苯基一和吡啶基衍生物的制作方法
专利名称：苯基一和吡啶基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下通式的化合物 其中R 是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基；R1是氢或卤素；或R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氢，卤素，三氟甲基，低级烷氧基或氰基；R3互相独立地是氢，低级烷基或形成环烷基；R4是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低级烷基，-N(R5)C(O)R5或下列基团的环状三级胺 R5互相独立地是氢，C3-6-环烷基，苄基或低级烷基；R6是氢，羟基，低级烷基，-N(R5)CO-低级烷基，羟基-低级烷基，氰基，-CHO或5-或6-员杂环基，任选地经亚烷基连接，X 是-C(O)N(R5)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mN(R5)-，-N(R5)C(O)-，-C(O)O-或-N(R5)(CH2)m-；Y 是-(CH2)n-，-O-，-S-，-SO2-，-C(O)-或-N(R5)-；Z 是＝N-，-CH＝或-C(Cl)＝；n是0-4；和m是1或2；和其药用酸加成盐。
式I化合物和其盐的特征在于其有价值的治疗性质。已经令人惊奇地发现，本发明化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体拮抗剂。P物质是天然存在的，属于速激肽家族的十一肽，后者被这样命名是因为其对外血管平滑肌组织的促进收缩作用。P物质的受体是G蛋白-偶合受体的超家族。
P物质(NK-1)的神经肽受体广泛地分布在哺乳动物神经系统(尤其是脑和脊柱神经节)，循环系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)中，并参与调节多种生物过程。
哺乳动物速激肽P物质的中枢和外周作用与包括偏头痛，风湿性关节炎，气喘，和肠炎病以及呕吐反射的间介有关，并调节中枢神经系统(CNS)疾病如Parkinson’s病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)，焦虑(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)。
速激肽受体拮抗剂对于疼痛，头疼，尤其是偏头痛，Alzheimer’s病，多发性硬化，吗啡脱瘾的衰弱，心血管变化，水肿，如由烫伤引起的水肿，慢性炎症如风湿性关节炎，气喘/支气管过敏反应和其它呼吸道疾病包括过敏性鼻炎，肠线炎症包括溃疡性结肠炎和Crohn’s病，眼损伤和眼炎症有用的证据在“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993中综述。
而且，神经激肽1受体拮抗剂被开发用于治疗多种与速激肽，尤其是P物质的过量或失衡有关的病症。与P物质有关的病症的例子包括中枢神经系统疾病如焦虑，抑郁和精神病(WO95/16679，WO95/18124和WO95/23798)。
神经激肽-1受体拮抗剂还可用于治疗运动病和用于治疗诱发性呕吐。
另外，在New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3，190-195，1999中已经描述了通过选择性的神经激肽-1受体拮抗剂减轻顺铂-引起的呕吐。
而且，US5972938描述了通过施用速激肽受体，如NK-1受体拮抗剂来治疗精神免疫学疾病或身心失调的方法。
本发明的主题是式I化合物和其药用盐，上述化合物的制备，含有它们的医药和其生产，以及上述化合物在控制或预防疾病，尤其是前面所列出的疾病和失调中的用途或在生产相应医药中的用途。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统疾病或呕吐的那些，例如通过施用NK-1受体拮抗剂治疗或预防某些抑郁型疾病。主要的抑郁发作已经被定义为至少二周的周期，大部分天数和几乎每天，要么有抑郁的心境，要么失去所有的兴趣或乐趣，或几乎所有的活力。
用于本说明书中的一般术语的下列定义不考虑所讨论的术语是单独出现还是以结合的形式出现。
本文所用的术语“低级烷基”指含有1-7个碳原子的直链-或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等等。
优选的低级烷基是有1-4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”指其中烷基残基如上定义，并通过氧原子连接的基团。
术语“卤素”指氯，碘，氟和溴。
术语“环烷基”指含有3-6个碳原子的饱和碳环基。
术语“环状三级胺”指，例如，吡咯-1-基，咪唑-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，1-氧代硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代硫代吗啉-4-基。
术语“5或6员杂环基”指，例如吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，哌嗪基或哌啶基。
术语“药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸，如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，醋酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等的盐。
举例性优选的是其中Y是-C(O)-，而R4是4-甲基哌嗪基的化合物，例如下列化合物N-[2-苯甲酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)异丁酰胺，4-苯甲酰基-N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺和N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯苯甲酰基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。
