治疗心血管的药物尼索地平及其制备方法
专利名称：治疗心血管的药物尼索地平及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗心血管疾病的口服药剂原料，是一种二氢吡啶类钙拮抗剂的血管扩张药，是一种治疗心血管的药物尼索地平。
高血压和心绞痛心血管疾病是严重危害人民生命和健康的常见病、多发病和老年疾病，是许多国家人口死亡的首要原因。据我国首次人口死亡原因统计结果显示，心血管疾病居第一位。随着人们生活水平的提高，人口结构日趋老年化，心血管疾病的发病率也将随之升高。因此，研制开发疗效确切，毒副作用小和使用方便的心血管疾病的防治药物是当今药物研制的首要课题之一。
钙拮抗剂是六十年代开始研究，七十年代发展起来的一类具有多种化学结构形式的新型药物。钙拮抗剂通常主要分为苯烷胺、二氢吡啶、硫氮卓酮等三类。临床上广泛用于治疗心绞痛、心律失常、高血压、充血性心脏病以及防止心肌局部缺血的复发。二氢吡啶类钙拮抗剂是钙拮抗剂中研究最活跃，近年新品种上市最多的一类，是本世纪后期最重要的心血管疾病治疗进展之一，是血管扩张药物中最有前途的一类。
尼索地平是目前选择性扩张血管作用最强的长效二氢吡啶类钙拮抗剂。自1971年硝苯吡啶问世至今，先后已有20多个新药研制成功。这些药物的作用机制相同(抑制Ca进入组织细胞内)。由于每个化合物与受体结合性质有差异，组织选择性有差异，表现出的药理活性不一样。因此每个药物可选择性治疗某些组织疾病，使副作用的产生可能性大大减少。尼索地平和尼卡地平选择性作用于脑血管，用于治疗各种脑血管疾病，后者对外围血管也有较强的作用，因此还可以治疗高血压。尼群地平、尼瓦地平、氨氯地平的药理作用相似于硝苯地平，可以治疗高血压和心绞痛，依拉地平选择性地作用于血管平滑肌，菲洛地平作用于动脉血管，两者对外周血管，冠状动脉和脑血管均有扩张作用，因此分别用于治疗高血压。药理学研究表明尼索地平作用机理是直接阻滞钙离子进入血管平滑肌质膜中电压敏感的慢钙通道，减少流入细胞内的钙离子浓度，抑制ATP酶活性。其对心血管作用较其它钙拮抗剂具有更高的选择性，对心率及心脏收缩影响极小，而对扩张冠状血管有一定的选择性，并比硝苯吡啶强4至10倍，可明显地降低外周血管的阻力，增加冠脉血流量，改善缺血区灌流，解除冠脉痉挛，预防致命性心室颤动，也具有明显持久的降压效果。不同动物的药动学研究表明其在体内吸收快且完全，持续时间最长的一个，血浆清除半衰期长达42至54小时，(此类药物中持续时间较长的氨氯地平为36小时)。大量的临床研究亦表明尼索地平确是一个防治心肌缺血、稳定型和变异型心绞痛、高血压以及长期高血压引起的慢性充血性心律衰竭方面的有效药物。因此，尼索地平的研制开发，将为我国提供一个新的特色的防治心绞痛、高血压等心血管疾病的优良药物。
本发明的目的就是要提供一种安全、有效、使用方便的治疗心血管的药物尼索地平。
本发明治疗心血管的药物尼索地平的主要特点和优点1.尼索地平对平滑肌的钙通道有特异的阻滞作用，可使外周血管扩张，阻力下降，从而使血压下降，可使冠脉血流量增加，其作用比硝苯吡啶强而持久。对血管平滑肌有选择性，而对心肌的直接抑制作用较弱。
2.尼索地平毒性低，无致突变、致癌作用，仅在致畸试验中高剂量组对妊娠家兔体重及胎仔生长略有影响。
3.尼索地平对高血压伴冠心病，以及心绞痛疗效较为满意，且可用于由高血压引起的慢性充血性心衰。
4.尼索地平对冠状动脉病引起的心衰，低输出型心衰及其它类型的心衰均有显著疗效。
5.尼索地平用于高血压，成人口服每日1次，每次5-10mg；用于心绞痛，非典型心绞痛，成人口服每日1次，每次10mg。
本发明治疗心血管的药物尼索地平是通过以下配方比例和加工工艺制备而成的。
1.在冰～水浴冷却下，将氨气通入500ml乙酰乙酸甲酯的甲醇溶液中，逐渐析出白色结晶，氨气通至不出结晶为止。过滤、干燥即得β-氨基巴豆酸甲酯粗品。粗品在水中结晶，即得精品，收率75％。熔点87～90℃。
