芳甲氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和应用的制作方法
专利名称：芳甲氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类氨基二硫代甲酸酯类化合物或其可药用盐，特别是涉及芳甲氨基二硫代甲酸酯类化合物或其可药用盐，及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
氨基二硫代甲酸酯类化合物在许多领域中有着广泛的应用，尤其是在农药领域中常用作杀菌剂。然而，有关该类化合物的抗肿瘤活性方面的研究却很少。
最近，Gerhauser C等人在Cancer Research 57，272-278，1997中报道，从十字花科植物中分离出一种异硫氰酸酯类化合物Brassinium，该化合物具有较强的肿瘤预防作用，通过对该化合物的进一步结构改造，发现了肿瘤预防作用更强的氨基二硫代甲酸酯类化合物Sulforamate。
发明内容
本发明的目的是提供通式(I)的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其可药用盐
其中，Ar选自未取代的或各种取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基优先选自未取代的或取代的，例如C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基，其中，R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基(如苯、萘等)，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基，卤素可为F、Cl、Br等，五元杂环芳基可为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑等；R1选自H或取代或未取代C1-C12烷基，取代或未取代C2-C12不饱和基团(如烯基或炔基)，取代或未取代C6-C20芳基、芳烷基或烷芳基，取代或未取代C5-C15杂环基或杂环基烷基，取代或未取代C3-C15环烷基或环烷基烷基，这些基团的碳链可以插入选自N、O和S中的杂原子，或者R1可以与Ar的环原子连在一起形成环，与Ar构成稠环；R2选自-(CH2)n-R3、-CH2-R4、-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6，其中，n＝0-4，R3为O或S代缩醛基或缩酮基，其中形成所述缩醛基或缩酮基的醇为C1-C6脂肪族一元醇或二元醇，形成所述缩醛基或缩酮基的醛或酮为C1-C6脂肪醛或酮；
R4选自未取代的或各种取代的芳基或杂芳基，例如，所述芳基或杂芳基选自未取代的或C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基，其中，R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基，卤素可为F、Cl、Br等，五元杂环芳基可为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑等；R5选自取代或未取代C1-C6烃基(线性或支化)，取代或未取代C6-C10芳基(如苯、萘等)，或取代或未取代C3-C10杂芳基；当R1为H、R2为-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6时，R2与R1成环形成式(III)化合物，其中m＝1-3。
R6选自H或取代或未取代、线性或支化C1-C10烃基，优选C1-C6烃基。
优选的是，Ar选自未取代的或取代，例如C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基，其中，R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基(如苯、萘等)，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基，卤素可为F、Cl、Br等，五元杂环芳基可为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑等；R1选自H或取代或未取代C1-C8烷基，取代或未取代C2-C8不饱和基团(如烯基或炔基)，取代或未取代C6-C12芳基、芳烷基或烷芳基，取代或未取代C3-C12杂环基或杂环基烷基，取代或未取代C3-C12环烷基或环烷基烷基，这些基团的碳链可以插入选自N、O和S中的杂原子，或者R1可以与Ar的环原子连在一起形成环，与Ar构成稠环；R1更优先选自H或取代或未取代C1-C6烷基，取代或未取代C2-C6链烯基，取代或未取代C6-C10芳基，或R1与Ar成环形成式(II)化合物， 取代基A1和A2同式(I)中Ar中的取代基，即例如C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-，其中R，R’和R”如以上所定义。
本发明的另一目的是提供一种制备该类化合物的方法。