更优选的是其中Y是-O-，而R4是氢，吗啉基或4-甲基哌嗪基的化合物。这类化合物的例子有2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-苯氧基苯基)异丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-o-甲苯氧基苯基)异丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯氧基)苯基]-N-甲基异丁酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-苯氧基烟酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯苯氧基)-N-甲基-6-吗啉-4-基烟酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯苯氧基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺，和N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-o-甲苯氧基烟酰胺。
更优选的是其中Y是-N(CH3)-，而R4是氢的化合物，例如下列化合物2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]丙酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]异丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]乙酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]乙酰胺。
本发明的式I化合物和其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法制备，该方法包括a)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中R1-R5，R，Y，Z和n具有上面给出的意义，或b)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中R1-R5，R，Z，Y和n具有上面给出的意义，或c)还原下式化合物 给出下式化合物 其中取代基的定义如上，或d)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中取代基的定义如上，或e)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中取代基的定义如上，或f)还原下式化合物 给出下式化合物 其中取代基的定义在上面给出，或g)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中取代基的定义在上面给出，或h)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中取代基的定义在上面给出，或i)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中取代基的定义在上面给出，或j)在上面给出的定义范围内修饰一个或多个取代基R1-R5或R，和如果需要，将所得的化合物转化为其药用酸加成盐。
根据方法变体a)，式II化合物，例如3-氨基-4-苯甲酰基吡啶在冰浴中冷却，在DIPEA(N-乙基二异丙基胺)的二氯甲烷溶液存在下加入，例如2-(3，5-二-三氟甲基-苯基-2-甲基丙酰氯，然后将混合物在室温搅拌。纯化后以良好的产率给出所需的式I-1化合物。
方法变体b)描述了式IV化合物与式V化合物反应，给出式I-2的化合物。该反应以常规的方式进行，例如在溶剂如甲苯和三乙胺中进行。化合物被回流约1小时。
根据方法变体c)，式I-2化合物被还原为式I-4化合物。该反应用还原剂如LiAlH4或BH3·THF，以常规方式进行。
方法变体d)描述了式VI化合物与式VII化合物反应，给出式I-2化合物。该反应通过式VI化合物用KHMDS(六甲基二硅氮化钾)使式VI化合物脱质子，随后加入式VII化合物而进行。合适的溶剂是四氢呋喃。反应在室温下进行。
根据方法变体e)制备式I-5化合物。该反应通过用氢化钠使式VIII化合物脱质子，随后加入式VII化合物而进行。该反应以常规方式进行。
制备式I化合物的另一方法在方法变体f)中描述。式I-1化合物以常规方式，例如用LiAlH4或BH3·THF还原为式I-3化合物。
在方法变体g)中，式IX化合物用DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)和DMAP(4-N，N-二甲基氨基吡啶)活化。随后加入式X化合物，给出式I-6化合物。
根据方法变体h)，式IX化合物用CDI(1，1’-羰基二咪唑)活化，随后加入式V化合物，给出式I-2化合物。
方法变体i)描述了式I-1化合物的制备方法，其中式XII化合物用CDI活化，随后加入式II化合物，给出式I-13化合物。
盐的形成根据本领域技术人员熟悉的已知的方法，在室温下进行。不仅考虑与无机酸的盐，也考虑与有机酸的盐。盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，柠檬酸盐，醋酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐等是这类盐的例子。
下列路线1-7更详细地描述了制备式I化合物的方法。式IX，X，XI，II，III，XII，XIII，XV，XVII，XVIII，XX，XXII，XXIV和XXV的原料是已知化合物，或者可以根据本领域已知的方法制备。
在路线中使用如下缩写DCC N，N’-二环己基碳二亚胺DMAP 4-(N，N-二甲基氨基)吡啶CDI 1，1’-羰基二咪唑KHMDS 六甲基二硅氮化钾DIPEA N-乙基二异丙基胺PivCl 新戊酰氯路线1 取代基在上面给出。 取代基在上面给出。路线3 取代基的定义在上面给出。 取代基的定义在上面给出。路线5 取代基的定义在上面给出。路线6 取代基的定义在上面给出。
R，R1，R2，R3和R5具有上面给出的意义。
如前所述，式I化合物和其药用盐具有有价值的药理性质。已经发现，本发明化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体拮抗剂。
该化合物根据下面给出的试验进行研究。
对于NK1受体试验化合物的亲和性以在用人NK1受体感染(用Semliki病毒表达体系)并用[3H]P物质放射标记的CHO细胞中的人NK1受体(最终浓度0.6nM)评价。结合试验在含有BSA(0.04％)亮抑蛋白酶肽(8mg/ml)，MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2mM)的HEPES缓冲液中进行。结合试验由250ml膜悬浮液(1.25×105个细胞/试验管)，0.125ml替代剂的缓冲液和125ml[3H]P物质。替代曲线用至少7种浓度的化合物测定。试验管在室温下温育60分钟，然后管内物在真空下迅速用2×2ml洗涤的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)滤过用PEI(0.3％)预浸渍60分钟的GF/C滤纸。残留在滤纸上的放射活性通过闪烁计数测量。所用试验都在至少2个分开的实验重复三次进行。
