具有抗癌活性的5－糖基氧基－6－羟基萘并[2,3－f]喹啉－7,12－二酮的制作方法
专利名称：具有抗癌活性的5－糖基氧基－6－羟基萘并[2,3－f]喹啉－7,12－二酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为具有抗癌活性或抗肿瘤活性的新型化合物5-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。此外，本发明还涉及以上述5-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮作为有效成分的抗癌剂或抗肿瘤组合物。
背景技术：
作为蒽环霉素类抗生素，已知有柔红霉素(又称为正定霉素)和阿霉素(又称为多索柔比星)，它们对实验性肿瘤具有广大的抗瘤谱。特别是阿霉素，作为癌症化疗药物广泛应用于临床，但其毒性也相当高。
另一方面，下式(A) 所示的5，6-二羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮已知是名为茜素蓝的蓝色染料。上述式(A)化合物或其衍生物，就本发明者所知，至今还未用于医药，特别是作为抗肿瘤药和抗癌药。
此外，目前在癌的化学疗法中，使用各种的化学物质。在这些化学物质中，作为重要的抗癌药，例如有蒽环霉素类抗生素。本发明者们至今已发现具有氟糖的新型蒽环霉素衍生物显示出显著的抗肿瘤活性和较低的毒性(例如参照特开平9-132589号、美国专利第5789386号和欧洲专利公开EP00761678A1号的说明书)。本发明者们合成的具有氟糖的蒽环霉素衍生物具有比阿霉素更高的抗肿瘤活性，并对包括人类在内的哺乳动物有较低的毒性。但是，这样具有氟糖的蒽环霉素衍生物也不能说是对人的毒性已经充分减轻。给予该蒽环霉素衍生物的患者因为蒽环霉素衍生物的毒性在治疗中也会受到不希望出现的伤害。
发明的公开所以，强烈期望提供比已知蒽环霉素衍生物毒性显著降低且显示抗癌活性的新型化合物。
因此，本发明者们进行合成与蒽环霉素衍生物骨架的化学结构完全不同且具有抗癌活性的新型化合物的研究。作为这些研究的一环，成功合成了上述式(A)的茜素蓝化合物的5位羟基上结合各种糖基、而且茜素蓝的分子作为甙元的各种新型糖苷化合物。而且发现，下述通式(I)概括表示的一组糖苷化合物对各种癌细胞具有强大的增殖抑制活性且和蒽环霉素相比其毒性显著减轻。基于这些知识，完成了本发明。
所以，第1的本发明中，提供了下述通式(I) 〔式中A为甲基或三氟甲基，B为氢原子、或作为吸电基团的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基(-F2)、碳数1～5的烷氧基或氰基(-CN)，A为三氟甲基时、B表示氢原子，而且A为甲基时、B表示上述吸电基团，R1为羟基、氨基、或被下式(a) (式中X表示已知的α-氨基酸分子的α碳原子上结合的氢原子、烷基或取代烷基)所示的α-氨基酸残基酯化的羟基，或者R1为被下式(b) (式中Y为氢原子或低级烷基、或芳香基、特别是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特别是苄基或取代苄基)所示的酰基酯化的羟基，或者R1为被戊糖或己糖O-糖基化所得羟基，R2和R1含义相同〕所示的5-L或D-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮及其可药用的酸加成盐。
根据第1的本发明的通式(I)的化合物，其化合物中的氨基或亚氨基可以和可药用的酸形成酸加成盐。这里所用的可药用无机酸例如有盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，可药用的有机酸例如有乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、乳酸、酒石酸或甲磺酸。
根据第1的本发明的通式(I)的化合物中存在的下式(c) 所示的糖基可以是具有2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-塔罗吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-半乳吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-甘露吡喃糖基、或2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-来苏-己吡喃糖基作为基本骨架的L或D-糖基。〔A〕根据第1的本发明的通式(I)的化合物，包括下述通式(Ia) [式中B’为作为吸电基团的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基(-F2)、碳数1～5的烷氧基或氰基(-CN)，R1为羟基、氨基、或被下式(a) (式中X表示已知的α-氨基酸分子上结合的氢原子、烷基或取代烷基)所示的α-氨基酸残基酯化的羟基，或者R1为被下式(b) (式中Y为低级烷基、或芳香基、特别是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特别是苄基或取代苄基)所示的酰基酯化的羟基，或者R1为被戊糖或己糖O-糖基化所得羟基，R2和R1含义相同〕所示的5-(2，6-二去氧或6-去氧-2-取代-3-O-取代或非取代或者4-O-取代或非取代或者3，4-O-二取代或非取代-L或D-糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia)的化合物中存在的式(c’) (式中B’、R1和R2表示的和前述一样)所示的糖基可以是具有2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-塔罗吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-半乳吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-甘露吡喃糖基作为基本骨架的糖基。
此外，上述式(c’)的糖基可以是4-氨基-2，4，6-三去氧-2-取代-塔罗吡喃糖基、半乳吡喃糖基或甘露吡喃糖基，或者3-氨基-2，3，6-三去氧-2-取代-塔罗吡喃糖基、半乳糖吡喃基或甘露吡喃糖基。
上述通式(Ia)的化合物可以是其式中的B’为作为吸电基团的氟基、氯基、溴基、二氟基、甲氧基、乙氧基或氰基，R1为羟基、氨基、甘氨酰氧基、丙氨酰氧基或乙酰氧基，R2为羟基、氨基、甘氨酰氧基、丙氨酰氧基或乙酰氧基时的化合物。
上述通式(Ia)的化合物包括下述通式(Ia1) (式中B’表示和上述相同的吸电基团)所示的5-(2，6-二去氧或6-去氧-2-取代-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia1)化合物的例子中，有下述式(Ia1-1) 所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物A)和下式(Ia1-2) (Me表示甲基)所示的5-(6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物B)。
此外，上述通式(Ia1)化合物的例子中，有下式(Ia1-3) 所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物C)。
更进一步，上述通式(Ia1)化合物的例子中，有下式(Ia1-4) 所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物D)和下式(Ia1-5) 所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物E)。
更进一步，上述通式(Ia)化合物可以是下述通式(Ia2) (式中B’为和上述相同的吸电基团)所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-取代-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia2)的化合物中，有下式(Ia2-1) 所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物F)和下式(Ia2-2) 所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基-氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物G)。
更进一步，上述通式(Ia)的化合物可以是下式通式(Ia3) (式中B’为和上述相同的吸电基团)所示的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-取代-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia3)化合物的一例为下式(Ia3-1) 所示的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物H)。
还有，上述通式(Ia)的化合物可以是下述通式(Ia4) (式中B’为和上述相同的吸电基团，E1为氢原子或甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基或苯丙氨酰基等α-氨基酸残基，E2为氢原子或甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基或苯丙氨酰基等α-氨基酸残基，但是E1和E2不同时都为氢原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-取代-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia4)化合物的例子中有下式(Ia4-1) 〔式中Alanyl表示式H3CCH(-NH2)-CO-所示的L-丙氨酰基〕所示的5-(3-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物I)和下式(Ia4-2) (式中Alanyl和上述意义相同)所示的5-(4-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物J)，以及下式(Ia4-3) (式中Alanyl和上述意义相同)所示的5-(3，4-二-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物K)。
更进一步，根据第1的本发明的通式(I)化合物所包括的通式(Ia)的化合物还可以是通式(Ia5) (式中B’为上述相同的吸电基团，T1为氢原子或甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或苯乙酰基等酰基，T2表示和T1相同的意义，但T1和T2不能同时为氢原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-取代-3-单-O-酰基或4-单-O-酰基或3，4-二-O-酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
〔B〕更进一步，根据第1的本发明的通式(I)的化合物包括下式(Ib) 〔式中R1为羟基、氨基、或下式(a) (式中X表示已知的α-氨基酸分子的α碳原子上结合的氢原子、烷基或取代烷基)所示的α-氨基酸残基酯化的羟基，或者R1为被下式(b) (式中Y为氢原子、低级烷基、或芳香基、特别是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特别是苄基或取代苄基)所示的酰基酯化的羟基，或者R1为被戊糖或己糖O-糖基化所得羟基，R2和R1含义相同〕所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-3-O-取代或非取代或者4-O-取代或非取代或者3，4-O-二取代或非取代糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ib)的化合物中的下式(c”) 所示的糖基可以是以2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-核-己吡喃糖基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-阿拉伯-己吡喃糖基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-木-己吡喃糖基或2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-来苏-己吡喃糖基作为基本骨架的糖基。
上述通式(Ib)的化合物可以是其式中的R1为羟基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨酰基氧基或乙酰氧基，R2为羟基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨酰基氧基或乙酰氧基时的化合物。
上述通式(Ib)的化合物可以是下式(Ib1) (式中R2a为羟基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨酰基氧基或乙酰氧基)所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-核-己吡喃糖基氧基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-阿拉伯-己吡喃糖基氧基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-木-己吡喃糖基氧基或2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
此外，上述通式(Ib1)化合物的例子有下式(Ib1-1) 所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α-L-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物L)和下式(Ib1-2) 所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-β-L-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物M)。
接着说明测定根据第1的本发明的通式(I)化合物对各种癌细胞的增殖抑制活性的实验例。下面的实验例1中，作为第1的本发明的通式(I)化合物代表例的下述5种化合物，即(1)5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia1-1)的化合物；即上述本发明化合物A〕。
(2)5-(6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia1-2)的化合物；即上述本发明化合物B〕。
(3)5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia1-4)的化合物；即上述本发明化合物D〕。
(4)5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia1-5)的化合物；即上述本发明化合物E〕。
(5)5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia2-1)的化合物；即上述本发明化合物F〕。用作供试化合物。实验例1在试管内装入癌细胞培养用培养基，往培养基中移植后述表1所示的各种小鼠癌细胞或人癌细胞，再在37℃、5％CO2的条件下培养。往如此培养的含有癌细胞的培养基中加入各种浓度作为供试化合物的本发明化合物A、B、D、E或F。添加供试化合物后，继续癌细胞的培养72小时，测定能使小鼠癌细胞或人癌细胞的增殖50％抑制的供试化合物浓度(50％抑制浓度IC50、微克/毫升)。作为比较化合物，用临床所用的阿霉素作上述相同的实验。
实验所用的各种小鼠和人癌细胞为如表1所示的12种。即，小鼠结肠癌(colon 26)、小鼠B细胞淋巴瘤(LB32T)、小鼠淋巴瘤(L-1210)、人子宫颈癌(HeLa)、人原急性骨髓性白血病(HL60)、人前列腺癌(PC3)、人外阴扁平上皮癌(A431)、人肺癌(PC6)、人乳腺癌(MCF7)、人食道癌(TT)、人前列腺癌(LNcap)、人结肠癌(DLD-1)。作为实验结果，测定的IC50值如表1所示。
表1
从上述表1的结果可见，本发明化合物A、B、D、E和F，能够以阿霉素相同程度或更低的浓度抑制各种小鼠和人癌细胞的增殖，说明这些化合物的抗肿瘤或抗癌活性和阿霉素相当或比它更强。特别是本发明化合物A、D、E、F对PC3的抗癌活性和阿霉素相比分别是其的5.6倍、8.2倍、11倍、2.6倍，更进一步，本发明化合物A、B、D、E和F对DLD-1的抗癌活性分别是阿霉素的16倍、1.7倍、16倍、48倍、11倍，引人注目。但是，化合物A的6位羟基被甲基化的衍生物，即5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-甲氧基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮对所有的人癌细胞其IC50都大于100微克/毫升，没有显示抗癌活性。所以，可见本发明化合物中甙元上6位羟基是表现抗癌活性所必需的。实验例2本例子测试对小鼠给予的本发明化合物A的急性毒性。即，对ICR小鼠(每组4只)腹腔内给予本发明化合物A，然后继续饲养14天，观察小鼠的生存，检测生存天数。作为比较，用阿霉素(盐酸盐)做同样实验。其结果如表2所示。
表2
如上述表2所示，本发明化合物A以4毫克/只鼠的给药量给药的小鼠组全部小鼠都生存14天以上，但阿霉素以2毫克/只鼠的给药量给药的小鼠组中全部小鼠都在1天后死亡。阿霉素给药后全部生存4天的给药量是0.125毫克/只鼠。由此可见，本发明化合物A的毒性为阿霉素的1/32以下。
如以上实验例1和2所示，根据本发明的通式(I)的化合物显示出和目前临床应用的阿霉素相同程度或更优的抗癌活性，而且具有比阿霉素低的毒性，因此可望对各种癌症的治疗有用。
更进一步，说明根据第1的本发明的通式(I)化合物的制造方法。
(A)根据第1的本发明的通式(I)化合物中，通式(I)中R1和(或)R2为羟基或氨基时的化合物可以通过对下式(A) 所示的5，6-二羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面也简称为茜素蓝)的5位羟基，用下述通式(II) (式中A和B和上述意义相同，R3为适当的羟基保护基、如乙酰基保护的羟基，或适当的氨基保护基、如三氟乙酰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基保护的氨基，R4和R3意义相同)所示的L-或D-糖基溴，在无水的有机溶剂、如苯中，黄色氧化汞、溴化汞、分子筛3A的存在下进行回流，使之缩合，生成下述通式(I’) (式中A、B、R3和R4和上述意义相同)所示的缩合产物α-或β-糖苷，然后对于式(I’)的缩合产物，将其基团R3和(或)R4以常规脱保护法、例如在甲醇中用甲醇钠处理、用氢氧化钠水溶液处理或加氢分解反应等方法脱去而制得。
(B)根据第1的本发明的通式(I)化合物中，通式(I)的R1或R2为α-氨基酸残基酯化的羟基时的化合物可按下述方法制得，首先按上述(A)说明的方法，生成下述通式(I”) (式中A和B表示和上述相同的意义)所示的α-或β-糖苷，接着对于(I”)的糖苷在吡啶中，加入等摩尔比或略过量的下式(III) (式中X和上述意义相同，Q表示氨基保护基、例如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)所示的N-保护的α-氨基酸的活性酯、例如N-琥珀酰亚胺酯，将所得混合物在加热下、例如50～60℃高的温度下搅拌，上述式(I”)化合物的3’位或4’位的羟基被N-保护氨基酸酯化，进一步所得的酯化产物按常规方法脱去氨基保护基(Q)。
还有，上述式(III)的N-保护-α-氨基酸活性酯和式(I”)化合物反应时，式(III)的氨基酸活性酯的量多则得到式(I”)化合物的3’位和4’位两个羟基都被N-保护-α-氨基酸酯化的二酯化合物。接着将此二酯化合物脱保护，得到3’位和4’位两个羟基被α-氨基酸酯化时的通式(I)的化合物。
(c)根据第1的本发明的通式(I)化合物中，通式(I)的R1和(或)R2为酰基酯化的羟基、或者戊糖或己糖O-糖基化的羟基时的化合物可按下述方法进行制造，对于上述式(I”)的糖苷，在有机溶剂中、酸结合剂、例如氢氧化钠的存在下，和下式(IV) (式中Y和上述的意义相同)的酰基溴进行反应，或者和下式Z-Br(Z为戊糖基或己糖基)的戊糖基溴或己糖基溴在缩合剂、例如氰化汞的存在下进行反应。
上述通式(I)所示的根据第1的本发明的新型茜素蓝衍生物具有优良的抗癌活性，而且毒性低，可望作为临床上实用的抗癌药物，而且和阿霉素一样用于各种癌症的治疗。所以，根据第1的本发明的通式(I)化合物作为癌的治疗剂可以用于实体瘤和腹水癌的治疗。
因此，第2的本发明中提供了抗癌剂或抗肿瘤剂组合物，其特征在于含有上述通式(I)的5-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可药用酸的加成盐作为有效成分、且同时含有可药用固体或液体状载体。
在根据第2的本发明的组合物中，作为有效成分的通式(I)化合物可以是上述通式(Ia)或通式(Ib)的5-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其酸加成盐。
对于已示的(B)项，根据第1的本发明的通式(I)化合物中，通式(I)的R1或R2、或两者都是被α-氨基酸残基酯化的羟基时的化合物，可以通过将上述通式(I”)的α-或β-糖苷化合物的3’位和(或)4’位羟基用上述式(III)N-保护α-氨基酸酯化的方法而制得。通式(I)的化合物中，通式(I)的R1和R2为羟基且甙元部分的6位为羟基的化合物是包括上述通式(Ia1)的化合物和上述式(Ib1-1)或式(Ib1-2)的化合物，为通式(I”) (式中A为甲基或CF3基，B为氢原子或上述吸电基团)所示的6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮衍生物。此通式(I”)的化合物一般难溶于水或不溶于水。通式(I”)化合物以静脉注射进行给药时，因为该化合物难溶于血浆，静脉给药时可能要发生障碍。根据上述(B)项所示的制造方法，将通式(I”)化合物的3’位和(或)4’位的羟基用式(III)的α-氨基酸酯化，可以得到水溶性高的上述通式(Ia4)的化合物。
