由水飞蓟素制备的益肝灵制剂及其制备方法
专利名称：由水飞蓟素制备的益肝灵制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种由水飞蓟素制备的益肝灵制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
据现代药理研究，水飞蓟素具有清除自由基、抗脂质过氧化、抑制5’-酯氧酶、保护肝细胞膜、促进被损伤肝细胞合成DNA及结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维化等药理活性，具有改善肝功能、保护肝细胞膜的作用，用于急、慢性肝炎及迁延性肝炎。许多发明人及药品企业对其做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如益肝灵片、益肝灵胶囊，但是剂型落后，产品质量不够理想，剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，更重要的是水飞蓟素是黄酮木脂素类成分，难溶于水、遇热不稳定，使得产品生物利用度、药物稳定性不理想；而中国专利公报公开的专利申请号为“00801319”、名称为“水飞蓟素的口服微乳剂组合物”专利申请，是一种利用水飞蓟素制备的药物；但是该剂型还不稳定普及，存在一些问题，如口服后微乳被大量的胃液和血液迅速稀释时，如何保持微乳乳滴形态完整和性质稳定、微乳界面波动性对其结构稳定性的影响等；专利申请号为“02125820.1”，名称为“水飞蓟素注射液的制备方法”，注射剂安全性不够理想，使用也不方便，使得产品的应用受到一定的限制；由于这样的情况，导致这种制剂使用的效果并不特别理想。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由水飞蓟素制备的益肝灵制剂及其制备方法；它主要是由水飞蓟素制备而成的，本发明针对现有技术，将水飞蓟素制备成微丸、分散片、具有崩解性好的特点，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，在制备工艺中采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明将水飞蓟素制备成制备成软胶囊、滴丸制剂，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用，这样来克服现有技术存在的问题。
本发明是这样构成的它是由水飞蓟素加适量的辅料制作而成。水飞蓟素是市售的或是水飞蓟药材经常规方法制得的。所述的制剂包括注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。准确的说所述的制剂是软胶囊剂、滴丸、微丸或分散片。
本发明所述的益肝灵制剂的制备方法取水飞蓟素，测定总黄酮含量，加入甘油、聚乙二醇400、大豆油、蜂蜡中的一种或几种，混匀，加热使水飞蓟素溶解，放冷，以合适的囊壳处方，在适宜的喷体温度下压制软胶囊，干燥定型，即得软胶囊剂。聚乙二醇400为稀释剂，药粉和稀释剂的比例为1∶2.5～3.5；并加入甘油改善囊壳与药液的相容性，甘油加入量为水飞蓟素与聚乙二醇400用量和的5％。软胶囊囊壳处方比例确定为明胶100g、纯化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g。喷体温度应控制在42～46℃；干燥时间12小时。
本发明所述的益肝灵制剂的制备方法取水飞蓟素，测定总黄酮含量，加入聚乙二醇6000细粉适量，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，滴入20～30℃的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速25～30滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得滴丸剂。
本发明所述的益肝灵制剂的制备方法取水飞蓟素，加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇，过24目筛制粒，60℃干燥2小时后过24目筛整粒，，再与0.3％硬脂酸镁混匀，得压片物料，压片，包薄膜衣，包衣工艺为进风温度为65℃左右，使片芯温度预热到45℃左右，以5转/分的速度转动，启动空气压缩机，用喷枪喷洒包衣液，1小时后，提高转速至9～12转/分，直到欧巴代2包衣液完全喷完，降低转速，干燥，冷却，即得分散片制剂。
本发明所述的益肝灵制剂的制备方法取水飞蓟素，加入与主药的比例为1∶1.5的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为80～100r/min的半自动包衣制粒机中，制备10～12小时，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣流化风量110～120m3·h-1；进风温度50℃；物料温度35℃；雾化压力0.2Mpa；喷嘴直径1.2mm，喷液速率5～10g·min-1，出风温度35℃，采用欧巴代2包衣液，即得微丸制剂。
本发明所述制剂中总黄酮的含量以水飞蓟宾计，应为标示量的80％-120％。
与现有技术相比，本发明提供的微丸、分散片、崩解性好，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，由于采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。本申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂用于急、慢性肝炎及迁延性肝炎的治疗，具有有效的治疗效果；本发明制剂还可以治疗初期肝硬化、慢性酒精性肝中毒。