对于优选的化合物，以pKi给出的NK-1受体的亲和性在7.50-9.00的范围内。这类化合物的例子有表3
式I化合物是合适的，尽管在需要时其上限可以被超过。
下列实施例举例说明本发明但不对其构成限制。所有温度都以摄氏度给出。
实施例1N-(4-苯甲酰基吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基异丁酰胺a)N-(4-苯甲酰基吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)异丁酰胺使397mg(2mmol)3-氨基-4-苯甲酰基吡啶和517mg(4mmol)N-乙基二异丙基胺在8ML二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷却，滴加765mg(2.4mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰氯在8ML二氯甲烷中的溶液。反应混合物被温热至室温并搅拌过夜。加入水(5ML)，有机层被分出。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层被干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物通过快速层析纯化，给出235mg(24％)标题化合物橙色油状物。MS m/e(％)481.3(M+H+，100)。b)N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基异丁酰胺往96mg(0.2mmol)N-(4-苯甲酰基吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)异丁酰胺在1.2ML二甲基甲酰胺的溶液中在0℃加入0.22ML 1M六甲基二硅氮化钾溶液。30分钟后，加入57mg甲基碘(0.4mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，往残余物中加入水和二氯甲烷分出有机层并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，产物通过快速层析纯化，给出12mg(12％)标题化合物黄色油状物。MS m/e(％)495.2(M+H+，100)。
根据上述用于制备2-苄基-N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺的工艺，以类似的产率获得标题化合物白色晶体。MS m/e(％)477(M+K+，24)，461(M+Na+，40)，439(M+H+，100)。b)2-苄基-N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基苯甲酰胺根据上述用于制备2-苄基-N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基苯甲酰胺的工艺，以类似的产率获得标题化合物无色油状物。MS m/e(％)505(M+K+，12)，489(M+Na+，19)，467(M+H+，100)。
权利要求
1.如下通式的化合物 其中R 是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基；R1是氢或卤素；或R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氢，卤素，三氟甲基，低级烷氧基或氰基；R3互相独立地是氢，低级烷基或形成环烷基；R4是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低级烷基，-N(R5)C(O)R5或下列基团的环状三级胺 R5互相独立地是氢，C3-6-环烷基，苄基或低级烷基；R6是氢，羟基，低级烷基，-N(R5)CO-低级烷基，羟基-低级烷基，氰基，-CHO或5-或6-员杂环基，任选地经亚烷基连接，X 是-C(O)N(R5)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mN(R5)-，-N(R5)C(O)-，-C(O)O-或-N(R5)(CH2)m-；Y 是-(CH2)n-，-O-，-S-，-SO2-，-C(O)-或-N(R5)-；Z 是＝N-，-CH＝或-C(Cl)＝；n 是0-4；和m 是1或2；和其可药用酸加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中Y是-C(O)-，而R4是4-甲基哌嗪基。
3.根据权利要求2的化合物，它们是N-[2-苯甲酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)异丁酰胺，4-苯甲酰基-N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺和N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯苯甲酰基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。
4.根据权利要求1的化合物，其中Y是-O-，而R4是氢，4-甲基哌嗪基或吗啉基。
5.根据权利要求4的化合物，它们是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-苯氧基苯基)异丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-o-甲苯氧基苯基)异丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯氧基)苯基]-N-甲基异丁酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-苯氧基烟酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯苯氧基)-N-甲基-6-吗啉-4-基烟酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯苯氧基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺，和N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-o-甲苯氧基烟酰胺。