该方法包括让ArCH2NH-R1，CS2和R2-X在碱金属盐或碱土金属盐(例如磷酸钾，碳酸钾，碳酸铯等)的存在下在适当溶剂(如丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，醚类溶剂)中反应，其中Ar选自未取代的或各种取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基优先选自未取代的或取代，例如C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基，其中，R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基(如苯、萘等)，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基，卤素可为F、Cl、Br等，五元杂环芳基可为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑等；R1选自H或取代或未取代C1-C12烷基，取代或未取代C2-C12不饱和基团(如烯基或炔基)，取代或未取代C6-C20芳基、芳烷基或烷芳基，取代或未取代C5-C15杂环基或杂环基烷基，取代或未取代C3-C15环烷基或环烷基烷基，这些基团的碳链可以插入选自N、O和S中的杂原子，或者R1可以与Ar的环原子连在一起形成环，与Ar构成稠环；X为离去基团，例如Cl，Br，I等；R2选自-(CH2)n-R3、-CH2-R4、-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6，其中，n＝0-4，R3为O或S代缩醛基或缩酮基，其中形成所述缩醛基或缩酮基的醇为C1-C6脂肪族一元醇或二元醇，形成所述缩醛基或缩酮基的醛或酮为C1-C6脂肪醛或酮；R4选自未取代的或各种取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基选自未取代的或C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基，其中，R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基，卤素可为F、Cl、Br等，五元杂环芳基可为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑等；R5选自取代或未取代C1-C6烃基(线性或支化)，取代或未取代C6-C10芳基(如苯、萘等)，或取代或未取代C3-C10杂芳基；R6选自H或取代或未取代、线性或支化C1-C10烃基，优选C1-C6烃基。
反应的温度不是特别限制的，可以是0-100℃，优选10-40℃，更优选大约室温(25℃)。
反应的进程可通过TLC检测来监控。反应后的产物可通过过滤、浓缩、萃取、重结晶或柱层析等后处理方法来加工。
原料Ar-CH2-NH-R1、R2-X均可以商购或按本技术领域中的已知方法合成。
本发明的第三个目的是提供以下通式的化合物或其盐在制备抗肿瘤药物中的应用 其中各基团定义和优选定义如上所示。
本发明的另一个目的是提供含有该类化合物的药物组合物。本发明的化合物或其可药用盐可作为活性成分与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成具有抗肿瘤作用的药物组合物。其中通式(I)的化合物在药物组合物中的含量例如可以为1-95wt％，优选为20-90wt％。
本发明的药物组合物还可按常规技术制成胶囊、片剂、口服液、注射或输液剂型，并根据需要制成控释或缓释系统给药。
本发明的通式(I)的化合物可以独自使用或以组合物的形式使用。
本发明的通式(I)的化合物的剂量根据病人年龄、体重、病程、疾病的轻重等因素来决定。例如，作为参考，在口服剂型的情况下，本发明的化合物的用量可以是0.1-12mg/kg/d，在注射剂型的情况下，本发明的化合物用量可以为0.1-8mg/kg/d。
本发明的目的化合物具有很强的的抗肿瘤作用和表现了低的毒性。
具体实施例方式
下面的实施例用于进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明实施例1化合物1的制备 (化合物1)将2-呋喃甲胺(0.49g，5×10-3mol)溶于丙酮(或二甲基甲酰胺)(5mL)中，搅拌下加入无水磷酸钾(1.06g，5×10-3mol)、二硫化碳(1mL，过量)，30min后，加入2-溴代乙醛缩二乙醇(0.99g，5×10-3mol)的丙酮溶液。室温搅拌2h后，停止反应。过滤，滤液浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层水洗并用无水氯化钙干燥后，旋转蒸发浓缩，得淡黄色液体化合物1(1.32g，91％)。
元素分析C12H19NO3S2计算值(％)C 49.80，H 6.62，N 4.84；实测值(％)C 49.56，H 6.50，N 5.12。1H-NMR(CDCl3，δ)1.18(t，6H)，3.29(d，2H)，3.52～3.75(m，4H)，4.64(t，1H)，4.86(d，2H)，6.34～6.36(m，2H)，7.38(t，1H)，8.51(br，1H)。
实施例2化合物2的制备 (化合物2)化合物2的合成、后处理方法与化合物1相同，只是将2-溴代乙醛缩二乙醇替换为邻氯苄氯。
产率93％，淡黄色液体。元素分析C13H12ClNOS2计算值(％)C 52.43，H 4.06，N 4.70；实测值(％)C 52.64，H 4.46，N 5.01。1H-NMR(CDCl3，δ)4.58～4.88(m，2H)，6.31～6.34(m，2H)，7.17～7.56(m，7H)。
实施例3化合物3的制备 (化合物3)化合物3的合成、后处理方法与化合物1相同，只是将2-溴代乙醛缩二乙醇替换为一氯丙酮。
产率96％。菱形白色晶体，mp 75～77℃。元素分析C9H11NO2S2计算值(％)C 47.14，H 4.83，N 6.11；实测值(％)C 47.38，H 4.82，N6.18。FAB(MH+)计算值230.3；实测值230.1。
实施例4化合物4的制备 (化合物4)化合物4的合成、后处理方法与化合物1相同，只是将2-呋喃甲胺替换为苄胺。
黄色油状液体，收率83％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.12(t，6H)，3.31(d，2H)，3.49～3.71(m，4H)，4.63(t，1H)，4.88(t，2H)，7.30～7.39(m，5H)，8.36(br，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝196.96，136.06，128.83，128.26，128.06，102.42，63.22，51.03，38.87，15.02.
