治疗视疲劳的药物制剂及其制备方法
专利名称：治疗视疲劳的药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗视疲劳的药物制剂及其制备方法，属于药品的技术领域
背景技术：
随着电脑、电视机、录相机和电子游戏机等各种由阴极射线管组装的电器设备进入社会和家庭，人们在工作和学习中由于长期使用这些电子设备，造成用眼过度。研究表明，用眼过度、过多使用电脑终端等可引起视疲劳，其主要症状为眼酸，眼胀，眼累不适，注意力难以集中，结膜或角膜炎，甚而视力减退，眼压升高，形成近视，通常还伴随全身症状，如肩、颈、背、腰等酸痛，情绪烦躁，植物神经功能失调等，极大的影响了人们的生活和身体健康。传统对视疲劳的治疗主要采用西医疗法，其主要措施是泪液成分的替代治疗及促进泪液的分泌，但疗效不理想且存在一定的毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗视疲劳的药物制剂及其制备方法，本产品对视疲劳的疗效好且无副作用，以克服现有技术存在的不足。
视疲劳相当于中医学的“神水将枯”。神水将枯一名，首见于《证治准绳》，该书在“杂病，七窍门”中谓“视珠外神水干涩而不莹润”。《目经大成》称为神气枯座谓“此症轮廓无伤，但视而昏花，开闭则干涩异常。掀睑细看，外面养睛神水有苦蜗牛之涎，涎游于黑白之间，徒光无润。”指出了本病的主要症状。中医认为引起视疲劳的原因包括环境因素、眼部因素、体质因素和精神因素，并非独立的眼病，属于心身医学范畴。《灵枢·五癃津液别》云“五脏六腑之津液，尽于渗于目。”津液在目化为神水，于眼外润泽为泪，于眼内充养而为液，津液亏损、泪液减少是本病的特点，以阴虚为主，证型各有所偏。
本发明是这样实现的本发明的药物制剂，按照重量份计算，它由白芍6～15份、石斛5～12份、决明子6～15份和茺蔚子4～9份加入适当的辅料制备而成。
准确的说，按照重量计算，它由白芍8.8g、石斛7.0g、决明子8.8g和茺蔚子5.2g加入适当的辅料制备而成；所述的药物制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、滴丸、口服液、糖浆剂、滴眼液，本产品的最佳剂型为胶囊剂。
本发明的药物制剂是这样制备的称取药材白芍、石斛、决明子和茺蔚子，加水煎煮1～3次，第一次加8～12倍量水，第二次加6～10倍量水，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达60％～80％，静置10～14小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，过筛，即得到本发明的活性成分，将得到的活性成分加入适当的辅料制备成需要的剂型。
本发明的胶囊制剂的制备方法为称取药材白芍、石斛、决明子和茺蔚子，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，第二次加8倍量水，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.12的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达70％，静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.28的稠膏，干燥，粉碎，过筛，加淀粉适量，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得本发明的胶囊剂。
本方证治为阴虚液亏、燥热郁目所致的干眼病。方中白芍，苦、酸，微寒，归肝、脾经；其养血敛阴，柔肝平肝和脾，对阴虚生热，血燥液亏之目珠干涩，痒而微痛的眼病有良好治疗作用，《秘传眼科七十二症全书》谓其能“生新血，退热止痛明目。因所治病证为阴虚液亏，燥热内生，故本药材为治疗本病之君药。石斛甘、淡，微寒，归肺、胃、肾经，其为滋养阴津之要药，既益胃津以助脾阴，又可养肺阴以生肾水，《本经》谓其“补五脏虚劳羸瘦，强阴”。强调其独到的滋补阴液作用，本药材专功养阴生液，故为臣药。决明子甘、苦、咸、微寒，归肝胆经，其明目而有清热作用，既泻实火，又退虚热，故能清因阴虚所生之燥热。其尚有滋补肝肾之力，《本草正义》认为“决明子明目，乃滋益肝肾，以镇潜补阴为义，是培本之正治”。本药材既养阴明目，又可清热润燥，故为佐药。茺蔚子味甘，微寒，入肝，心包络。其入肝养阴并有活血作用，《本草纲目》指出“此物能活血补阴”。其能引诸养阴生液药入肝，并可通肝经，祛瘀滞，为佐使药。诸药合用、协同增效，共凑养阴清热润燥明目之功。
本产品具有养阴清热、润燥明目的功效，主要用于用眼过度或泪液量少引起的视疲劳，症见眼酸胀或痛、干涩不爽、灼热畏光、视物模糊，与现有技术相比，本产品具有疗效好、无毒副作用且药物原材料来源充足、成本低等优点。