实验例1成型工艺研究
(1)分散片剂成型工艺研究分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
辅料筛选
结果表明，最佳工艺条件为加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇制粒。
(2)微丸剂成型工艺研究①制备工艺
结果表明，本发明应用半自动包衣造粒机制备微丸的工艺合理可行。
②包衣工艺
结果表明，包衣后有效成分稳定性增强。
(3)软胶囊剂成型工艺研究(1)稀释剂的选择 软胶囊常用的稀释剂有大豆油和聚乙二醇400等，本方中水飞蓟素在聚乙二醇400中溶解性较好，在植物油中不溶解，容易分层析出。故选择聚乙二醇400作为稀释剂。
(2)稀释剂用量的选择 稀释剂的用量直接影响到软胶囊的装量及装量差异。由于本品含药量较少，稀释剂比例过低，则药液的流动性不好，对生产设备要求也高，可造成灌装困难、装量差异比较大。稀释剂比例过大，则会导致生产成本增高，造成患者服用过多辅料。因此筛选了不同比例的稀释剂，从而确定最佳比例范围。取水飞蓟素l0g，分别加入不同量的聚乙二醇400，混匀，置水浴中加热15分钟，放冷，观察水飞蓟素的溶解情况、药液流动性等情况，结果见下表。
稀释剂比例的选择试验结果
由表中结果可知，当药粉和稀释剂的比例为1∶2.5～3.5时，水飞蓟素在药液中完全溶解，药液均匀透明，流动性好。
本品按总黄酮含量折算投料。由于水飞蓟素中总黄酮含量在不同厂家或不同批号下有时差别较大，而工业大生产要求产品的装量相对稳定，因此生产过程中应根据水飞蓟素中总黄酮含量变化，相应的变化聚乙二醇400的用量比例。以确保装量的稳定及生产的连续性。
故选择药粉和稀释剂的比例为1∶2.5～3.5。
(3)甘油用量选择 由于聚乙二醇400对囊壳有硬化作用，根据文献报道，加入适量甘油以降低硬度，改善聚乙二醇对胶壳的吸水作用，并对甘油的用量进行考察。分别取水飞蓟素100g，加入聚乙二醇400 300g及甘油适量，混匀，加热使水飞蓟素溶解，放冷，压制软胶囊。取所得软胶囊，在温度37e～40e，相对湿度75％(置氯化钠饱和水溶液的容器中)的恒温箱中放置20天，考察不同甘油用量的软胶囊的硬度、崩解情况。
结果表明，不加甘油的软胶囊，在上述条件中，随着贮藏时间的延长，产品崩解时间明显延长，囊壳硬度加大；加入甘油后，产品的稳定性明显增强，但用量5％与用量10％没有明显区别，故选择甘油加入量为5％(水飞蓟素与聚乙二醇400用量和的5％)。
表6甘油用量选择
注“+”越多表示囊壳越硬。甘油用量以水飞蓟素和聚乙二醇400的用量之和为基数计算，以下同。
(4)软胶囊囊壳处方配比筛选①囊壳基础处方选择 囊壳基础处方采用软胶囊常用的明胶、纯化水配方，两者用量比例为明胶∶水＝100∶100②增塑剂选择 加入增塑剂的目的在于增加软胶囊的可塑性，保证软胶囊制品的良好涂展性；长期保持其硬度，使其不易变形。文献表明，甘油作为增塑剂对溶出速度几乎无影响。并能形成一稳定的热可逆性凝胶网络，因而最适于用作软胶囊的增塑剂。
甘油与明胶的用量比例选择常用的0.35∶1，用量太小则囊壳硬、脆，可塑性差，用量太大则囊壳较软，比较容易吸潮及受挤压变形，并会加长软胶囊干燥时间。
③崩解剂选择 研究表明，在囊壳处方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂，可以有效地缩短崩解时间，故选择在囊壳配方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂。
④遮蔽剂选择 加入明胶量的0.2％的棕氧化铁为遮蔽剂，使囊膜不透明，以减少软胶囊囊壳透射性，增加药物的稳定性；并使软胶囊更加美观。
⑤防腐剂选择 由于明胶由动物骨头制备而来，当软胶囊存放在水分过多或湿度较大的环境中，可引起腐败变质，故加入羟苯乙酯和羟苯丙酯作为防腐剂，用量分别为明胶量的0.2％。
⑥小结 小试及中试生产表明，以上述组成所制成的囊壳压制软胶囊，生产过程顺利，产品外形美观；稳定性试验表明，以该组成为囊壳的软胶囊，在贮藏期间，内容物稳定，产品崩解良好。
综上所述，软胶囊囊壳处方比例确定为明胶100g纯化水100g 甘油35g 聚乙二醇400 5g棕氧化铁0.2g羟苯乙酯0.2g羟苯丙酯0.2g(5)成型工艺研究①喷体温度的选择 在软胶囊的压制过程中，喷体温度是影响软胶囊装量差异及成品率的重要因素，喷体温度过低，胶囊压合不好，容易漏液；喷体温度过高，会影响软胶囊的外观。为此考察了不同温度下软胶囊的压合情况和成品率，结果见下表。
喷体温度的选择试验结果
由试验结果可知，喷体温度应控制在42～46℃为宣。
②干燥时间选择取软胶囊，按常规，定型2～3小时(温度24～28e，相对湿度40～60％)后，用转笼干燥法，分别干燥不同时间(温度24～28e，相对湿度20～40％)，考察产品囊壳含水量及干燥后成品状况(崩解、外观)。考察结果表明，本品干燥时间不能太短，否则成品较软，在贮存期中易渗漏，也不能太长，否则成品较硬，囊壳较脆，易裂，以干燥时间12小时为宜。见下表干燥时间选择
(4)滴丸成型工艺研究
①滴丸基质选择根据文献报道，选择常用的滴丸基质聚乙二醇4000和聚乙二醇6000进行比较试验。将不同型号的聚乙二醇置小烧杯内，加入水飞蓟素，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，考察基质与水飞蓟素(总黄酮含量为80.86％)的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件料温75℃，冷却剂为二甲基硅油，滴距4cm，滴速25～30滴/分。
