物数致炎耳重量增加百分率(％)模型对照组 -- 10 35.2±13.4胶囊剂对照组 0.8g/kg10 15.0±20.1本发明滴丸剂实验组 0.8g/kg10 16.4±23.6本发明分散片剂实验组 0.8g/kg10 17.0±11.4本发明软胶囊剂实验组 0.8g/kg10 16.0±10.5②对微循环的作用取健康小鼠，随机分组。采用大鼠肠系膜微循环模型，观察中药制剂本发明药物组合物对微循环的影响。实验结果表明，丸剂、本发明微丸剂两组用药后，本发明微丸剂能明显扩张肠系膜的细动脉和细静脉口径。对高分子右旋糖酐引起的微循环障碍，药物有显著的改善作用，促进血流速度，减少血细胞聚集、粘壁，防止血流淤滞。本发明药物组合物对微循环的作用随剂量加大而增强。
具体的实施方式实施例中份为重量份，如公斤、克等本发明的实施例1桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛；另取蜂蜡，置大豆油中，加热使溶解，放冷，加入上述干膏粉及大豆磷脂，所述大豆油作为本品的稀释剂药粉和稀释剂的比例为1∶1.1；所述蜂蜡作为助悬剂蜂蜡用量为1.0％；所述大豆磷脂作为润湿剂大豆磷脂加入量为1.0％；软胶囊囊壳处方比例确定为明胶100g、纯化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g；胶体磨混合10分钟；喷体温度应控制在42～46℃为宜；干燥温度为24～30℃，相对湿度为20～40％，干燥时间为16～18小时；用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，制成1000粒，即得软胶囊剂，口服，一日3次，一次3粒。
本发明的实施例2桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，另取蜂蜡，置大豆油中，加热使溶解，放冷，加入上述干膏粉及牡丹皮挥发性成分、大豆磷脂，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，制成1000粒，即得软胶囊剂。
本发明的实施例3桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛；加入15％微晶纤维素、4％交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖4％，混匀，加入8％乙醇，制软材，过40目筛制粒，干燥，40目筛整粒，加入3％交联聚乙烯吡咯烷酮，混匀后压片，即得分散片。
本发明的实施例4桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，加入15％微晶纤维素、4％交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖4％，混匀，加入8％乙醇，制软材，过40目筛制粒，干燥，40目筛整粒，加入3％交联聚乙烯吡咯烷酮，混匀后压片，喷入牡丹皮挥发性成分，即得分散片。
本发明的实施例5桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛；加入与主药的比例为1∶1的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为40r/min的糖衣机中滚圆，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣包衣液为浓度5％的丙烯酸树脂溶液，进风温度为50℃，喷雾压力为2.0Pa，输液速度为12ml/min，即得微丸剂。
本发明的实施例6桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，加入牡丹皮挥发性成分，加入与主药的比例为1∶1的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为40r/min的糖衣机中滚圆，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣包衣液为浓度5％的丙烯酸树脂溶液，进风温度为50℃，喷雾压力为2.0Pa，输液速度为12ml/min，即得微丸剂。
本发明的实施例7桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛；滴入采用PEG6000与PEG4000之比为4∶1的混合基质中，滴头型号采用3号滴头，冷却剂温度为14～16℃，即得滴丸剂。
本发明的实施例8桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，加入牡丹皮挥发性成分，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为4∶1的混合基质中，滴头型号采用3号滴头，冷却剂温度为14～16℃，即得。滴入采用PEG6000与PEG4000之比为4∶1的混合基质中，滴头型号采用3号滴头，冷却剂温度为14～16℃，即得滴丸剂。
本发明的实施例9桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛，浓缩至适量，加入蜂蜜150g，对羟基苯甲酸乙酯0.30g，香精适量，加水稀释至1500mL，搅匀，静置，滤过，灌封，灭菌，即得口服液。
本发明的实施例10桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，加入牡丹皮挥发性成分，加入蜂蜜150g，对羟基苯甲酸乙酯0.30g，香精适量，加水稀释至1500mL，搅匀，静置，滤过，灌封，灭菌，即得口服液。
本发明的实施例11桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，加5％泊洛沙姆、12％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，即得颗粒剂。
本发明的实施例12桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份、牡丹皮240份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，加5％泊洛沙姆、12％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，喷入牡丹皮挥发性成分，即得颗粒剂。
本发明的实施例13桂枝150份、茯苓150份、桃仁150份、芍药1500份、牡丹皮150份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，喷入牡丹皮挥发性成分，加入卡拉胶，即得凝胶剂。
