盐酸莫西沙星粉针剂及制备方法
专利名称：盐酸莫西沙星粉针剂及制备方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及盐酸莫西沙星粉针剂及制备方法。
背景技术：
盐酸莫西沙星是第四代超广谱喹诺酮类抗菌药，它抗菌谱广，对G-菌和G+菌都有效。本品对肺炎球菌、流感杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌及其他非典型的肠道菌属、结核杆菌、肺炎支原体及肺炎衣原体、脆弱拟杆菌等均有良好的抗菌作用，对耐青霉素、大环内酯类抗生素的细菌也有效，具有快速杀菌作用并产生抗生素的后效应。MIC90为0.01-0.25μg/ml。本品尤对临床呼吸道病原菌有特效，对β-内酰胺酶稳定，对耐β-内酰胺酶抗生素及耐大环内酯类抗生素的细菌有效。在临床上每天400mg的剂量，给药一次，可口服也可注射，一般疗程为5天，临床有效率高，最高达98％，无严重的不良反应，安全，耐受性好，吸收快，体内分布广。于1999年9月在德国首次上市，目前已上市剂型为400mg片剂和注射液，应用病人超过600万人。FDA批准的适应证有呼吸道感染，即慢性支气管炎急性发作、急性细菌性鼻窦炎、社区获得性肺炎、以及无并发症的皮肤和皮肤软组织感染。
但片剂和注射液在稳定性方面尚有一定缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述缺陷，设计稳定性好，贮存方便的新剂型。
本发明提供了一种盐酸莫西沙星粉针剂，该粉针剂包括作为活性成份的盐酸莫西沙星与药用辅料组成。
本发明的另一目的提供了盐酸莫西沙星粉针剂的制备方法，该方法包括下列步骤1.盐酸莫西沙星无菌溶液制备将盐酸莫西沙星加入存有10～20倍蒸馏水的反应器中，搅拌溶解，加入0.5～2倍甘露醇或乳糖，使其完全溶解，加入0.1～0.2倍活性炭，脱色过滤，用10～20倍蒸馏水洗涤炭饼，滤液经0.22μ微孔滤膜过滤，得盐酸莫西沙星无菌溶液；2.盐酸莫西沙星粉针剂制备将所得盐酸莫西沙星无菌溶液测含量，按含量算出灌装量。在100级洁净区域中，于层流罩下灌装于25ml药用抗生素玻璃瓶中，真空冷冻干燥50～70小时后，取出，轧盖，即可。
通过本发明方法制得的盐酸莫西沙星粉针剂纯度高，稳定性好，见表1。
表1 溶媒结晶前后杂质含量比较
用本发明方法制得的盐酸莫西沙星粉针剂与已有技术中的盐酸莫西沙星注射液稳定性比较结果见表2。
表2 盐酸莫西沙星粉针剂与盐酸莫西沙星注射液稳定性比较
对用本发明方法获得的粉针剂进行溶血试验、过敏试验和血管刺激性试验，均未检测到任何副反应，证明本发明制剂安全。
本发明的莫西沙星(200mg，每日1次，每次2瓶，连续5d)和克拉霉素(500mg，每日2次，连续7d)在治疗慢性支气管炎急性发作相比较，莫西沙星至少和克拉霉素临床有效性相似，但是细菌杀灭率更高。
对于急性鼻窦炎，本发明的莫西沙星(200mg每日1次，每次2瓶，连续10d)与头孢呋辛(250mg每日2次，连续10d)相比，莫西沙星高度有效，细菌杀灭率优于头孢呋辛。使用莫西沙星7d与使用头孢呋辛10d相比，莫西沙星有效率高，在细菌杀灭方面优于头孢呋辛。
本发明为患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥(greater thanor equal to)18岁)，如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎以及皮肤和软组织感染，提供了一种具有确切的疗效、较低副作用、稳定性好、且利于储藏和运输的粉针制剂。