基质与主药的融合情况比较
上述试验表明，以聚乙二醇6000作为本品基质，所得成品滴丸外观美观圆整、不粘连，丸重差异小，故选用聚乙二醇6000作为本品的基质，并初步确定水飞蓟素与其用量比例范围为1∶3～4。
②基质用量的选择及丸重的确定前述试验确定了以聚乙二醇6000作为本品的基质，与水飞蓟素的比例大致在1∶3～4间，但未确定具体用量。基质的用量直接影响到本品的丸重。基质比例过低，则药液的流动性不好，对生产设备要求也高，可造成滴制困难、丸重差异比较大。基质比例过大，则会导致生产成本增高，造成患者服用过多辅料。因此根据上述试验结果，进一步筛选了基质的不同比例，从而确定最佳比例范围。参考上述试验结果，取水飞蓟素，分别加入不同量的聚乙二醇6000，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，观察药液流动性，并转移至贮液瓶中，75℃保温，滴入25℃的二甲硅油中，滴距4cm，滴速30～40滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，考察滴丸。试验结果见下表。
基质比例的选择试验结果
由表中结果可知，水飞蓟素和基质的比例为1∶3.4～3.8均可，以1∶3.6最佳，此时药液流动性较好，滴丸外观光滑，圆整度好，硬度适宜，滴丸丸重差异较小。
根据上述研究结果，滴丸丸重为
③成型工艺研究冷却剂选择 取水飞蓟素10g，聚乙二醇6000 36g，混匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，取适量，分别滴入二甲硅油和液体石蜡冷却剂中，观察滴丸成型情况，结果表明，以二甲基硅油为冷却剂滴丸圆整度好，成型好。
冷却剂选择
冷却剂温度选择 取水飞蓟素10g，聚乙二醇6000 36g，混匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，取适量，分别滴入不同温度的二甲硅油冷却剂中，观察滴丸成型情况。
冷却剂温度选择
注梯度冷却方法为上部30～40℃，中部为15～30℃，下部为5～15℃。
上表表明，在上述三种冷却温度下，本品的成型性均良好，为简便操作，故选择冷却剂温度为20～30℃。
滴头口径选择 取水飞蓟素10g，聚乙二醇6000 36g，按制法制得熔融药液，分别以不同口径的滴头滴制，考察所得滴丸的平均丸重与目标丸重(43.8mg/丸)的接近程度。
滴头口径选择
上述结果表明，滴头口径为3.6/4.8(内/外mm/mm)的滴头所滴制的滴丸丸重与目标丸重最接近，故选择滴头口径为3.6/4.8(内/外mm/mm)。
滴距选择 取水飞蓟素10g，聚乙二醇6000 36g，按制法制得熔融药液，分别以不同的滴距滴制，考察所得滴丸的丸重差异和外观形状，结果见表。实验结果表明，当滴距在3～6cm时，滴丸外观圆整，表面光滑，丸重差异小，故选择滴距为3～6cm。
滴距选择
熔融药液温度(料温)、滴制速度选择 取水飞蓟素和聚乙二醇4000的熔融药液，按下表的料温和滴制速度(其余条件按制法)进行滴制。
熔融药液温度(料温)、滴制速度选择
根据上述试验结果，从生产效率，所得丸重与目标丸重接近程度，丸重差异小及滴丸外观等方面综合考虑，以滴速25～30d/min、料温70～75℃较佳。
实验例2对比实验(1)崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
组别崩解时间益肝灵片28min本发明微丸 2.05min本发明分散片32sec(2)释放度实验人工胃液-95％乙醇(3∶2)为溶媒，37±0.5℃100转/分。取水飞蓟素片、本发明软胶囊、本发明滴丸，置转篮中分别于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min时取6ml溶媒，立即置离心管中以4千转/分离心5min，取上清液5ml，加水稀释至10ml，用高效液相法测定水飞蓟宾的含量，计算释放累积百分率。
结果表明，本发明制剂性能良好。
实验例3药效学实验对大鼠慢性肝损伤的作用健康Wistar大鼠，体重120～160g，随机分为8组正常对照组、CCl4模型组、片剂组、胶囊剂组、分散片剂组、软胶囊剂组、滴丸剂组、微丸剂组。采用CCl4制备大鼠肝纤维化模型，秋水仙碱组、配伍组于造模的第1天开始给药，均为灌胃给药，配伍提取物3.38g/kg；正常对照组、CCl4模型组给予等量的0.9％NaCl溶液。各组动物于造模10w后断头处死。取血分离血清测定肝功能。
结果表明，本发明制剂治疗肝炎效果良好，不低于片剂、胶囊剂。
具体的实施方式本发明的实施例1取水飞蓟素38.5g，加入甘油、聚乙二醇400、大豆油、蜂蜡，聚乙二醇400为稀释剂，药粉和稀释剂的比例为1∶2.5～3.5；并加入甘油改善囊壳与药液的相容性，甘油加入量为水飞蓟素与聚乙二醇400用量和的5％混匀，加热使水飞蓟素溶解，放冷，软胶囊囊壳处方比例确定为明胶100g、纯化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g，在适宜的喷体温度下压制软胶囊，喷体温度应控制在42～46；干燥时间12小时，干燥定型，即得软胶囊剂，总黄酮的含量以水飞蓟宾计，应为标示量的80％，本产品口服，每次2粒，一日3次。
本发明的实施例2取水飞蓟素7.7g，加入聚乙二醇6000细粉适量，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，滴入20～30℃的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速25～30滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得滴丸剂，总黄酮的含量以水飞蓟宾计，应为标示量的120％。
