抗肿瘤的协同组合物的制作方法
专利名称：抗肿瘤的协同组合物的制作方法
本申请一般性地涉及肿瘤治疗领域，更具体地说，提供了一种含有烷基化的蒽环型化合物(anthracycline)和拓扑异构酶II抑制剂的抗肿瘤组合物，此组合物具有协同的或加和的抗肿瘤效果。
首先，本申请提供一种用于包括人在内的哺乳动物的抗肿瘤治疗的药物组合物，其中含有-一种如式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物 -抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂，及药学上可接受的载体或赋形剂。
式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物的化学名称为4-脱甲氧基-3’-脱氨基-3’-氮丙啶基-4’-甲基磺酰基柔红霉素(Ia)和4-脱甲氧基-N，N-二(2-氯乙基)-4’-甲基磺酰基柔红霉素(Ib)。抗肿瘤药物设计(1995)，卷10，641-653记载了这些烷基化的蒽环型化合物，并且美国专利US-A-5,532,218和US-A-5,496,800分别要求保护二者。此二化合物以其氨基糖的3’位的反应部位，通过染色体和DNA双螺旋的小沟(minor groove)的N7位的和烷基化的鸟嘌呤而插入DNA。化合物Ia和Ib能对抗对细胞毒素的所有主要种类的抵抗力，表明此化合物代表一种新的细胞毒素类的抗肿瘤药物。
各种科学出版物记载了拓扑异构酶II抑制剂。此大类的药物的主要代表是蒽环型化合物衍生物如阿霉素、柔红霉素、表柔比星(epirubicin)、尼莫比星(nemorubicin)和依达比星(idarubicin)；鬼臼毒素类化合物如依托泊甙和替尼泊苷；蒽醌衍生物如米托蒽醌和安吖啶。例如见综述癌症(cancer)，肿瘤学原理和实践，Lippincott-Raven版，(1997)，452-467。优选用于本发明的拓扑异构酶II抑制剂是阿霉素和依托泊甙。本发明也提供一种产品，包含一种上述定义的式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂，作为联合制剂在对肿瘤的治疗中同时、分别或按顺序使用。
本发明的另一方面是提供一种对患肿瘤的哺乳动物包括人进行治疗的方法，包括给这些哺乳动物服用产生协同抗肿瘤效果的有效量的上述式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂。
本发明也提供一种降低在抗肿瘤治疗中对需要用药的哺乳动物包括人使用抗肿瘤药物而引起的副作用的方法。本方法包括给这些哺乳动物服用产生协同抗肿瘤效果的有效量的包含上述抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂和上述式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物的联合制剂。
此处使用术语“协同抗肿瘤效果”表示，给哺乳动物包括人服用有效量的包含上述抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂和上述式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物的联合制剂，抑制肿瘤生长，优选地使肿瘤完全消退。
此处使用术语“服用”表示胃肠外给药和/或口服。“胃肠外给药”表示静脉内、皮下和肌肉内给药。在本发明的方法中，烷基化的蒽环型化合物可以与拓扑异构酶II抑制剂活性化合物如蒽环型化合物或依托泊甙类同时服用，或者以任意顺序依次服用这些化合物。值得推荐的是实际优选的给药方法和次序特别地根据以下因素而确定所使用的式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物的特定制剂，所使用的拓扑异构酶II抑制剂的特定制剂，如蒽环型化合物或依托泊甙类中的一种，所治疗的肿瘤的特定类型，和所接受治疗的特定的肿瘤宿主。
在本发明的方法中，对于式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物的给药剂量，在治疗过程中通常地使用约0.1-200mg/m2体表面积。更优选地，治疗过程使用约1-50mg/m2体表面积。
在本发明的方法中，对于拓扑异构酶II抑制剂的给药剂量，在治疗过程中通常地使用约1-1000mg/m2体表面积。更优选地，治疗过程使用约10-500mg/m2体表面积。本发明的抗肿瘤疗法尤其适于治疗哺乳动物包括人的乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、白血病和脑肿瘤。