本发明盐酸莫西沙星粉针剂较现有片剂及水针剂具有下述显著优点(1)产品不易被氧化，有利于产品长期贮存，可避免药品因高热而分解变质；(2)储藏和运输过程中利于保证质量；(3)操作简便，工艺条件温和，成本低廉，适合工业化生产；(4)本发明的制剂利于临床剂量的调配；(5)采用冷冻干燥的方法制成注射用粉针剂，与片剂相比，无首过效应，被人体吸收程度高；(6)本品副作用低，容易被病人普遍接受；(7)本品水溶性较好，注射剂能快速控制重症病人病情，能满足临床重症病人治疗的需要。
具体实施例方式
实施例1称取主药60g，加50℃注射用水1000ml，加热并搅拌使其溶解，加入60g甘露醇，使其完全溶解，加入6g针用活性炭，搅拌20分钟，粗过滤，加注射用水至2000ml，用0.22μ微孔滤膜过滤，测含量，按含量算出灌装量，灌装于25ml药用抗生素玻璃瓶中，真空冷冻干燥50小时后，取出，轧盖，即可。
实施例2称取主药60g，加50℃注射用水1200ml，加热并搅拌使其溶解，加入60g乳糖，使其完全溶解，加入5g针用活性炭，搅拌20分钟，粗过滤，加注射用水至2400ml，用0.22μ微孔滤膜过滤，测含量，按含量算出灌装量，灌装于25ml药用抗生素玻璃瓶中，真空冷冻干燥65小时后，取出，轧盖，即可。
实施例3 稳定性试验一、样品来源1.供试品来源上海医药科技发展有限公司2.样品批号I030901、I030902、I030903二、考察项目1.试验目的对盐酸莫西沙星粉针剂进行影响因素试验(4500Lx强光照射下，60℃高温及RH 92.5％、RH75％高湿下)，加速试验、长期试验考察，以确定其生产工艺、包装、贮存条件及有效期。
2.考察项目及方法(1)外观颜色观察判断实验前后样品外观颜色的变化。
(2)澄明度、溶液颜色、酸度、有关物质、水分、标示含量测定均参照中国药典规定的测定方法进行考察试验。
三、实验方法1.影响因素试验 取本品(批号I030901)，分别置于强光照射(4500Lx)、60℃高温及RH92.5％、RH75％高湿(开口)条件下放置10天，于5、10天时分别取样测定，并于0天同批样品数据比较，实验结果见表3。
表3 盐酸莫西沙星粉针剂影响因素试验考察结果(批号I030901)
以上结果表明各影响因素条件下的样品，在放置5、10天后，与0天结果比较，除高湿(RH 92.5％)条件下有关物质略有增加、水分上升及光照(4500Lx)条件下有关物质略有增加外其他无明显变化。
2.加速试验 三批样品(批号I030901、I030902、I030903，模拟市售包装)，放置在干燥器上部，下部放相对湿度为75％的溶液，将干燥器移至恒温箱中，调节温度至40℃，放置6个月，于0、1、2、3、6个月分别取样测定，并与0个月同批样品数据比较，试验结果见表4。
表4 盐酸莫西沙星粉针剂加速试验考察结果
以上结果表明加速试验6个月后，与0个月结果比较，除有关物质略有增加外，其他无明显变化，表明本品质量稳定。
3.长期试验考察三批样品(批号I030901、I030902、I030903，模拟市售包装)，于温度25℃，相对湿度RH 60％放置，分别于3，6，9，12，18，24等个月时定期取样测定，并与0个月同批样品数据比较，试验结果见表5。
表5 盐酸莫西沙星粉针剂长期试验考察结果
以上结果表明，长期留样6个月后，与0月数据比较，除有关物质略有增加外，其他无明显变化，表明本品质量稳定。