本发明的实施例3取水飞蓟素，加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇，过24目筛制粒，60℃干燥2小时后过24目筛整粒，，再与0.3％硬脂酸镁混匀，得压片物料，压片，包薄膜衣，包衣工艺为进风温度为65℃左右，使片芯温度预热到45℃左右，以5转/分的速度转动，启动空气压缩机，用喷枪喷洒包衣液，1小时后，提高转速至9～12转/分，直到欧巴代2包衣液完全喷完，降低转速，干燥，冷却，即得分散片制剂，总黄酮的含量以水飞蓟宾计，应为标示量的80％。
本发明的实施例4取水飞蓟素，加入与主药的比例为1∶1.5的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为80～100r/min的半自动包衣制粒机中，制备10～12小时，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣流化风量110～120m3·h-1；进风温度50℃；物料温度35℃；雾化压力0.2Mpa；喷嘴直径1.2mm，喷液速率5～10g·min-1，出风温度35℃，采用欧巴代2包衣液，即得微丸制剂。
权利要求
1.一种由水飞蓟素制备的益肝灵制剂，其特征在于它是由水飞蓟素加适量的辅料制作而成。
2.按照权利要求1所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂，其特征在于水飞蓟素是水飞蓟药材经常规方法制得的，制剂中总黄酮的含量以水飞蓟宾计，应为标示量的80％-120％。
3.按照权利要求1或2所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂，其特征在于所述的制剂包括注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。
4.按照权利要求3所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂，其特征在于所述的制剂是软胶囊剂、滴丸、微丸或分散片。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于取水飞蓟素，测定总黄酮含量，加入甘油、聚乙二醇400、大豆油、蜂蜡中的一种或几种，混匀，加热使水飞蓟素溶解，放冷，以合适的囊壳处方，在适宜的喷体温度下压制软胶囊，干燥定型，即得软胶囊剂。
6.按照权利要求5所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于聚乙二醇400为稀释剂，药粉和稀释剂的比例为1∶2.5～3.5；并加入甘油改善囊壳与药液的相容性，甘油加入量为水飞蓟素与聚乙二醇400用量和的5％。
7.按照权利要求5所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于用明胶100g、纯化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g和羟苯丙酯0.2g来制备软胶囊的囊壳。
8.按照权利要求5所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于喷体温度应控制在42～46℃、干燥时间12小时。
9.如权利要求1～4中任意一项所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速25～30滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，即得滴丸剂。
10.如权利要求1～4中任意一项所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于取水飞蓟素，加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇，过24目筛制粒，60℃干燥2小时后过24目筛整粒，，再与0.3％硬脂酸镁混匀，得压片物料，压片，包薄膜衣，包衣工艺为进风温度为65℃左右，使片芯温度预热到45℃左右，以5转/分的速度转动，启动空气压缩机，用喷枪喷洒包衣液，1小时后，提高转速至9～12转/分，直到欧巴代2包衣液完全喷完，降低转速，干燥，冷却，即得分散片制剂。
11.按照权利要求1～4中任意一项由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于取水飞蓟素，加入与主药的比例为1∶1.5的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为80～100r/min的半自动包衣制粒机中，制备10～12小时，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣流化风量110～120m3·h-1；进风温度50℃；物料温度35℃；雾化压力0.2Mpa；喷嘴直径1.2mm，喷液速率5～10g·min-1，出风温度35℃，采用欧巴代2包衣液，即得微丸制剂。
全文摘要
本发明是一种由水飞蓟素制备的益肝灵制剂及其制备方法，它是由水飞蓟素制备成分散片、软胶囊剂、微丸和滴丸制剂等剂型，得到的药品具有改善肝功能、保护肝细胞膜的作用，用于急、慢性肝炎及迁延性肝炎的治疗。
文档编号A61P1/16GK1775208SQ20051020047
公开日2006年5月24日 申请日期2005年8月17日 优先权日2004年8月19日