根据本发明者们最近的研究发现，上述式(III)的α-氨基酸用ω-氨基酸代替，将通式(I”)化合物的3’位和(或)4’位的羟基、或根据需要还将通式(I”)化合物的甙元部分的6位羟基也酯化，进一步将所得酯化产物的氨基酸侧链的末端氨基根据需要转化为酸加成盐时，可以从通式(I”)的化合物制得保持抗癌活性且具有水溶性的衍生物。
所以第3的本发明提供了下述通式(V) [式中A为甲基或三氟甲基，B为氢原子、或作为吸电基团的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基、碳数1～5的烷氧基或氰基，A为三氟甲基时、B表示氢原子，或者A为甲基时、B表示上述吸电基团，R5为氢原子、或下式(d)-CO-G-NH2(d)(式中G为可被(C1-C6)烷基取代的碳数2～6直链亚烷基)所示的ω-氨基酸残基，R6和R7表示的与R5相同，但R5、R6和R7不同时为氢原子]所示的5-L或D-糖基氧基-6-羟基或6-O-取代羟基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮及其可药用酸加成盐。
根据第3的本发明的通式(V)化合物优选下述通式(Va) (式中R5、R6和R7分别和式(V)中的定义相同，为式(d)的ω-氨基酸残基或氢原子，但R5、R6和R7不同时为氢原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基或6-氨基烷酰氧基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述ω-氨基酸残基优选3-氨基丙酰基、4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、4-氨基-2-甲基丁酰基或5-氨基-3-乙基戊酰基。
上述通式(Va)的化合物，作为其优选实施例，包括下述通式(Va-1)、通式(Va-2)和通式(Va-3)的化合物。
(1)通式(Va-1) (式中R5为氢原子、或式(V)所示的式(d)的ω-氨基酸残基，R6和R5的意义相同，但R5和R6不同时为氢原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
(2)通式(Va-2) (式中R5为氢原子或式(V)所示的式(d)的ω-氨基酸残基，R6和R7与R5的意义相同，但R5、R6和R7不同时为氢原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基或6-氨基烷酰氧基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。(3)下述通式(Va-3) (式中R5为氢原子或式(V)所示的式(d)的ω-氨基酸残基，R6和R5的意义相同，但R5、R6和R7不同时为氢原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Va-1)化合物的优选例子有下述3个化合物。(1)5-[3-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物N)(2)5-[4-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物O)(3)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物P)上述通式(Va-2)化合物的优选例子有下述4个化合物。(1)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物Q)(2)5-[3-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物R)(3)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物S)(4)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-(3-氨基丙酰基)氧基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物T)。
上述7个本发明化合物N～T的任一个在25℃下都显示20毫克/毫升以上的良好水溶解度。
包括通式(Va)化合物的通式(V)化合物的合成按下述方法，将上述通式(I”)化合物在二氯甲烷中、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺和4-二甲基氨基吡啶的存在下、例如室温或以上温度下，和下述通式(VI)HOOC-G-NH-Q(VI)(式中G为可被(C1-C6)烷基取代的碳数2～6的直链亚烷基，Q为氨基保护基、例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基)的ω-氨基酸或其活性酯进行反应，将上述式(I”)化合物的3’位和或4’位的羟基以上述式(VI)的N-保护ω-氨基酸单酯化，再将所得的单酯化产物按常规方法脱去氨基保护基。
还有，将上述式(VI)的N-保护-ω-氨基酸和式(I”)化合物进行反应时，式(VI)的ω-氨基酸的量多则得到式(I”)化合物的3’位和4’位两个羟基都被N-保护-ω-氨基酸酯化的二酯化合物。接着将此二酯化合物进行脱去氨基保护基(Q)的脱保护，得到3’位和4’位两个羟基都被ω-氨基酸酯化的通式(V)或(Va)的化合物。
还有，上述式(VI)的ω-氨基酸的优选例子有3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、4-氨基-2-甲基丁酸或5-氨基-3-乙基戊酸。
接着，在下述实验例3中测定根据第3的本发明的通式(V)化合物、特别是作为通式(Va)化合物具体例子的本发明化合物N～T(计7个化合物)对小鼠各种癌细胞、以及人的各种癌细胞的增殖抑制活性。实验例3实验方法和供试癌细胞的种类和上述实验例1相同。在实验例1所用的12种癌细胞中，本实验例3使用后述表3所示的8种。
作为测定的实验结果，能够抑制癌细胞增殖50％的供试化合物的浓度(50％抑制浓度IC50、微克/毫升)的测定值如表3所示。作为比较，用阿霉素做相同实验，阿霉素的IC50值如表3所示。
表3
注)根据第3的本发明的供试化合物N～T全部以三氟乙酸盐的形式应用。
如表3所示，本发明化合物N、O、P、Q、R、S和T对各种小鼠癌细胞的增殖抑制作用比阿霉素弱，但对人癌细胞的增殖则比阿霉素低的浓度就能抑制。全部的本发明化合物对人前列腺癌PC3和人结肠癌DLD-1显示强大的抗癌活性，特别是本发明化合物R对PC3显示出为阿霉素2.9倍的抗癌活性，对DLD-1显示出为阿霉素19倍的抗癌活性。
根据第3的本发明的通式(V)化合物，特别是通式(Va)的化合物，如实施例3所示，具有优良的抗癌活性，作为抗癌剂很有用。
所以，第4的本发明中提供了抗癌剂或抗肿瘤组合物，其特征在于以上述通式(V)的5-L或D-糖基氧基-6-羟基或6-O-取代羟基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可药用酸加成盐作为有效成分、并同时含有可药用固体或液体状的载体。
根据第4的本发明的组合物中，作为配合的有效成分可以是上述所示的通式(Va-1)化合物、通式(Va-2)化合物或通式(Va-3)化合物、以及其可药用酸加成盐。
实际给予通式(I)所示的第1的本发明化合物或通式(V)所示的第3的本发明化合物时，一般可以经口或非经口给药。可以将通式(I)或通式(V)的本发明化合物和医药制剂通常所用的可药用固体载体、例如淀粉或液体载体、例如乙醇混合，制成散剂、颗粒剂、片剂、糖浆剂或注射剂等剂型，经口或非经口给药。
作为本发明化合物的一般给药方法，用于动物时可以以腹腔注射、皮下注射、静脉或动脉的血管内注射以及局部给药等的注射剂给药，用于人时可以以静脉或动脉的血管内注射或者局部给药等的注射剂给药，其给药量根据动物实验结果和各种情况确定，总给药量限定于一定范围，可以连续或间断给药。
但是，给予根据第1的本发明的通式(I)化合物或根据第3的本发明的通式(V)化合物时的给药量，可以根据所治疗的癌或肿瘤的种类、给药化合物的给药方法、患者、或被处置动物的状况、例如年龄、体重、性别、感受性、饮食、给药时间、联用药物、患者或其癌或肿瘤的程度等而变化。本发明化合物通常的给药量，作为抗癌剂使用时，可以是和阿霉素相同程度的给药量。一定条件下本发明化合物的适当给药量和给药次数必需基于上述指标根据专科医学的适量决定实验来确定。这些给药条件对经口给药和非经口给药作相同考虑。
将如此所得的反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用苯洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用硅胶制备性TLC(展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝12∶1)分离精制。得到222毫克(收率58％)红色固体的标题化合物2。[α]D24+60°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ 2.16(3H，s，OAc)2.19(3H，s，OAc)5.21(1H，brd，H-2’)6.29(1H，dd，J1’，2’＝1，J1’，F＝9Hz，H-1’)7.45(1H，dd，H-2)8.91(1H，dd，H-3)9.82(1H，dd，H-1)12.73(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-201.9(ddd)元素分析(C27H22FNO9)理论值 C，61.94；H，4.24；F，3.63；N，2.68％分析值 C，61.67；H，4.23；F，3.66；N，2.67％(2)下式(Ia1-1)的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物A)的制造 将175毫克实施例1-(1)所得的化合物2、即5-(3，4-二-O-乙酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于17.5毫升四氢呋喃和8.8毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.14毫升0.5M甲醇钠的甲醇溶液。所得混合物放置15小时，再加入0.14毫升0.5M甲醇钠的甲醇溶液，再放置25小时后，再加入0.14毫升0.5M甲醇钠的甲醇溶液，再放置18小时，进行脱去化合物2的3，4-二-O-乙酰基的脱保护反应。
往所得反应液中加入干冰后，减压浓缩，所得残渣溶于氯仿-甲醇(5∶1)的混合液。将此溶液用水清洗，有机层减压浓缩。所得残渣溶于少量氯仿-甲醇(2∶1)的混合液，往溶液中加入异丙基醚使之再沉淀，得到124毫克(收率77％)红色固体的标题化合物A。[α]D24+10°(c 0.1，吡啶)1H-NMR波谱(重氢吡啶中)δ5.74(1H，br d，H-2’)6.89(1H，br d，H-1’)7.41(1H，dd，H-2)9.00(1H，br d，H-3)9.96(1H，br d，H-1)19F-NMR波谱(重氢吡啶中、CFCl3内标)δ-199.9(ddd)元素分析(C23H18FNO7·0.5H2O)理论值C，61.60；H，4.27；F，4.24；N，3.12％分析值C，61.85；H，4.08；F，4.40；N，3.20％
将如此所得的反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用苯洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用闪式硅胶柱层析(展开剂∶氯仿∶乙酸乙酯＝12∶1)分离精制。得到14.6毫克(收率39％)红色固体的标题化合物4。[α]D20-6°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ2.14(3H，s，OAc)2.20(3H，s，OAc)3.66(3H，s，OMe)6.27(1H，d，H-1’)7.49(1H，dd，H-2)8.94(1H，dd，H-3)9.91(1H，dd，H-1)12.85(1H，s，OH)元素分析(C28H25NO10·H2O)理论值 C，60.76；H，4.92；N，2.53％分析值 C，60.91；H，4.74；N，2.53％(2)下式(Ia1-2)的5-(6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物B)的制造 将69毫克实施例2-(1)所得的化合物4、即5-(3，4-二-O-乙酰基-6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于0.7毫升四氢呋喃和0.7毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.01毫升5M甲醇钠的甲醇溶液。放置15小时，再加入0.02毫升5M甲醇钠的甲醇溶液，再放置18小时后，进行脱去化合物4的乙酰基的脱保护反应。
往所得反应液中加入干冰后，减压浓缩。所得残渣溶于氯仿-甲醇(5∶1)的混合液。将此溶液用水清洗，有机层减压浓缩。所得残渣溶于少量氯仿-甲醇(2∶1)的混合液，往溶液中加入异丙基醚和己烷使之再沉淀。得到4.1毫克(收率71％)红色固体的标题化合物B。[α]D22+56°(c 0.025，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ3.64(3H，s，OMe)6.31(1H，br s，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.95(1H，br d，H-3)9.93(1H，d，H-1)元素分析(C24H21FNO8·0.5H2O)理论值C，62.61；H，4.82；N，3.04％分析值C，62.56；H，4.84；N，3.08％
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用苯洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用闪式硅胶柱层析(展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝15∶1)分离精制。得到38.5毫克(收率51％)红色固体的标题化合物(6)。1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ2.18(3H，s，OAc)2.20(3H，s，OAc)5.27(1H，br d，H-2’)6.27(1H，dd，J1’，2’＝1，J1’，’F＝8.5Hz，H-1’)7.44(1H，dd，H-2)8.93(1H，dd，H-3)9.80(1H，dd，H-1)
12.81(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-202.3(ddd)(2)下式(Ia1-3)的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物C)的制造 将28毫克实施例3-(1)所得的化合物(6)、即5-(3，4-二-O-乙酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于2.8毫升四氢呋喃和1.4毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.07毫升0.5M甲醇钠的甲醇溶液，放置18小时，进行脱去化合物6的乙酰基的脱保护反应。
往所得反应液中加入干冰后，减压浓缩，所得残渣溶于氯仿-甲醇(5∶1)的混合液。将此溶液用水清洗，有机层减压浓缩。所得残渣溶于少量氯仿-甲醇(2∶1)的混合液，往溶液中加入异丙基醚使之再沉淀，得到19毫克(收率82％)红色固体的标题化合物C。
1H-NMR波谱(重氢吡啶中)δ5.70(1H，br d，H-2’)6.85(1H，br d，H-1’)7.39(1H，dd，H-2)9.05(1H，br d，H-3)9.91(1H，br d，H-1)19F-NMR波谱(重氢吡啶中、CFCl3内标)δ-198.1(ddd)
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用苯洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用闪式硅胶柱层析(展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝12∶1)分离精制。得到27毫克(收率32％)红色固体的标题化合物8a和25毫克(收率29％)红色固体的标题化合物8b。化合物8a的物理性质1H-NMR波谱(重氢氯仿中)
δ1.99(3H，s，OAc)2.16(3H，s，OAc)5.85(1H，br d，J＝3.5Hz，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.87(1H，dd，H-3)9.81(1H，dd，H-1)12.56(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-74.3(d)化合物8b的物理性质1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ2.01(3H，s，OAc)2.09(3H，s，OAc)5.22(1H，dd，J＝10和3Hz，H-1’)7.48(1H，dd，H-2)8.89(1H，dd，H-3)9.85(1H，dd，H-1)12.51(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-74.0(d)(2)下式(Ib1-1)的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α-L-来苏 己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物L)的制造 将22毫克实施例4-(1)所得的化合物8a、即5-(3，4-二-O-乙酰基2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α-L-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于2.4毫升四氢呋喃和1.2毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.03毫升0.5M甲醇钠的甲醇溶液。放置15小时后再加入0.03毫升0.5M甲醇钠的甲醇溶液，放置16小时，进行脱去化合物8a的乙酰基的脱保护反应。
往所得反应液中加入干冰后，减压浓缩，所得残渣溶于氯仿-甲醇(5∶1)的混合液。将此溶液用水清洗，有机层减压浓缩。所得残渣溶于少量氯仿-甲醇(3∶1)的混合液，往溶液中加入异丙基醚使之再沉淀。得到13毫克(收率70％)红色固体的标题化合物L。1H-NMR波谱(重氢吡啶中)δ6.05(1H，br d，H-1’)7.39(1H，dd，H-2)9.02(1H，br d，H-3)9.93(1H，br d，H-1)19F-NMR波谱(重氢吡啶中、CFCl3内标)δ-73.0(d)(3)下式(Ib1-2)的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-β-L-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物M)的制造 将20毫克实施例4-(1)所得的化合物8b、即5-(3，4-二-O-乙酰基-2，6-二去氧-6，6，6-三氟-β-L-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于2.2毫升四氢呋喃和1.1毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.05毫升0.5M甲醇钠的甲醇溶液，放置16小时，进行脱去化合物8b的乙酰基的脱保护反应。
往所得反应液中加入干冰后，减压浓缩，所得残渣溶于氯仿-甲醇(5∶1)的混合液。将此溶液用水清洗，有机层减压浓缩。所得残渣溶于少量氯仿-甲醇(3∶1)的混合液，往溶液中加入异丙基醚使之再沉淀。得到14毫克(收率82％)红色固体的标题化合物M。1H-NMR波谱(重氢吡啶中)δ5.58(1H，dd，H-1’)7.38(1H，dd，H-2)9.05(1H，br d，H-3)9.91(1H，br d，H-1)19F-NMR波谱(重氢吡啶中、CFCl3内标)δ-72.5(d)
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用氯仿洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝12∶1)分离精制。得到22毫克(收率23％)红色固体的标题化合物10a和24毫克(收率25％)红色固体的标题化合物10b。化合物108a的物理性质[α]D23-106°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ2.11(3H，s，OAc)2.18(3H，s，OAc)5.05(1H，ddd，H-2’)6.66(1H，d，J1’，2’＝4Hz，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.80(1H，dd，H-3)9.91(1H，dd，H-1)12.93(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-209.1(d)元素分析(C27H22FNO9·0.8H2O)理论值C，60.29；H，4.42；N，2.60％分析值C，60.23；H，4.24；N，2.46％化合物10b的物理性质[α]D22-114°(c 0.03，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ2.08(3H，s，OAc)2.21(3H，s，OAc)5.10(1H，ddd，H-2’)
6.17(1H，dd，J1’，2’＝8Hz，J1’，F＝4Hz，H-1’)7.51(1H，dd，H-2)9.02(1H，dd，H-3)9.92(1H，dd，H-1)12.95(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-207.4(ddt)元素分析(C27H22FNO9·0.5H2O)理论值C，60.90；H，4.35；N，2.63％分析值C，60.83；H，4.23；N，2.39％(2)下式(Ia1-4)的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物D)的制造 将11毫克实施例5-(1)所得的化合物10a、即5-(3，4-二-O-乙酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于1毫升无水四氢呋喃和1毫升无水甲醇的混合液。往所得溶液中加入3微升0.5M甲醇钠的甲醇溶液。放置15小时后再加入35微升0.5M甲醇钠的甲醇溶液，放置16小时，进行脱去化合物10a的乙酰基的脱保护反应。