本发明的实施例14桂枝300份、茯苓300份、桃仁300份、芍药300份、牡丹皮300份，取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，加5％泊洛沙姆、12％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，喷入牡丹皮挥发性成分，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例15桂枝150份、茯苓150份、桃仁150份、芍药1500份、牡丹皮150份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，加5％泊洛沙姆、12％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例16桂枝300份、茯苓300份、桃仁300份、芍药300份、牡丹皮300份，取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，制丸，即得丸剂。
权利要求
1.一种治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂，其特征在于按照重量组分计算，它主要由桂枝150～300份、茯苓150～300份、桃仁150～300份、芍药150～300份和牡丹皮150～300份制作成注射剂和口服制剂，其中注射剂包括注射液、粉针、冻干粉针或大输液；口服制剂包括凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。
2.按照权利要求1所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂，其特征在于按照重量组分计算，它由桂枝240份、茯苓240份、桃仁240份、芍药240份和牡丹皮240份制成软胶囊剂、分散片、微丸、滴丸、颗粒剂或口服液体制剂。
3.如权利要求1或2所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于取桂枝、桃仁、芍药、牡丹皮及处方量一半的茯苓粉碎成粗粉，混匀，加乙醇和水合并或分别回流提取，合并提取液，浓缩后加入处方量另一半的茯苓细粉，混匀，然后加入适当辅料以不同的常规成型方法制成不同的制剂。
4.按照权利要求3所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛，然后加入适当辅料以不同的常规成型方法制成不同的制剂。
5.按照权利要求3或4所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于组方中的牡丹皮是采用乙醇回流的方法与其它药材合并提取的。
6.按照权利要求3或4所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂这样制备取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，混匀，60℃，-0.08Mpa减压干燥，粉碎，过100目筛；另取蜂蜡，置大豆油中，加热使溶解，放冷，加入上述干膏粉及大豆磷脂，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，即得。
7.按照权利要求6所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于所述大豆油作为本品的稀释剂∶药粉和稀释剂的比例为1∶1.1；所述蜂蜡作为助悬剂蜂蜡用量为1.0％；所述大豆磷脂作为润湿剂大豆磷脂加入量为1.0％；软胶囊囊壳处方比例确定为明胶100g、纯化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g。
8.按照权利要求6所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于胶体磨混合10分钟；喷体温度应控制在42～46℃为宜；干燥温度为24～30℃，相对湿度为20～40％，干燥时间为16～18小时。
9.如权利要求1或2所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂这样制备取4/5的茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、芍药、桃仁及剩余的茯苓用90％乙醇提取2次，合并提取液，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮2次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与上述浓缩液合并，与茯苓细粉混匀，另取蜂蜡，置大豆油中，加热使溶解，放冷，加入上述干膏粉及牡丹皮挥发性成分、大豆磷脂，用胶体磨混合均匀，压制软胶囊，即得。
10.按照权利要求3或4所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的颗粒剂这样制备取一半量的茯苓，粉碎成细粉，备用；剩余的茯苓与桂枝等四味粉碎成粗粉，加入90％乙醇回流提取二次，第一次2小时，加醇量为10倍量，第二次1小时，加醇量8倍量，滤过，合并滤液，50℃，-0.08Mpa减压回收乙醇并浓缩至相对密度50℃约为1.25～1.28的稠膏，备用；药渣加水煎煮二次，每次1小时，加水量为8倍量，6倍量，滤过，合并滤液，80℃，-0.08Mpa减压浓缩至相对密度80℃约为1.30～1.32的稠膏，与上述稠膏合并，加入茯苓细粉，加5％泊洛沙姆、12％乳糖、40％低取代羟丙基纤维素钠，混匀，制粒，即得。
11.如权利要求1或2所述的治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂用于治疗子宫肌腺病、功能性子宫出血、乳腺良性疾病等妇科疾病。
全文摘要
本发明是一种治疗妇科疾病的桂枝茯苓制剂及其制备方法，它主要由桂枝、茯苓、桃仁等中药材制作成分散片、软胶囊剂、微丸或滴丸等制剂；本发明提供的药物制剂具有活血化瘀，缓消症块的功效，用于治疗妇科疾病如子宫肌瘤等病症有比较明显的效果。本发明处方明确，工艺合理可行，能够指导大生产。
文档编号A61P15/00GK1733104SQ20051020047
公开日2006年2月15日 申请日期2005年8月17日 优先权日2004年8月19日
发明者于文风 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司
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