发明者周霞 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司
技术领域：
本发明是一种由水飞蓟素制备的益肝灵制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
据现代药理研究，水飞蓟素具有清除自由基、抗脂质过氧化、抑制5’-酯氧酶、保护肝细胞膜、促进被损伤肝细胞合成DNA及结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维化等药理活性，具有改善肝功能、保护肝细胞膜的作用，用于急、慢性肝炎及迁延性肝炎。许多发明人及药品企业对其做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如益肝灵片、益肝灵胶囊，但是剂型落后，产品质量不够理想，剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，更重要的是水飞蓟素是黄酮木脂素类成分，难溶于水、遇热不稳定，使得产品生物利用度、药物稳定性不理想；而中国专利公报公开的专利申请号为“00801319”、名称为“水飞蓟素的口服微乳剂组合物”专利申请，是一种利用水飞蓟素制备的药物；但是该剂型还不稳定普及，存在一些问题，如口服后微乳被大量的胃液和血液迅速稀释时，如何保持微乳乳滴形态完整和性质稳定、微乳界面波动性对其结构稳定性的影响等；专利申请号为“02125820.1”，名称为“水飞蓟素注射液的制备方法”，注射剂安全性不够理想，使用也不方便，使得产品的应用受到一定的限制；由于这样的情况，导致这种制剂使用的效果并不特别理想。
发明内容
本发明的目的在于提供一种由水飞蓟素制备的益肝灵制剂及其制备方法；它主要是由水飞蓟素制备而成的，本发明针对现有技术，将水飞蓟素制备成微丸、分散片、具有崩解性好的特点，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，在制备工艺中采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明将水飞蓟素制备成制备成软胶囊、滴丸制剂，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用，这样来克服现有技术存在的问题。
本发明是这样构成的它是由水飞蓟素加适量的辅料制作而成。水飞蓟素是市售的或是水飞蓟药材经常规方法制得的。所述的制剂包括注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。准确的说所述的制剂是软胶囊剂、滴丸、微丸或分散片。
本发明所述的益肝灵制剂的制备方法取水飞蓟素，测定总黄酮含量，加入甘油、聚乙二醇400、大豆油、蜂蜡中的一种或几种，混匀，加热使水飞蓟素溶解，放冷，以合适的囊壳处方，在适宜的喷体温度下压制软胶囊，干燥定型，即得软胶囊剂。聚乙二醇400为稀释剂，药粉和稀释剂的比例为1∶2.5～3.5；并加入甘油改善囊壳与药液的相容性，甘油加入量为水飞蓟素与聚乙二醇400用量和的5％。软胶囊囊壳处方比例确定为明胶100g、纯化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g。喷体温度应控制在42～46℃；干燥时间12小时。
本发明所述的益肝灵制剂的制备方法取水飞蓟素，测定总黄酮含量，加入聚乙二醇6000细粉适量，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，滴入20～30℃的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速25～30滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得滴丸剂。
本发明所述的益肝灵制剂的制备方法取水飞蓟素，加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇，过24目筛制粒，60℃干燥2小时后过24目筛整粒，，再与0.3％硬脂酸镁混匀，得压片物料，压片，包薄膜衣，包衣工艺为进风温度为65℃左右，使片芯温度预热到45℃左右，以5转/分的速度转动，启动空气压缩机，用喷枪喷洒包衣液，1小时后，提高转速至9～12转/分，直到欧巴代2包衣液完全喷完，降低转速，干燥，冷却，即得分散片制剂。
本发明所述的益肝灵制剂的制备方法取水飞蓟素，加入与主药的比例为1∶1.5的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为80～100r/min的半自动包衣制粒机中，制备10～12小时，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣流化风量110～120m3·h-1；进风温度50℃；物料温度35℃；雾化压力0.2Mpa；喷嘴直径1.2mm，喷液速率5～10g·min-1，出风温度35℃，采用欧巴代2包衣液，即得微丸制剂。
本发明所述制剂中总黄酮的含量以水飞蓟宾计，应为标示量的80％-120％。
与现有技术相比，本发明提供的微丸、分散片、崩解性好，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，由于采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。本申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂用于急、慢性肝炎及迁延性肝炎的治疗，具有有效的治疗效果；本发明制剂还可以治疗初期肝硬化、慢性酒精性肝中毒。