往所得反应液中加入干冰后，减压浓缩，所得残渣溶于氯仿。将此氯仿溶液用水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣溶于少量氯仿-己烷再沉淀，得到8.8毫克(收率98％)红色固体的标题化合物D。[α]D23-3°(c 0.03，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ4.95(1H，ddd，H-2’)6.62(1H，d，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.97(1H，dd，H-3)9.91(1H，dd，H-1)12.95(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-211.9(ddd)元素分析(C23H18FNO7·H2O)理论值C，60.39；H，4.41；N，3.06％分析值C，60.53；H，4.14；N，2.82％(3)下式(Ia1-5)的5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物E)的制造 将26毫克实施例5-(1)所得的化合物10b、即5-(3，4-二-O-乙酰基-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于2.6毫升无水四氢呋喃和2.6毫升无水甲醇的混合液。往所得溶液中加入85微升0.5M甲醇钠的甲醇溶液，再室温下放置15小时，进行脱去化合物10b的乙酰基的脱保护反应。
往所得反应液中加入干冰后，减压浓缩，所得残渣溶于氯仿。将此氯仿溶液用水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣溶于少量氯仿-己烷再沉淀，得到21毫克(收率96％)红色固体的标题化合物E。[α]D24+182°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ5.51(1H，dt，H-2’)6.12(1H，t，H-1’)7.55(1H，dd，H-2)8.97(1H，dd，H-3)9.96(1H，dd，H-1)12.88(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-190.5(br dd)元素分析(C23H18FNO7·H2O)理论值C，60.39；H，4.41；N，3.06％分析值C，60.15；H，4.34；N，2.92％
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用苯洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)和闪式硅胶柱层析(展开剂甲苯∶乙酸乙酯＝6∶1)分离精制，得到71毫克(收率41％)红褐色固体的标题化合物12。[α]D23-13°(c 0.1，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ2.22(3H，s，OAc)5.30(1H，dt，H-2’)6.17(1H，dd，J1’，2’＝2，J1’，F＝6.5Hz，H-1’)7.34(1H，dd，H-2)8.72(1H，dd，H-3)9.75(1H，dd，H-1)12.77(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-76.5(3F，s，CF3)-203.7(1F，ddd，F-2)元素分析(C27H20F4N2O8·0.5H2O)理论值 C，55.39；H，3.61；N，4.78％分析值 C，55.18；H，3.48；N，4.96％(2)下式(Ia2-1)的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物F)的制造 往32毫克实施例6-(1)所得的化合物12、即5-[3-O-乙酰基-2，4，6-三去氧-2-氟-4-(三氟乙酰胺基)-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮中加入3.2毫升1M氢氧化钠水溶液。将所得溶液在氩气环境、0℃下搅拌2小时，进行化合物12脱去三氟乙酰基和乙酰基的脱保护反应。
往反应液中加入3.2毫升1M盐酸后，加入10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。所得氯仿溶液用水洗后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残渣溶于氯仿-甲醇(2∶1)溶液，往此溶液中加入0.5毫升0.54M氯化氢-甲醇溶液后，加入异丙基醚和己烷再沉淀，得到20毫克(收率76％)红色固体的标题化合物F的盐酸盐。[α]D22-44°(c 0.1，甲醇)1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ5.28(1H，dt，H-2’)6.11(1H，dd，J1’，2’＝2，J1’，F＝7Hz，H-1’)7.60(1H，dd，H-2)8.98(1H，dd，H-3)9.93(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-206.0(ddd)元素分析(C23H19FN2O6·HCl·1.5H2O)理论值C，55.04；H，4.62；N，5.58％
分析值C，55.21；H，4.49；N，5.55％
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用苯洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用闪式硅胶柱层析(展开剂甲苯∶乙酸乙酯＝8∶1)分离精制，得到43.5毫克(收率36％)红色固体的标题化合物14。1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ2.15(3H，s，OAc)5.18(1H，dt，H-2’)6.06(1H，dd，J1’，2’＝1.5，J1’，F＝7.5Hz，H-1’)7.32(1H，dd，H-2)8.75(1H，dd，H-3)
9.78(1H，dd，H-1)12.83(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-76.4(3F，s，CF3)-199.7(1F，ddd，F-2)(2)下式(Ia2-2)的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物G)的制造 往28毫克实施例7-(1)所得的化合物14、即5-[3-O-乙酰基-2，4，6-三去氧-2-氟-4-(三氟乙酰胺基)-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮中加入2.8毫升1M氢氧化钠水溶液。将所得溶液在氩气环境、0℃下搅拌2小时，进行化合物14脱去三氟乙酰基和乙酰基的脱保护反应。
往反应液中加入2.8毫升1M盐酸后，加入8毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。所得氯仿溶液用水洗后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残渣溶于氯仿-甲醇(2∶1)溶液，往此溶液中加入0.45毫升0.54M氯化氢-甲醇溶液后，加入异丙基醚和己烷再沉淀，得到16.6毫克(收率72％)红色固体的标题化合物G的盐酸盐。1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ5.26(1H，dt，H-2’)6.16(1H，dd，J1’，2’＝1.5，J1’，F＝7.5Hz，H-1’)
7.62(1H，dd，H-2)8.97(1H，dd，H-3)9.95(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-202.3(ddd)
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用苯洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用闪式硅胶柱层析(展开剂甲苯∶乙酸乙酯＝7∶1)分离精制，得到30毫克(收率32％)红色固体的标题化合物16。1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ 2.18(3H，s，OAc)
4.98(1H，dt，H-2’)5.93(1H，dd，J1’，2’＝2，J1’，F＝8Hz，H-1’)7.36(1H，dd，H-2)8.78(1H，dd，H-3)9.80(1H，dd，H-1)12.91(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-76.8(3F，s，CF3)-200.3(1F，ddd，F-2)(2)下式(Ia3-1)的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物H)的制造 往22毫克实施例8-(1)所得的化合物16、即5-[4-O-乙酰基-2，3，6-三去氧-2-氟-3-(三氟乙酰胺基)-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮中加入2.2毫升1M氢氧化钠水溶液。将所得溶液在氩气环境、0℃下搅拌3小时，进行化合物16脱去三氟乙酰基和乙酰基的脱保护反应。
往反应液中加入2.2毫升1M盐酸后，加入7毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。所得氯仿溶液用水洗后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残渣溶于氯仿-甲醇(2∶1)溶液，往此溶液中加入0.35毫升0.54M氯化氢-甲醇溶液后，加入异丙基醚和己烷再沉淀，得到12.5毫克(收率69％)红色固体的标题化合物H的盐酸盐。1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ4.97(1H，dt，H-2’)6.05(1H，dd，J1’，2’＝1.5，J1’，F＝8Hz，H-1’)7.63(1H，dd，H-2)8.96(1H，dd，H-3)9.93(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-199.8(ddd)
将41毫克实施例1-(2)所得的本发明化合物A溶于0.5毫升无水吡啶，往此溶液中加入75毫克N-[N-(苄氧基羰基)-L-丙氨酰氧基]琥珀酰亚胺，所得溶液在50℃下反应5小时。
将反应液减压浓缩，所得残渣用闪式硅胶柱层析(展开剂氯仿-乙酸乙酯＝5∶1)进行精制，得到49毫克(收率81％)红色固体的标题化合物17和18的混合物。化合物17和化合物18的比率用19F-NMR波谱分析的结果为3∶7，化合物18是主要产物。1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ1.10(2.1H，d，化合物18的5’-Me)1.48(2.1H，d，化合物18的丙氨酰基的Me)5.13(1H，br d，H-2’)6.22(0.3H，br d，化合物17的H-1’)6.29(0.7H，br d，化合物18的H-1’)7.28-7.36(5H，m，Ph)7.40(1H，dd，H-2)8.87(1H，dd，H-3)9.75(1H，dd，H-1)12.7(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-205.0(0.7F，dd)-199.2(0.3F，ddd)(2)下式(Ia4-1)的5-(3-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物I)和下式(Ia4-2)的5-(4-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物J)的制造 上述式中的Alanyl表示L-丙氨酰基。
将44毫克前项(1)所得的化合物17和化合物18约3∶7的混合物溶于1.5毫升乙酸。往此溶液中加入44毫克10％钯-碳和0.32毫升1，4-环己烯(作为氢源)，将此混合液在氮气环境、35℃下搅拌4小时。进行加氢分解反应，脱去化合物17和18的苄氧基羰基。
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。将硅藻土用乙酸洗净。往滤液和洗液混合的溶液中加入100毫升水，所得含水混合物用氯仿洗净。将水层减压浓缩，残渣悬浮于水后，用氯仿提取。将所得氯仿溶液减压浓缩，得到7.8毫克红色固体的本发明化合物I和J。19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-205.0(0.7F，ddd)-201.8(0.3F，ddd)FAB质谱511(M++1)
将13毫克实施例1-(2)所得的本发明化合物A溶于0.2毫升无水吡啶，往此溶液中加入54毫克N-[N-(苄氧基羰基)-L-丙氨酰氧基]琥珀酰亚胺。所得反应混合物在60℃下反应13.5小时。本发明化合物A的3’位和4’位羟基进行被N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基酯化的反应。将反应液减压浓缩，所得残渣用闪式硅胶柱层析(展开剂氯仿-乙酸乙酯＝5∶1)进行精制，得到18毫克(71％)红色固体的标题化合物。1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ1.13(3H，d，化合物19的5’-Me)1.43(3H，d，丙氨酰基的Me)1.48(3H，d，丙氨酰基的Me)5.28(1H，d，H-2’)6.34(1H，d，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.96(1H，dd，H-3)9.90(1H，dd，H-1)12.8(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-203.0(m)(2)下式(Ia4-3)的5-(3，4-二-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物K)的制造 上述式中的Alanyl表示L-丙氨酰基。
将18毫克前项(1)所得的化合物19溶于0.4毫升乙酸，加入18毫克10％钯-碳和0.2毫升1，4-环己烯，将此混合液在氮气环境、35℃下搅拌28小时，进行加氢分解反应。还有，此间追加0.6毫升乙酸和0.5毫升1，4-环己烯。
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。将硅藻土用乙酸洗净。往滤液和洗液合并，所得溶液减压浓缩，所得残渣在冰浴中溶于3毫升氯仿、1毫升甲醇、0.1毫升三氟乙酸的混合液。往此溶液中加入异丙基醚，离心分离取得生成的红色固体。以三氟乙酸盐得到7.9毫克标题化合物K(收率55％)。19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-202.0(1F，ddd)-75.3(3F，s，CF3COOH)FAB质谱582(M++1)接着，根据第3的本发明的通式(V)化合物、特别是通式(Va)化合物几例的制造如下实施例11～13所示。
将7.2毫克前项(1)所得的化合物N’和O’的混合物在-15℃下溶于0.04毫升三氟乙酸。将此溶液在-5℃下放置10分钟，脱去上述化合物的叔丁氧基羰基。往所得反应液中加入异丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用异丙基醚洗净，以三氟乙酸盐得到7毫克橙色固体的标题化合物N和O的混合物(收率95％，化合物N和化合物O的比率为3∶2)。化合物N和化合物O1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ1.08(1.2H，d，化合物O的CH3-5’)1.20(1.8H，d，化合物N的CH3-5’)2.95(2H，m，COCH2)4.55(0.4H，br dt，化合物O的H-3’)5.54(0.6H，br dt，化合物N的H-3’)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-202.6(0.4F，ddd，化合物O的F-2’)-200.0(0.6F，ddd，化合物N的F-2’)-75.5(3F，s，CF3COOH)(3)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物P)的制造。 (化合物P)上述式中W表示3-氨基丙酰基-CO-CH2CH2-NH2。
将6.9毫克前项(1)所得的化合物P’在-15℃下溶于0.03毫升三氟乙酸。将此溶液在-5℃下放置10分钟，脱去上述化合物的叔丁氧基羰基。往所得反应液中加入异丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用异丙基醚洗净，以三氟乙酸盐得到5.8毫克红橙色固体的标题化合物P(收率81％)。1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ1.10(3H，d，CH3-5’)2.86(4H，m，COCH2)5.47(1H，br d，H-4’)5.79(1H，dt，H-3’)6.28(1H，br dd，H-1’)7.59(1H，dd，H-2)8.97(1H，dd，H-3)9.93(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-201.1(1F，ddd，F-2’)-75.5(6F，s，CF3COOH)
将20毫克实施例5-(2)所得的式(Ia1-4)化合物、即5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物D)溶于2毫升无水二氯甲烷，往此溶液中加入24.5毫克3-叔丁氧基羰基氨基丙酸、22毫克盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺和14.5毫克4-二甲基氨基吡啶。所得混合物在室温下搅拌2.5小时。再往反应混合物中加入4毫克3-叔丁氧基羰基氨基丙酸、4毫克盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，在室温下搅拌16小时。将此反应液用氯仿稀释，依次用20％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂甲苯-乙酸乙酯＝2∶1)分离精制，得到28毫克(收率80％)红色固体的标题化合物Q’。1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ1.44，1.46(分别9H，s，-C(CH3)3)5.03(2H，ddd，H-2’)5.60(1H，br ddd，H-4’)6.02(1H，ddd，H-3’)6.67(1H，d，H-1’)7.51(1H，dd，H-2)
8.98(1H，dd，H-3)9.92(1H，dd，H-1)12.95(1H，s，OH-6)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-208.9(ddd)元素分析(C39H44FN3O13·H2O)理论值C，58.57；H，5.79；N，5.25％分析值C，58.87；H，5.52；N，5.29％(2)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物Q)的制造。 (化合物Q)上述式中W表示3-氨基丙酰基。
将61毫克前项(1)所得的化合物Q’在0℃下溶于0.3毫升三氟乙酸。将此溶液在0℃下放置30分钟，脱去该化合物的叔丁氧基羰基。往反应液中加入异丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用异丙基醚洗净，以三氟乙酸盐得到54毫克红褐色固体的标题化合物Q(收率86％)。1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ1.04(3H，d，CH3-5’)2.75-2.98(4H，m，COCH2×2)3.27(4H，CH2NH2×2)6.68(1H，d，H-1’)
7.54(1H，dd，H-2)8.94(1H，dd，H-3)9.84(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-208.1(1F，ddd，F-2’)-75.3(6F，s，CF3COOH)元素分析(C33H30F7N3O13·2.5H2O)理论值 C，46.38；H，4.13；N，4.92％分析值 C，46.23；H，4.03；N，4.89％
将23.8毫克实施例5-(3)所得的式(Ia1-5)化合物、即5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物E)溶于2.4毫升无水二氯甲烷。往此溶液中加入24.7毫克3-叔丁氧基羰基氨基丙酸、26.9毫克盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺和4.3毫克4-二甲基氨基吡啶，所得混合物在室温下搅拌16小时。将此反应液用氯仿稀释，依次用20％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂甲苯-乙酸乙酯＝2∶1)分离精制，分别红色固体的标题化合物R’6.6毫克(收率20％)和标题化合物S’14.3毫克(收率34％)，以及黄色固体的标题化合物T’8.5毫克(收率16.5％)。化合物R’1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ1.41(9H，s，-C(CH3)3)3.97(1H，br ddd，H-4’)5.13(1H，m，H-3’)7.52(1H，dd，H-2)8.98(1H，dd，H-3)9.94(1H，dd，H-1)12.94(1H，s，OH-6)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-203.7(br ddd)化合物S’1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ1.45(18H，s，-C(CH3)3)5.26(1H，m，H-3’)5.35(1H，br d，H-4’)7.51(1H，dd，H-2)9.01(1H，dd，H-3)9.91(1H，dd，H-1)12.93(1H，s，OH-6)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-207.1(brdd)化合物T’[α]D21-100°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ1.45，1.49(分别18H，9H，s，-C(CH3)3)5.27(1H，m，H-3’)5.68(1H，br s，H-4’)7.69(1H，dd，H-2)9.07(1H，dd，H-3)