6.根据权利要求1的化合物，其中Y是-N(CH3)-，而R4是氢。
7.根据权利要求6的化合物，它们是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]丙酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]异丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]乙酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]乙酰胺。
8.含有权利要求1-7任一项所要求的一种或多种化合物和药用赋形剂的药物。
9.根据权利要求8的药物，用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病。
10.制备如权利要求1定义的式I化合物的方法，该方法包括a)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中R1-R5，R，Y，Z和n具有权利要求1中给出的意义，或b)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中R1-R5，R，Z，Y和n具有权利要求1中给出的意义，或c)还原下式化合物 给出下式化合物 其中各取代基的定义在权利要求1中给出，或d)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中各取代基的定义在权利要求1中给出，或e)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中各取代基的定义在权利要求1中给出，或f)还原下式化合物 给出下式化合物 其中各取代基的定义在权利要求1中给出，或g)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中各取代基的定义在权利要求1中给出，或h)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中各取代基的定义在权利要求1中给出，或i)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中各取代基的定义在权利要求1中给出，或j)在上面给出的定义范围内修饰一个或多个取代基R1-R5或R，和如果需要，将所得的化合物转化为其药用酸加成盐。
11.根据权利要求1-7任一项的化合物，是通过权利要求10的方法或等价方法制备的。
12.权利要求1-7任一项的化合物用于治疗疾病的用途。
13.权利要求1-7任一项的化合物用于治疗与NK-1受体有关疾病的用途。
14.权利要求1-7的式I化合物在制备用于治疗与NK-1受体有关疾病的含有式I化合物的药物中的用途。
15.如前所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物,其中R是氢,低级烷基,低级烷氧基,卤素或三氟甲基;R
文档编号A61P25/00GK1341101SQ00804240
公开日2002年3月20日 申请日期2000年2月15日 优先权日1999年2月24日
发明者M·博斯, G·加利, T·戈德尔, T·霍夫曼, W·亨克勒, P·施尼德, H·斯塔德勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及如下通式的化合物 其中R 是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基；R1是氢或卤素；或R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氢，卤素，三氟甲基，低级烷氧基或氰基；R3互相独立地是氢，低级烷基或形成环烷基；R4是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低级烷基，-N(R5)C(O)R5或下列基团的环状三级胺 R5互相独立地是氢，C3-6-环烷基，苄基或低级烷基；R6是氢，羟基，低级烷基，-N(R5)CO-低级烷基，羟基-低级烷基，氰基，-CHO或5-或6-员杂环基，任选地经亚烷基连接，X 是-C(O)N(R5)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mN(R5)-，-N(R5)C(O)-，-C(O)O-或-N(R5)(CH2)m-；Y 是-(CH2)n-，-O-，-S-，-SO2-，-C(O)-或-N(R5)-；Z 是＝N-，-CH＝或-C(Cl)＝；n是0-4；和m是1或2；和其药用酸加成盐。
式I化合物和其盐的特征在于其有价值的治疗性质。已经令人惊奇地发现，本发明化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体拮抗剂。P物质是天然存在的，属于速激肽家族的十一肽，后者被这样命名是因为其对外血管平滑肌组织的促进收缩作用。P物质的受体是G蛋白-偶合受体的超家族。
P物质(NK-1)的神经肽受体广泛地分布在哺乳动物神经系统(尤其是脑和脊柱神经节)，循环系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)中，并参与调节多种生物过程。
哺乳动物速激肽P物质的中枢和外周作用与包括偏头痛，风湿性关节炎，气喘，和肠炎病以及呕吐反射的间介有关，并调节中枢神经系统(CNS)疾病如Parkinson’s病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)，焦虑(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)。
速激肽受体拮抗剂对于疼痛，头疼，尤其是偏头痛，Alzheimer’s病，多发性硬化，吗啡脱瘾的衰弱，心血管变化，水肿，如由烫伤引起的水肿，慢性炎症如风湿性关节炎，气喘/支气管过敏反应和其它呼吸道疾病包括过敏性鼻炎，肠线炎症包括溃疡性结肠炎和Crohn’s病，眼损伤和眼炎症有用的证据在“速激肽受体和速激肽受体拮抗剂”，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993中综述。
而且，神经激肽1受体拮抗剂被开发用于治疗多种与速激肽，尤其是P物质的过量或失衡有关的病症。与P物质有关的病症的例子包括中枢神经系统疾病如焦虑，抑郁和精神病(WO95/16679，WO95/18124和WO95/23798)。
神经激肽-1受体拮抗剂还可用于治疗运动病和用于治疗诱发性呕吐。
另外，在New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3，190-195，1999中已经描述了通过选择性的神经激肽-1受体拮抗剂减轻顺铂-引起的呕吐。