2.配方比例邻-硝基苯甲醛∶乙酰乙酸异丁酯658g～986g ∶720ml～1080ml在水浴冷却下，将催化量的浓硫酸滴加到邻-硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丁酯的反应混合物中。搅拌1小时，得固体，过滤、干燥即得邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯粗品。粗品用异丙醇精制得精品，收率70％。熔点70～72℃。
3.配方比例邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯∶β-氨基巴豆酸甲酯97.9g～146.88g ∶38.88g～58.32g邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯和β-氨基巴豆酸甲酯在无水乙醇中回流反应20小时，反应结束，蒸除溶剂，加入适量无水乙醇，待结晶。结晶完全后，过滤、干燥即得尼索地平粗品。粗品在无水乙醇中重结晶，得尼索地平精品，收率75％。熔点150～151℃。
本发明治疗心血管的药物尼索地平的实施例如下1.在冰～水浴冷却下，将氨气通入500ml乙酰乙酸甲酯的甲醇溶液中，逐渐析出白色结晶，氨气通至不出结晶为止。过滤、干燥即得β-氨基巴豆酸甲酯粗品。粗品在水中结晶，即得精品，收率75％。熔点87～90℃。
2.配方比例邻-硝基苯甲醛∶乙酰乙酸异丁酯822g∶ 900ml在水浴冷却下，将催化量的浓硫酸滴加到822g邻-硝基苯甲醛和900ml乙酰乙酸异丁酯的反应混合物中。搅拌1小时，得固体，过滤、干燥即得邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯粗品。粗品用异丙醇精制得精品，收率70％。熔点70～72℃。
3.配方比例邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯∶β-氨基巴豆酸甲酯122.4g∶ 48.6g将122.4g邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯和48.6g β-氨基巴豆酸甲酯在无水乙醇中回流反应20小时，反应结束，蒸除溶剂，加入适量无水乙醇，待结晶。结晶完全后，过滤、干燥即得尼索地平粗品。粗品在无水乙醇中重结晶，得尼索地平精品，收率75％。熔点150～151℃。
权利要求
1.本发明涉及一种抗心血管疾病的口服药剂原料，是一种二氢吡啶类钙拮抗剂的血管扩张药，是一种治疗心血管的药物尼索地平。本发明治疗心血管的药物尼索地平是通过以下配方比例和加工工艺制备而成的。其特征在于A.在冰～水浴冷却下，将氨气通入500ml乙酰乙酸甲酯的甲醇溶液中，逐渐析出白色结晶，氨气通至不出结晶为止。过滤、干燥即得β-氨基巴豆酸甲酯粗品。粗品在水中结晶，即得精品，收率75％。熔点87～90℃。B.配方比例邻-硝基苯甲醛∶乙酰乙酸异丁酯658g～986g∶720ml～1080ml在水浴冷却下，将催化量的浓硫酸滴加到邻-硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丁酯的反应混合物中。搅拌1小时，得固体，过滤、干燥即得邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯粗品。粗品用异丙醇精制得精品，收率70％。熔点70～72℃。C.配方比例邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯∶β-氨基巴豆酸甲酯97.9g～146.88g∶38.88g～58.32g邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯和β-氨基巴豆酸甲酯在无水乙醇中回流反应20小时，反应结束，蒸除溶剂，加入适量无水乙醇，待结晶。结晶完全后，过滤、干燥即得尼索地平粗品。粗品在无水乙醇中重结晶，得尼索地平精品，收率75％。熔点150～151℃。