10.01(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-207.4(br d)(2)5-[3-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物R)的制造。 (化合物R)上述式中W表示3-氨基丙酰基。
将6.4毫克前项(1)所得的化合物R’在0℃下溶于0.03毫升三氟乙酸。将此溶液在0℃下放置5分钟，脱去该化合物的叔丁氧基羰基。往反应液中加入异丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用异丙基醚洗净，以三氟乙酸盐得到5.8毫克红橙色固体的标题化合物R(收率89％)。1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ1.09(3H，d，CH3-5’)2.93(2H，m，COCH2)3.90(1H，brt，H-4’)5.23(1H，ddd，H-3’)6.08(1H，dd，H-1’)7.59(1H，dd，H-2)8.94(1H，dd，H-3)9.89(1H，br dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)
δ-207.1(1F，ddt，F-2’)-75.3(3F，s，CF3COOH)(3)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物S)的制造。 (化合物S)上述式中W表示3-氨基丙酰基。
将13.3毫克实施例13-(1)所得的化合物S’在0℃下溶于0.07毫升三氟乙酸。将此溶液在0℃下放置5分钟，脱去该化合物的叔丁氧基羰基。往反应液中加入异丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用异丙基醚洗净，以三氟乙酸盐得到11.4毫克橙色固体的标题化合物S(收率83％)。1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ1.08(3H，d，CH3-5’)2.82(2H，m COCH2)2.97(2H，m COCH2)5.38(1H，br s，H-4’)5.51(1H，ddd，H-3’)6.27(1H，dd，H-1’)7.59(1H，dd，H-2)8.94(1H，dd，H-3)9.88(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)
δ-206.8(1F，ddt，F-2’)-75.5(6F，s，CF3COOH)元素分析(C33H30F7N3O13·2.5H2O)理论值 C，46.38；H，4.13；N，4.92％分析值 C，46.54；H，3.89；N，4.86％(4)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-(3-氨基丙酰氧基)萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物T)的制造。 (化合物T)上述式中W表示3-氨基丙酰基。
将8.3毫克实施例13-(1)所得的化合物T’在0℃下溶于0.04毫升三氟乙酸。将此溶液在0℃下放置5分钟，脱去该化合物的叔丁氧基羰基。往反应液中加入异丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用异丙基醚洗净，以三氟乙酸盐得到7.5毫克淡黄色固体的标题化合物T(收率87％)。[α]D21-6°(c 0.05，甲醇)1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ1.07(3H，d，CH3-5’)2.81(2H，m COCH2)3.01(2H，m COCH2)5.36(1H，br s，H-4’)5.50(1H，ddd，H-3’)7.82(1H，dd，H-2)
9.08(1H，dd，H-3)10.02(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-206.1(1F，br d，F-2’)-75.0(9F，s，CF3COOH)元素分析(C38H36F10N4O16·2.5H2O)理论值C，43.89；H，3.97；N，5.39％分析值C，43.81；H，3.74；N，5.47％工业实用如上所述，根据本发明得到通式(I)的5-L或D-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮、特别是通式(Ia)和(Ib)的萘并[2，3-f]喹啉衍生物、以及通式(V)的萘并[2，3-f]喹啉衍生物、特别是通式(Va)的萘并[2，3-f]喹啉衍生物，它们作为抗癌剂或抗肿瘤剂很有用。
权利要求
1.通式(I)所示的5-L或D-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮及其可药用的酸加成盐 式中A为甲基或三氟甲基，B为氢原子、或作为吸电基团的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基(-F2)、碳数1～5的烷氧基或氰基(-CN)，A为三氟甲基时、B表示氢原子，A为甲基时、B表示上述吸电基团，R1为羟基、氨基、或被下式(a)所示的α-氨基酸残基酯化的羟基 式中X表示已知的α-氨基酸分子的α碳原子上结合的氢原子、烷基或取代烷基，或者R1为被下式(b)所示的酰基酯化的羟基 式中Y为氢原子、低级烷基、或芳香基、特别是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特别是苄基或取代苄基，或者R1为被戊糖或己糖O-糖基化所得的羟基，R2和R1含义相同。
2.根据权利要求1记载的化合物，其中通式(I)的化合物中存在的下式(c) 所示的糖基为具有2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-塔罗吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-半乳吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-甘露吡喃糖基、或2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-来苏-己吡喃糖基作为基本骨架的L或D-糖基，或者式(c)的糖基为4-氨基-2，4，6-三去氧-或3-氨基-2，3，6-三去氧-2-取代-塔罗吡喃糖基或半乳吡喃糖基或甘露吡喃糖基。
3.根据权利要求1记载的化合物，通式(I)的化合物为下述通式(Ia)所示的5-(2，6-去氧或6-去氧-2-取代-3-O-取代或非取代或者4-O-取代或非取代或者3，4-O-二取代或非取代-L或D-糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’为作为吸电基团的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基(-F2)、碳数1～5的烷氧基或氰基(-CN)，R1为羟基、氨基、或被下式(a)所示的α-氨基酸残基酯化的羟基 式中X表示已知的α-氨基酸分子上结合的氢原子、烷基或取代烷基，或者R1为被下式(b)所示的酰基酯化的羟基 (式中Y为低级烷基、或芳香基、特别是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特别是苄基或取代苄基)，或者R1为被戊糖或己糖O-糖基化所得羟基，R2和R1表示的相同。
4.根据权利要求3记载的化合物，通式(Ia)化合物中存在的式(c’)所示的糖基是具有2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-塔罗吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-半乳吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-甘露吡喃糖基作为基本骨架的L或D-糖基 式中B’、R1和R2表示的和权利要求3相同。
5.根据权利要求3记载的化合物，是通式(Ia)的化合物中B’为氟基、氯基、溴基、二氟基、甲氧基、乙氧基或氰基，R1为羟基、氨基、甘氨酰氧基、丙氨酰氧基或乙酰氧基，R2为羟基、氨基、甘氨酰氧基、丙氨酰氧基或乙酰氧基时的化合物。
6.根据权利要求3记载的化合物，通式(Ia)的化合物为下述通式(Ia1)所示的5-(2，6-二去氧或6-去氧-2-取代-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’表示和权利要求3相同的吸电基团。
7.根据权利要求6记载的化合物，通式(Ia1)的化合物为下式(Ia1-1)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 和下式(Ia1-2)所示的5-(6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 Me表示甲基。
8.根据权利要求6记载的化合物，通式(Ia1)的化合物为下式(Ia1-3)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
9.根据权利要求6记载的化合物，通式(Ia1)的化合物为下式(Ia1-4)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 或下式(Ia1-5)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
10.根据权利要求3记载的化合物，通式(Ia)的化合物为下述通式(Ia2)所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-取代-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’为和权利要求3相同的吸电基团。
11.根据权利要求10记载的化合物，权利要求10中通式(Ia2)的化合物为下式(Ia2-1)所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 或下式(Ia2-2)所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基-氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
12.根据权利要求3记载的化合物，通式(Ia)的化合物是下式通式(Ia3)所示的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-取代-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’为和权利要求3相同的吸电基团。
13.根据权利要求12记载的化合物，通式(Ia3)化合物为下式(Ia3-1)所示的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮
14.根据权利要求3记载的化合物，通式(Ia)的化合物为下述通式(Ia4)所示的5-(2，6-二去氧-2-取代-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’为和权利要求3相同的吸电基团，E1为氢原子、α-氨基酸残基、即甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基或苯丙氨酰基，E2为氢原子、α-氨基酸残基即甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基或苯丙氨酰基，但是E1和E2不同时都为氢原子。
15.根据权利要求14记载的化合物，通式(Ia4)化合物为下式(Ia4-1)所示的5-(3-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中Alanyl表示式H3CCH(-NH2)-CO-所示的L-丙氨酰基，或下式(Ia4-2)所示的5-(4-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中Alanyl和上述意义相同，以及下式(Ia4-3)所示的5-(3，4-二-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中Alanyl和上述意义相同。
16.根据权利要求3记载的化合物，通式(Ia)的化合物是通式(Ia5)所示的5-(2，6-二去氧-2-取代-3-单-O-酰基或4-单-O-酰基或3，4-二-O-酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’为与权利要求3定义相同的吸电基团，T1为氢原子、酰基即甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或苯乙酰基，T2表示和T1相同的意义，但T1和T2不能同时为氢原子。
17.根据权利要求1记载的化合物，通式(I)的化合物为下式(Ib)所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-3-O-取代或非取代或者4-O-取代或非取代或者3，4-O-二取代或非取代糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R1为羟基、氨基、或下式(a)所示的α-氨基酸残基酯化的羟基 式中X表示已知的α-氨基酸分子的α碳原子上结合的氢原子、烷基或取代烷基，或者R1为被下式(b)所示的酰基酯化的羟基原文第114页结构 式中Y为氢原子、低级烷基、或芳香基、特别是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特别是苄基或取代苄基，或者R1为被戊糖或己糖O-糖基化所得羟基，R2和R1表示的相同。
18.根据权利要求17记载的化合物，通式(Ib)的化合物中存在的下式(c”) 所示的糖基是以2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-核-己吡喃糖基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-阿拉伯-己吡喃糖基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-木-己吡喃糖基或2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-来苏-己吡喃糖基作为基本骨架的糖基。
19.根据权利要求17记载的化合物，通式(Ib)的化合物是其式中的R1为羟基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨酰基氧基或乙酰氧基，R2为羟基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨酰基氧基或乙酰氧基时的化合物。
20.根据权利要求17记载的化合物，通式(Ib)的化合物是下式(Ib1)所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-核-己吡喃糖基氧基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-阿拉伯-己吡喃糖基氧基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-木-己吡喃糖基氧基或2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R2a为羟基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨酰基氧基或乙酰氧基。
21.根据权利要求20记载的化合物，通式(Ib1)化合物为下式(Ib1-1)所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α-L-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 或下式(Ib1-2)所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-β-L-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
22.下述通式(V)所示的5-L或D-糖基氧基-6-羟基或6-O-取代羟基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮及其可药用酸加成盐 式中A为甲基或三氟甲基，B为氢原子、或作为吸电基团的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基、碳数1～5的烷氧基或氰基，A为三氟甲基时、B表示氢原子，或者A为甲基时、B表示上述吸电基团，R5为氢原子、或下式(d)所示的ω-氨基酸残基-CO-G-NH2(d)式中G为可被(C1-C6)烷基取代的碳数2～6直链亚烷基，R6和R7表示的与R5相同，但R5、R6和R7不同时为氢原子。
23.根据权利要求22记载的化合物，通式(V)化合物为下述通式(Va)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基或6-氨基烷酰氧基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 (式中R5、R6和R7分别和权利要求22中的定义相同，为式(d)的ω-氨基酸残基或氢原子，上述ω-氨基酸残基优选3-氨基丙酰基、4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、4-氨基-2-甲基丁酰基或5-氨基-3-乙基戊酰基，但R5、R6和R7不同时为氢原子)。
24.根据权利要求23记载的化合物，通式(Va)的化合物为下述通式(Va-1)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R5为氢原子、或权利要求22中所示的式(d)的ω-氨基酸残基，R6和R5的意义相同，但R5和R6不同时为氢原子。
25.根据权利要求23记载的化合物，通式(Va)的化合物为下述通式(Va-2)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基或6-氨基烷酰氧基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R5为氢原子或权利要求22中所示的式(d)的ω-氨基酸残基，R6和R7与R5的意义相同，但R5、R6和R7不同时为氢原子。
26.根据权利要求23记载的化合物，通式(Va)的化合物为下述通式(Va-3)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R5为氢原子或权利要求22中所示的式(d)的ω-氨基酸残基，R6和R5的意义相同，但R5、R6和R7不同时为氢原子。
27.根据权利24记载的化合物，通式(Va-1)化合物为5-[3-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物N)；5-[4-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物O)；5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物P)。
28.根据权利要求25记载的化合物，通式(Va-2)化合物为5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物Q)；5-[3-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物R)；5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物S)；5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-(3-氨基丙酰基)氧基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物T)。
29.一种抗癌剂或抗肿瘤剂组合物，其特征在于含有权利要求1所示的通式(I)的5-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可药用酸加成盐作为有效成分，并同时含有可药用的固体或液体载体。
30.一种抗癌剂或抗肿瘤剂组合物，其特征在于含有权利要求3所示的通式(Ia)的5-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可药用酸加成盐作为有效成分，并同时含有可药用的固体或液体载体。
31.一种抗癌剂或抗肿瘤剂组合物，其特征在于含有权利要求17所示的通式(Ib)的5-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可药用酸加成盐作为有效成分，并同时含有可药用的固体或液体载体。
32.一种抗癌剂或抗肿瘤剂组合物，其特征在于含有权利要求22所示的通式(V)的5-L-或D-糖基氧基-6-羟基或6-O-取代羟基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可药用酸加成盐作为有效成分，并同时含有可药用的固体或液体载体。
33.根据权利要求32记载的组合物，作为有效成分，含有 24所示的通式(Va-1)的化合物、或权利要求25所示的通式(Va-2)的化合物、或权利要求26所示的通式(Va-3)的化合物、或者它们的可药用酸加成盐。
全文摘要
作为比已知的具有抗癌活性的蒽环霉素衍生物毒性低、并显示优良抗癌活性的新型化合物,得到通式(I)(式中A为甲基或CF
文档编号A61P35/00GK1341117SQ00804349
公开日2002年3月20日 申请日期2000年1月28日 优先权日1999年1月29日
发明者竹内富雄, 梅泽纯夫, 土屋修, 高木泰, 五月女洋美 申请人:财团法人微生物化学研究会