Anal.Calcd for C14H21NO2S2C，56.15；H，7.07；N，4.68.FoundC，56.07；H，7.00；N，4.71.
实施例5化合物5的制备 (化合物5)化合物5的合成、后处理方法与化合物4相同，只是将2-溴代乙醛缩二乙醇替换为2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环。
黄色油状液体，收率65％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.06～2.17(m，2H)，3.34(t，2H)，3.79～3.96(m，4H)，4.89～4.97(m，3H)，7.31～7.37(m，5H).
Anal.Calcd for C13H17NO2S2C，55.09；H，6.05；N，4.94.FoundC，55.25；H，6.01；N，5.02.
实施例6化合物6的制备 (化合物6)化合物6的合成、后处理方法与化合物5相同，只是将苄胺替换为3，4-二氯苄胺。
黄色油状液体，收率53％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.05～2.14(m，2H)，3.35(t，2H)，3.83～4.02(m，4H)，4.89～4.99(m，3H)，7.16～7.42(m，3H).EI-MS(m/z)351[M]+，159[M-192]+.
实施例7化合物7的制备 (化合物7)化合物7的合成、后处理方法与化合物5相同，只是将苄胺替换为对甲氧基苄胺。
黄色油状液体，收率71％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.03～2.12(m，2H)，3.33(t，2H)，3.81～4.00(m，7H)，4.82(d，2H)，4.96(t，1H)，6.86～6.90(m，2H)，7.21～7.27(m，3H).
Anal.Calcd for C14H19NO3S2C，53.65；H，6.11；N，4.47.FoundC，53.45；H，6.14；N，4.28.
(化合物8)实施例8化合物8的制备化合物8的合成、后处理方法与化合物5相同，只是将苄胺替换为苄基甲基胺。
黄色油状液体，收率95％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.11～2.17(m，2H)，3.25(s，2H)，3.45，(s，3H)，3.88～4.03(m，4H)，5.00(s，2H)，5.38(s，1H)，7.22～7.32(m，5H).
Anal.Calcd for C14H19NO2S2C，56.53；H，6.44；N，4.71.FoundC，56.29；H，6.44；N，4.57.
实施例9化合物9的制备 (化合物9)化合物9的合成、后处理方法与化合物5相同，只是将苄胺替换为2-呋喃甲基甲基胺。
黄色油状液体，收率84％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.07～2.13(m，2H)，3.33～3.52(m，5H)，3.82～4.04(m，4H)，4.98(t，2H)，5.30(s，1H)，6.35(d，2H)，7.38(s，1H).
Anal.Calcd for C12H17NO3S2C，50.15；H，5.96；N，4.87.FoundC，49.97；H，5.85；N，4.80.
实施例10化合物10的制备 (化合物10)化合物10的合成、后处理方法与化合物4相同，只是将2-溴代乙醛缩二乙醇替换为溴代丙酮酸乙酯。
淡黄色方晶，mp111～112℃，收率57％。1.02(3H，t，Me)，3.34(1H，br，OH)，3.44(1H，d，ArCH2)，3.66(1H，q，MeCH2)，3.86(1H，d，ArCH2)，3.88(1H，q，MeCH2)，4.76(1H，d，SCH2)，5.01(1H，d，SCH2)，7.28(4H，m，Ar).