而且，US5972938描述了通过施用速激肽受体，如NK-1受体拮抗剂来治疗精神免疫学疾病或身心失调的方法。
本发明的主题是式I化合物和其药用盐，上述化合物的制备，含有它们的医药和其生产，以及上述化合物在控制或预防疾病，尤其是前面所列出的疾病和失调中的用途或在生产相应医药中的用途。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统疾病或呕吐的那些，例如通过施用NK-1受体拮抗剂治疗或预防某些抑郁型疾病。主要的抑郁发作已经被定义为至少二周的周期，大部分天数和几乎每天，要么有抑郁的心境，要么失去所有的兴趣或乐趣，或几乎所有的活力。
用于本说明书中的一般术语的下列定义不考虑所讨论的术语是单独出现还是以结合的形式出现。
本文所用的术语“低级烷基”指含有1-7个碳原子的直链-或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等等。
优选的低级烷基是有1-4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”指其中烷基残基如上定义，并通过氧原子连接的基团。
术语“卤素”指氯，碘，氟和溴。
术语“环烷基”指含有3-6个碳原子的饱和碳环基。
术语“环状三级胺”指，例如，吡咯-1-基，咪唑-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，1-氧代硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代硫代吗啉-4-基。
术语“5或6员杂环基”指，例如吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，哌嗪基或哌啶基。
术语“药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸，如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，醋酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等的盐。
举例性优选的是其中Y是-C(O)-，而R4是4-甲基哌嗪基的化合物，例如下列化合物N-[2-苯甲酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)异丁酰胺，4-苯甲酰基-N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺和N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯苯甲酰基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。
更优选的是其中Y是-O-，而R4是氢，吗啉基或4-甲基哌嗪基的化合物。这类化合物的例子有2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-苯氧基苯基)异丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-o-甲苯氧基苯基)异丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯氧基)苯基]-N-甲基异丁酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-苯氧基烟酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯苯氧基)-N-甲基-6-吗啉-4-基烟酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯苯氧基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺，和N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-o-甲苯氧基烟酰胺。
更优选的是其中Y是-N(CH3)-，而R4是氢的化合物，例如下列化合物2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]丙酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]异丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]乙酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]乙酰胺。
本发明的式I化合物和其药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法制备，该方法包括a)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中R1-R5，R，Y，Z和n具有上面给出的意义，或b)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中R1-R5，R，Z，Y和n具有上面给出的意义，或c)还原下式化合物 给出下式化合物 其中取代基的定义如上，或d)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中取代基的定义如上，或e)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中取代基的定义如上，或f)还原下式化合物 给出下式化合物 其中取代基的定义在上面给出，或g)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中取代基的定义在上面给出，或h)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中取代基的定义在上面给出，或i)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中取代基的定义在上面给出，或j)在上面给出的定义范围内修饰一个或多个取代基R1-R5或R，和如果需要，将所得的化合物转化为其药用酸加成盐。
根据方法变体a)，式II化合物，例如3-氨基-4-苯甲酰基吡啶在冰浴中冷却，在DIPEA(N-乙基二异丙基胺)的二氯甲烷溶液存在下加入，例如2-(3，5-二-三氟甲基-苯基-2-甲基丙酰氯，然后将混合物在室温搅拌。纯化后以良好的产率给出所需的式I-1化合物。
方法变体b)描述了式IV化合物与式V化合物反应，给出式I-2的化合物。该反应以常规的方式进行，例如在溶剂如甲苯和三乙胺中进行。化合物被回流约1小时。