实验例1成型工艺研究
(1)分散片剂成型工艺研究分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
辅料筛选
结果表明，最佳工艺条件为加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇制粒。
(2)微丸剂成型工艺研究①制备工艺
结果表明，本发明应用半自动包衣造粒机制备微丸的工艺合理可行。
②包衣工艺
结果表明，包衣后有效成分稳定性增强。
(3)软胶囊剂成型工艺研究(1)稀释剂的选择 软胶囊常用的稀释剂有大豆油和聚乙二醇400等，本方中水飞蓟素在聚乙二醇400中溶解性较好，在植物油中不溶解，容易分层析出。故选择聚乙二醇400作为稀释剂。
(2)稀释剂用量的选择 稀释剂的用量直接影响到软胶囊的装量及装量差异。由于本品含药量较少，稀释剂比例过低，则药液的流动性不好，对生产设备要求也高，可造成灌装困难、装量差异比较大。稀释剂比例过大，则会导致生产成本增高，造成患者服用过多辅料。因此筛选了不同比例的稀释剂，从而确定最佳比例范围。取水飞蓟素l0g，分别加入不同量的聚乙二醇400，混匀，置水浴中加热15分钟，放冷，观察水飞蓟素的溶解情况、药液流动性等情况，结果见下表。
稀释剂比例的选择试验结果
由表中结果可知，当药粉和稀释剂的比例为1∶2.5～3.5时，水飞蓟素在药液中完全溶解，药液均匀透明，流动性好。
本品按总黄酮含量折算投料。由于水飞蓟素中总黄酮含量在不同厂家或不同批号下有时差别较大，而工业大生产要求产品的装量相对稳定，因此生产过程中应根据水飞蓟素中总黄酮含量变化，相应的变化聚乙二醇400的用量比例。以确保装量的稳定及生产的连续性。
故选择药粉和稀释剂的比例为1∶2.5～3.5。
(3)甘油用量选择 由于聚乙二醇400对囊壳有硬化作用，根据文献报道，加入适量甘油以降低硬度，改善聚乙二醇对胶壳的吸水作用，并对甘油的用量进行考察。分别取水飞蓟素100g，加入聚乙二醇400 300g及甘油适量，混匀，加热使水飞蓟素溶解，放冷，压制软胶囊。取所得软胶囊，在温度37e～40e，相对湿度75％(置氯化钠饱和水溶液的容器中)的恒温箱中放置20天，考察不同甘油用量的软胶囊的硬度、崩解情况。
结果表明，不加甘油的软胶囊，在上述条件中，随着贮藏时间的延长，产品崩解时间明显延长，囊壳硬度加大；加入甘油后，产品的稳定性明显增强，但用量5％与用量10％没有明显区别，故选择甘油加入量为5％(水飞蓟素与聚乙二醇400用量和的5％)。
表6甘油用量选择
注“+”越多表示囊壳越硬。甘油用量以水飞蓟素和聚乙二醇400的用量之和为基数计算，以下同。
(4)软胶囊囊壳处方配比筛选①囊壳基础处方选择 囊壳基础处方采用软胶囊常用的明胶、纯化水配方，两者用量比例为明胶∶水＝100∶100②增塑剂选择 加入增塑剂的目的在于增加软胶囊的可塑性，保证软胶囊制品的良好涂展性；长期保持其硬度，使其不易变形。文献表明，甘油作为增塑剂对溶出速度几乎无影响。并能形成一稳定的热可逆性凝胶网络，因而最适于用作软胶囊的增塑剂。
甘油与明胶的用量比例选择常用的0.35∶1，用量太小则囊壳硬、脆，可塑性差，用量太大则囊壳较软，比较容易吸潮及受挤压变形，并会加长软胶囊干燥时间。
③崩解剂选择 研究表明，在囊壳处方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂，可以有效地缩短崩解时间，故选择在囊壳配方中加入明胶量5％的聚乙二醇400作为辅助崩解剂。
④遮蔽剂选择 加入明胶量的0.2％的棕氧化铁为遮蔽剂，使囊膜不透明，以减少软胶囊囊壳透射性，增加药物的稳定性；并使软胶囊更加美观。
⑤防腐剂选择 由于明胶由动物骨头制备而来，当软胶囊存放在水分过多或湿度较大的环境中，可引起腐败变质，故加入羟苯乙酯和羟苯丙酯作为防腐剂，用量分别为明胶量的0.2％。
⑥小结 小试及中试生产表明，以上述组成所制成的囊壳压制软胶囊，生产过程顺利，产品外形美观；稳定性试验表明，以该组成为囊壳的软胶囊，在贮藏期间，内容物稳定，产品崩解良好。
综上所述，软胶囊囊壳处方比例确定为明胶100g纯化水100g 甘油35g 聚乙二醇400 5g棕氧化铁0.2g羟苯乙酯0.2g羟苯丙酯0.2g(5)成型工艺研究①喷体温度的选择 在软胶囊的压制过程中，喷体温度是影响软胶囊装量差异及成品率的重要因素，喷体温度过低，胶囊压合不好，容易漏液；喷体温度过高，会影响软胶囊的外观。为此考察了不同温度下软胶囊的压合情况和成品率，结果见下表。
喷体温度的选择试验结果
由试验结果可知，喷体温度应控制在42～46℃为宣。
②干燥时间选择取软胶囊，按常规，定型2～3小时(温度24～28e，相对湿度40～60％)后，用转笼干燥法，分别干燥不同时间(温度24～28e，相对湿度20～40％)，考察产品囊壳含水量及干燥后成品状况(崩解、外观)。考察结果表明，本品干燥时间不能太短，否则成品较软，在贮存期中易渗漏，也不能太长，否则成品较硬，囊壳较脆，易裂，以干燥时间12小时为宜。见下表干燥时间选择
(4)滴丸成型工艺研究
①滴丸基质选择根据文献报道，选择常用的滴丸基质聚乙二醇4000和聚乙二醇6000进行比较试验。将不同型号的聚乙二醇置小烧杯内，加入水飞蓟素，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，考察基质与水飞蓟素(总黄酮含量为80.86％)的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件料温75℃，冷却剂为二甲基硅油，滴距4cm，滴速25～30滴/分。
基质与主药的融合情况比较
上述试验表明，以聚乙二醇6000作为本品基质，所得成品滴丸外观美观圆整、不粘连，丸重差异小，故选用聚乙二醇6000作为本品的基质，并初步确定水飞蓟素与其用量比例范围为1∶3～4。