本发明的另一方面是制备用于预防或治疗转移或通过抑制血管生成而治疗肿瘤的含有有效量的上述式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂的药物组合物，及上述式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂在通过抑制血管生成而治疗肿瘤或治疗或预防转移方面的用途。
如上所述，式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂-如蒽环型化合物或依托泊甙衍生物-的作用显著增强而毒性并不相伴增加。换言之，本发明的联合疗法促进烷基化的蒽环型化合物和拓扑异构酶II抑制剂的抗肿瘤效果，因此产生对肿瘤的最有效而最低毒的治疗。通过以下体内试验显示了本发明联合制剂的超加和性的作用，这些试验用于说明而不限制本发明。
表1显示由Ia与依托泊甙联合得到的对于L1210鼠的弥散性的白血病的抗白血病活性。依托泊甙的单独的剂量为30mg/kg(天+3)，Ia的单独的剂量为1mg/kg(天+1，2)，没有毒性，ILS％值分别为100和67。在相同程序中将依托泊甙和Ia以相同剂量联合，观察到活性增强，ILS％值为450，显示一种协同效果。
表2显示由Ia与阿霉素联合得到的对于L1210鼠的弥散性白血病的抗白血病活性。阿霉素的单独的剂量为13mg/kg(天+3)，Ia的单独的剂量为1.5mg/kg(天+1，2)，没有毒性，ILS％值分别为50和67。在相同程序中将阿霉素和Ia以相同剂量联合，观察到活性增强，ILS％值为150，显示一种协同效果。
对于这些试验，使用溶解在[Cremophor/EtOH＝6.5∶3.5]/[标准的生理盐水]＝20/80v/v中的Ia，标准的依托泊甙药物制剂和溶解在水中的阿霉素。表1Ia与依托泊甙联合对于L12101鼠的弥散性白血病的抗白血病活性
表2Ia与阿霉素联合对于L12101鼠的弥散性白血病的抗白血病活性
1)在第0天静脉注射L1210白血病细胞(105/鼠)2)在肿瘤移植后的第1天开始治疗(第0天)3)生存时间的增加[(受治疗鼠的平均生存时间/对照鼠的平均生存时间)×100]-1004)中毒死亡数/大鼠的数量5)在试验结束时长期生存(＞60天)动物的数量
权利要求
1.作为联合制剂在治疗肿瘤时同时、分别或按顺序使用的含有一种如式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂的产品。
2.根据权利要求1所述的产品，其特征在于其中的烷基化的蒽环型化合物是4-脱甲氧基-3’-脱氨基-3’-氮丙啶基-4’-甲基磺酰基柔红霉素。
3.根据权利要求1或2所述的产品，其特征在于拓扑异构酶II抑制剂是依托泊甙。
4.根据权利要求1或2所述的产品，其特征在于拓扑异构酶II抑制剂是阿霉素。
5.一种药物组合物，其特征在于含有药学可接受的载体或赋形剂，及作为活性组分的权利要求1中式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于拓扑异构酶II抑制剂是阿霉素或依托泊甙。
7.权利要求1中式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于拓扑异构酶II抑制剂是阿霉素或依托泊甙。
9.权利要求1中式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂在制备用于预防或治疗转移，或通过抑制血管生成而治疗肿瘤的药物中的用途。
全文摘要
本申请提供4－脱甲氧基－3’－脱氨基－3’－氮丙啶基－4’－甲基磺酰基柔红霉素或4－脱甲氧基－N,N－二(2－氯乙基)－4’－甲基磺酰基柔红霉素与一种抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂在治疗肿瘤方面的联合应用,及所述的组合物在治疗或防止转移方面或在通过抑制血管生成而治疗肿瘤方面的用途。
文档编号A61K31/7052GK1341019SQ00804237
公开日2002年3月20日 申请日期2000年1月31日 优先权日1999年2月25日
发明者C·格罗尼, M·里帕蒙蒂, M·卡鲁索, A·索拉托 申请人:法玛西雅厄普约翰公司
本申请一般性地涉及肿瘤治疗领域，更具体地说，提供了一种含有烷基化的蒽环型化合物(anthracycline)和拓扑异构酶II抑制剂的抗肿瘤组合物，此组合物具有协同的或加和的抗肿瘤效果。