技术领域：
本发明涉及作为具有抗癌活性或抗肿瘤活性的新型化合物5-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。此外，本发明还涉及以上述5-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮作为有效成分的抗癌剂或抗肿瘤组合物。
背景技术：
作为蒽环霉素类抗生素，已知有柔红霉素(又称为正定霉素)和阿霉素(又称为多索柔比星)，它们对实验性肿瘤具有广大的抗瘤谱。特别是阿霉素，作为癌症化疗药物广泛应用于临床，但其毒性也相当高。
另一方面，下式(A) 所示的5，6-二羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮已知是名为茜素蓝的蓝色染料。上述式(A)化合物或其衍生物，就本发明者所知，至今还未用于医药，特别是作为抗肿瘤药和抗癌药。
此外，目前在癌的化学疗法中，使用各种的化学物质。在这些化学物质中，作为重要的抗癌药，例如有蒽环霉素类抗生素。本发明者们至今已发现具有氟糖的新型蒽环霉素衍生物显示出显著的抗肿瘤活性和较低的毒性(例如参照特开平9-132589号、美国专利第5789386号和欧洲专利公开EP00761678A1号的说明书)。本发明者们合成的具有氟糖的蒽环霉素衍生物具有比阿霉素更高的抗肿瘤活性，并对包括人类在内的哺乳动物有较低的毒性。但是，这样具有氟糖的蒽环霉素衍生物也不能说是对人的毒性已经充分减轻。给予该蒽环霉素衍生物的患者因为蒽环霉素衍生物的毒性在治疗中也会受到不希望出现的伤害。
发明的公开所以，强烈期望提供比已知蒽环霉素衍生物毒性显著降低且显示抗癌活性的新型化合物。
因此，本发明者们进行合成与蒽环霉素衍生物骨架的化学结构完全不同且具有抗癌活性的新型化合物的研究。作为这些研究的一环，成功合成了上述式(A)的茜素蓝化合物的5位羟基上结合各种糖基、而且茜素蓝的分子作为甙元的各种新型糖苷化合物。而且发现，下述通式(I)概括表示的一组糖苷化合物对各种癌细胞具有强大的增殖抑制活性且和蒽环霉素相比其毒性显著减轻。基于这些知识，完成了本发明。
所以，第1的本发明中，提供了下述通式(I) 〔式中A为甲基或三氟甲基，B为氢原子、或作为吸电基团的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基(-F2)、碳数1～5的烷氧基或氰基(-CN)，A为三氟甲基时、B表示氢原子，而且A为甲基时、B表示上述吸电基团，R1为羟基、氨基、或被下式(a) (式中X表示已知的α-氨基酸分子的α碳原子上结合的氢原子、烷基或取代烷基)所示的α-氨基酸残基酯化的羟基，或者R1为被下式(b) (式中Y为氢原子或低级烷基、或芳香基、特别是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特别是苄基或取代苄基)所示的酰基酯化的羟基，或者R1为被戊糖或己糖O-糖基化所得羟基，R2和R1含义相同〕所示的5-L或D-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮及其可药用的酸加成盐。
根据第1的本发明的通式(I)的化合物，其化合物中的氨基或亚氨基可以和可药用的酸形成酸加成盐。这里所用的可药用无机酸例如有盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，可药用的有机酸例如有乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、乳酸、酒石酸或甲磺酸。
根据第1的本发明的通式(I)的化合物中存在的下式(c) 所示的糖基可以是具有2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-塔罗吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-半乳吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-甘露吡喃糖基、或2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-来苏-己吡喃糖基作为基本骨架的L或D-糖基。〔A〕根据第1的本发明的通式(I)的化合物，包括下述通式(Ia) [式中B’为作为吸电基团的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基(-F2)、碳数1～5的烷氧基或氰基(-CN)，R1为羟基、氨基、或被下式(a) (式中X表示已知的α-氨基酸分子上结合的氢原子、烷基或取代烷基)所示的α-氨基酸残基酯化的羟基，或者R1为被下式(b) (式中Y为低级烷基、或芳香基、特别是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特别是苄基或取代苄基)所示的酰基酯化的羟基，或者R1为被戊糖或己糖O-糖基化所得羟基，R2和R1含义相同〕所示的5-(2，6-二去氧或6-去氧-2-取代-3-O-取代或非取代或者4-O-取代或非取代或者3，4-O-二取代或非取代-L或D-糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia)的化合物中存在的式(c’) (式中B’、R1和R2表示的和前述一样)所示的糖基可以是具有2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-塔罗吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-半乳吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-甘露吡喃糖基作为基本骨架的糖基。
此外，上述式(c’)的糖基可以是4-氨基-2，4，6-三去氧-2-取代-塔罗吡喃糖基、半乳吡喃糖基或甘露吡喃糖基，或者3-氨基-2，3，6-三去氧-2-取代-塔罗吡喃糖基、半乳糖吡喃基或甘露吡喃糖基。
上述通式(Ia)的化合物可以是其式中的B’为作为吸电基团的氟基、氯基、溴基、二氟基、甲氧基、乙氧基或氰基，R1为羟基、氨基、甘氨酰氧基、丙氨酰氧基或乙酰氧基，R2为羟基、氨基、甘氨酰氧基、丙氨酰氧基或乙酰氧基时的化合物。
上述通式(Ia)的化合物包括下述通式(Ia1) (式中B’表示和上述相同的吸电基团)所示的5-(2，6-二去氧或6-去氧-2-取代-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia1)化合物的例子中，有下述式(Ia1-1) 所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物A)和下式(Ia1-2) (Me表示甲基)所示的5-(6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物B)。
此外，上述通式(Ia1)化合物的例子中，有下式(Ia1-3) 所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物C)。
更进一步，上述通式(Ia1)化合物的例子中，有下式(Ia1-4) 所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物D)和下式(Ia1-5) 所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物E)。
更进一步，上述通式(Ia)化合物可以是下述通式(Ia2) (式中B’为和上述相同的吸电基团)所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-取代-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia2)的化合物中，有下式(Ia2-1) 所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物F)和下式(Ia2-2) 所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基-氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物G)。
更进一步，上述通式(Ia)的化合物可以是下式通式(Ia3) (式中B’为和上述相同的吸电基团)所示的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-取代-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia3)化合物的一例为下式(Ia3-1) 所示的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物H)。
还有，上述通式(Ia)的化合物可以是下述通式(Ia4) (式中B’为和上述相同的吸电基团，E1为氢原子或甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基或苯丙氨酰基等α-氨基酸残基，E2为氢原子或甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基或苯丙氨酰基等α-氨基酸残基，但是E1和E2不同时都为氢原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-取代-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ia4)化合物的例子中有下式(Ia4-1) 〔式中Alanyl表示式H3CCH(-NH2)-CO-所示的L-丙氨酰基〕所示的5-(3-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物I)和下式(Ia4-2) (式中Alanyl和上述意义相同)所示的5-(4-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物J)，以及下式(Ia4-3) (式中Alanyl和上述意义相同)所示的5-(3，4-二-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物K)。
更进一步，根据第1的本发明的通式(I)化合物所包括的通式(Ia)的化合物还可以是通式(Ia5) (式中B’为上述相同的吸电基团，T1为氢原子或甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或苯乙酰基等酰基，T2表示和T1相同的意义，但T1和T2不能同时为氢原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-取代-3-单-O-酰基或4-单-O-酰基或3，4-二-O-酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
〔B〕更进一步，根据第1的本发明的通式(I)的化合物包括下式(Ib) 〔式中R1为羟基、氨基、或下式(a) (式中X表示已知的α-氨基酸分子的α碳原子上结合的氢原子、烷基或取代烷基)所示的α-氨基酸残基酯化的羟基，或者R1为被下式(b) (式中Y为氢原子、低级烷基、或芳香基、特别是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特别是苄基或取代苄基)所示的酰基酯化的羟基，或者R1为被戊糖或己糖O-糖基化所得羟基，R2和R1含义相同〕所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-3-O-取代或非取代或者4-O-取代或非取代或者3，4-O-二取代或非取代糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Ib)的化合物中的下式(c”) 所示的糖基可以是以2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-核-己吡喃糖基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-阿拉伯-己吡喃糖基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-木-己吡喃糖基或2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-来苏-己吡喃糖基作为基本骨架的糖基。
上述通式(Ib)的化合物可以是其式中的R1为羟基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨酰基氧基或乙酰氧基，R2为羟基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨酰基氧基或乙酰氧基时的化合物。
上述通式(Ib)的化合物可以是下式(Ib1) (式中R2a为羟基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨酰基氧基或乙酰氧基)所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-核-己吡喃糖基氧基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-阿拉伯-己吡喃糖基氧基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-木-己吡喃糖基氧基或2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
此外，上述通式(Ib1)化合物的例子有下式(Ib1-1) 所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α-L-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物L)和下式(Ib1-2) 所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-β-L-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面称为本发明化合物M)。
接着说明测定根据第1的本发明的通式(I)化合物对各种癌细胞的增殖抑制活性的实验例。下面的实验例1中，作为第1的本发明的通式(I)化合物代表例的下述5种化合物，即(1)5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia1-1)的化合物；即上述本发明化合物A〕。
(2)5-(6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia1-2)的化合物；即上述本发明化合物B〕。
(3)5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia1-4)的化合物；即上述本发明化合物D〕。
(4)5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia1-5)的化合物；即上述本发明化合物E〕。
(5)5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮〔上述式(Ia2-1)的化合物；即上述本发明化合物F〕。用作供试化合物。实验例1在试管内装入癌细胞培养用培养基，往培养基中移植后述表1所示的各种小鼠癌细胞或人癌细胞，再在37℃、5％CO2的条件下培养。往如此培养的含有癌细胞的培养基中加入各种浓度作为供试化合物的本发明化合物A、B、D、E或F。添加供试化合物后，继续癌细胞的培养72小时，测定能使小鼠癌细胞或人癌细胞的增殖50％抑制的供试化合物浓度(50％抑制浓度IC50、微克/毫升)。作为比较化合物，用临床所用的阿霉素作上述相同的实验。
实验所用的各种小鼠和人癌细胞为如表1所示的12种。即，小鼠结肠癌(colon 26)、小鼠B细胞淋巴瘤(LB32T)、小鼠淋巴瘤(L-1210)、人子宫颈癌(HeLa)、人原急性骨髓性白血病(HL60)、人前列腺癌(PC3)、人外阴扁平上皮癌(A431)、人肺癌(PC6)、人乳腺癌(MCF7)、人食道癌(TT)、人前列腺癌(LNcap)、人结肠癌(DLD-1)。作为实验结果，测定的IC50值如表1所示。
表1
从上述表1的结果可见，本发明化合物A、B、D、E和F，能够以阿霉素相同程度或更低的浓度抑制各种小鼠和人癌细胞的增殖，说明这些化合物的抗肿瘤或抗癌活性和阿霉素相当或比它更强。特别是本发明化合物A、D、E、F对PC3的抗癌活性和阿霉素相比分别是其的5.6倍、8.2倍、11倍、2.6倍，更进一步，本发明化合物A、B、D、E和F对DLD-1的抗癌活性分别是阿霉素的16倍、1.7倍、16倍、48倍、11倍，引人注目。但是，化合物A的6位羟基被甲基化的衍生物，即5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-甲氧基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮对所有的人癌细胞其IC50都大于100微克/毫升，没有显示抗癌活性。所以，可见本发明化合物中甙元上6位羟基是表现抗癌活性所必需的。实验例2本例子测试对小鼠给予的本发明化合物A的急性毒性。即，对ICR小鼠(每组4只)腹腔内给予本发明化合物A，然后继续饲养14天，观察小鼠的生存，检测生存天数。作为比较，用阿霉素(盐酸盐)做同样实验。其结果如表2所示。
表2
如上述表2所示，本发明化合物A以4毫克/只鼠的给药量给药的小鼠组全部小鼠都生存14天以上，但阿霉素以2毫克/只鼠的给药量给药的小鼠组中全部小鼠都在1天后死亡。阿霉素给药后全部生存4天的给药量是0.125毫克/只鼠。由此可见，本发明化合物A的毒性为阿霉素的1/32以下。
如以上实验例1和2所示，根据本发明的通式(I)的化合物显示出和目前临床应用的阿霉素相同程度或更优的抗癌活性，而且具有比阿霉素低的毒性，因此可望对各种癌症的治疗有用。
更进一步，说明根据第1的本发明的通式(I)化合物的制造方法。
(A)根据第1的本发明的通式(I)化合物中，通式(I)中R1和(或)R2为羟基或氨基时的化合物可以通过对下式(A) 所示的5，6-二羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(下面也简称为茜素蓝)的5位羟基，用下述通式(II) (式中A和B和上述意义相同，R3为适当的羟基保护基、如乙酰基保护的羟基，或适当的氨基保护基、如三氟乙酰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基保护的氨基，R4和R3意义相同)所示的L-或D-糖基溴，在无水的有机溶剂、如苯中，黄色氧化汞、溴化汞、分子筛3A的存在下进行回流，使之缩合，生成下述通式(I’) (式中A、B、R3和R4和上述意义相同)所示的缩合产物α-或β-糖苷，然后对于式(I’)的缩合产物，将其基团R3和(或)R4以常规脱保护法、例如在甲醇中用甲醇钠处理、用氢氧化钠水溶液处理或加氢分解反应等方法脱去而制得。
(B)根据第1的本发明的通式(I)化合物中，通式(I)的R1或R2为α-氨基酸残基酯化的羟基时的化合物可按下述方法制得，首先按上述(A)说明的方法，生成下述通式(I”) (式中A和B表示和上述相同的意义)所示的α-或β-糖苷，接着对于(I”)的糖苷在吡啶中，加入等摩尔比或略过量的下式(III) (式中X和上述意义相同，Q表示氨基保护基、例如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)所示的N-保护的α-氨基酸的活性酯、例如N-琥珀酰亚胺酯，将所得混合物在加热下、例如50～60℃高的温度下搅拌，上述式(I”)化合物的3’位或4’位的羟基被N-保护氨基酸酯化，进一步所得的酯化产物按常规方法脱去氨基保护基(Q)。
还有，上述式(III)的N-保护-α-氨基酸活性酯和式(I”)化合物反应时，式(III)的氨基酸活性酯的量多则得到式(I”)化合物的3’位和4’位两个羟基都被N-保护-α-氨基酸酯化的二酯化合物。接着将此二酯化合物脱保护，得到3’位和4’位两个羟基被α-氨基酸酯化时的通式(I)的化合物。
(c)根据第1的本发明的通式(I)化合物中，通式(I)的R1和(或)R2为酰基酯化的羟基、或者戊糖或己糖O-糖基化的羟基时的化合物可按下述方法进行制造，对于上述式(I”)的糖苷，在有机溶剂中、酸结合剂、例如氢氧化钠的存在下，和下式(IV) (式中Y和上述的意义相同)的酰基溴进行反应，或者和下式Z-Br(Z为戊糖基或己糖基)的戊糖基溴或己糖基溴在缩合剂、例如氰化汞的存在下进行反应。
上述通式(I)所示的根据第1的本发明的新型茜素蓝衍生物具有优良的抗癌活性，而且毒性低，可望作为临床上实用的抗癌药物，而且和阿霉素一样用于各种癌症的治疗。所以，根据第1的本发明的通式(I)化合物作为癌的治疗剂可以用于实体瘤和腹水癌的治疗。
因此，第2的本发明中提供了抗癌剂或抗肿瘤剂组合物，其特征在于含有上述通式(I)的5-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可药用酸的加成盐作为有效成分、且同时含有可药用固体或液体状载体。
在根据第2的本发明的组合物中，作为有效成分的通式(I)化合物可以是上述通式(Ia)或通式(Ib)的5-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其酸加成盐。
对于已示的(B)项，根据第1的本发明的通式(I)化合物中，通式(I)的R1或R2、或两者都是被α-氨基酸残基酯化的羟基时的化合物，可以通过将上述通式(I”)的α-或β-糖苷化合物的3’位和(或)4’位羟基用上述式(III)N-保护α-氨基酸酯化的方法而制得。通式(I)的化合物中，通式(I)的R1和R2为羟基且甙元部分的6位为羟基的化合物是包括上述通式(Ia1)的化合物和上述式(Ib1-1)或式(Ib1-2)的化合物，为通式(I”) (式中A为甲基或CF3基，B为氢原子或上述吸电基团)所示的6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮衍生物。此通式(I”)的化合物一般难溶于水或不溶于水。通式(I”)化合物以静脉注射进行给药时，因为该化合物难溶于血浆，静脉给药时可能要发生障碍。根据上述(B)项所示的制造方法，将通式(I”)化合物的3’位和(或)4’位的羟基用式(III)的α-氨基酸酯化，可以得到水溶性高的上述通式(Ia4)的化合物。
根据本发明者们最近的研究发现，上述式(III)的α-氨基酸用ω-氨基酸代替，将通式(I”)化合物的3’位和(或)4’位的羟基、或根据需要还将通式(I”)化合物的甙元部分的6位羟基也酯化，进一步将所得酯化产物的氨基酸侧链的末端氨基根据需要转化为酸加成盐时，可以从通式(I”)的化合物制得保持抗癌活性且具有水溶性的衍生物。