四、结论1.通过影响因素试验，除高湿(RH 92.5％)条件下有关物质略有增加、水分上升及光照(4500Lx)条件下、加速试验6个月考察、长期试验6个月考察有关物质略有增加外，样品均无明显变化，表明样品质量稳定。
2.由加速试验6个月、长期试验6个月考察结果表明，模拟市售包装抗生素用玻璃瓶(25ml)对样品无影响。
实施例4 溶血试验一、试验目的通过供试品与血液直接接触，观察供试品是否引起体外溶血和凝聚。
二、试验材料1.供试品品名盐酸莫西沙星粉针剂规格200mg/瓶批号I030901样品来源上海医药科技发展有限公司2.供试液配制取1瓶(0.2g/瓶)加3.5ml灭菌注射用水，溶解后，加氯化钠注射液稀释至50ml，混匀后供测试。
三、试验方法1.2％兔血红细胞混悬液的制备取健康家兔一只，心脏采集新鲜血液适量，放入内有玻璃珠的三角烧瓶中振摇，待除去纤维蛋白后，加一倍以上的生理盐水混合，以3500转/分离心15分钟，去除上清液，沉淀的红血球再加1倍以上的生理盐水混合离心，弃上清液。这样反复2～3次，洗至上清液不呈红色为止，按所得沉淀的红细胞容积，用生理盐水配制成2％混悬液。
2.试验步骤取7支试管，按配比量依次加入2％的红细胞混悬液，蒸馏水，生理盐水和受试样品摇匀，至37℃水浴保温。从开始保温起按0.5，1，2，3及4小时观察其有无溶血作用，如上清液呈透明红色，说明该药物有溶血作用；反之，上清液与阴性对照生理盐水管上的清液一样无色透明，那就说明该药物无溶血作用；如上清液中有红棕色絮状沉淀，则表示该药物有红细胞凝聚作用。
表6 家兔红血球溶血试验
3.结果盐酸莫西沙星粉针剂对家兔红血球溶血试验0.5，1，2，3及4小时均无溶血。结果见表7。
表7 溶血试验观察结果
四、结论盐酸莫西沙星粉针剂无溶血和凝聚现象。
实施例5 过敏试验一、试验目的观察动物重复注射受试物后所产生的过敏反应情况。
二、试验材料1.供试品品名盐酸莫西沙星粉针剂规格200mg/瓶批号I030901样品来源上海医药科技发展有限公司2.对照样品阴性对照生理盐水来源上海长征富民药业有限公司批号03112201阳性对照1∶10鸡蛋清生理盐水液配制取鸡蛋一只，弃蛋黄取蛋清。吸蛋清2ml加生理盐水20ml，放4℃冰箱保存备用。
3.实验动物动物豚鼠体重250～300g性别雄性来源上海市松江区联实动物场合格证号沪动合字02-52-2每组动物数6只三、实验方法取健康豚鼠18只，体重为250～300g，随机分成三组，每组6只，分别为阴性对照组、阳性对照组和受试样品组。三组豚鼠分别隔天腹腔注射生理盐水、1∶10的鸡蛋清生理盐水液和盐酸莫西沙星粉针剂各0.5ml，共注射3次。于首次注射后第14天和21天，每组各取3只豚鼠，阴性对照组静脉注射生理盐水1ml，阳性对照组静脉注射1∶10的鸡蛋清生理盐水液1ml，受试样品组静脉注射盐酸莫西沙星粉针剂1ml，观察注射后15～30分钟内豚鼠有无搔鼻、喷嚏、竖毛、抽搐、呼吸困难以及休克等过敏反应，按下表评出豚鼠过敏反应的级数。
表8 豚鼠过敏反应级数
四、实验结果14天时攻击反应阴性对照生理盐水组三只豚鼠无过敏反应；阳性对照组三只豚鼠注射1∶10鸡蛋清生理盐水液1ml后，均在3分钟内痉挛、抽搐而死亡；受试样品组在注射盐酸莫西沙星粉针剂1ml后，三只豚鼠也未发现任何过敏症状。
21天时攻击反应阳性对照组三只豚鼠注射1∶10鸡蛋清生理盐水液1ml后，均在2分钟20秒内痉挛、抽搐而死亡；阴性对照生理盐水组和受试样品盐酸莫西沙星粉针剂组各三只豚鼠均无过敏反应。
表9 第14天豚鼠激发后产生的症状