一、药效学研究(一)本品对家兔角膜炎干眼病的影响采用三氯醋酸刺激家兔角膜致炎症、干眼病模型，用本品人用量的10倍、5倍、2.5倍，剂量分别为532mg/kg、266mg/kg、133mg/kg，分别为大、中、小剂量灌胃给药，每日一次，连续15天。结果本品大、中剂量组及阳性药-杞菊地黄丸对照组制模后给药两周对泪腺分泌减少均有明显改善作用，低剂量作用不明显。表明大、中剂量及阳性药有阻止眼干涩作用。从病理核查结果亦证实了本品能够减轻三氯醋酸诱发家兔角膜炎的作用。表现在该制剂应用两周后，角膜溃疡发生率降低；炎性细胞浸润，血管扩张充血减轻，杯状细胞数目增多。证明本品对家兔角膜炎干眼病角膜组织有保护作用，减轻病症变化。
(二)本品可以改善家兔眼球结膜微循环使血色，流态改善，同时改善了眼角膜毛细血管交叉数目、微血管扩张充血、微血流速变化，表明本品可以改善家兔眼球结膜微循环障碍，增加供血供氧供能量，改善视网膜功能，减轻视疲劳。
(三)本品可以增加家兔睫状肌乳酸脱氢酶(LDH)活性，大、中剂量更显著增加LDH活性，表明本品可使眼睫状肌高能化合物三磷酸腺甘(ATP)增多，提供给眼肌能量增多，减轻或消除视疲劳。
(四)本品提高阴虚模型小鼠耐缺氧能力、延长阴虚模型小鼠游泳时间，二者作用均表明本品具有养阴功能。
(五)本品能够抑制组胺致大鼠皮肤毛细血管痛透性、抑制醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性。表明本品具有抗炎作用，即抑制眼内分泌物炎性物质，俗称“眼屎”生成。
(六)本品对角叉菜胶致大鼠发热具有明显的解热作用，使发烧体温降至正常，表明本品具有清热功效。
(七)本品能够抑制体外细菌生长繁殖，特别对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌抑菌效果好，对致病大肠杆菌及痢疾杆菌作用次之。该作用与上述清热功效相吻合。
综合上述本品主要药效学实验研究结果，表明本品具有减轻家兔眼角膜炎症，改善泪腺分泌物功能，改善眼球结膜微循环障碍，增加眼睫状肌LDH活性，增加眼睫状肌ATP能量供应，减轻局部水肿炎症，延长耐缺氧存活时间，延长游泳时间及解热抑菌的作用。表明了本品药理作用与其功效相一致。
二.毒理学实验研究(一)急性毒性试验小鼠20只，体重18±2g，♀♂各半，随机分成空白对照组及本品胶囊剂组，前一组ig蒸馏水，后一组给予本品胶囊，剂量是成人拟定临床一日口服量的453倍，观察7天，动物未产生异常变化，表明该制剂口服给药是安全的。
(二)长期毒性试验SD大鼠80只，随机分为四组空白对照组、本品胶囊剂大、中、小剂量组，灌胃，剂量分别是成人日用量的60倍、30倍、15倍，即3.18g/kg、1.5g/kg、0.8g/kg，空白对照ig给予蒸馏水，每日一次，连续八周及停药及观察两周恢复期可逆反应，观察其间动物外观、体重、进食量、血液学、生化学、主要脏器系数及病理组织形态学均无明显异常发现，提示本品胶囊剂临床拟定成人日用口服剂量是安全低毒的。
三、制备工艺研究
(一)剂型选择根据处方药材中化学成分的理化性质，经适当工艺提取，精制，制成胶囊剂，胶囊剂体积小，稳定，服用方便，能掩盖方中药物的不良气味、便于服用，且所含药物不受粘合剂和压力的影响，较片剂和丸剂崩解快，释药迅速，生产工艺相对简单，通过研究所选工艺亦可行，因此本品的最佳剂型为胶囊剂。当然将本产品制备成其它剂型同样具有有效的效果且能够满足不同人群的需求。
(二)工艺路线的选择依据处方药物理化性质及现代药理研究白芍主要含芍药苷、芍药内酯苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷、羟基芍药苷等苷类成分，此外还有苯甲酸，β-谷甾醇，没食子酸，挥发油，脂肪油，树脂，糖，淀粉，粘液质，蛋白质和三萜类成分，金属元素Mn、Fe、Cu、Zn、Cd、Ph及17种氨基酸。芍药苷等有效成分均可溶于水，故用加水煎煮工艺提取。
石斛主要含石斛碱、石斛次碱等生物碱类成分，此外尚含多糖、倍半萜类等成分。文献资料表明，本品对眼科疾病有明显的治疗作用，药理研究表明，用金钗石斛水煎剂给注射半乳糖的大鼠灌胃，对大鼠半乳糖性白内障不仅有延缓作用，也有一定治疗作用。临床也多用石斛与其他中药组方的水煎液治疗各种眼部疾患，考虑到生物碱一般以盐的形式存在于中药中，可溶于水，故结合本品所含化学成分理化性质及现代药理、临床研究情况，本品用加水煎煮工艺提取。
决明子主要含大黄素、大黄酚、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚等蒽醌类成分，尚含VA，糖类，蛋白质，和人体必需的微量元素Fe、Zn、Mn、Cu等。药理研究资料表明，决明子煎剂给家兔或狗灌胃，有刺激眼组织中LDH的功能。服用决明子后，可防止和延缓老年性白内障的发生和发展，故以水煎煮提取。