13C-NMR(CDCl3，δ)13.47，37.84，48.30，62.23，96.59，127.07，127.65，127.96，135.91，167.73，196.85.
实施例11化合物11的制备 (化合物11)化合物11的合成、后处理方法与化合物10相同，只是将苄胺替换为2-呋喃甲胺。
黄色液体，收率93％。1H-NMR(CDCl3，δ)1.13(3H，t，Me)，3.34(1H，d，ArCH2)，3.67(1H，d，ArCH2)，3.89(1H，m，MeCH2)，4.16(1H，m，MeCH2)，4.61(1H，d，SCH2)，4.81(1H，br，OH)，5.19(1H，d，SCH2)，6.24(1H，dd，Ar)，6.31(1H，d，Ar)，7.26(1H，dd，Ar)；13C-NMR(CDCl3，δ)13.70，38.0241.0364.46，94.78，110.62，110.68，142.27148.24，169.51198.03。
实施例12化合物12的制备 (化合物12)化合物12的合成、后处理方法与化合物10相同，只是将苄胺替换为对氯苄胺。
无色透明、呈六边形的片状结晶，mp 116～117℃，收率59％。1H-NMR(CDCl3，δ)1.09(3H，t，Me)，3.38(1H，d，ArCH2)，3.53(1H，q，MeCH2)，3.72(1H，d，ArCH2)，4.01(1H，q，MeCH2)，4.46(1H，d，SCH2)，4.91(1H，br，OH)，5.40(1H，d，SCH2)，7.25～7.30(4H，m，Ar)13C-NMR(CDCl3，δ)13.53，37.90，47.55，64.59，94.58，128.40，130.04，133.62，169.68，198.92.
实施例13化合物13的制备
(化合物13)化合物13的合成、后处理方法与化合物10相同，只是将苄胺替换为间氯苄胺。
无色片状结晶，mp112～113℃，收率78％。1H-NMR(CDCl3，δ)1.11(3H，t，Me)，3.40(1H，d，ArCH2)，3.54(1H，q，MeCH2)，3.73(1H，d，ArCH2)，4.02(1H，q，MeCH2)，4.43(1H，d，SCH2)，4.93(1H，br，OH)，5.43(1H，d，SCH2)，7.25(4H，m，Ar).
13C-NMR(CDCl3，δ)15.52，37.92，47.69，64.49，94.58，126.76，128.08，128.49，129.56，134.25，137.11，169.66，199.02.
实施例14化合物14的制备 (化合物14)化合物14的合成、后处理方法与化合物10相同，只是将苄胺替换为对甲氧基苄胺。
无色针状结晶，mp101～102℃，收率74％。1H-NMR(CDCl3，δ)1.07(3H，t，Me)，3.36(1H，d，ArCH2)，3.49(1H，q，MeCH2)，3.67(1H，d，ArCH2)，3.78(3H，s，CH3O)，3.96(1H，q，MeCH2)，4.45(1H，d，SCH2)，5.30(1H，br，OH)，5.40(1H，d，SCH2)，6.82(2H，m，Ar)，7.29(2H，m，Ar).
13C-NMR(CDCl3，δ)13.54，29.66，37.94，47.77，55.28，63.99，94.84，113.56，127.21，130.17，159.27，169.51，198.39.
实施例15化合物15的制备 (化合物15)化合物15的合成、后处理方法与化合物10相同，只是将苄胺替换为对氟苄胺。
无色针状结晶，mp122～123℃，收率32％。1H-NMR(CDCl3，δ)1.08(3H，t，Me)，3.38(1H，d，ArCH2)，3.52(1H，q，MeCH2)，3.69(1H，d，ArCH2)，3.99(1H，q，MeCH2)，4.46(1H，d，SCH2)，4.90(1H，br，OH)，5.42(1H，d，SCH2)，6.98(2H，m，Ar)，7.35(2H，m，Ar).
13C-NMR(CDCl3，δ)13.56，29.69，37.91，47.49，64.35，94.58，115.07，115.24，130.49，130.56，161.41，163.37，169.72，198.83.