②基质用量的选择及丸重的确定前述试验确定了以聚乙二醇6000作为本品的基质，与水飞蓟素的比例大致在1∶3～4间，但未确定具体用量。基质的用量直接影响到本品的丸重。基质比例过低，则药液的流动性不好，对生产设备要求也高，可造成滴制困难、丸重差异比较大。基质比例过大，则会导致生产成本增高，造成患者服用过多辅料。因此根据上述试验结果，进一步筛选了基质的不同比例，从而确定最佳比例范围。参考上述试验结果，取水飞蓟素，分别加入不同量的聚乙二醇6000，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，观察药液流动性，并转移至贮液瓶中，75℃保温，滴入25℃的二甲硅油中，滴距4cm，滴速30～40滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，考察滴丸。试验结果见下表。
基质比例的选择试验结果
由表中结果可知，水飞蓟素和基质的比例为1∶3.4～3.8均可，以1∶3.6最佳，此时药液流动性较好，滴丸外观光滑，圆整度好，硬度适宜，滴丸丸重差异较小。
根据上述研究结果，滴丸丸重为
③成型工艺研究冷却剂选择 取水飞蓟素10g，聚乙二醇6000 36g，混匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，取适量，分别滴入二甲硅油和液体石蜡冷却剂中，观察滴丸成型情况，结果表明，以二甲基硅油为冷却剂滴丸圆整度好，成型好。
冷却剂选择
冷却剂温度选择 取水飞蓟素10g，聚乙二醇6000 36g，混匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，取适量，分别滴入不同温度的二甲硅油冷却剂中，观察滴丸成型情况。
冷却剂温度选择
注梯度冷却方法为上部30～40℃，中部为15～30℃，下部为5～15℃。
上表表明，在上述三种冷却温度下，本品的成型性均良好，为简便操作，故选择冷却剂温度为20～30℃。
滴头口径选择 取水飞蓟素10g，聚乙二醇6000 36g，按制法制得熔融药液，分别以不同口径的滴头滴制，考察所得滴丸的平均丸重与目标丸重(43.8mg/丸)的接近程度。
滴头口径选择
上述结果表明，滴头口径为3.6/4.8(内/外mm/mm)的滴头所滴制的滴丸丸重与目标丸重最接近，故选择滴头口径为3.6/4.8(内/外mm/mm)。
滴距选择 取水飞蓟素10g，聚乙二醇6000 36g，按制法制得熔融药液，分别以不同的滴距滴制，考察所得滴丸的丸重差异和外观形状，结果见表。实验结果表明，当滴距在3～6cm时，滴丸外观圆整，表面光滑，丸重差异小，故选择滴距为3～6cm。
滴距选择
熔融药液温度(料温)、滴制速度选择 取水飞蓟素和聚乙二醇4000的熔融药液，按下表的料温和滴制速度(其余条件按制法)进行滴制。
熔融药液温度(料温)、滴制速度选择
根据上述试验结果，从生产效率，所得丸重与目标丸重接近程度，丸重差异小及滴丸外观等方面综合考虑，以滴速25～30d/min、料温70～75℃较佳。
实验例2对比实验(1)崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
组别崩解时间益肝灵片28min本发明微丸 2.05min本发明分散片32sec(2)释放度实验人工胃液-95％乙醇(3∶2)为溶媒，37±0.5℃100转/分。取水飞蓟素片、本发明软胶囊、本发明滴丸，置转篮中分别于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min时取6ml溶媒，立即置离心管中以4千转/分离心5min，取上清液5ml，加水稀释至10ml，用高效液相法测定水飞蓟宾的含量，计算释放累积百分率。
结果表明，本发明制剂性能良好。
实验例3药效学实验对大鼠慢性肝损伤的作用健康Wistar大鼠，体重120～160g，随机分为8组正常对照组、CCl4模型组、片剂组、胶囊剂组、分散片剂组、软胶囊剂组、滴丸剂组、微丸剂组。采用CCl4制备大鼠肝纤维化模型，秋水仙碱组、配伍组于造模的第1天开始给药，均为灌胃给药，配伍提取物3.38g/kg；正常对照组、CCl4模型组给予等量的0.9％NaCl溶液。各组动物于造模10w后断头处死。取血分离血清测定肝功能。
结果表明，本发明制剂治疗肝炎效果良好，不低于片剂、胶囊剂。
具体的实施方式本发明的实施例1取水飞蓟素38.5g，加入甘油、聚乙二醇400、大豆油、蜂蜡，聚乙二醇400为稀释剂，药粉和稀释剂的比例为1∶2.5～3.5；并加入甘油改善囊壳与药液的相容性，甘油加入量为水飞蓟素与聚乙二醇400用量和的5％混匀，加热使水飞蓟素溶解，放冷，软胶囊囊壳处方比例确定为明胶100g、纯化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g、羟苯丙酯0.2g，在适宜的喷体温度下压制软胶囊，喷体温度应控制在42～46；干燥时间12小时，干燥定型，即得软胶囊剂，总黄酮的含量以水飞蓟宾计，应为标示量的80％，本产品口服，每次2粒，一日3次。
本发明的实施例2取水飞蓟素7.7g，加入聚乙二醇6000细粉适量，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，滴入20～30℃的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速25～30滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制成1000丸，即得滴丸剂，总黄酮的含量以水飞蓟宾计，应为标示量的120％。