首先，本申请提供一种用于包括人在内的哺乳动物的抗肿瘤治疗的药物组合物，其中含有-一种如式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物 -抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂，及药学上可接受的载体或赋形剂。
式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物的化学名称为4-脱甲氧基-3’-脱氨基-3’-氮丙啶基-4’-甲基磺酰基柔红霉素(Ia)和4-脱甲氧基-N，N-二(2-氯乙基)-4’-甲基磺酰基柔红霉素(Ib)。抗肿瘤药物设计(1995)，卷10，641-653记载了这些烷基化的蒽环型化合物，并且美国专利US-A-5,532,218和US-A-5,496,800分别要求保护二者。此二化合物以其氨基糖的3’位的反应部位，通过染色体和DNA双螺旋的小沟(minor groove)的N7位的和烷基化的鸟嘌呤而插入DNA。化合物Ia和Ib能对抗对细胞毒素的所有主要种类的抵抗力，表明此化合物代表一种新的细胞毒素类的抗肿瘤药物。
各种科学出版物记载了拓扑异构酶II抑制剂。此大类的药物的主要代表是蒽环型化合物衍生物如阿霉素、柔红霉素、表柔比星(epirubicin)、尼莫比星(nemorubicin)和依达比星(idarubicin)；鬼臼毒素类化合物如依托泊甙和替尼泊苷；蒽醌衍生物如米托蒽醌和安吖啶。例如见综述癌症(cancer)，肿瘤学原理和实践，Lippincott-Raven版，(1997)，452-467。优选用于本发明的拓扑异构酶II抑制剂是阿霉素和依托泊甙。本发明也提供一种产品，包含一种上述定义的式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂，作为联合制剂在对肿瘤的治疗中同时、分别或按顺序使用。
本发明的另一方面是提供一种对患肿瘤的哺乳动物包括人进行治疗的方法，包括给这些哺乳动物服用产生协同抗肿瘤效果的有效量的上述式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂。
本发明也提供一种降低在抗肿瘤治疗中对需要用药的哺乳动物包括人使用抗肿瘤药物而引起的副作用的方法。本方法包括给这些哺乳动物服用产生协同抗肿瘤效果的有效量的包含上述抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂和上述式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物的联合制剂。
此处使用术语“协同抗肿瘤效果”表示，给哺乳动物包括人服用有效量的包含上述抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂和上述式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物的联合制剂，抑制肿瘤生长，优选地使肿瘤完全消退。
此处使用术语“服用”表示胃肠外给药和/或口服。“胃肠外给药”表示静脉内、皮下和肌肉内给药。在本发明的方法中，烷基化的蒽环型化合物可以与拓扑异构酶II抑制剂活性化合物如蒽环型化合物或依托泊甙类同时服用，或者以任意顺序依次服用这些化合物。值得推荐的是实际优选的给药方法和次序特别地根据以下因素而确定所使用的式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物的特定制剂，所使用的拓扑异构酶II抑制剂的特定制剂，如蒽环型化合物或依托泊甙类中的一种，所治疗的肿瘤的特定类型，和所接受治疗的特定的肿瘤宿主。
在本发明的方法中，对于式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物的给药剂量，在治疗过程中通常地使用约0.1-200mg/m2体表面积。更优选地，治疗过程使用约1-50mg/m2体表面积。
在本发明的方法中，对于拓扑异构酶II抑制剂的给药剂量，在治疗过程中通常地使用约1-1000mg/m2体表面积。更优选地，治疗过程使用约10-500mg/m2体表面积。本发明的抗肿瘤疗法尤其适于治疗哺乳动物包括人的乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、肾癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、白血病和脑肿瘤。