所以第3的本发明提供了下述通式(V) [式中A为甲基或三氟甲基，B为氢原子、或作为吸电基团的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基、碳数1～5的烷氧基或氰基，A为三氟甲基时、B表示氢原子，或者A为甲基时、B表示上述吸电基团，R5为氢原子、或下式(d)-CO-G-NH2(d)(式中G为可被(C1-C6)烷基取代的碳数2～6直链亚烷基)所示的ω-氨基酸残基，R6和R7表示的与R5相同，但R5、R6和R7不同时为氢原子]所示的5-L或D-糖基氧基-6-羟基或6-O-取代羟基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮及其可药用酸加成盐。
根据第3的本发明的通式(V)化合物优选下述通式(Va) (式中R5、R6和R7分别和式(V)中的定义相同，为式(d)的ω-氨基酸残基或氢原子，但R5、R6和R7不同时为氢原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基或6-氨基烷酰氧基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述ω-氨基酸残基优选3-氨基丙酰基、4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、4-氨基-2-甲基丁酰基或5-氨基-3-乙基戊酰基。
上述通式(Va)的化合物，作为其优选实施例，包括下述通式(Va-1)、通式(Va-2)和通式(Va-3)的化合物。
(1)通式(Va-1) (式中R5为氢原子、或式(V)所示的式(d)的ω-氨基酸残基，R6和R5的意义相同，但R5和R6不同时为氢原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
(2)通式(Va-2) (式中R5为氢原子或式(V)所示的式(d)的ω-氨基酸残基，R6和R7与R5的意义相同，但R5、R6和R7不同时为氢原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基或6-氨基烷酰氧基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。(3)下述通式(Va-3) (式中R5为氢原子或式(V)所示的式(d)的ω-氨基酸残基，R6和R5的意义相同，但R5、R6和R7不同时为氢原子)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
上述通式(Va-1)化合物的优选例子有下述3个化合物。(1)5-[3-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物N)(2)5-[4-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物O)(3)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物P)上述通式(Va-2)化合物的优选例子有下述4个化合物。(1)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物Q)(2)5-[3-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物R)(3)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物S)(4)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-(3-氨基丙酰基)氧基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物T)。
上述7个本发明化合物N～T的任一个在25℃下都显示20毫克/毫升以上的良好水溶解度。
包括通式(Va)化合物的通式(V)化合物的合成按下述方法，将上述通式(I”)化合物在二氯甲烷中、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺和4-二甲基氨基吡啶的存在下、例如室温或以上温度下，和下述通式(VI)HOOC-G-NH-Q(VI)(式中G为可被(C1-C6)烷基取代的碳数2～6的直链亚烷基，Q为氨基保护基、例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基)的ω-氨基酸或其活性酯进行反应，将上述式(I”)化合物的3’位和或4’位的羟基以上述式(VI)的N-保护ω-氨基酸单酯化，再将所得的单酯化产物按常规方法脱去氨基保护基。
还有，将上述式(VI)的N-保护-ω-氨基酸和式(I”)化合物进行反应时，式(VI)的ω-氨基酸的量多则得到式(I”)化合物的3’位和4’位两个羟基都被N-保护-ω-氨基酸酯化的二酯化合物。接着将此二酯化合物进行脱去氨基保护基(Q)的脱保护，得到3’位和4’位两个羟基都被ω-氨基酸酯化的通式(V)或(Va)的化合物。
还有，上述式(VI)的ω-氨基酸的优选例子有3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、4-氨基-2-甲基丁酸或5-氨基-3-乙基戊酸。
接着，在下述实验例3中测定根据第3的本发明的通式(V)化合物、特别是作为通式(Va)化合物具体例子的本发明化合物N～T(计7个化合物)对小鼠各种癌细胞、以及人的各种癌细胞的增殖抑制活性。实验例3实验方法和供试癌细胞的种类和上述实验例1相同。在实验例1所用的12种癌细胞中，本实验例3使用后述表3所示的8种。
作为测定的实验结果，能够抑制癌细胞增殖50％的供试化合物的浓度(50％抑制浓度IC50、微克/毫升)的测定值如表3所示。作为比较，用阿霉素做相同实验，阿霉素的IC50值如表3所示。
表3
注)根据第3的本发明的供试化合物N～T全部以三氟乙酸盐的形式应用。
如表3所示，本发明化合物N、O、P、Q、R、S和T对各种小鼠癌细胞的增殖抑制作用比阿霉素弱，但对人癌细胞的增殖则比阿霉素低的浓度就能抑制。全部的本发明化合物对人前列腺癌PC3和人结肠癌DLD-1显示强大的抗癌活性，特别是本发明化合物R对PC3显示出为阿霉素2.9倍的抗癌活性，对DLD-1显示出为阿霉素19倍的抗癌活性。
根据第3的本发明的通式(V)化合物，特别是通式(Va)的化合物，如实施例3所示，具有优良的抗癌活性，作为抗癌剂很有用。
所以，第4的本发明中提供了抗癌剂或抗肿瘤组合物，其特征在于以上述通式(V)的5-L或D-糖基氧基-6-羟基或6-O-取代羟基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可药用酸加成盐作为有效成分、并同时含有可药用固体或液体状的载体。
根据第4的本发明的组合物中，作为配合的有效成分可以是上述所示的通式(Va-1)化合物、通式(Va-2)化合物或通式(Va-3)化合物、以及其可药用酸加成盐。
实际给予通式(I)所示的第1的本发明化合物或通式(V)所示的第3的本发明化合物时，一般可以经口或非经口给药。可以将通式(I)或通式(V)的本发明化合物和医药制剂通常所用的可药用固体载体、例如淀粉或液体载体、例如乙醇混合，制成散剂、颗粒剂、片剂、糖浆剂或注射剂等剂型，经口或非经口给药。
作为本发明化合物的一般给药方法，用于动物时可以以腹腔注射、皮下注射、静脉或动脉的血管内注射以及局部给药等的注射剂给药，用于人时可以以静脉或动脉的血管内注射或者局部给药等的注射剂给药，其给药量根据动物实验结果和各种情况确定，总给药量限定于一定范围，可以连续或间断给药。
但是，给予根据第1的本发明的通式(I)化合物或根据第3的本发明的通式(V)化合物时的给药量，可以根据所治疗的癌或肿瘤的种类、给药化合物的给药方法、患者、或被处置动物的状况、例如年龄、体重、性别、感受性、饮食、给药时间、联用药物、患者或其癌或肿瘤的程度等而变化。本发明化合物通常的给药量，作为抗癌剂使用时，可以是和阿霉素相同程度的给药量。一定条件下本发明化合物的适当给药量和给药次数必需基于上述指标根据专科医学的适量决定实验来确定。这些给药条件对经口给药和非经口给药作相同考虑。
将如此所得的反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用苯洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用硅胶制备性TLC(展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝12∶1)分离精制。得到222毫克(收率58％)红色固体的标题化合物2。[α]D24+60°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ 2.16(3H，s，OAc)2.19(3H，s，OAc)5.21(1H，brd，H-2’)6.29(1H，dd，J1’，2’＝1，J1’，F＝9Hz，H-1’)7.45(1H，dd，H-2)8.91(1H，dd，H-3)9.82(1H，dd，H-1)12.73(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-201.9(ddd)元素分析(C27H22FNO9)理论值 C，61.94；H，4.24；F，3.63；N，2.68％分析值 C，61.67；H，4.23；F，3.66；N，2.67％(2)下式(Ia1-1)的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物A)的制造 将175毫克实施例1-(1)所得的化合物2、即5-(3，4-二-O-乙酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于17.5毫升四氢呋喃和8.8毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.14毫升0.5M甲醇钠的甲醇溶液。所得混合物放置15小时，再加入0.14毫升0.5M甲醇钠的甲醇溶液，再放置25小时后，再加入0.14毫升0.5M甲醇钠的甲醇溶液，再放置18小时，进行脱去化合物2的3，4-二-O-乙酰基的脱保护反应。
往所得反应液中加入干冰后，减压浓缩，所得残渣溶于氯仿-甲醇(5∶1)的混合液。将此溶液用水清洗，有机层减压浓缩。所得残渣溶于少量氯仿-甲醇(2∶1)的混合液，往溶液中加入异丙基醚使之再沉淀，得到124毫克(收率77％)红色固体的标题化合物A。[α]D24+10°(c 0.1，吡啶)1H-NMR波谱(重氢吡啶中)δ5.74(1H，br d，H-2’)6.89(1H，br d，H-1’)7.41(1H，dd，H-2)9.00(1H，br d，H-3)9.96(1H，br d，H-1)19F-NMR波谱(重氢吡啶中、CFCl3内标)δ-199.9(ddd)元素分析(C23H18FNO7·0.5H2O)理论值C，61.60；H，4.27；F，4.24；N，3.12％分析值C，61.85；H，4.08；F，4.40；N，3.20％
将如此所得的反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用苯洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用闪式硅胶柱层析(展开剂∶氯仿∶乙酸乙酯＝12∶1)分离精制。得到14.6毫克(收率39％)红色固体的标题化合物4。[α]D20-6°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ2.14(3H，s，OAc)2.20(3H，s，OAc)3.66(3H，s，OMe)6.27(1H，d，H-1’)7.49(1H，dd，H-2)8.94(1H，dd，H-3)9.91(1H，dd，H-1)12.85(1H，s，OH)元素分析(C28H25NO10·H2O)理论值 C，60.76；H，4.92；N，2.53％分析值 C，60.91；H，4.74；N，2.53％(2)下式(Ia1-2)的5-(6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物B)的制造 将69毫克实施例2-(1)所得的化合物4、即5-(3，4-二-O-乙酰基-6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于0.7毫升四氢呋喃和0.7毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.01毫升5M甲醇钠的甲醇溶液。放置15小时，再加入0.02毫升5M甲醇钠的甲醇溶液，再放置18小时后，进行脱去化合物4的乙酰基的脱保护反应。
往所得反应液中加入干冰后，减压浓缩。所得残渣溶于氯仿-甲醇(5∶1)的混合液。将此溶液用水清洗，有机层减压浓缩。所得残渣溶于少量氯仿-甲醇(2∶1)的混合液，往溶液中加入异丙基醚和己烷使之再沉淀。得到4.1毫克(收率71％)红色固体的标题化合物B。[α]D22+56°(c 0.025，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ3.64(3H，s，OMe)6.31(1H，br s，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.95(1H，br d，H-3)9.93(1H，d，H-1)元素分析(C24H21FNO8·0.5H2O)理论值C，62.61；H，4.82；N，3.04％分析值C，62.56；H，4.84；N，3.08％
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用苯洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用闪式硅胶柱层析(展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝15∶1)分离精制。得到38.5毫克(收率51％)红色固体的标题化合物(6)。1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ2.18(3H，s，OAc)2.20(3H，s，OAc)5.27(1H，br d，H-2’)6.27(1H，dd，J1’，2’＝1，J1’，’F＝8.5Hz，H-1’)7.44(1H，dd，H-2)8.93(1H，dd，H-3)9.80(1H，dd，H-1)
12.81(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-202.3(ddd)(2)下式(Ia1-3)的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物C)的制造 将28毫克实施例3-(1)所得的化合物(6)、即5-(3，4-二-O-乙酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于2.8毫升四氢呋喃和1.4毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.07毫升0.5M甲醇钠的甲醇溶液，放置18小时，进行脱去化合物6的乙酰基的脱保护反应。
往所得反应液中加入干冰后，减压浓缩，所得残渣溶于氯仿-甲醇(5∶1)的混合液。将此溶液用水清洗，有机层减压浓缩。所得残渣溶于少量氯仿-甲醇(2∶1)的混合液，往溶液中加入异丙基醚使之再沉淀，得到19毫克(收率82％)红色固体的标题化合物C。
1H-NMR波谱(重氢吡啶中)δ5.70(1H，br d，H-2’)6.85(1H，br d，H-1’)7.39(1H，dd，H-2)9.05(1H，br d，H-3)9.91(1H，br d，H-1)19F-NMR波谱(重氢吡啶中、CFCl3内标)δ-198.1(ddd)
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用苯洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用闪式硅胶柱层析(展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝12∶1)分离精制。得到27毫克(收率32％)红色固体的标题化合物8a和25毫克(收率29％)红色固体的标题化合物8b。化合物8a的物理性质1H-NMR波谱(重氢氯仿中)
δ1.99(3H，s，OAc)2.16(3H，s，OAc)5.85(1H，br d，J＝3.5Hz，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.87(1H，dd，H-3)9.81(1H，dd，H-1)12.56(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-74.3(d)化合物8b的物理性质1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ2.01(3H，s，OAc)2.09(3H，s，OAc)5.22(1H，dd，J＝10和3Hz，H-1’)7.48(1H，dd，H-2)8.89(1H，dd，H-3)9.85(1H，dd，H-1)12.51(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-74.0(d)(2)下式(Ib1-1)的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α-L-来苏 己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物L)的制造 将22毫克实施例4-(1)所得的化合物8a、即5-(3，4-二-O-乙酰基2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α-L-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于2.4毫升四氢呋喃和1.2毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.03毫升0.5M甲醇钠的甲醇溶液。放置15小时后再加入0.03毫升0.5M甲醇钠的甲醇溶液，放置16小时，进行脱去化合物8a的乙酰基的脱保护反应。
往所得反应液中加入干冰后，减压浓缩，所得残渣溶于氯仿-甲醇(5∶1)的混合液。将此溶液用水清洗，有机层减压浓缩。所得残渣溶于少量氯仿-甲醇(3∶1)的混合液，往溶液中加入异丙基醚使之再沉淀。得到13毫克(收率70％)红色固体的标题化合物L。1H-NMR波谱(重氢吡啶中)δ6.05(1H，br d，H-1’)7.39(1H，dd，H-2)9.02(1H，br d，H-3)9.93(1H，br d，H-1)19F-NMR波谱(重氢吡啶中、CFCl3内标)δ-73.0(d)(3)下式(Ib1-2)的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-β-L-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物M)的制造 将20毫克实施例4-(1)所得的化合物8b、即5-(3，4-二-O-乙酰基-2，6-二去氧-6，6，6-三氟-β-L-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于2.2毫升四氢呋喃和1.1毫升甲醇的混合液。往所得溶液中加入0.05毫升0.5M甲醇钠的甲醇溶液，放置16小时，进行脱去化合物8b的乙酰基的脱保护反应。
往所得反应液中加入干冰后，减压浓缩，所得残渣溶于氯仿-甲醇(5∶1)的混合液。将此溶液用水清洗，有机层减压浓缩。所得残渣溶于少量氯仿-甲醇(3∶1)的混合液，往溶液中加入异丙基醚使之再沉淀。得到14毫克(收率82％)红色固体的标题化合物M。1H-NMR波谱(重氢吡啶中)δ5.58(1H，dd，H-1’)7.38(1H，dd，H-2)9.05(1H，br d，H-3)9.91(1H，br d，H-1)19F-NMR波谱(重氢吡啶中、CFCl3内标)δ-72.5(d)
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用氯仿洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝12∶1)分离精制。得到22毫克(收率23％)红色固体的标题化合物10a和24毫克(收率25％)红色固体的标题化合物10b。化合物108a的物理性质[α]D23-106°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ2.11(3H，s，OAc)2.18(3H，s，OAc)5.05(1H，ddd，H-2’)6.66(1H，d，J1’，2’＝4Hz，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.80(1H，dd，H-3)9.91(1H，dd，H-1)12.93(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-209.1(d)元素分析(C27H22FNO9·0.8H2O)理论值C，60.29；H，4.42；N，2.60％分析值C，60.23；H，4.24；N，2.46％化合物10b的物理性质[α]D22-114°(c 0.03，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ2.08(3H，s，OAc)2.21(3H，s，OAc)5.10(1H，ddd，H-2’)
6.17(1H，dd，J1’，2’＝8Hz，J1’，F＝4Hz，H-1’)7.51(1H，dd，H-2)9.02(1H，dd，H-3)9.92(1H，dd，H-1)12.95(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-207.4(ddt)元素分析(C27H22FNO9·0.5H2O)理论值C，60.90；H，4.35；N，2.63％分析值C，60.83；H，4.23；N，2.39％(2)下式(Ia1-4)的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物D)的制造 将11毫克实施例5-(1)所得的化合物10a、即5-(3，4-二-O-乙酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于1毫升无水四氢呋喃和1毫升无水甲醇的混合液。往所得溶液中加入3微升0.5M甲醇钠的甲醇溶液。放置15小时后再加入35微升0.5M甲醇钠的甲醇溶液，放置16小时，进行脱去化合物10a的乙酰基的脱保护反应。