2.根据权利要求1中所述的尼索地平的配方比例和加工工艺中最佳的配方比例和加工工艺如下A.在冰～水浴冷却下，将氨气通入500ml乙酰乙酸甲酯的甲醇溶液中，逐渐析出白色结晶，氨气通至不出结晶为止。过滤、干燥即得β-氨基巴豆酸甲酯粗品。粗品在水中结晶，即得精品，收率75％。熔点87～90℃。B.配方比例邻-硝基苯甲醛∶乙酰乙酸异丁酯822g∶900ml在水浴冷却下，将催化量的浓硫酸滴加到822g邻-硝基苯甲醛和900ml乙酰乙酸异丁酯的反应混合物中。搅拌1小时，得固体，过滤、干燥即得邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯粗品。粗品用异丙醇精制得精品，收率70％。熔点70～72℃。C.配方比例邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯∶β-氨基巴豆酸甲酯122.4g∶48.6g将122.4g邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯和48.6gβ-氨基巴豆酸甲酯在无水乙醇中回流反应20小时，反应结束，蒸除溶剂，加入适量无水乙醇，待结晶。结晶完全后，过滤、干燥即得尼索地平粗品。粗品在无水乙醇中重结晶，得尼索地平精品，收率75％。熔点150～151℃。
全文摘要
本发明涉及一种抗心血管疾病的口服药剂原料，是一种二氢吡啶类钙拮抗剂的血管扩张药，是一种治疗心血管的药物尼索地平。尼索地平的合成是由乙酰乙酸甲酯与氨反应制得β－氨基巴豆酸甲酯；邻—硝基苯甲醛与乙酰乙酸异丁酯反应制得邻—硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯；β－氨基巴豆酸甲酯与邻—硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯反应制得尼索地平成品。是一种安全、有效、使用方便的治疗心血管的药物。
文档编号A61P9/10GK1628663SQ20041005431
公开日2005年6月22日 申请日期2004年9月7日 优先权日2004年9月7日
发明者孙国建, 俞锋, 濮毅华 申请人:俞锋, 孙国建, 濮毅华
技术领域：
本发明涉及一种抗心血管疾病的口服药剂原料，是一种二氢吡啶类钙拮抗剂的血管扩张药，是一种治疗心血管的药物尼索地平。
高血压和心绞痛心血管疾病是严重危害人民生命和健康的常见病、多发病和老年疾病，是许多国家人口死亡的首要原因。据我国首次人口死亡原因统计结果显示，心血管疾病居第一位。随着人们生活水平的提高，人口结构日趋老年化，心血管疾病的发病率也将随之升高。因此，研制开发疗效确切，毒副作用小和使用方便的心血管疾病的防治药物是当今药物研制的首要课题之一。
钙拮抗剂是六十年代开始研究，七十年代发展起来的一类具有多种化学结构形式的新型药物。钙拮抗剂通常主要分为苯烷胺、二氢吡啶、硫氮卓酮等三类。临床上广泛用于治疗心绞痛、心律失常、高血压、充血性心脏病以及防止心肌局部缺血的复发。二氢吡啶类钙拮抗剂是钙拮抗剂中研究最活跃，近年新品种上市最多的一类，是本世纪后期最重要的心血管疾病治疗进展之一，是血管扩张药物中最有前途的一类。
尼索地平是目前选择性扩张血管作用最强的长效二氢吡啶类钙拮抗剂。自1971年硝苯吡啶问世至今，先后已有20多个新药研制成功。这些药物的作用机制相同(抑制Ca进入组织细胞内)。由于每个化合物与受体结合性质有差异，组织选择性有差异，表现出的药理活性不一样。因此每个药物可选择性治疗某些组织疾病，使副作用的产生可能性大大减少。尼索地平和尼卡地平选择性作用于脑血管，用于治疗各种脑血管疾病，后者对外围血管也有较强的作用，因此还可以治疗高血压。尼群地平、尼瓦地平、氨氯地平的药理作用相似于硝苯地平，可以治疗高血压和心绞痛，依拉地平选择性地作用于血管平滑肌，菲洛地平作用于动脉血管，两者对外周血管，冠状动脉和脑血管均有扩张作用，因此分别用于治疗高血压。药理学研究表明尼索地平作用机理是直接阻滞钙离子进入血管平滑肌质膜中电压敏感的慢钙通道，减少流入细胞内的钙离子浓度，抑制ATP酶活性。