表10 第21天豚鼠激发后产生的症状
五、结论盐酸莫西沙星粉针剂对豚鼠的过敏反应为阴性。
实施例6 血管刺激性试验一、试验目的观察动物静脉注射一定量受试物后所产生的血管刺激反应情况。
二、受试药物1.供试品品名盐酸莫西沙星粉针剂规格200mg/瓶批号I030901样品来源上海医药科技发展有限公司2.对照样品阴性对照生理盐水来源上海长征富民药业有限公司批号031122013.实验动物家兔体重2.5～3.0kg性别雄性来源陈行兔场合格证号沪动合字112号三、实验方法取健康家兔3只，体重2.5～3.0kg。在3只家兔的左耳缘静脉缓慢推注生理盐水，右耳缘静脉推注盐酸莫西沙星粉针剂，注射体积均为2ml/kg，连续推注3天，每天1次，末次给药后次日剪取家兔两耳缘静脉血管段，目测观察两耳缘血管注射部位刺激情况，依据表1肉眼观察血管刺激反应的评分标准得出分值，然后用10％福尔马林溶液固定，送病理作切片检查。
病理镜检每只家兔从距耳最远端1cm处开始，每隔1cm切取0.5cm兔耳缘静脉组织一段，共取6段，分别标以A～F识别，然后用10％甲醛固定、脱水、包埋、切片、H.E染色，最后镜检。
表11 肉眼观察血管刺激反应评分标准
四、试验结果表12 肉眼观察家兔耳缘静脉血管刺激反应评分分值
盐酸莫西沙星粉针剂对家兔耳缘静脉血管刺激的肉眼观察生理盐水对照组和受试样品盐酸莫西沙星粉针剂组在三只家兔耳缘静脉注射部位仅见进针的机械损伤。对照组和样品组对比无明显差异，依据表1肉眼观察血管刺激反应的评分标准评出分值为0。
盐酸莫西沙星粉针剂对家兔耳缘静脉血管刺激的镜检对照组和给药组家兔耳缘静脉各段血管镜下均未见有水肿、炎症等刺激性反应，对照组和给药组对比无明显差异。
五、结论盐酸莫西沙星粉针剂对家兔耳缘静脉血管没有刺激作用。
权利要求
1.一种盐酸莫西沙星粉针剂，其特征在于该粉针剂包括作为活性成份的盐酸莫西沙星与药用辅料组成。
2.一种盐酸莫西沙星粉针剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤1)盐酸莫西沙星无菌溶液制备将盐酸莫西沙星加入存有10～20倍蒸馏水的反应器中，搅拌溶解，加入0.5～2倍甘露醇或乳糖，使其完全溶解，加入0.1～0.2倍活性炭，脱色过滤，用10～20倍蒸馏水洗涤炭饼，滤液经0.22μ微孔滤膜过滤，得盐酸莫西沙星无菌溶液；2)盐酸莫西沙星粉针剂制备将所得盐酸莫西沙星无菌溶液测含量，按含量算出灌装量。在100级洁净区域中，于层流罩下灌装于25ml药用抗生素玻璃瓶中，真空冷冻干燥50～70小时后，取出，轧盖，即可。
3.根据权利要求2所述的盐酸莫西沙星粉针剂的制备方法，其特征在于其中无菌粉末中单一杂质不大于0.5％、总杂质不大于1.0％。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域。本发明提供了一种盐酸莫西沙星粉针剂。本发明盐酸莫西沙星粉针剂与现有的片剂比较，无首过效应，被人体吸收程度高，产品不易被氧化，有利于产品长期贮存，避免药品因高热而分解变质，且产品质量好，外观优良，提高了药物稳定性，同时便于生产、储存和运输及方便医生临床用药。
文档编号A61P31/00GK1726913SQ20041005332
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月30日 优先权日2004年7月30日
发明者黄君勤, 张晓航, 初秀海, 吴建文 申请人:上海医药科技发展有限公司