实施例16化合物16的制备 (化合物16)化合物16的合成、后处理方法与化合物10相同，只是将苄胺替换为四氢异喹啉。
白色针状结晶，mp.69～70℃，收率11％。
实施例17将本发明的上述化合物50mg，加入吐温80搅拌助溶后，加入注射用生理盐水5ml，经过滤灭菌灌装制成注射剂。
实施例18将本发明的上述化合物100mg与乳糖100mg，纤维素180mg，和硬脂酸镁10mg混和均匀后，按常规工艺制成片剂。
化合物的生物活性测试及结果分析1.抗肿瘤活性测试方法①MTT法四氮唑盐还原法②SRB法磺酰罗丹明B蛋白染色法2.活性实验数据及结果分析用体外方法分别测试了化合物1-16在0.1μM、1μM、10μM浓度下对五种肿瘤细胞株(HL-60人白血病、BGC-823人胃癌、Bel-7402人肝癌、Hela人宫颈癌、MDA-MB-435人乳腺癌)的抑制率，发现均有较好的抗肿瘤活性和较低的毒性。
其中，化合物1在浓度为10μM时，对Bel-7402人肝癌(SRB法)、Hela人宫颈癌(SRB法)细胞株的抑制率分别为72.57％(P＜0.01)、73.46％(P＜0.01)。
化合物7在浓度为10μM时，对HL-60人白血病(SRB法)、BGC-823人胃癌(SRB法)、MDA-MB-435人乳腺癌(SRB法)细胞株的抑制率分别达到了51.95％(P＜0.01)、85.56％(P＜0.01)、97.45％(P＜0.01)。
化合物15在浓度为10μM时，对Bel-7402人肝癌(SRB法)、Hela人宫颈癌(SRB法)细胞株，和PC-3MIE8人前列腺癌的抑制率分别为62.3％(P＜0.01)、83.4％(P＜0.01)和64.0％(P＜0.01)。
本发明的苄氨基二硫代甲酸酯类化合物具有很强的的抗肿瘤作用和较低的毒性，是一类极有潜力的抗肿瘤药物。
权利要求
1.通式(I)的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其可药用盐 其中，Ar选自未取代的或各种取代的芳基或杂芳基；R1选自H或取代或未取代C1-C12烷基，取代或未取代C2-C12烯基或炔基，取代或未取代C6-C20芳基、芳烷基或烷芳基，取代或未取代C5-C15杂环基或杂环基烷基，取代或未取代C3-C15环烷基或环烷基烷基，这些基团的碳链可以插入选自N、O和S中的杂原子，或者R1可以与Ar的环原子连在一起形成环，与Ar构成稠环；R2选自-(CH2)n-R3、-CH2-R4、-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6，其中，n＝0-4，R3为O或S代缩醛基或缩酮基，其中形成所述缩醛基或缩酮基的醇为C1-C6脂肪族一元醇或二元醇，形成所述缩醛基或缩酮基的醛或酮为C1-C6脂肪醛或酮；R4选自未取代的或取代的芳基或杂芳基；R5选自取代或未取代C1-C6烃基(线性或支化)，取代或未取代C6-C10芳基(如苯、萘等)，或取代或未取代C3-C10杂芳基；R6选自H或取代或未取代、线性或支化C1-C10烃基；当R1为H、R2为-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6时，R2可与R1成环形成式(III)化合物，其中m＝1-3.