其对心血管作用较其它钙拮抗剂具有更高的选择性，对心率及心脏收缩影响极小，而对扩张冠状血管有一定的选择性，并比硝苯吡啶强4至10倍，可明显地降低外周血管的阻力，增加冠脉血流量，改善缺血区灌流，解除冠脉痉挛，预防致命性心室颤动，也具有明显持久的降压效果。不同动物的药动学研究表明其在体内吸收快且完全，持续时间最长的一个，血浆清除半衰期长达42至54小时，(此类药物中持续时间较长的氨氯地平为36小时)。大量的临床研究亦表明尼索地平确是一个防治心肌缺血、稳定型和变异型心绞痛、高血压以及长期高血压引起的慢性充血性心律衰竭方面的有效药物。因此，尼索地平的研制开发，将为我国提供一个新的特色的防治心绞痛、高血压等心血管疾病的优良药物。
本发明的目的就是要提供一种安全、有效、使用方便的治疗心血管的药物尼索地平。
本发明治疗心血管的药物尼索地平的主要特点和优点1.尼索地平对平滑肌的钙通道有特异的阻滞作用，可使外周血管扩张，阻力下降，从而使血压下降，可使冠脉血流量增加，其作用比硝苯吡啶强而持久。对血管平滑肌有选择性，而对心肌的直接抑制作用较弱。
2.尼索地平毒性低，无致突变、致癌作用，仅在致畸试验中高剂量组对妊娠家兔体重及胎仔生长略有影响。
3.尼索地平对高血压伴冠心病，以及心绞痛疗效较为满意，且可用于由高血压引起的慢性充血性心衰。
4.尼索地平对冠状动脉病引起的心衰，低输出型心衰及其它类型的心衰均有显著疗效。
5.尼索地平用于高血压，成人口服每日1次，每次5-10mg；用于心绞痛，非典型心绞痛，成人口服每日1次，每次10mg。
本发明治疗心血管的药物尼索地平是通过以下配方比例和加工工艺制备而成的。
1.在冰～水浴冷却下，将氨气通入500ml乙酰乙酸甲酯的甲醇溶液中，逐渐析出白色结晶，氨气通至不出结晶为止。过滤、干燥即得β-氨基巴豆酸甲酯粗品。粗品在水中结晶，即得精品，收率75％。熔点87～90℃。
2.配方比例邻-硝基苯甲醛∶乙酰乙酸异丁酯658g～986g ∶720ml～1080ml在水浴冷却下，将催化量的浓硫酸滴加到邻-硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丁酯的反应混合物中。搅拌1小时，得固体，过滤、干燥即得邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯粗品。粗品用异丙醇精制得精品，收率70％。熔点70～72℃。
3.配方比例邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯∶β-氨基巴豆酸甲酯97.9g～146.88g ∶38.88g～58.32g邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯和β-氨基巴豆酸甲酯在无水乙醇中回流反应20小时，反应结束，蒸除溶剂，加入适量无水乙醇，待结晶。结晶完全后，过滤、干燥即得尼索地平粗品。粗品在无水乙醇中重结晶，得尼索地平精品，收率75％。熔点150～151℃。
本发明治疗心血管的药物尼索地平的实施例如下1.在冰～水浴冷却下，将氨气通入500ml乙酰乙酸甲酯的甲醇溶液中，逐渐析出白色结晶，氨气通至不出结晶为止。过滤、干燥即得β-氨基巴豆酸甲酯粗品。粗品在水中结晶，即得精品，收率75％。熔点87～90℃。
2.配方比例邻-硝基苯甲醛∶乙酰乙酸异丁酯822g∶ 900ml在水浴冷却下，将催化量的浓硫酸滴加到822g邻-硝基苯甲醛和900ml乙酰乙酸异丁酯的反应混合物中。搅拌1小时，得固体，过滤、干燥即得邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯粗品。粗品用异丙醇精制得精品，收率70％。熔点70～72℃。
3.配方比例邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯∶β-氨基巴豆酸甲酯122.4g∶ 48.6g将122.4g邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯和48.6g β-氨基巴豆酸甲酯在无水乙醇中回流反应20小时，反应结束，蒸除溶剂，加入适量无水乙醇，待结晶。结晶完全后，过滤、干燥即得尼索地平粗品。粗品在无水乙醇中重结晶，得尼索地平精品，收率75％。熔点150～151℃。