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及盐酸莫西沙星粉针剂及制备方法。
背景技术：
盐酸莫西沙星是第四代超广谱喹诺酮类抗菌药，它抗菌谱广，对G-菌和G+菌都有效。本品对肺炎球菌、流感杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌及其他非典型的肠道菌属、结核杆菌、肺炎支原体及肺炎衣原体、脆弱拟杆菌等均有良好的抗菌作用，对耐青霉素、大环内酯类抗生素的细菌也有效，具有快速杀菌作用并产生抗生素的后效应。MIC90为0.01-0.25μg/ml。本品尤对临床呼吸道病原菌有特效，对β-内酰胺酶稳定，对耐β-内酰胺酶抗生素及耐大环内酯类抗生素的细菌有效。在临床上每天400mg的剂量，给药一次，可口服也可注射，一般疗程为5天，临床有效率高，最高达98％，无严重的不良反应，安全，耐受性好，吸收快，体内分布广。于1999年9月在德国首次上市，目前已上市剂型为400mg片剂和注射液，应用病人超过600万人。FDA批准的适应证有呼吸道感染，即慢性支气管炎急性发作、急性细菌性鼻窦炎、社区获得性肺炎、以及无并发症的皮肤和皮肤软组织感染。
但片剂和注射液在稳定性方面尚有一定缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述缺陷，设计稳定性好，贮存方便的新剂型。
本发明提供了一种盐酸莫西沙星粉针剂，该粉针剂包括作为活性成份的盐酸莫西沙星与药用辅料组成。
本发明的另一目的提供了盐酸莫西沙星粉针剂的制备方法，该方法包括下列步骤1.盐酸莫西沙星无菌溶液制备将盐酸莫西沙星加入存有10～20倍蒸馏水的反应器中，搅拌溶解，加入0.5～2倍甘露醇或乳糖，使其完全溶解，加入0.1～0.2倍活性炭，脱色过滤，用10～20倍蒸馏水洗涤炭饼，滤液经0.22μ微孔滤膜过滤，得盐酸莫西沙星无菌溶液；2.盐酸莫西沙星粉针剂制备将所得盐酸莫西沙星无菌溶液测含量，按含量算出灌装量。在100级洁净区域中，于层流罩下灌装于25ml药用抗生素玻璃瓶中，真空冷冻干燥50～70小时后，取出，轧盖，即可。
通过本发明方法制得的盐酸莫西沙星粉针剂纯度高，稳定性好，见表1。
表1 溶媒结晶前后杂质含量比较
用本发明方法制得的盐酸莫西沙星粉针剂与已有技术中的盐酸莫西沙星注射液稳定性比较结果见表2。
表2 盐酸莫西沙星粉针剂与盐酸莫西沙星注射液稳定性比较
对用本发明方法获得的粉针剂进行溶血试验、过敏试验和血管刺激性试验，均未检测到任何副反应，证明本发明制剂安全。
本发明的莫西沙星(200mg，每日1次，每次2瓶，连续5d)和克拉霉素(500mg，每日2次，连续7d)在治疗慢性支气管炎急性发作相比较，莫西沙星至少和克拉霉素临床有效性相似，但是细菌杀灭率更高。
对于急性鼻窦炎，本发明的莫西沙星(200mg每日1次，每次2瓶，连续10d)与头孢呋辛(250mg每日2次，连续10d)相比，莫西沙星高度有效，细菌杀灭率优于头孢呋辛。使用莫西沙星7d与使用头孢呋辛10d相比，莫西沙星有效率高，在细菌杀灭方面优于头孢呋辛。
本发明为患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥(greater thanor equal to)18岁)，如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎以及皮肤和软组织感染，提供了一种具有确切的疗效、较低副作用、稳定性好、且利于储藏和运输的粉针制剂。