茺蔚子主要含益草宁碱、水苏碱及脂肪油，另含维生素A。药理研究资料表明，茺蔚子水浸出液对麻醉动物静脉注射有轻微降压作用，故以水煮提取。
(三)工艺条件的筛选提取工艺研究1、煎煮工艺的正交因素考察加水量、煎煮时间、煎煮次数、浸泡时间四个影响煎煮效果的主要因素，按每个因素3水平，用L9(34)正交表安排试验(见表1)。水煮工艺采用正交试验进行筛选(表3)，以总固体物收率、芍药苷收率为考察指标，综合评分对提取工艺进行探讨。
表1 因素水平表
3、试验安排和结果见表2、3表2 煎煮工艺条件L9(34)正交试验安排及结果
注芍药苷评分＝芍药苷收率×70；总固体物评分＝总固体物收率×30；综合评分＝芍药苷评分+总固体物评分。
表3 芍药苷含量方差分析表
F0.05(2，2)＝19.00 F0.01(2，2)＝99.00结果分析白芍等四味药物水煮提取最佳工艺条件为A1B1C2D2，即药材不浸泡，第一次煎煮用9倍量水，第二次煎煮用8倍量水，煎煮2次，每次1小时。
三批样品的工艺验证取白芍、石斛等味药材，按最佳工艺A1B1C2D2条件提取，测定芍药苷含量及总固体物，计算芍药苷收率及总固体物收率。结果表明(见表4)，芍药苷收率为69.37％，RSD＝1.19％，总固体物收率为17.47％，RSD＝4.96％，说明工艺稳定可行。
表4 工艺稳定性验证试验
2、水提液分离纯化工艺研究醇沉前水煎液相对密度、醇沉浓度、醇沉时间是影响煎煮效果的主要因素，按每个因素3水平，用L9(34)正交表安排试验(见表5)。醇沉工艺采用正交试验进行筛选，以芍药苷含量为考察指标，对提取工艺进行探讨。
表5 因素水平表
试验安排和结果见表6、表7。
表6 醇沉工艺条件L9(34)正交试验安排及结果
表7 芍药苷纯度方差分析表
F0.05(2，2)＝19.00 F0.01(2，2)＝99.00结果分析所以从节省工时、降低能耗的角度，选择A2B2C1工艺进行生产。即煎煮液浓缩密度为1.10-1.15，加入乙醇使含醇量为70％，醇沉时间为12h。
三批样品的工艺验证取白芍、石斛等味药材，按最佳工艺A2B2C1条件醇沉，测定芍药苷含量及总固体物，计算芍药苷收率及总固体物收率。结果表明(表8)，芍药苷收率为67.01％，RSD＝1.37％，总固体物收率为10.24％，RSD＝5.17％，说明工艺稳定可行。
表8 工艺稳定性验证试验
3、中试按拟订制备工艺条件进行三批放大10倍生产，对药材、半成品、成品质量及有效成分转移率进行检测，考察本品制备工艺的合理性，结果见表9、表10。
表9 中试生产工艺参数
表10 中试生产成品质量检测数据
由表中数据可见，本制备工艺路线设计合理，主要有效成分提取较完全，转移率高，工艺生产条件符合工厂大生产要求，可操作性较强，成品、药材、半成品质量可控，成品质量稳定。
具体实施例方式本发明的实施例1称取白芍8.8g、石斛7.0g、决明子8.8g和茺蔚子5.2g，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，第二次加8倍量水，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达70％，静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.25～1.30的稠膏，80℃真空干燥，粉碎，过60目筛，加淀粉适量，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得本产品的胶囊剂，其内容物呈棕褐色、无臭味，一日三次，一次三粒。
本发明的实施例2称取药材白芍6g、石斛5g、决明子6g和茺蔚子4g，加8倍量水煎煮0.5小时，煎液滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达60％，静置10小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，过筛，制粒，压片，即得到本产品的片剂。
本发明的实施例3称取药材白芍15g、石斛12g、决明子15g和茺蔚子9g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水，第二次加9倍量水，第三次加7倍量水，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达80％，静置14小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，过筛，然后加入阿司帕坦、糖粉适量，制粒即得本产品的颗粒制剂。