根据方法变体c)，式I-2化合物被还原为式I-4化合物。该反应用还原剂如LiAlH4或BH3·THF，以常规方式进行。
方法变体d)描述了式VI化合物与式VII化合物反应，给出式I-2化合物。该反应通过式VI化合物用KHMDS(六甲基二硅氮化钾)使式VI化合物脱质子，随后加入式VII化合物而进行。合适的溶剂是四氢呋喃。反应在室温下进行。
根据方法变体e)制备式I-5化合物。该反应通过用氢化钠使式VIII化合物脱质子，随后加入式VII化合物而进行。该反应以常规方式进行。
制备式I化合物的另一方法在方法变体f)中描述。式I-1化合物以常规方式，例如用LiAlH4或BH3·THF还原为式I-3化合物。
在方法变体g)中，式IX化合物用DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)和DMAP(4-N，N-二甲基氨基吡啶)活化。随后加入式X化合物，给出式I-6化合物。
根据方法变体h)，式IX化合物用CDI(1，1’-羰基二咪唑)活化，随后加入式V化合物，给出式I-2化合物。
方法变体i)描述了式I-1化合物的制备方法，其中式XII化合物用CDI活化，随后加入式II化合物，给出式I-13化合物。
盐的形成根据本领域技术人员熟悉的已知的方法，在室温下进行。不仅考虑与无机酸的盐，也考虑与有机酸的盐。盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，柠檬酸盐，醋酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐等是这类盐的例子。
下列路线1-7更详细地描述了制备式I化合物的方法。式IX，X，XI，II，III，XII，XIII，XV，XVII，XVIII，XX，XXII，XXIV和XXV的原料是已知化合物，或者可以根据本领域已知的方法制备。
在路线中使用如下缩写DCC N，N’-二环己基碳二亚胺DMAP 4-(N，N-二甲基氨基)吡啶CDI 1，1’-羰基二咪唑KHMDS 六甲基二硅氮化钾DIPEA N-乙基二异丙基胺PivCl 新戊酰氯路线1 取代基在上面给出。 取代基在上面给出。路线3 取代基的定义在上面给出。 取代基的定义在上面给出。路线5 取代基的定义在上面给出。路线6 取代基的定义在上面给出。
R，R1，R2，R3和R5具有上面给出的意义。
如前所述，式I化合物和其药用盐具有有价值的药理性质。已经发现，本发明化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体拮抗剂。
该化合物根据下面给出的试验进行研究。
对于NK1受体试验化合物的亲和性以在用人NK1受体感染(用Semliki病毒表达体系)并用[3H]P物质放射标记的CHO细胞中的人NK1受体(最终浓度0.6nM)评价。结合试验在含有BSA(0.04％)亮抑蛋白酶肽(8mg/ml)，MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2mM)的HEPES缓冲液中进行。结合试验由250ml膜悬浮液(1.25×105个细胞/试验管)，0.125ml替代剂的缓冲液和125ml[3H]P物质。替代曲线用至少7种浓度的化合物测定。试验管在室温下温育60分钟，然后管内物在真空下迅速用2×2ml洗涤的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)滤过用PEI(0.3％)预浸渍60分钟的GF/C滤纸。残留在滤纸上的放射活性通过闪烁计数测量。所用试验都在至少2个分开的实验重复三次进行。
对于优选的化合物，以pKi给出的NK-1受体的亲和性在7.50-9.00的范围内。这类化合物的例子有表3
式I化合物是合适的，尽管在需要时其上限可以被超过。
下列实施例举例说明本发明但不对其构成限制。所有温度都以摄氏度给出。
实施例1N-(4-苯甲酰基吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基异丁酰胺a)N-(4-苯甲酰基吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)异丁酰胺使397mg(2mmol)3-氨基-4-苯甲酰基吡啶和517mg(4mmol)N-乙基二异丙基胺在8ML二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷却，滴加765mg(2.4mmol)2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-甲基丙酰氯在8ML二氯甲烷中的溶液。反应混合物被温热至室温并搅拌过夜。加入水(5ML)，有机层被分出。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机层被干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物通过快速层析纯化，给出235mg(24％)标题化合物橙色油状物。MS m/e(％)481.3(M+H+，100)。b)N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基异丁酰胺往96mg(0.2mmol)N-(4-苯甲酰基吡啶-3-基)-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)异丁酰胺在1.2ML二甲基甲酰胺的溶液中在0℃加入0.22ML 1M六甲基二硅氮化钾溶液。30分钟后，加入57mg甲基碘(0.4mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，往残余物中加入水和二氯甲烷分出有机层并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，产物通过快速层析纯化，给出12mg(12％)标题化合物黄色油状物。MS m/e(％)495.2(M+H+，100)。
根据上述用于制备2-苄基-N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺的工艺，以类似的产率获得标题化合物白色晶体。MS m/e(％)477(M+K+，24)，461(M+Na+，40)，439(M+H+，100)。b)2-苄基-N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基苯甲酰胺根据上述用于制备2-苄基-N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基苯甲酰胺的工艺，以类似的产率获得标题化合物无色油状物。MS m/e(％)505(M+K+，12)，489(M+Na+，19)，467(M+H+，100)。
权利要求