本发明盐酸莫西沙星粉针剂较现有片剂及水针剂具有下述显著优点(1)产品不易被氧化，有利于产品长期贮存，可避免药品因高热而分解变质；(2)储藏和运输过程中利于保证质量；(3)操作简便，工艺条件温和，成本低廉，适合工业化生产；(4)本发明的制剂利于临床剂量的调配；(5)采用冷冻干燥的方法制成注射用粉针剂，与片剂相比，无首过效应，被人体吸收程度高；(6)本品副作用低，容易被病人普遍接受；(7)本品水溶性较好，注射剂能快速控制重症病人病情，能满足临床重症病人治疗的需要。
具体实施例方式
实施例1称取主药60g，加50℃注射用水1000ml，加热并搅拌使其溶解，加入60g甘露醇，使其完全溶解，加入6g针用活性炭，搅拌20分钟，粗过滤，加注射用水至2000ml，用0.22μ微孔滤膜过滤，测含量，按含量算出灌装量，灌装于25ml药用抗生素玻璃瓶中，真空冷冻干燥50小时后，取出，轧盖，即可。
实施例2称取主药60g，加50℃注射用水1200ml，加热并搅拌使其溶解，加入60g乳糖，使其完全溶解，加入5g针用活性炭，搅拌20分钟，粗过滤，加注射用水至2400ml，用0.22μ微孔滤膜过滤，测含量，按含量算出灌装量，灌装于25ml药用抗生素玻璃瓶中，真空冷冻干燥65小时后，取出，轧盖，即可。
实施例3 稳定性试验一、样品来源1.供试品来源上海医药科技发展有限公司2.样品批号I030901、I030902、I030903二、考察项目1.试验目的对盐酸莫西沙星粉针剂进行影响因素试验(4500Lx强光照射下，60℃高温及RH 92.5％、RH75％高湿下)，加速试验、长期试验考察，以确定其生产工艺、包装、贮存条件及有效期。
2.考察项目及方法(1)外观颜色观察判断实验前后样品外观颜色的变化。
(2)澄明度、溶液颜色、酸度、有关物质、水分、标示含量测定均参照中国药典规定的测定方法进行考察试验。
三、实验方法1.影响因素试验 取本品(批号I030901)，分别置于强光照射(4500Lx)、60℃高温及RH92.5％、RH75％高湿(开口)条件下放置10天，于5、10天时分别取样测定，并于0天同批样品数据比较，实验结果见表3。
表3 盐酸莫西沙星粉针剂影响因素试验考察结果(批号I030901)
以上结果表明各影响因素条件下的样品，在放置5、10天后，与0天结果比较，除高湿(RH 92.5％)条件下有关物质略有增加、水分上升及光照(4500Lx)条件下有关物质略有增加外其他无明显变化。
2.加速试验 三批样品(批号I030901、I030902、I030903，模拟市售包装)，放置在干燥器上部，下部放相对湿度为75％的溶液，将干燥器移至恒温箱中，调节温度至40℃，放置6个月，于0、1、2、3、6个月分别取样测定，并与0个月同批样品数据比较，试验结果见表4。
表4 盐酸莫西沙星粉针剂加速试验考察结果
以上结果表明加速试验6个月后，与0个月结果比较，除有关物质略有增加外，其他无明显变化，表明本品质量稳定。
3.长期试验考察三批样品(批号I030901、I030902、I030903，模拟市售包装)，于温度25℃，相对湿度RH 60％放置，分别于3，6，9，12，18，24等个月时定期取样测定，并与0个月同批样品数据比较，试验结果见表5。
表5 盐酸莫西沙星粉针剂长期试验考察结果
以上结果表明，长期留样6个月后，与0月数据比较，除有关物质略有增加外，其他无明显变化，表明本品质量稳定。