2.如权利要求1所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其可药用盐，其特征是Ar选自未取代的或取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基；R1选自H或取代或未取代C1-C8烷基，取代或未取代C2-C8不饱和烯基或炔基，取代或未取代C6-C12芳基、芳烷基或烷芳基，取代或未取代C3-C12杂环基或杂环基烷基，取代或未取代C3-C12环烷基或环烷基烷基，这些基团的碳链可以插入选自N、O和S中的杂原子，或R1与Ar成环形成式(II)化合物， 取代基A1和A2选自C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-，其中R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基。
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，Ar选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑。
4.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，Ar为2-呋喃基，R1＝H，R2为2-乙醛缩二乙醇基。
5.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，Ar为对甲氧苯基，R1＝H，n＝2，R3为2-(1，3-二氧戊环)-基。
6.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R4选自未取代的或C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基，其中，R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基，卤素为F、Cl、Br，五元杂环芳基例如是呋喃、噻吩、吡咯、咪唑。
7.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括让Ar-(CH2)-NH-R1，CS2和R2-X在碱金属盐或碱土金属盐的存在下在惰性溶剂中反应，其中Ar选自未取代的或各种取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基优先选自未取代的或取代，例如C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基，其中，R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基(如苯、萘等)，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基，卤素可为F、Cl、Br等，五元杂环芳基可为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑等；R1选自H或取代或未取代C1-C12烷基，取代或未取代C2-C12不饱和烃基，取代或未取代C6-C20芳基、芳烷基或烷芳基，取代或未取代C5-C15杂环基或杂环基烷基，取代或未取代C3-C15环烷基或环烷基烷基，这些基团的碳链可以插入选自N、O和S中的杂原子，或者R1可以与Ar的环原子连在一起形成环，与Ar构成稠环；X为离去基团；R2选自-(CH2)n-R3、-CH2-R4、-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6，其中，n＝0-4，R3为O或S代缩醛基或缩酮基，其中形成所述缩醛基或缩酮基的醇为C1-C6脂肪族一元醇或二元醇，形成所述缩醛基或缩酮基的醛或酮为C1-C6脂肪醛或酮；R4选自未取代的或取代的芳基或杂芳基；R5选自取代或未取代C1-C6烃基(线性或支化)，取代或未取代C6-C10芳基(如苯、萘等)，或取代或未取代C3-C10杂芳基；R6选自H或取代或未取代、线性或支化C1-C10烃基。
8.权利要求1-5的任何一项的化合物或其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.含有权利要求1的化合物或其盐和药学可接受的载体的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及一类结构全新的具有抗肿瘤活性的下述通式(I)的化合物或其可药用盐及其包含该化合物的药物组合物，其中，Ar选自未取代的或各种取代的芳基或杂芳基；R
文档编号A61K31/27GK1727332SQ20041005468
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月27日 优先权日2004年7月27日
发明者李润涛, 卫军, 王一强, 葛泽梅, 崔景荣, 程铁明 申请人:北京大学
技术领域：
本发明涉及一类氨基二硫代甲酸酯类化合物或其可药用盐，特别是涉及芳甲氨基二硫代甲酸酯类化合物或其可药用盐，及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
氨基二硫代甲酸酯类化合物在许多领域中有着广泛的应用，尤其是在农药领域中常用作杀菌剂。然而，有关该类化合物的抗肿瘤活性方面的研究却很少。
最近，Gerhauser C等人在Cancer Research 57，272-278，1997中报道，从十字花科植物中分离出一种异硫氰酸酯类化合物Brassinium，该化合物具有较强的肿瘤预防作用，通过对该化合物的进一步结构改造，发现了肿瘤预防作用更强的氨基二硫代甲酸酯类化合物Sulforamate。
发明内容
本发明的目的是提供通式(I)的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其可药用盐
其中，Ar选自未取代的或各种取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基优先选自未取代的或取代的，例如C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基，其中，R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基(如苯、萘等)，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基，卤素可为F、Cl、Br等，五元杂环芳基可为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑等；R1选自H或取代或未取代C1-C12烷基，取代或未取代C2-C12不饱和基团(如烯基或炔基)，取代或未取代C6-C20芳基、芳烷基或烷芳基，取代或未取代C5-C15杂环基或杂环基烷基，取代或未取代C3-C15环烷基或环烷基烷基，这些基团的碳链可以插入选自N、O和S中的杂原子，或者R1可以与Ar的环原子连在一起形成环，与Ar构成稠环；R2选自-(CH2)n-R3、-CH2-R4、-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6，其中，n＝0-4，R3为O或S代缩醛基或缩酮基，其中形成所述缩醛基或缩酮基的醇为C1-C6脂肪族一元醇或二元醇，形成所述缩醛基或缩酮基的醛或酮为C1-C6脂肪醛或酮；