往所得反应液中加入干冰后，减压浓缩，所得残渣溶于氯仿。将此氯仿溶液用水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣溶于少量氯仿-己烷再沉淀，得到8.8毫克(收率98％)红色固体的标题化合物D。[α]D23-3°(c 0.03，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ4.95(1H，ddd，H-2’)6.62(1H，d，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.97(1H，dd，H-3)9.91(1H，dd，H-1)12.95(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-211.9(ddd)元素分析(C23H18FNO7·H2O)理论值C，60.39；H，4.41；N，3.06％分析值C，60.53；H，4.14；N，2.82％(3)下式(Ia1-5)的5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物E)的制造 将26毫克实施例5-(1)所得的化合物10b、即5-(3，4-二-O-乙酰基-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮溶于2.6毫升无水四氢呋喃和2.6毫升无水甲醇的混合液。往所得溶液中加入85微升0.5M甲醇钠的甲醇溶液，再室温下放置15小时，进行脱去化合物10b的乙酰基的脱保护反应。
往所得反应液中加入干冰后，减压浓缩，所得残渣溶于氯仿。将此氯仿溶液用水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣溶于少量氯仿-己烷再沉淀，得到21毫克(收率96％)红色固体的标题化合物E。[α]D24+182°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ5.51(1H，dt，H-2’)6.12(1H，t，H-1’)7.55(1H，dd，H-2)8.97(1H，dd，H-3)9.96(1H，dd，H-1)12.88(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-190.5(br dd)元素分析(C23H18FNO7·H2O)理论值C，60.39；H，4.41；N，3.06％分析值C，60.15；H，4.34；N，2.92％
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用苯洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)和闪式硅胶柱层析(展开剂甲苯∶乙酸乙酯＝6∶1)分离精制，得到71毫克(收率41％)红褐色固体的标题化合物12。[α]D23-13°(c 0.1，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ2.22(3H，s，OAc)5.30(1H，dt，H-2’)6.17(1H，dd，J1’，2’＝2，J1’，F＝6.5Hz，H-1’)7.34(1H，dd，H-2)8.72(1H，dd，H-3)9.75(1H，dd，H-1)12.77(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-76.5(3F，s，CF3)-203.7(1F，ddd，F-2)元素分析(C27H20F4N2O8·0.5H2O)理论值 C，55.39；H，3.61；N，4.78％分析值 C，55.18；H，3.48；N，4.96％(2)下式(Ia2-1)的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物F)的制造 往32毫克实施例6-(1)所得的化合物12、即5-[3-O-乙酰基-2，4，6-三去氧-2-氟-4-(三氟乙酰胺基)-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮中加入3.2毫升1M氢氧化钠水溶液。将所得溶液在氩气环境、0℃下搅拌2小时，进行化合物12脱去三氟乙酰基和乙酰基的脱保护反应。
往反应液中加入3.2毫升1M盐酸后，加入10毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。所得氯仿溶液用水洗后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残渣溶于氯仿-甲醇(2∶1)溶液，往此溶液中加入0.5毫升0.54M氯化氢-甲醇溶液后，加入异丙基醚和己烷再沉淀，得到20毫克(收率76％)红色固体的标题化合物F的盐酸盐。[α]D22-44°(c 0.1，甲醇)1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ5.28(1H，dt，H-2’)6.11(1H，dd，J1’，2’＝2，J1’，F＝7Hz，H-1’)7.60(1H，dd，H-2)8.98(1H，dd，H-3)9.93(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-206.0(ddd)元素分析(C23H19FN2O6·HCl·1.5H2O)理论值C，55.04；H，4.62；N，5.58％
分析值C，55.21；H，4.49；N，5.55％
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用苯洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用闪式硅胶柱层析(展开剂甲苯∶乙酸乙酯＝8∶1)分离精制，得到43.5毫克(收率36％)红色固体的标题化合物14。1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ2.15(3H，s，OAc)5.18(1H，dt，H-2’)6.06(1H，dd，J1’，2’＝1.5，J1’，F＝7.5Hz，H-1’)7.32(1H，dd，H-2)8.75(1H，dd，H-3)
9.78(1H，dd，H-1)12.83(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-76.4(3F，s，CF3)-199.7(1F，ddd，F-2)(2)下式(Ia2-2)的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物G)的制造 往28毫克实施例7-(1)所得的化合物14、即5-[3-O-乙酰基-2，4，6-三去氧-2-氟-4-(三氟乙酰胺基)-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮中加入2.8毫升1M氢氧化钠水溶液。将所得溶液在氩气环境、0℃下搅拌2小时，进行化合物14脱去三氟乙酰基和乙酰基的脱保护反应。
往反应液中加入2.8毫升1M盐酸后，加入8毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。所得氯仿溶液用水洗后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残渣溶于氯仿-甲醇(2∶1)溶液，往此溶液中加入0.45毫升0.54M氯化氢-甲醇溶液后，加入异丙基醚和己烷再沉淀，得到16.6毫克(收率72％)红色固体的标题化合物G的盐酸盐。1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ5.26(1H，dt，H-2’)6.16(1H，dd，J1’，2’＝1.5，J1’，F＝7.5Hz，H-1’)
7.62(1H，dd，H-2)8.97(1H，dd，H-3)9.95(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-202.3(ddd)
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。硅藻土用苯洗净。其洗液和上述滤液合并，将所得溶液依次用30％碘化钾水溶液、水清洗。再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用闪式硅胶柱层析(展开剂甲苯∶乙酸乙酯＝7∶1)分离精制，得到30毫克(收率32％)红色固体的标题化合物16。1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ 2.18(3H，s，OAc)
4.98(1H，dt，H-2’)5.93(1H，dd，J1’，2’＝2，J1’，F＝8Hz，H-1’)7.36(1H，dd，H-2)8.78(1H，dd，H-3)9.80(1H，dd，H-1)12.91(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-76.8(3F，s，CF3)-200.3(1F，ddd，F-2)(2)下式(Ia3-1)的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物H)的制造 往22毫克实施例8-(1)所得的化合物16、即5-[4-O-乙酰基-2，3，6-三去氧-2-氟-3-(三氟乙酰胺基)-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮中加入2.2毫升1M氢氧化钠水溶液。将所得溶液在氩气环境、0℃下搅拌3小时，进行化合物16脱去三氟乙酰基和乙酰基的脱保护反应。
往反应液中加入2.2毫升1M盐酸后，加入7毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。所得氯仿溶液用水洗后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得残渣溶于氯仿-甲醇(2∶1)溶液，往此溶液中加入0.35毫升0.54M氯化氢-甲醇溶液后，加入异丙基醚和己烷再沉淀，得到12.5毫克(收率69％)红色固体的标题化合物H的盐酸盐。1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ4.97(1H，dt，H-2’)6.05(1H，dd，J1’，2’＝1.5，J1’，F＝8Hz，H-1’)7.63(1H，dd，H-2)8.96(1H，dd，H-3)9.93(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-199.8(ddd)
将41毫克实施例1-(2)所得的本发明化合物A溶于0.5毫升无水吡啶，往此溶液中加入75毫克N-[N-(苄氧基羰基)-L-丙氨酰氧基]琥珀酰亚胺，所得溶液在50℃下反应5小时。
将反应液减压浓缩，所得残渣用闪式硅胶柱层析(展开剂氯仿-乙酸乙酯＝5∶1)进行精制，得到49毫克(收率81％)红色固体的标题化合物17和18的混合物。化合物17和化合物18的比率用19F-NMR波谱分析的结果为3∶7，化合物18是主要产物。1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ1.10(2.1H，d，化合物18的5’-Me)1.48(2.1H，d，化合物18的丙氨酰基的Me)5.13(1H，br d，H-2’)6.22(0.3H，br d，化合物17的H-1’)6.29(0.7H，br d，化合物18的H-1’)7.28-7.36(5H，m，Ph)7.40(1H，dd，H-2)8.87(1H，dd，H-3)9.75(1H，dd，H-1)12.7(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-205.0(0.7F，dd)-199.2(0.3F，ddd)(2)下式(Ia4-1)的5-(3-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物I)和下式(Ia4-2)的5-(4-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物J)的制造 上述式中的Alanyl表示L-丙氨酰基。
将44毫克前项(1)所得的化合物17和化合物18约3∶7的混合物溶于1.5毫升乙酸。往此溶液中加入44毫克10％钯-碳和0.32毫升1，4-环己烯(作为氢源)，将此混合液在氮气环境、35℃下搅拌4小时。进行加氢分解反应，脱去化合物17和18的苄氧基羰基。
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。将硅藻土用乙酸洗净。往滤液和洗液混合的溶液中加入100毫升水，所得含水混合物用氯仿洗净。将水层减压浓缩，残渣悬浮于水后，用氯仿提取。将所得氯仿溶液减压浓缩，得到7.8毫克红色固体的本发明化合物I和J。19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-205.0(0.7F，ddd)-201.8(0.3F，ddd)FAB质谱511(M++1)
将13毫克实施例1-(2)所得的本发明化合物A溶于0.2毫升无水吡啶，往此溶液中加入54毫克N-[N-(苄氧基羰基)-L-丙氨酰氧基]琥珀酰亚胺。所得反应混合物在60℃下反应13.5小时。本发明化合物A的3’位和4’位羟基进行被N-苄氧基羰基-L-丙氨酰基酯化的反应。将反应液减压浓缩，所得残渣用闪式硅胶柱层析(展开剂氯仿-乙酸乙酯＝5∶1)进行精制，得到18毫克(71％)红色固体的标题化合物。1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ1.13(3H，d，化合物19的5’-Me)1.43(3H，d，丙氨酰基的Me)1.48(3H，d，丙氨酰基的Me)5.28(1H，d，H-2’)6.34(1H，d，H-1’)7.50(1H，dd，H-2)8.96(1H，dd，H-3)9.90(1H，dd，H-1)12.8(1H，s，OH)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-203.0(m)(2)下式(Ia4-3)的5-(3，4-二-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物K)的制造 上述式中的Alanyl表示L-丙氨酰基。
将18毫克前项(1)所得的化合物19溶于0.4毫升乙酸，加入18毫克10％钯-碳和0.2毫升1，4-环己烯，将此混合液在氮气环境、35℃下搅拌28小时，进行加氢分解反应。还有，此间追加0.6毫升乙酸和0.5毫升1，4-环己烯。
将反应液通过硅藻土过滤，得到滤液。将硅藻土用乙酸洗净。往滤液和洗液合并，所得溶液减压浓缩，所得残渣在冰浴中溶于3毫升氯仿、1毫升甲醇、0.1毫升三氟乙酸的混合液。往此溶液中加入异丙基醚，离心分离取得生成的红色固体。以三氟乙酸盐得到7.9毫克标题化合物K(收率55％)。19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-202.0(1F，ddd)-75.3(3F，s，CF3COOH)FAB质谱582(M++1)接着，根据第3的本发明的通式(V)化合物、特别是通式(Va)化合物几例的制造如下实施例11～13所示。
将7.2毫克前项(1)所得的化合物N’和O’的混合物在-15℃下溶于0.04毫升三氟乙酸。将此溶液在-5℃下放置10分钟，脱去上述化合物的叔丁氧基羰基。往所得反应液中加入异丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用异丙基醚洗净，以三氟乙酸盐得到7毫克橙色固体的标题化合物N和O的混合物(收率95％，化合物N和化合物O的比率为3∶2)。化合物N和化合物O1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ1.08(1.2H，d，化合物O的CH3-5’)1.20(1.8H，d，化合物N的CH3-5’)2.95(2H，m，COCH2)4.55(0.4H，br dt，化合物O的H-3’)5.54(0.6H，br dt，化合物N的H-3’)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-202.6(0.4F，ddd，化合物O的F-2’)-200.0(0.6F，ddd，化合物N的F-2’)-75.5(3F，s，CF3COOH)(3)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物P)的制造。 (化合物P)上述式中W表示3-氨基丙酰基-CO-CH2CH2-NH2。
将6.9毫克前项(1)所得的化合物P’在-15℃下溶于0.03毫升三氟乙酸。将此溶液在-5℃下放置10分钟，脱去上述化合物的叔丁氧基羰基。往所得反应液中加入异丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用异丙基醚洗净，以三氟乙酸盐得到5.8毫克红橙色固体的标题化合物P(收率81％)。1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ1.10(3H，d，CH3-5’)2.86(4H，m，COCH2)5.47(1H，br d，H-4’)5.79(1H，dt，H-3’)6.28(1H，br dd，H-1’)7.59(1H，dd，H-2)8.97(1H，dd，H-3)9.93(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-201.1(1F，ddd，F-2’)-75.5(6F，s，CF3COOH)
将20毫克实施例5-(2)所得的式(Ia1-4)化合物、即5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物D)溶于2毫升无水二氯甲烷，往此溶液中加入24.5毫克3-叔丁氧基羰基氨基丙酸、22毫克盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺和14.5毫克4-二甲基氨基吡啶。所得混合物在室温下搅拌2.5小时。再往反应混合物中加入4毫克3-叔丁氧基羰基氨基丙酸、4毫克盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，在室温下搅拌16小时。将此反应液用氯仿稀释，依次用20％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂甲苯-乙酸乙酯＝2∶1)分离精制，得到28毫克(收率80％)红色固体的标题化合物Q’。1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ1.44，1.46(分别9H，s，-C(CH3)3)5.03(2H，ddd，H-2’)5.60(1H，br ddd，H-4’)6.02(1H，ddd，H-3’)6.67(1H，d，H-1’)7.51(1H，dd，H-2)
8.98(1H，dd，H-3)9.92(1H，dd，H-1)12.95(1H，s，OH-6)19F-NMR波谱(重氢氯仿中、CFCl3内标)δ-208.9(ddd)元素分析(C39H44FN3O13·H2O)理论值C，58.57；H，5.79；N，5.25％分析值C，58.87；H，5.52；N，5.29％(2)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物Q)的制造。 (化合物Q)上述式中W表示3-氨基丙酰基。
将61毫克前项(1)所得的化合物Q’在0℃下溶于0.3毫升三氟乙酸。将此溶液在0℃下放置30分钟，脱去该化合物的叔丁氧基羰基。往反应液中加入异丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用异丙基醚洗净，以三氟乙酸盐得到54毫克红褐色固体的标题化合物Q(收率86％)。1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ1.04(3H，d，CH3-5’)2.75-2.98(4H，m，COCH2×2)3.27(4H，CH2NH2×2)6.68(1H，d，H-1’)
7.54(1H，dd，H-2)8.94(1H，dd，H-3)9.84(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-208.1(1F，ddd，F-2’)-75.3(6F，s，CF3COOH)元素分析(C33H30F7N3O13·2.5H2O)理论值 C，46.38；H，4.13；N，4.92％分析值 C，46.23；H，4.03；N，4.89％
将23.8毫克实施例5-(3)所得的式(Ia1-5)化合物、即5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物E)溶于2.4毫升无水二氯甲烷。往此溶液中加入24.7毫克3-叔丁氧基羰基氨基丙酸、26.9毫克盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺和4.3毫克4-二甲基氨基吡啶，所得混合物在室温下搅拌16小时。将此反应液用氯仿稀释，依次用20％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水清洗，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂甲苯-乙酸乙酯＝2∶1)分离精制，分别红色固体的标题化合物R’6.6毫克(收率20％)和标题化合物S’14.3毫克(收率34％)，以及黄色固体的标题化合物T’8.5毫克(收率16.5％)。化合物R’1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ1.41(9H，s，-C(CH3)3)3.97(1H，br ddd，H-4’)5.13(1H，m，H-3’)7.52(1H，dd，H-2)8.98(1H，dd，H-3)9.94(1H，dd，H-1)12.94(1H，s，OH-6)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-203.7(br ddd)化合物S’1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ1.45(18H，s，-C(CH3)3)5.26(1H，m，H-3’)5.35(1H，br d，H-4’)7.51(1H，dd，H-2)9.01(1H，dd，H-3)9.91(1H，dd，H-1)12.93(1H，s，OH-6)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-207.1(brdd)化合物T’[α]D21-100°(c 0.05，氯仿)1H-NMR波谱(重氢氯仿中)δ1.45，1.49(分别18H，9H，s，-C(CH3)3)5.27(1H，m，H-3’)5.68(1H，br s，H-4’)7.69(1H，dd，H-2)9.07(1H，dd，H-3)