四、结论1.通过影响因素试验，除高湿(RH 92.5％)条件下有关物质略有增加、水分上升及光照(4500Lx)条件下、加速试验6个月考察、长期试验6个月考察有关物质略有增加外，样品均无明显变化，表明样品质量稳定。
2.由加速试验6个月、长期试验6个月考察结果表明，模拟市售包装抗生素用玻璃瓶(25ml)对样品无影响。
实施例4 溶血试验一、试验目的通过供试品与血液直接接触，观察供试品是否引起体外溶血和凝聚。
二、试验材料1.供试品品名盐酸莫西沙星粉针剂规格200mg/瓶批号I030901样品来源上海医药科技发展有限公司2.供试液配制取1瓶(0.2g/瓶)加3.5ml灭菌注射用水，溶解后，加氯化钠注射液稀释至50ml，混匀后供测试。
三、试验方法1.2％兔血红细胞混悬液的制备取健康家兔一只，心脏采集新鲜血液适量，放入内有玻璃珠的三角烧瓶中振摇，待除去纤维蛋白后，加一倍以上的生理盐水混合，以3500转/分离心15分钟，去除上清液，沉淀的红血球再加1倍以上的生理盐水混合离心，弃上清液。这样反复2～3次，洗至上清液不呈红色为止，按所得沉淀的红细胞容积，用生理盐水配制成2％混悬液。
2.试验步骤取7支试管，按配比量依次加入2％的红细胞混悬液，蒸馏水，生理盐水和受试样品摇匀，至37℃水浴保温。从开始保温起按0.5，1，2，3及4小时观察其有无溶血作用，如上清液呈透明红色，说明该药物有溶血作用；反之，上清液与阴性对照生理盐水管上的清液一样无色透明，那就说明该药物无溶血作用；如上清液中有红棕色絮状沉淀，则表示该药物有红细胞凝聚作用。
表6 家兔红血球溶血试验
3.结果盐酸莫西沙星粉针剂对家兔红血球溶血试验0.5，1，2，3及4小时均无溶血。结果见表7。
表7 溶血试验观察结果
四、结论盐酸莫西沙星粉针剂无溶血和凝聚现象。
实施例5 过敏试验一、试验目的观察动物重复注射受试物后所产生的过敏反应情况。
二、试验材料1.供试品品名盐酸莫西沙星粉针剂规格200mg/瓶批号I030901样品来源上海医药科技发展有限公司2.对照样品阴性对照生理盐水来源上海长征富民药业有限公司批号03112201阳性对照1∶10鸡蛋清生理盐水液配制取鸡蛋一只，弃蛋黄取蛋清。吸蛋清2ml加生理盐水20ml，放4℃冰箱保存备用。
3.实验动物动物豚鼠体重250～300g性别雄性来源上海市松江区联实动物场合格证号沪动合字02-52-2每组动物数6只三、实验方法取健康豚鼠18只，体重为250～300g，随机分成三组，每组6只，分别为阴性对照组、阳性对照组和受试样品组。三组豚鼠分别隔天腹腔注射生理盐水、1∶10的鸡蛋清生理盐水液和盐酸莫西沙星粉针剂各0.5ml，共注射3次。于首次注射后第14天和21天，每组各取3只豚鼠，阴性对照组静脉注射生理盐水1ml，阳性对照组静脉注射1∶10的鸡蛋清生理盐水液1ml，受试样品组静脉注射盐酸莫西沙星粉针剂1ml，观察注射后15～30分钟内豚鼠有无搔鼻、喷嚏、竖毛、抽搐、呼吸困难以及休克等过敏反应，按下表评出豚鼠过敏反应的级数。
表8 豚鼠过敏反应级数
四、实验结果14天时攻击反应阴性对照生理盐水组三只豚鼠无过敏反应；阳性对照组三只豚鼠注射1∶10鸡蛋清生理盐水液1ml后，均在3分钟内痉挛、抽搐而死亡；受试样品组在注射盐酸莫西沙星粉针剂1ml后，三只豚鼠也未发现任何过敏症状。
21天时攻击反应阳性对照组三只豚鼠注射1∶10鸡蛋清生理盐水液1ml后，均在2分钟20秒内痉挛、抽搐而死亡；阴性对照生理盐水组和受试样品盐酸莫西沙星粉针剂组各三只豚鼠均无过敏反应。
表9 第14天豚鼠激发后产生的症状
表10 第21天豚鼠激发后产生的症状
五、结论盐酸莫西沙星粉针剂对豚鼠的过敏反应为阴性。
