使用性激素来获得可用于治疗不合需要的子宫出血的鼻腔药物组合物的制作方法
专利名称：使用性激素来获得可用于治疗不合需要的子宫出血的鼻腔药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用性激素来获得可用于治疗妇女中不合需要的子宫出血现象的适于经鼻腔给药的药物组合物。
在需要给予性激素的治疗中，常常观察到在预期的正常期之外有子宫出血。
在治疗由雌激素缺乏和特别是与人为或自然绝经相关的雌激素缺乏综合症引起的疾病时，可给予性激素。这种雌激素缺乏同样与绝经后的骨质疏松以及脑老化现象和心血管疾病的发生相关。
另一方面，为了避孕或在治疗非绝经性经闭时，也给予各种剂量的性激素。目前可用于医疗目的的含有性激素的药物组合物是适于口服给药(片剂)、经皮给药(凝胶、经皮给药系统)、非胃肠道给药(肌肉内注射、植入)或阴道给药(霜剂、凝胶……)的组合物。
在某些情况下，各种类型的治疗引起预期的月经期之外的偶然地或系统性地子宫出血。这种出血现象所引起的问题是使病人产生忧虑，病人自己不能区别是与治疗相关的副作用还是发生子宫疾病。这种现象导致参与的医师要求进行某些补充检查以确定出血的原因。当出血仅仅与治疗有关时，病人要更换其他治疗方法或最好中断治疗。
因此，出血似乎是放弃治疗的主要原因之一。
目前，所有可以使用的类型的治疗方法都导致一致的困难，至今只是通过目前可使用的药物形式进行了部分改善。
本申请人现已发现用性激素来获得适于经鼻腔给药的药物组合物意想不到地能够治疗在月经期外所观察到的子宫出血。通过鼻腔给药的这种意想不到的效果是在目前可用于医疗领域的其它制剂中观察不到的。
这种改进是格外有意义的和有价值的，因为表明有长期的作用，的确可能使治疗持续数年。
在可用于本发明药物组合物的性激素中，可提及但不限于天然甾体雌激素，如17β-雌二醇(雌二醇)、雌酮及其衍生物，合成的甾体雌激素，如乙炔雌二醇，孕激素，如孕酮，由孕酮或17α-OH-孕酮衍生的孕烷，如地屈孕酮、乙酸氯地孕酮、美屈孕酮、乙酸甲羟孕酮，norpregnanes，如地美孕酮、普美孕酮、醋酸诺美孕酮(nomegestrol acetate)或19-去甲睾酮化合物，如炔诺酮、双醋炔诺醇、炔诺孕酮、左旋炔诺孕酮、去氧孕酮、孕二烯酮或诺孕酯，或雄激素，如睾酮或二氢睾酮。
本发明优选的的性激素是雌二醇和雌二醇/孕激素的混合物。
适于鼻腔给予性激素的药物组合物尤其是含有一定剂量的一种或多种性激素和环糊精的，其中的剂量随病人的要求来变化。
优选地，本发明药物组合物的特征是所述环糊精是部分甲基化的环糊精。
本发明优选的组合物是一种含有雌二醇或雌二醇/孕激素混合物和部分地和随机方式甲基化的环糊精的。
组合物含有孕激素时，优选的孕激素是炔诺酮。
本发明的组合物的优选的用途是治疗绝经期间的不合需要的子宫出血。
通过非限定性实例，制备适于鼻腔给予雌二醇的药物组合物并进行临床试验以便观察对绝经妇女子宫出血现象的治疗。
组合物是将该溶液的pH调节到6后的含有0.21g雌二醇半水合物、2.10g随机和部分甲基化的环糊精、0.9g氯化钠和纯水(ad 100ml)的溶液。
溶液包装在瓶中，瓶上安装有能够鼻腔喷雾分配0.07ml的分配泵。因此，每次喷雾释放150μg剂量的雌二醇半水合物。
临床研究临床研究在绝经10年以下的病人群体中进行。
将病人分组，在28天的周期中给予-上文所描述的种类的鼻腔雌二醇组合物(雌二醇喷雾剂)和口服安慰剂组合物，或-口服雌二醇制剂并鼻腔给予安慰剂组合物(安慰剂喷雾剂)。