本发明的另一方面是制备用于预防或治疗转移或通过抑制血管生成而治疗肿瘤的含有有效量的上述式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂的药物组合物，及上述式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂在通过抑制血管生成而治疗肿瘤或治疗或预防转移方面的用途。
如上所述，式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂-如蒽环型化合物或依托泊甙衍生物-的作用显著增强而毒性并不相伴增加。换言之，本发明的联合疗法促进烷基化的蒽环型化合物和拓扑异构酶II抑制剂的抗肿瘤效果，因此产生对肿瘤的最有效而最低毒的治疗。通过以下体内试验显示了本发明联合制剂的超加和性的作用，这些试验用于说明而不限制本发明。
表1显示由Ia与依托泊甙联合得到的对于L1210鼠的弥散性的白血病的抗白血病活性。依托泊甙的单独的剂量为30mg/kg(天+3)，Ia的单独的剂量为1mg/kg(天+1，2)，没有毒性，ILS％值分别为100和67。在相同程序中将依托泊甙和Ia以相同剂量联合，观察到活性增强，ILS％值为450，显示一种协同效果。
表2显示由Ia与阿霉素联合得到的对于L1210鼠的弥散性白血病的抗白血病活性。阿霉素的单独的剂量为13mg/kg(天+3)，Ia的单独的剂量为1.5mg/kg(天+1，2)，没有毒性，ILS％值分别为50和67。在相同程序中将阿霉素和Ia以相同剂量联合，观察到活性增强，ILS％值为150，显示一种协同效果。
对于这些试验，使用溶解在[Cremophor/EtOH＝6.5∶3.5]/[标准的生理盐水]＝20/80v/v中的Ia，标准的依托泊甙药物制剂和溶解在水中的阿霉素。表1Ia与依托泊甙联合对于L12101鼠的弥散性白血病的抗白血病活性
表2Ia与阿霉素联合对于L12101鼠的弥散性白血病的抗白血病活性
1)在第0天静脉注射L1210白血病细胞(105/鼠)2)在肿瘤移植后的第1天开始治疗(第0天)3)生存时间的增加[(受治疗鼠的平均生存时间/对照鼠的平均生存时间)×100]-1004)中毒死亡数/大鼠的数量5)在试验结束时长期生存(＞60天)动物的数量
权利要求
1.作为联合制剂在治疗肿瘤时同时、分别或按顺序使用的含有一种如式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂的产品。
2.根据权利要求1所述的产品，其特征在于其中的烷基化的蒽环型化合物是4-脱甲氧基-3’-脱氨基-3’-氮丙啶基-4’-甲基磺酰基柔红霉素。
3.根据权利要求1或2所述的产品，其特征在于拓扑异构酶II抑制剂是依托泊甙。
4.根据权利要求1或2所述的产品，其特征在于拓扑异构酶II抑制剂是阿霉素。
5.一种药物组合物，其特征在于含有药学可接受的载体或赋形剂，及作为活性组分的权利要求1中式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于拓扑异构酶II抑制剂是阿霉素或依托泊甙。
7.权利要求1中式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于拓扑异构酶II抑制剂是阿霉素或依托泊甙。
9.权利要求1中式Ia或Ib的烷基化的蒽环型化合物和一种抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂在制备用于预防或治疗转移，或通过抑制血管生成而治疗肿瘤的药物中的用途。
全文摘要
本申请提供4－脱甲氧基－3’－脱氨基－3’－氮丙啶基－4’－甲基磺酰基柔红霉素或4－脱甲氧基－N,N－二(2－氯乙基)－4’－甲基磺酰基柔红霉素与一种抗肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂在治疗肿瘤方面的联合应用,及所述的组合物在治疗或防止转移方面或在通过抑制血管生成而治疗肿瘤方面的用途。
文档编号A61K31/7052GK1341019SQ00804237
公开日2002年3月20日 申请日期2000年1月31日 优先权日1999年2月25日
发明者C·格罗尼, M·里帕蒙蒂, M·卡鲁索, A·索拉托 申请人:法玛西雅厄普约翰公司
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