本发明的实施例4称取药材白芍10g、石斛9g、决明子10g和茺蔚子7g，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，第二次加8倍量水，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达75％，静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，过筛，以聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000为基质，制丸，即得到本产品的滴丸制剂。
本发明的实施例5称取药材白芍6g、石斛5g、决明子6g和茺蔚子4g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水，第二次加9倍量水，第三次加7倍量水，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味加入溶剂和适量蜂蜜及山梨酸，即得本产品的口服液制剂。
本发明的实施例6称取药材白芍15g、石斛12g、决明子15g和茺蔚子9g，加8倍量水煎煮0.5小时，煎液滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达60％，静置10小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味加入糖浆、山梨酸，即得本产品的糖浆剂。
本发明的实施例7称取药材白芍15g、石斛12g、决明子15g和茺蔚子9g，加8倍量水煎煮0.5小时，煎液滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，加入对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠、灭菌注射用水，放置24小时，灭菌，无菌操作法分装，即得。
权利要求
1.一种治疗视疲劳的药物制剂，其特征在于按照重量份计算，它由白芍6～15份、石斛5～12份、决明子6～15份和茺蔚子4～9份加入适当的辅料制备而成。
2.按照权利要求1所述的治疗视疲劳的药物制剂，其特征在于按照重量计算，它由白芍8.8g、石斛7.0g、决明子8.8g和茺蔚子5.2g加入适当的辅料制备而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗视疲劳的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、滴丸、口服液、糖浆剂或滴眼液。
4.按照权利要求3所述的治疗视疲劳的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂为胶囊剂。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的治疗视疲劳的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材白芍、石斛、决明子和茺蔚子，加水煎煮1～3次，第一次加8～12倍量水，第二次加6～10倍量水，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达60％～80％，静置12～24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，过筛，即得到本发明的活性成分，将得到的活性成分加入适当的辅料制备成需要的剂型
6.按照权利要求5所述的治疗视疲劳的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材白芍、石斛、决明子和茺蔚子，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，第二次加8倍量水，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达70％，静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，过筛，加淀粉适量，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。
全文摘要
本发明是一种治疗视疲劳的药物制剂及其制备方法，它由白芍、石斛、决明子和茺蔚子制备而成；本品具有养阴清热、润燥明目的功效，主要用于对用眼过度或泪液量少引起的视疲劳的治疗，与现有技术相比，本产品具有疗效好、无毒副作用、药物原材料来源充足、成本低等优点。
文档编号A61P27/00GK1736463SQ200510200488
公开日2006年2月22日 申请日期2005年8月23日 优先权日2005年8月23日