在每组中，以各产品推荐剂量在每个周期的至少10-14天给予病人孕激素。
治疗是随机分组的并持续3、6或12个月。
给予鼻腔喷雾剂型的日剂量为300μg雌二醇(每天喷雾两次)，相当于经口腔途径给予2mg剂量。
结果在临床研究过程中，观察到雌二醇鼻腔喷雾剂治疗组病人的子宫出血频繁性比雌二醇口服剂型治疗病人减少约30％。
权利要求
1.雌二醇在获得适于经鼻腔途径给药来治疗妇女中不合需要的子宫出血现象的的药物组合物中的用途。
2.权利要求1的用途，其特征在于雌激素与孕激素混合使用。
3.权利要求2的用途，其特征在于孕激素是19-去甲睾酮化合物。
4.权利要求3的用途，其特征在于孕激素是炔诺酮。
5.权利要求1或2的用途，其特征在于适于鼻腔给药的组合物含有雌二醇或雌二醇/孕激素混合物和环糊精。
6.权利要求5的用途，其特征在于在鼻腔组合物中存在的环糊精是部分甲基化的环糊精。
7.权利要求6的用途，其特征在于鼻腔组合物中存在的部分甲基化的环糊精是随机甲基化的。
8.权利要求1或2的适于经鼻腔途径给药的药物组合物，其特征在于其是以含有雌二醇或雌二醇/孕激素混合物和随机和部分甲基化的环糊精的水溶液形式存在的。
9.权利要求8的药物组合物，其特征在于它含有0.21g雌二醇半水合物、2.10g随机和部分甲基化的环糊精和0.9g氯化钠并加入足量的纯水以获得总体积为100ml的溶液，所述溶液的pH已被调节到6。
全文摘要
本发明涉及使用性激素来获得适于经鼻腔给药以治疗妇女中不合需要的子宫出血现象的药物组合物。
文档编号A61K31/567GK1346273SQ0080447
公开日2002年4月24日 申请日期2000年3月30日 优先权日1999年3月31日
发明者Y·楚德罗斯 申请人:瑟维尔实验室
技术领域：
本发明涉及使用性激素来获得可用于治疗妇女中不合需要的子宫出血现象的适于经鼻腔给药的药物组合物。
在需要给予性激素的治疗中，常常观察到在预期的正常期之外有子宫出血。
在治疗由雌激素缺乏和特别是与人为或自然绝经相关的雌激素缺乏综合症引起的疾病时，可给予性激素。这种雌激素缺乏同样与绝经后的骨质疏松以及脑老化现象和心血管疾病的发生相关。
另一方面，为了避孕或在治疗非绝经性经闭时，也给予各种剂量的性激素。目前可用于医疗目的的含有性激素的药物组合物是适于口服给药(片剂)、经皮给药(凝胶、经皮给药系统)、非胃肠道给药(肌肉内注射、植入)或阴道给药(霜剂、凝胶……)的组合物。
在某些情况下，各种类型的治疗引起预期的月经期之外的偶然地或系统性地子宫出血。这种出血现象所引起的问题是使病人产生忧虑，病人自己不能区别是与治疗相关的副作用还是发生子宫疾病。这种现象导致参与的医师要求进行某些补充检查以确定出血的原因。当出血仅仅与治疗有关时，病人要更换其他治疗方法或最好中断治疗。
因此，出血似乎是放弃治疗的主要原因之一。
目前，所有可以使用的类型的治疗方法都导致一致的困难，至今只是通过目前可使用的药物形式进行了部分改善。
本申请人现已发现用性激素来获得适于经鼻腔给药的药物组合物意想不到地能够治疗在月经期外所观察到的子宫出血。通过鼻腔给药的这种意想不到的效果是在目前可用于医疗领域的其它制剂中观察不到的。
这种改进是格外有意义的和有价值的，因为表明有长期的作用，的确可能使治疗持续数年。