本发明的实施例3取水飞蓟素，加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇，过24目筛制粒，60℃干燥2小时后过24目筛整粒，，再与0.3％硬脂酸镁混匀，得压片物料，压片，包薄膜衣，包衣工艺为进风温度为65℃左右，使片芯温度预热到45℃左右，以5转/分的速度转动，启动空气压缩机，用喷枪喷洒包衣液，1小时后，提高转速至9～12转/分，直到欧巴代2包衣液完全喷完，降低转速，干燥，冷却，即得分散片制剂，总黄酮的含量以水飞蓟宾计，应为标示量的80％。
本发明的实施例4取水飞蓟素，加入与主药的比例为1∶1.5的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为80～100r/min的半自动包衣制粒机中，制备10～12小时，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣流化风量110～120m3·h-1；进风温度50℃；物料温度35℃；雾化压力0.2Mpa；喷嘴直径1.2mm，喷液速率5～10g·min-1，出风温度35℃，采用欧巴代2包衣液，即得微丸制剂。
权利要求
1.一种由水飞蓟素制备的益肝灵制剂，其特征在于它是由水飞蓟素加适量的辅料制作而成。
2.按照权利要求1所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂，其特征在于水飞蓟素是水飞蓟药材经常规方法制得的，制剂中总黄酮的含量以水飞蓟宾计，应为标示量的80％-120％。
3.按照权利要求1或2所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂，其特征在于所述的制剂包括注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。
4.按照权利要求3所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂，其特征在于所述的制剂是软胶囊剂、滴丸、微丸或分散片。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于取水飞蓟素，测定总黄酮含量，加入甘油、聚乙二醇400、大豆油、蜂蜡中的一种或几种，混匀，加热使水飞蓟素溶解，放冷，以合适的囊壳处方，在适宜的喷体温度下压制软胶囊，干燥定型，即得软胶囊剂。
6.按照权利要求5所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于聚乙二醇400为稀释剂，药粉和稀释剂的比例为1∶2.5～3.5；并加入甘油改善囊壳与药液的相容性，甘油加入量为水飞蓟素与聚乙二醇400用量和的5％。
7.按照权利要求5所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于用明胶100g、纯化水100g、甘油35g、5g聚乙二醇400、棕氧化铁0.2g、羟苯乙酯0.2g和羟苯丙酯0.2g来制备软胶囊的囊壳。
8.按照权利要求5所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于喷体温度应控制在42～46℃、干燥时间12小时。
9.如权利要求1～4中任意一项所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的二甲硅油中，滴距3～6cm，滴速25～30滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，即得滴丸剂。
10.如权利要求1～4中任意一项所述的由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于取水飞蓟素，加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇，过24目筛制粒，60℃干燥2小时后过24目筛整粒，，再与0.3％硬脂酸镁混匀，得压片物料，压片，包薄膜衣，包衣工艺为进风温度为65℃左右，使片芯温度预热到45℃左右，以5转/分的速度转动，启动空气压缩机，用喷枪喷洒包衣液，1小时后，提高转速至9～12转/分，直到欧巴代2包衣液完全喷完，降低转速，干燥，冷却，即得分散片制剂。
11.按照权利要求1～4中任意一项由水飞蓟素制备的益肝灵制剂的制备方法，其特征在于取水飞蓟素，加入与主药的比例为1∶1.5的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为80～100r/min的半自动包衣制粒机中，制备10～12小时，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣流化风量110～120m3·h-1；进风温度50℃；物料温度35℃；雾化压力0.2Mpa；喷嘴直径1.2mm，喷液速率5～10g·min-1，出风温度35℃，采用欧巴代2包衣液，即得微丸制剂。
全文摘要
本发明是一种由水飞蓟素制备的益肝灵制剂及其制备方法，它是由水飞蓟素制备成分散片、软胶囊剂、微丸和滴丸制剂等剂型，得到的药品具有改善肝功能、保护肝细胞膜的作用，用于急、慢性肝炎及迁延性肝炎的治疗。
文档编号A61P1/16GK1775208SQ20051020047
公开日2006年5月24日 申请日期2005年8月17日 优先权日2004年8月19日
发明者周霞 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司
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