发明者梁光义, 张永萍, 贺祝英, 肖家祥, 周莹, 曹佩雪 申请人:贵州同济堂制药有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗视疲劳的药物制剂及其制备方法，属于药品的技术领域
背景技术：
随着电脑、电视机、录相机和电子游戏机等各种由阴极射线管组装的电器设备进入社会和家庭，人们在工作和学习中由于长期使用这些电子设备，造成用眼过度。研究表明，用眼过度、过多使用电脑终端等可引起视疲劳，其主要症状为眼酸，眼胀，眼累不适，注意力难以集中，结膜或角膜炎，甚而视力减退，眼压升高，形成近视，通常还伴随全身症状，如肩、颈、背、腰等酸痛，情绪烦躁，植物神经功能失调等，极大的影响了人们的生活和身体健康。传统对视疲劳的治疗主要采用西医疗法，其主要措施是泪液成分的替代治疗及促进泪液的分泌，但疗效不理想且存在一定的毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗视疲劳的药物制剂及其制备方法，本产品对视疲劳的疗效好且无副作用，以克服现有技术存在的不足。
视疲劳相当于中医学的“神水将枯”。神水将枯一名，首见于《证治准绳》，该书在“杂病，七窍门”中谓“视珠外神水干涩而不莹润”。《目经大成》称为神气枯座谓“此症轮廓无伤，但视而昏花，开闭则干涩异常。掀睑细看，外面养睛神水有苦蜗牛之涎，涎游于黑白之间，徒光无润。”指出了本病的主要症状。中医认为引起视疲劳的原因包括环境因素、眼部因素、体质因素和精神因素，并非独立的眼病，属于心身医学范畴。《灵枢·五癃津液别》云“五脏六腑之津液，尽于渗于目。”津液在目化为神水，于眼外润泽为泪，于眼内充养而为液，津液亏损、泪液减少是本病的特点，以阴虚为主，证型各有所偏。
本发明是这样实现的本发明的药物制剂，按照重量份计算，它由白芍6～15份、石斛5～12份、决明子6～15份和茺蔚子4～9份加入适当的辅料制备而成。
准确的说，按照重量计算，它由白芍8.8g、石斛7.0g、决明子8.8g和茺蔚子5.2g加入适当的辅料制备而成；所述的药物制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、滴丸、口服液、糖浆剂、滴眼液，本产品的最佳剂型为胶囊剂。
本发明的药物制剂是这样制备的称取药材白芍、石斛、决明子和茺蔚子，加水煎煮1～3次，第一次加8～12倍量水，第二次加6～10倍量水，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达60％～80％，静置10～14小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，过筛，即得到本发明的活性成分，将得到的活性成分加入适当的辅料制备成需要的剂型。
本发明的胶囊制剂的制备方法为称取药材白芍、石斛、决明子和茺蔚子，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，第二次加8倍量水，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.12的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达70％，静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.28的稠膏，干燥，粉碎，过筛，加淀粉适量，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得本发明的胶囊剂。
本方证治为阴虚液亏、燥热郁目所致的干眼病。方中白芍，苦、酸，微寒，归肝、脾经；其养血敛阴，柔肝平肝和脾，对阴虚生热，血燥液亏之目珠干涩，痒而微痛的眼病有良好治疗作用，《秘传眼科七十二症全书》谓其能“生新血，退热止痛明目。因所治病证为阴虚液亏，燥热内生，故本药材为治疗本病之君药。石斛甘、淡，微寒，归肺、胃、肾经，其为滋养阴津之要药，既益胃津以助脾阴，又可养肺阴以生肾水，《本经》谓其“补五脏虚劳羸瘦，强阴”。强调其独到的滋补阴液作用，本药材专功养阴生液，故为臣药。决明子甘、苦、咸、微寒，归肝胆经，其明目而有清热作用，既泻实火，又退虚热，故能清因阴虚所生之燥热。其尚有滋补肝肾之力，《本草正义》认为“决明子明目，乃滋益肝肾，以镇潜补阴为义，是培本之正治”。本药材既养阴明目，又可清热润燥，故为佐药。茺蔚子味甘，微寒，入肝，心包络。其入肝养阴并有活血作用，《本草纲目》指出“此物能活血补阴”。其能引诸养阴生液药入肝，并可通肝经，祛瘀滞，为佐使药。诸药合用、协同增效，共凑养阴清热润燥明目之功。
本产品具有养阴清热、润燥明目的功效，主要用于用眼过度或泪液量少引起的视疲劳，症见眼酸胀或痛、干涩不爽、灼热畏光、视物模糊，与现有技术相比，本产品具有疗效好、无毒副作用且药物原材料来源充足、成本低等优点。