权利要求
1.本发明涉及一种抗心血管疾病的口服药剂原料，是一种二氢吡啶类钙拮抗剂的血管扩张药，是一种治疗心血管的药物尼索地平。本发明治疗心血管的药物尼索地平是通过以下配方比例和加工工艺制备而成的。其特征在于A.在冰～水浴冷却下，将氨气通入500ml乙酰乙酸甲酯的甲醇溶液中，逐渐析出白色结晶，氨气通至不出结晶为止。过滤、干燥即得β-氨基巴豆酸甲酯粗品。粗品在水中结晶，即得精品，收率75％。熔点87～90℃。B.配方比例邻-硝基苯甲醛∶乙酰乙酸异丁酯658g～986g∶720ml～1080ml在水浴冷却下，将催化量的浓硫酸滴加到邻-硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丁酯的反应混合物中。搅拌1小时，得固体，过滤、干燥即得邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯粗品。粗品用异丙醇精制得精品，收率70％。熔点70～72℃。C.配方比例邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯∶β-氨基巴豆酸甲酯97.9g～146.88g∶38.88g～58.32g邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯和β-氨基巴豆酸甲酯在无水乙醇中回流反应20小时，反应结束，蒸除溶剂，加入适量无水乙醇，待结晶。结晶完全后，过滤、干燥即得尼索地平粗品。粗品在无水乙醇中重结晶，得尼索地平精品，收率75％。熔点150～151℃。
2.根据权利要求1中所述的尼索地平的配方比例和加工工艺中最佳的配方比例和加工工艺如下A.在冰～水浴冷却下，将氨气通入500ml乙酰乙酸甲酯的甲醇溶液中，逐渐析出白色结晶，氨气通至不出结晶为止。过滤、干燥即得β-氨基巴豆酸甲酯粗品。粗品在水中结晶，即得精品，收率75％。熔点87～90℃。B.配方比例邻-硝基苯甲醛∶乙酰乙酸异丁酯822g∶900ml在水浴冷却下，将催化量的浓硫酸滴加到822g邻-硝基苯甲醛和900ml乙酰乙酸异丁酯的反应混合物中。搅拌1小时，得固体，过滤、干燥即得邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯粗品。粗品用异丙醇精制得精品，收率70％。熔点70～72℃。C.配方比例邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯∶β-氨基巴豆酸甲酯122.4g∶48.6g将122.4g邻-硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯和48.6gβ-氨基巴豆酸甲酯在无水乙醇中回流反应20小时，反应结束，蒸除溶剂，加入适量无水乙醇，待结晶。结晶完全后，过滤、干燥即得尼索地平粗品。粗品在无水乙醇中重结晶，得尼索地平精品，收率75％。熔点150～151℃。
全文摘要
本发明涉及一种抗心血管疾病的口服药剂原料，是一种二氢吡啶类钙拮抗剂的血管扩张药，是一种治疗心血管的药物尼索地平。尼索地平的合成是由乙酰乙酸甲酯与氨反应制得β－氨基巴豆酸甲酯；邻—硝基苯甲醛与乙酰乙酸异丁酯反应制得邻—硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯；β－氨基巴豆酸甲酯与邻—硝基苯苄叉乙酰乙酸异丁酯反应制得尼索地平成品。是一种安全、有效、使用方便的治疗心血管的药物。
文档编号A61P9/10GK1628663SQ20041005431
公开日2005年6月22日 申请日期2004年9月7日 优先权日2004年9月7日
发明者孙国建, 俞锋, 濮毅华 申请人:俞锋, 孙国建, 濮毅华
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