实施例6 血管刺激性试验一、试验目的观察动物静脉注射一定量受试物后所产生的血管刺激反应情况。
二、受试药物1.供试品品名盐酸莫西沙星粉针剂规格200mg/瓶批号I030901样品来源上海医药科技发展有限公司2.对照样品阴性对照生理盐水来源上海长征富民药业有限公司批号031122013.实验动物家兔体重2.5～3.0kg性别雄性来源陈行兔场合格证号沪动合字112号三、实验方法取健康家兔3只，体重2.5～3.0kg。在3只家兔的左耳缘静脉缓慢推注生理盐水，右耳缘静脉推注盐酸莫西沙星粉针剂，注射体积均为2ml/kg，连续推注3天，每天1次，末次给药后次日剪取家兔两耳缘静脉血管段，目测观察两耳缘血管注射部位刺激情况，依据表1肉眼观察血管刺激反应的评分标准得出分值，然后用10％福尔马林溶液固定，送病理作切片检查。
病理镜检每只家兔从距耳最远端1cm处开始，每隔1cm切取0.5cm兔耳缘静脉组织一段，共取6段，分别标以A～F识别，然后用10％甲醛固定、脱水、包埋、切片、H.E染色，最后镜检。
表11 肉眼观察血管刺激反应评分标准
四、试验结果表12 肉眼观察家兔耳缘静脉血管刺激反应评分分值
盐酸莫西沙星粉针剂对家兔耳缘静脉血管刺激的肉眼观察生理盐水对照组和受试样品盐酸莫西沙星粉针剂组在三只家兔耳缘静脉注射部位仅见进针的机械损伤。对照组和样品组对比无明显差异，依据表1肉眼观察血管刺激反应的评分标准评出分值为0。
盐酸莫西沙星粉针剂对家兔耳缘静脉血管刺激的镜检对照组和给药组家兔耳缘静脉各段血管镜下均未见有水肿、炎症等刺激性反应，对照组和给药组对比无明显差异。
五、结论盐酸莫西沙星粉针剂对家兔耳缘静脉血管没有刺激作用。
权利要求
1.一种盐酸莫西沙星粉针剂，其特征在于该粉针剂包括作为活性成份的盐酸莫西沙星与药用辅料组成。
2.一种盐酸莫西沙星粉针剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤1)盐酸莫西沙星无菌溶液制备将盐酸莫西沙星加入存有10～20倍蒸馏水的反应器中，搅拌溶解，加入0.5～2倍甘露醇或乳糖，使其完全溶解，加入0.1～0.2倍活性炭，脱色过滤，用10～20倍蒸馏水洗涤炭饼，滤液经0.22μ微孔滤膜过滤，得盐酸莫西沙星无菌溶液；2)盐酸莫西沙星粉针剂制备将所得盐酸莫西沙星无菌溶液测含量，按含量算出灌装量。在100级洁净区域中，于层流罩下灌装于25ml药用抗生素玻璃瓶中，真空冷冻干燥50～70小时后，取出，轧盖，即可。
3.根据权利要求2所述的盐酸莫西沙星粉针剂的制备方法，其特征在于其中无菌粉末中单一杂质不大于0.5％、总杂质不大于1.0％。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域。本发明提供了一种盐酸莫西沙星粉针剂。本发明盐酸莫西沙星粉针剂与现有的片剂比较，无首过效应，被人体吸收程度高，产品不易被氧化，有利于产品长期贮存，避免药品因高热而分解变质，且产品质量好，外观优良，提高了药物稳定性，同时便于生产、储存和运输及方便医生临床用药。
文档编号A61P31/00GK1726913SQ20041005332
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月30日 优先权日2004年7月30日
发明者黄君勤, 张晓航, 初秀海, 吴建文 申请人:上海医药科技发展有限公司
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