一、药效学研究(一)本品对家兔角膜炎干眼病的影响采用三氯醋酸刺激家兔角膜致炎症、干眼病模型，用本品人用量的10倍、5倍、2.5倍，剂量分别为532mg/kg、266mg/kg、133mg/kg，分别为大、中、小剂量灌胃给药，每日一次，连续15天。结果本品大、中剂量组及阳性药-杞菊地黄丸对照组制模后给药两周对泪腺分泌减少均有明显改善作用，低剂量作用不明显。表明大、中剂量及阳性药有阻止眼干涩作用。从病理核查结果亦证实了本品能够减轻三氯醋酸诱发家兔角膜炎的作用。表现在该制剂应用两周后，角膜溃疡发生率降低；炎性细胞浸润，血管扩张充血减轻，杯状细胞数目增多。证明本品对家兔角膜炎干眼病角膜组织有保护作用，减轻病症变化。
(二)本品可以改善家兔眼球结膜微循环使血色，流态改善，同时改善了眼角膜毛细血管交叉数目、微血管扩张充血、微血流速变化，表明本品可以改善家兔眼球结膜微循环障碍，增加供血供氧供能量，改善视网膜功能，减轻视疲劳。
(三)本品可以增加家兔睫状肌乳酸脱氢酶(LDH)活性，大、中剂量更显著增加LDH活性，表明本品可使眼睫状肌高能化合物三磷酸腺甘(ATP)增多，提供给眼肌能量增多，减轻或消除视疲劳。
(四)本品提高阴虚模型小鼠耐缺氧能力、延长阴虚模型小鼠游泳时间，二者作用均表明本品具有养阴功能。
(五)本品能够抑制组胺致大鼠皮肤毛细血管痛透性、抑制醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性。表明本品具有抗炎作用，即抑制眼内分泌物炎性物质，俗称“眼屎”生成。
(六)本品对角叉菜胶致大鼠发热具有明显的解热作用，使发烧体温降至正常，表明本品具有清热功效。
(七)本品能够抑制体外细菌生长繁殖，特别对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌抑菌效果好，对致病大肠杆菌及痢疾杆菌作用次之。该作用与上述清热功效相吻合。
综合上述本品主要药效学实验研究结果，表明本品具有减轻家兔眼角膜炎症，改善泪腺分泌物功能，改善眼球结膜微循环障碍，增加眼睫状肌LDH活性，增加眼睫状肌ATP能量供应，减轻局部水肿炎症，延长耐缺氧存活时间，延长游泳时间及解热抑菌的作用。表明了本品药理作用与其功效相一致。
二.毒理学实验研究(一)急性毒性试验小鼠20只，体重18±2g，♀♂各半，随机分成空白对照组及本品胶囊剂组，前一组ig蒸馏水，后一组给予本品胶囊，剂量是成人拟定临床一日口服量的453倍，观察7天，动物未产生异常变化，表明该制剂口服给药是安全的。
(二)长期毒性试验SD大鼠80只，随机分为四组空白对照组、本品胶囊剂大、中、小剂量组，灌胃，剂量分别是成人日用量的60倍、30倍、15倍，即3.18g/kg、1.5g/kg、0.8g/kg，空白对照ig给予蒸馏水，每日一次，连续八周及停药及观察两周恢复期可逆反应，观察其间动物外观、体重、进食量、血液学、生化学、主要脏器系数及病理组织形态学均无明显异常发现，提示本品胶囊剂临床拟定成人日用口服剂量是安全低毒的。
三、制备工艺研究
(一)剂型选择根据处方药材中化学成分的理化性质，经适当工艺提取，精制，制成胶囊剂，胶囊剂体积小，稳定，服用方便，能掩盖方中药物的不良气味、便于服用，且所含药物不受粘合剂和压力的影响，较片剂和丸剂崩解快，释药迅速，生产工艺相对简单，通过研究所选工艺亦可行，因此本品的最佳剂型为胶囊剂。当然将本产品制备成其它剂型同样具有有效的效果且能够满足不同人群的需求。
(二)工艺路线的选择依据处方药物理化性质及现代药理研究白芍主要含芍药苷、芍药内酯苷、氧化芍药苷、苯甲酰芍药苷、羟基芍药苷等苷类成分，此外还有苯甲酸，β-谷甾醇，没食子酸，挥发油，脂肪油，树脂，糖，淀粉，粘液质，蛋白质和三萜类成分，金属元素Mn、Fe、Cu、Zn、Cd、Ph及17种氨基酸。芍药苷等有效成分均可溶于水，故用加水煎煮工艺提取。
石斛主要含石斛碱、石斛次碱等生物碱类成分，此外尚含多糖、倍半萜类等成分。文献资料表明，本品对眼科疾病有明显的治疗作用，药理研究表明，用金钗石斛水煎剂给注射半乳糖的大鼠灌胃，对大鼠半乳糖性白内障不仅有延缓作用，也有一定治疗作用。临床也多用石斛与其他中药组方的水煎液治疗各种眼部疾患，考虑到生物碱一般以盐的形式存在于中药中，可溶于水，故结合本品所含化学成分理化性质及现代药理、临床研究情况，本品用加水煎煮工艺提取。
决明子主要含大黄素、大黄酚、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚等蒽醌类成分，尚含VA，糖类，蛋白质，和人体必需的微量元素Fe、Zn、Mn、Cu等。药理研究资料表明，决明子煎剂给家兔或狗灌胃，有刺激眼组织中LDH的功能。服用决明子后，可防止和延缓老年性白内障的发生和发展，故以水煎煮提取。