10.01(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-207.4(br d)(2)5-[3-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物R)的制造。 (化合物R)上述式中W表示3-氨基丙酰基。
将6.4毫克前项(1)所得的化合物R’在0℃下溶于0.03毫升三氟乙酸。将此溶液在0℃下放置5分钟，脱去该化合物的叔丁氧基羰基。往反应液中加入异丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用异丙基醚洗净，以三氟乙酸盐得到5.8毫克红橙色固体的标题化合物R(收率89％)。1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ1.09(3H，d，CH3-5’)2.93(2H，m，COCH2)3.90(1H，brt，H-4’)5.23(1H，ddd，H-3’)6.08(1H，dd，H-1’)7.59(1H，dd，H-2)8.94(1H，dd，H-3)9.89(1H，br dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)
δ-207.1(1F，ddt，F-2’)-75.3(3F，s，CF3COOH)(3)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物S)的制造。 (化合物S)上述式中W表示3-氨基丙酰基。
将13.3毫克实施例13-(1)所得的化合物S’在0℃下溶于0.07毫升三氟乙酸。将此溶液在0℃下放置5分钟，脱去该化合物的叔丁氧基羰基。往反应液中加入异丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用异丙基醚洗净，以三氟乙酸盐得到11.4毫克橙色固体的标题化合物S(收率83％)。1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ1.08(3H，d，CH3-5’)2.82(2H，m COCH2)2.97(2H，m COCH2)5.38(1H，br s，H-4’)5.51(1H，ddd，H-3’)6.27(1H，dd，H-1’)7.59(1H，dd，H-2)8.94(1H，dd，H-3)9.88(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)
δ-206.8(1F，ddt，F-2’)-75.5(6F，s，CF3COOH)元素分析(C33H30F7N3O13·2.5H2O)理论值 C，46.38；H，4.13；N，4.92％分析值 C，46.54；H，3.89；N，4.86％(4)5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-(3-氨基丙酰氧基)萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物T)的制造。 (化合物T)上述式中W表示3-氨基丙酰基。
将8.3毫克实施例13-(1)所得的化合物T’在0℃下溶于0.04毫升三氟乙酸。将此溶液在0℃下放置5分钟，脱去该化合物的叔丁氧基羰基。往反应液中加入异丙基醚，使之生成沉淀。此沉淀用异丙基醚洗净，以三氟乙酸盐得到7.5毫克淡黄色固体的标题化合物T(收率87％)。[α]D21-6°(c 0.05，甲醇)1H-NMR波谱(重氢甲醇中)δ1.07(3H，d，CH3-5’)2.81(2H，m COCH2)3.01(2H，m COCH2)5.36(1H，br s，H-4’)5.50(1H，ddd，H-3’)7.82(1H，dd，H-2)
9.08(1H，dd，H-3)10.02(1H，dd，H-1)19F-NMR波谱(重氢甲醇中、CFCl3内标)δ-206.1(1F，br d，F-2’)-75.0(9F，s，CF3COOH)元素分析(C38H36F10N4O16·2.5H2O)理论值C，43.89；H，3.97；N，5.39％分析值C，43.81；H，3.74；N，5.47％工业实用如上所述，根据本发明得到通式(I)的5-L或D-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮、特别是通式(Ia)和(Ib)的萘并[2，3-f]喹啉衍生物、以及通式(V)的萘并[2，3-f]喹啉衍生物、特别是通式(Va)的萘并[2，3-f]喹啉衍生物，它们作为抗癌剂或抗肿瘤剂很有用。
权利要求
1.通式(I)所示的5-L或D-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮及其可药用的酸加成盐 式中A为甲基或三氟甲基，B为氢原子、或作为吸电基团的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基(-F2)、碳数1～5的烷氧基或氰基(-CN)，A为三氟甲基时、B表示氢原子，A为甲基时、B表示上述吸电基团，R1为羟基、氨基、或被下式(a)所示的α-氨基酸残基酯化的羟基 式中X表示已知的α-氨基酸分子的α碳原子上结合的氢原子、烷基或取代烷基，或者R1为被下式(b)所示的酰基酯化的羟基 式中Y为氢原子、低级烷基、或芳香基、特别是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特别是苄基或取代苄基，或者R1为被戊糖或己糖O-糖基化所得的羟基，R2和R1含义相同。
2.根据权利要求1记载的化合物，其中通式(I)的化合物中存在的下式(c) 所示的糖基为具有2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-塔罗吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-半乳吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-甘露吡喃糖基、或2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-来苏-己吡喃糖基作为基本骨架的L或D-糖基，或者式(c)的糖基为4-氨基-2，4，6-三去氧-或3-氨基-2，3，6-三去氧-2-取代-塔罗吡喃糖基或半乳吡喃糖基或甘露吡喃糖基。
3.根据权利要求1记载的化合物，通式(I)的化合物为下述通式(Ia)所示的5-(2，6-去氧或6-去氧-2-取代-3-O-取代或非取代或者4-O-取代或非取代或者3，4-O-二取代或非取代-L或D-糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’为作为吸电基团的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基(-F2)、碳数1～5的烷氧基或氰基(-CN)，R1为羟基、氨基、或被下式(a)所示的α-氨基酸残基酯化的羟基 式中X表示已知的α-氨基酸分子上结合的氢原子、烷基或取代烷基，或者R1为被下式(b)所示的酰基酯化的羟基 (式中Y为低级烷基、或芳香基、特别是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特别是苄基或取代苄基)，或者R1为被戊糖或己糖O-糖基化所得羟基，R2和R1表示的相同。
4.根据权利要求3记载的化合物，通式(Ia)化合物中存在的式(c’)所示的糖基是具有2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-塔罗吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-半乳吡喃糖基、2，6-二去氧或6-去氧-α或β-L或D-甘露吡喃糖基作为基本骨架的L或D-糖基 式中B’、R1和R2表示的和权利要求3相同。
5.根据权利要求3记载的化合物，是通式(Ia)的化合物中B’为氟基、氯基、溴基、二氟基、甲氧基、乙氧基或氰基，R1为羟基、氨基、甘氨酰氧基、丙氨酰氧基或乙酰氧基，R2为羟基、氨基、甘氨酰氧基、丙氨酰氧基或乙酰氧基时的化合物。
6.根据权利要求3记载的化合物，通式(Ia)的化合物为下述通式(Ia1)所示的5-(2，6-二去氧或6-去氧-2-取代-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’表示和权利要求3相同的吸电基团。
7.根据权利要求6记载的化合物，通式(Ia1)的化合物为下式(Ia1-1)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 和下式(Ia1-2)所示的5-(6-去氧-2-O-甲基-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 Me表示甲基。
8.根据权利要求6记载的化合物，通式(Ia1)的化合物为下式(Ia1-3)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
9.根据权利要求6记载的化合物，通式(Ia1)的化合物为下式(Ia1-4)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 或下式(Ia1-5)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
10.根据权利要求3记载的化合物，通式(Ia)的化合物为下述通式(Ia2)所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-取代-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’为和权利要求3相同的吸电基团。
11.根据权利要求10记载的化合物，权利要求10中通式(Ia2)的化合物为下式(Ia2-1)所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 或下式(Ia2-2)所示的5-(4-氨基-2，4，6-三去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基-氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
12.根据权利要求3记载的化合物，通式(Ia)的化合物是下式通式(Ia3)所示的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-取代-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’为和权利要求3相同的吸电基团。
13.根据权利要求12记载的化合物，通式(Ia3)化合物为下式(Ia3-1)所示的5-(3-氨基-2，3，6-三去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮
14.根据权利要求3记载的化合物，通式(Ia)的化合物为下述通式(Ia4)所示的5-(2，6-二去氧-2-取代-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’为和权利要求3相同的吸电基团，E1为氢原子、α-氨基酸残基、即甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基或苯丙氨酰基，E2为氢原子、α-氨基酸残基即甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基或苯丙氨酰基，但是E1和E2不同时都为氢原子。
15.根据权利要求14记载的化合物，通式(Ia4)化合物为下式(Ia4-1)所示的5-(3-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中Alanyl表示式H3CCH(-NH2)-CO-所示的L-丙氨酰基，或下式(Ia4-2)所示的5-(4-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中Alanyl和上述意义相同，以及下式(Ia4-3)所示的5-(3，4-二-O-L-丙氨酰基-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中Alanyl和上述意义相同。
16.根据权利要求3记载的化合物，通式(Ia)的化合物是通式(Ia5)所示的5-(2，6-二去氧-2-取代-3-单-O-酰基或4-单-O-酰基或3，4-二-O-酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中B’为与权利要求3定义相同的吸电基团，T1为氢原子、酰基即甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或苯乙酰基，T2表示和T1相同的意义，但T1和T2不能同时为氢原子。
17.根据权利要求1记载的化合物，通式(I)的化合物为下式(Ib)所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-3-O-取代或非取代或者4-O-取代或非取代或者3，4-O-二取代或非取代糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R1为羟基、氨基、或下式(a)所示的α-氨基酸残基酯化的羟基 式中X表示已知的α-氨基酸分子的α碳原子上结合的氢原子、烷基或取代烷基，或者R1为被下式(b)所示的酰基酯化的羟基原文第114页结构 式中Y为氢原子、低级烷基、或芳香基、特别是苯基或取代苯基、或者芳香烷基、特别是苄基或取代苄基，或者R1为被戊糖或己糖O-糖基化所得羟基，R2和R1表示的相同。
18.根据权利要求17记载的化合物，通式(Ib)的化合物中存在的下式(c”) 所示的糖基是以2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-核-己吡喃糖基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-阿拉伯-己吡喃糖基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-木-己吡喃糖基或2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α或β-L或D-来苏-己吡喃糖基作为基本骨架的糖基。
19.根据权利要求17记载的化合物，通式(Ib)的化合物是其式中的R1为羟基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨酰基氧基或乙酰氧基，R2为羟基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨酰基氧基或乙酰氧基时的化合物。
20.根据权利要求17记载的化合物，通式(Ib)的化合物是下式(Ib1)所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-核-己吡喃糖基氧基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-阿拉伯-己吡喃糖基氧基，2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-木-己吡喃糖基氧基或2，6-二去氧-6，6，6-三氟-4-取代或非取代-α或β-L或D-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R2a为羟基、氨基、甘氨酰基氧基、丙氨酰基氧基或乙酰氧基。
21.根据权利要求20记载的化合物，通式(Ib1)化合物为下式(Ib1-1)所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-α-L-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 或下式(Ib1-2)所示的5-(2，6-二去氧-6，6，6-三氟-β-L-来苏-己吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮。
22.下述通式(V)所示的5-L或D-糖基氧基-6-羟基或6-O-取代羟基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮及其可药用酸加成盐 式中A为甲基或三氟甲基，B为氢原子、或作为吸电基团的氟基、氯基、溴基、碘基、二氟基、碳数1～5的烷氧基或氰基，A为三氟甲基时、B表示氢原子，或者A为甲基时、B表示上述吸电基团，R5为氢原子、或下式(d)所示的ω-氨基酸残基-CO-G-NH2(d)式中G为可被(C1-C6)烷基取代的碳数2～6直链亚烷基，R6和R7表示的与R5相同，但R5、R6和R7不同时为氢原子。
23.根据权利要求22记载的化合物，通式(V)化合物为下述通式(Va)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基或半乳吡喃糖基氧基或甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基或6-氨基烷酰氧基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 (式中R5、R6和R7分别和权利要求22中的定义相同，为式(d)的ω-氨基酸残基或氢原子，上述ω-氨基酸残基优选3-氨基丙酰基、4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、4-氨基-2-甲基丁酰基或5-氨基-3-乙基戊酰基，但R5、R6和R7不同时为氢原子)。
24.根据权利要求23记载的化合物，通式(Va)的化合物为下述通式(Va-1)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-塔罗吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R5为氢原子、或权利要求22中所示的式(d)的ω-氨基酸残基，R6和R5的意义相同，但R5和R6不同时为氢原子。
25.根据权利要求23记载的化合物，通式(Va)的化合物为下述通式(Va-2)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-半乳吡喃糖基氧基)-6-羟基或6-氨基烷酰氧基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R5为氢原子或权利要求22中所示的式(d)的ω-氨基酸残基，R6和R7与R5的意义相同，但R5、R6和R7不同时为氢原子。
26.根据权利要求23记载的化合物，通式(Va)的化合物为下述通式(Va-3)所示的5-(2，6-二去氧-2-氟-3-单-O-氨基烷酰基-或4-单-O-氨基烷酰基-或3，4-二-O-氨基烷酰基-L或D-甘露吡喃糖基氧基)-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮 式中R5为氢原子或权利要求22中所示的式(d)的ω-氨基酸残基，R6和R5的意义相同，但R5、R6和R7不同时为氢原子。
27.根据权利24记载的化合物，通式(Va-1)化合物为5-[3-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物N)；5-[4-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物O)；5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-塔罗吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物P)。
28.根据权利要求25记载的化合物，通式(Va-2)化合物为5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-α-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物Q)；5-[3-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物R)；5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物S)；5-[3，4-二-O-(3-氨基丙酰基)-2，6-二去氧-2-氟-β-L-半乳吡喃糖基氧基]-6-(3-氨基丙酰基)氧基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮(本发明化合物T)。
29.一种抗癌剂或抗肿瘤剂组合物，其特征在于含有权利要求1所示的通式(I)的5-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可药用酸加成盐作为有效成分，并同时含有可药用的固体或液体载体。
30.一种抗癌剂或抗肿瘤剂组合物，其特征在于含有权利要求3所示的通式(Ia)的5-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可药用酸加成盐作为有效成分，并同时含有可药用的固体或液体载体。
31.一种抗癌剂或抗肿瘤剂组合物，其特征在于含有权利要求17所示的通式(Ib)的5-糖基氧基-6-羟基萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可药用酸加成盐作为有效成分，并同时含有可药用的固体或液体载体。
32.一种抗癌剂或抗肿瘤剂组合物，其特征在于含有权利要求22所示的通式(V)的5-L-或D-糖基氧基-6-羟基或6-O-取代羟基-萘并[2，3-f]喹啉-7，12-二酮或其可药用酸加成盐作为有效成分，并同时含有可药用的固体或液体载体。
33.根据权利要求32记载的组合物，作为有效成分，含有 24所示的通式(Va-1)的化合物、或权利要求25所示的通式(Va-2)的化合物、或权利要求26所示的通式(Va-3)的化合物、或者它们的可药用酸加成盐。
全文摘要
作为比已知的具有抗癌活性的蒽环霉素衍生物毒性低、并显示优良抗癌活性的新型化合物,得到通式(I)(式中A为甲基或CF
文档编号A61P35/00GK1341117SQ00804349
公开日2002年3月20日 申请日期2000年1月28日 优先权日1999年1月29日
发明者竹内富雄, 梅泽纯夫, 土屋修, 高木泰, 五月女洋美 申请人:财团法人微生物化学研究会
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