在可用于本发明药物组合物的性激素中，可提及但不限于天然甾体雌激素，如17β-雌二醇(雌二醇)、雌酮及其衍生物，合成的甾体雌激素，如乙炔雌二醇，孕激素，如孕酮，由孕酮或17α-OH-孕酮衍生的孕烷，如地屈孕酮、乙酸氯地孕酮、美屈孕酮、乙酸甲羟孕酮，norpregnanes，如地美孕酮、普美孕酮、醋酸诺美孕酮(nomegestrol acetate)或19-去甲睾酮化合物，如炔诺酮、双醋炔诺醇、炔诺孕酮、左旋炔诺孕酮、去氧孕酮、孕二烯酮或诺孕酯，或雄激素，如睾酮或二氢睾酮。
本发明优选的的性激素是雌二醇和雌二醇/孕激素的混合物。
适于鼻腔给予性激素的药物组合物尤其是含有一定剂量的一种或多种性激素和环糊精的，其中的剂量随病人的要求来变化。
优选地，本发明药物组合物的特征是所述环糊精是部分甲基化的环糊精。
本发明优选的组合物是一种含有雌二醇或雌二醇/孕激素混合物和部分地和随机方式甲基化的环糊精的。
组合物含有孕激素时，优选的孕激素是炔诺酮。
本发明的组合物的优选的用途是治疗绝经期间的不合需要的子宫出血。
通过非限定性实例，制备适于鼻腔给予雌二醇的药物组合物并进行临床试验以便观察对绝经妇女子宫出血现象的治疗。
组合物是将该溶液的pH调节到6后的含有0.21g雌二醇半水合物、2.10g随机和部分甲基化的环糊精、0.9g氯化钠和纯水(ad 100ml)的溶液。
溶液包装在瓶中，瓶上安装有能够鼻腔喷雾分配0.07ml的分配泵。因此，每次喷雾释放150μg剂量的雌二醇半水合物。
临床研究临床研究在绝经10年以下的病人群体中进行。
将病人分组，在28天的周期中给予-上文所描述的种类的鼻腔雌二醇组合物(雌二醇喷雾剂)和口服安慰剂组合物，或-口服雌二醇制剂并鼻腔给予安慰剂组合物(安慰剂喷雾剂)。
在每组中，以各产品推荐剂量在每个周期的至少10-14天给予病人孕激素。
治疗是随机分组的并持续3、6或12个月。
给予鼻腔喷雾剂型的日剂量为300μg雌二醇(每天喷雾两次)，相当于经口腔途径给予2mg剂量。
结果在临床研究过程中，观察到雌二醇鼻腔喷雾剂治疗组病人的子宫出血频繁性比雌二醇口服剂型治疗病人减少约30％。
权利要求
1.雌二醇在获得适于经鼻腔途径给药来治疗妇女中不合需要的子宫出血现象的的药物组合物中的用途。
2.权利要求1的用途，其特征在于雌激素与孕激素混合使用。
3.权利要求2的用途，其特征在于孕激素是19-去甲睾酮化合物。
4.权利要求3的用途，其特征在于孕激素是炔诺酮。
5.权利要求1或2的用途，其特征在于适于鼻腔给药的组合物含有雌二醇或雌二醇/孕激素混合物和环糊精。
6.权利要求5的用途，其特征在于在鼻腔组合物中存在的环糊精是部分甲基化的环糊精。
7.权利要求6的用途，其特征在于鼻腔组合物中存在的部分甲基化的环糊精是随机甲基化的。
8.权利要求1或2的适于经鼻腔途径给药的药物组合物，其特征在于其是以含有雌二醇或雌二醇/孕激素混合物和随机和部分甲基化的环糊精的水溶液形式存在的。
9.权利要求8的药物组合物，其特征在于它含有0.21g雌二醇半水合物、2.10g随机和部分甲基化的环糊精和0.9g氯化钠并加入足量的纯水以获得总体积为100ml的溶液，所述溶液的pH已被调节到6。
全文摘要
本发明涉及使用性激素来获得适于经鼻腔给药以治疗妇女中不合需要的子宫出血现象的药物组合物。
文档编号A61K31/567GK1346273SQ0080447
公开日2002年4月24日 申请日期2000年3月30日 优先权日1999年3月31日
发明者Y·楚德罗斯 申请人:瑟维尔实验室
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