茺蔚子主要含益草宁碱、水苏碱及脂肪油，另含维生素A。药理研究资料表明，茺蔚子水浸出液对麻醉动物静脉注射有轻微降压作用，故以水煮提取。
(三)工艺条件的筛选提取工艺研究1、煎煮工艺的正交因素考察加水量、煎煮时间、煎煮次数、浸泡时间四个影响煎煮效果的主要因素，按每个因素3水平，用L9(34)正交表安排试验(见表1)。水煮工艺采用正交试验进行筛选(表3)，以总固体物收率、芍药苷收率为考察指标，综合评分对提取工艺进行探讨。
表1 因素水平表
3、试验安排和结果见表2、3表2 煎煮工艺条件L9(34)正交试验安排及结果
注芍药苷评分＝芍药苷收率×70；总固体物评分＝总固体物收率×30；综合评分＝芍药苷评分+总固体物评分。
表3 芍药苷含量方差分析表
F0.05(2，2)＝19.00 F0.01(2，2)＝99.00结果分析白芍等四味药物水煮提取最佳工艺条件为A1B1C2D2，即药材不浸泡，第一次煎煮用9倍量水，第二次煎煮用8倍量水，煎煮2次，每次1小时。
三批样品的工艺验证取白芍、石斛等味药材，按最佳工艺A1B1C2D2条件提取，测定芍药苷含量及总固体物，计算芍药苷收率及总固体物收率。结果表明(见表4)，芍药苷收率为69.37％，RSD＝1.19％，总固体物收率为17.47％，RSD＝4.96％，说明工艺稳定可行。
表4 工艺稳定性验证试验
2、水提液分离纯化工艺研究醇沉前水煎液相对密度、醇沉浓度、醇沉时间是影响煎煮效果的主要因素，按每个因素3水平，用L9(34)正交表安排试验(见表5)。醇沉工艺采用正交试验进行筛选，以芍药苷含量为考察指标，对提取工艺进行探讨。
表5 因素水平表
试验安排和结果见表6、表7。
表6 醇沉工艺条件L9(34)正交试验安排及结果
表7 芍药苷纯度方差分析表
F0.05(2，2)＝19.00 F0.01(2，2)＝99.00结果分析所以从节省工时、降低能耗的角度，选择A2B2C1工艺进行生产。即煎煮液浓缩密度为1.10-1.15，加入乙醇使含醇量为70％，醇沉时间为12h。
三批样品的工艺验证取白芍、石斛等味药材，按最佳工艺A2B2C1条件醇沉，测定芍药苷含量及总固体物，计算芍药苷收率及总固体物收率。结果表明(表8)，芍药苷收率为67.01％，RSD＝1.37％，总固体物收率为10.24％，RSD＝5.17％，说明工艺稳定可行。
表8 工艺稳定性验证试验
3、中试按拟订制备工艺条件进行三批放大10倍生产，对药材、半成品、成品质量及有效成分转移率进行检测，考察本品制备工艺的合理性，结果见表9、表10。
表9 中试生产工艺参数
表10 中试生产成品质量检测数据
由表中数据可见，本制备工艺路线设计合理，主要有效成分提取较完全，转移率高，工艺生产条件符合工厂大生产要求，可操作性较强，成品、药材、半成品质量可控，成品质量稳定。
具体实施例方式本发明的实施例1称取白芍8.8g、石斛7.0g、决明子8.8g和茺蔚子5.2g，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，第二次加8倍量水，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达70％，静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.25～1.30的稠膏，80℃真空干燥，粉碎，过60目筛，加淀粉适量，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得本产品的胶囊剂，其内容物呈棕褐色、无臭味，一日三次，一次三粒。
本发明的实施例2称取药材白芍6g、石斛5g、决明子6g和茺蔚子4g，加8倍量水煎煮0.5小时，煎液滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达60％，静置10小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，过筛，制粒，压片，即得到本产品的片剂。
本发明的实施例3称取药材白芍15g、石斛12g、决明子15g和茺蔚子9g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水，第二次加9倍量水，第三次加7倍量水，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达80％，静置14小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，过筛，然后加入阿司帕坦、糖粉适量，制粒即得本产品的颗粒制剂。