1.如下通式的化合物 其中R 是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基；R1是氢或卤素；或R和R1可以一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氢，卤素，三氟甲基，低级烷氧基或氰基；R3互相独立地是氢，低级烷基或形成环烷基；R4是氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，-N(R5)2，-N(R5)S(O)2-低级烷基，-N(R5)C(O)R5或下列基团的环状三级胺 R5互相独立地是氢，C3-6-环烷基，苄基或低级烷基；R6是氢，羟基，低级烷基，-N(R5)CO-低级烷基，羟基-低级烷基，氰基，-CHO或5-或6-员杂环基，任选地经亚烷基连接，X 是-C(O)N(R5)-，-(CH2)mO-，-(CH2)mN(R5)-，-N(R5)C(O)-，-C(O)O-或-N(R5)(CH2)m-；Y 是-(CH2)n-，-O-，-S-，-SO2-，-C(O)-或-N(R5)-；Z 是＝N-，-CH＝或-C(Cl)＝；n 是0-4；和m 是1或2；和其可药用酸加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中Y是-C(O)-，而R4是4-甲基哌嗪基。
3.根据权利要求2的化合物，它们是N-[2-苯甲酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)异丁酰胺，4-苯甲酰基-N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺和N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯苯甲酰基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。
4.根据权利要求1的化合物，其中Y是-O-，而R4是氢，4-甲基哌嗪基或吗啉基。
5.根据权利要求4的化合物，它们是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-苯氧基苯基)异丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-o-甲苯氧基苯基)异丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯氧基)苯基]-N-甲基异丁酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-苯氧基烟酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯苯氧基)-N-甲基-6-吗啉-4-基烟酰胺，N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(2-氯苯氧基)-N-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺，和N-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-N-甲基-6-吗啉-4-基-4-o-甲苯氧基烟酰胺。
6.根据权利要求1的化合物，其中Y是-N(CH3)-，而R4是氢。
7.根据权利要求6的化合物，它们是2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]丙酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]异丁酰胺，2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]乙酰胺和2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(甲基苯基氨基)苯基]乙酰胺。
8.含有权利要求1-7任一项所要求的一种或多种化合物和药用赋形剂的药物。
9.根据权利要求8的药物，用于治疗与NK-1受体拮抗剂有关的疾病。
10.制备如权利要求1定义的式I化合物的方法，该方法包括a)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中R1-R5，R，Y，Z和n具有权利要求1中给出的意义，或b)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中R1-R5，R，Z，Y和n具有权利要求1中给出的意义，或c)还原下式化合物 给出下式化合物 其中各取代基的定义在权利要求1中给出，或d)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中各取代基的定义在权利要求1中给出，或e)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中各取代基的定义在权利要求1中给出，或f)还原下式化合物 给出下式化合物 其中各取代基的定义在权利要求1中给出，或g)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中各取代基的定义在权利要求1中给出，或h)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中各取代基的定义在权利要求1中给出，或i)下式化合物 与下式化合物反应 给出下式化合物 其中各取代基的定义在权利要求1中给出，或j)在上面给出的定义范围内修饰一个或多个取代基R1-R5或R，和如果需要，将所得的化合物转化为其药用酸加成盐。
11.根据权利要求1-7任一项的化合物，是通过权利要求10的方法或等价方法制备的。
12.权利要求1-7任一项的化合物用于治疗疾病的用途。
13.权利要求1-7任一项的化合物用于治疗与NK-1受体有关疾病的用途。
14.权利要求1-7的式I化合物在制备用于治疗与NK-1受体有关疾病的含有式I化合物的药物中的用途。
15.如前所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物,其中R是氢,低级烷基,低级烷氧基,卤素或三氟甲基;R
文档编号A61P25/00GK1341101SQ00804240
公开日2002年3月20日 申请日期2000年2月15日 优先权日1999年2月24日
发明者M·博斯, G·加利, T·戈德尔, T·霍夫曼, W·亨克勒, P·施尼德, H·斯塔德勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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