本发明的实施例4称取药材白芍10g、石斛9g、决明子10g和茺蔚子7g，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，第二次加8倍量水，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达75％，静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，过筛，以聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000为基质，制丸，即得到本产品的滴丸制剂。
本发明的实施例5称取药材白芍6g、石斛5g、决明子6g和茺蔚子4g，加水煎煮3次，第一次加10倍量水，第二次加9倍量水，第三次加7倍量水，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味加入溶剂和适量蜂蜜及山梨酸，即得本产品的口服液制剂。
本发明的实施例6称取药材白芍15g、石斛12g、决明子15g和茺蔚子9g，加8倍量水煎煮0.5小时，煎液滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达60％，静置10小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味加入糖浆、山梨酸，即得本产品的糖浆剂。
本发明的实施例7称取药材白芍15g、石斛12g、决明子15g和茺蔚子9g，加8倍量水煎煮0.5小时，煎液滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达60％，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至无醇味，加入对羟基苯甲酸乙酯、氯化钠、灭菌注射用水，放置24小时，灭菌，无菌操作法分装，即得。
权利要求
1.一种治疗视疲劳的药物制剂，其特征在于按照重量份计算，它由白芍6～15份、石斛5～12份、决明子6～15份和茺蔚子4～9份加入适当的辅料制备而成。
2.按照权利要求1所述的治疗视疲劳的药物制剂，其特征在于按照重量计算，它由白芍8.8g、石斛7.0g、决明子8.8g和茺蔚子5.2g加入适当的辅料制备而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗视疲劳的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、滴丸、口服液、糖浆剂或滴眼液。
4.按照权利要求3所述的治疗视疲劳的药物制剂，其特征在于所述的药物制剂为胶囊剂。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的治疗视疲劳的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材白芍、石斛、决明子和茺蔚子，加水煎煮1～3次，第一次加8～12倍量水，第二次加6～10倍量水，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达60％～80％，静置12～24小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，过筛，即得到本发明的活性成分，将得到的活性成分加入适当的辅料制备成需要的剂型
6.按照权利要求5所述的治疗视疲劳的药物制剂的制备方法，其特征在于称取药材白芍、石斛、决明子和茺蔚子，加水煎煮2次，第一次加9倍量水，第二次加8倍量水，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.10～1.15的清膏，待冷却后加入乙醇使含醇量达70％，静置12小时，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩至60℃时测相对密度为1.25～1.30的稠膏，干燥，粉碎，过筛，加淀粉适量，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。
全文摘要
本发明是一种治疗视疲劳的药物制剂及其制备方法，它由白芍、石斛、决明子和茺蔚子制备而成；本品具有养阴清热、润燥明目的功效，主要用于对用眼过度或泪液量少引起的视疲劳的治疗，与现有技术相比，本产品具有疗效好、无毒副作用、药物原材料来源充足、成本低等优点。
文档编号A61P27/00GK1736463SQ200510200488
公开日2006年2月22日 申请日期2005年8月23日 优先权日2005年8月23日
发明者梁光义, 张永萍, 贺祝英, 肖家祥, 周莹, 曹佩雪 申请人:贵州同济堂制药有限公司
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