R4选自未取代的或各种取代的芳基或杂芳基，例如，所述芳基或杂芳基选自未取代的或C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基，其中，R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基，卤素可为F、Cl、Br等，五元杂环芳基可为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑等；R5选自取代或未取代C1-C6烃基(线性或支化)，取代或未取代C6-C10芳基(如苯、萘等)，或取代或未取代C3-C10杂芳基；当R1为H、R2为-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6时，R2与R1成环形成式(III)化合物，其中m＝1-3。
R6选自H或取代或未取代、线性或支化C1-C10烃基，优选C1-C6烃基。
优选的是，Ar选自未取代的或取代，例如C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基，其中，R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基(如苯、萘等)，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基，卤素可为F、Cl、Br等，五元杂环芳基可为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑等；R1选自H或取代或未取代C1-C8烷基，取代或未取代C2-C8不饱和基团(如烯基或炔基)，取代或未取代C6-C12芳基、芳烷基或烷芳基，取代或未取代C3-C12杂环基或杂环基烷基，取代或未取代C3-C12环烷基或环烷基烷基，这些基团的碳链可以插入选自N、O和S中的杂原子，或者R1可以与Ar的环原子连在一起形成环，与Ar构成稠环；R1更优先选自H或取代或未取代C1-C6烷基，取代或未取代C2-C6链烯基，取代或未取代C6-C10芳基，或R1与Ar成环形成式(II)化合物， 取代基A1和A2同式(I)中Ar中的取代基，即例如C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-，其中R，R’和R”如以上所定义。
本发明的另一目的是提供一种制备该类化合物的方法。该方法包括让ArCH2NH-R1，CS2和R2-X在碱金属盐或碱土金属盐(例如磷酸钾，碳酸钾，碳酸铯等)的存在下在适当溶剂(如丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，醚类溶剂)中反应，其中Ar选自未取代的或各种取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基优先选自未取代的或取代，例如C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基，其中，R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基(如苯、萘等)，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基，卤素可为F、Cl、Br等，五元杂环芳基可为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑等；R1选自H或取代或未取代C1-C12烷基，取代或未取代C2-C12不饱和基团(如烯基或炔基)，取代或未取代C6-C20芳基、芳烷基或烷芳基，取代或未取代C5-C15杂环基或杂环基烷基，取代或未取代C3-C15环烷基或环烷基烷基，这些基团的碳链可以插入选自N、O和S中的杂原子，或者R1可以与Ar的环原子连在一起形成环，与Ar构成稠环；X为离去基团，例如Cl，Br，I等；R2选自-(CH2)n-R3、-CH2-R4、-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6，其中，n＝0-4，R3为O或S代缩醛基或缩酮基，其中形成所述缩醛基或缩酮基的醇为C1-C6脂肪族一元醇或二元醇，形成所述缩醛基或缩酮基的醛或酮为C1-C6脂肪醛或酮；R4选自未取代的或各种取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基选自未取代的或C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基，其中，R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基，卤素可为F、Cl、Br等，五元杂环芳基可为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑等；R5选自取代或未取代C1-C6烃基(线性或支化)，取代或未取代C6-C10芳基(如苯、萘等)，或取代或未取代C3-C10杂芳基；R6选自H或取代或未取代、线性或支化C1-C10烃基，优选C1-C6烃基。
反应的温度不是特别限制的，可以是0-100℃，优选10-40℃，更优选大约室温(25℃)。
反应的进程可通过TLC检测来监控。反应后的产物可通过过滤、浓缩、萃取、重结晶或柱层析等后处理方法来加工。
原料Ar-CH2-NH-R1、R2-X均可以商购或按本技术领域中的已知方法合成。
本发明的第三个目的是提供以下通式的化合物或其盐在制备抗肿瘤药物中的应用 其中各基团定义和优选定义如上所示。
本发明的另一个目的是提供含有该类化合物的药物组合物。本发明的化合物或其可药用盐可作为活性成分与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成具有抗肿瘤作用的药物组合物。其中通式(I)的化合物在药物组合物中的含量例如可以为1-95wt％，优选为20-90wt％。
本发明的药物组合物还可按常规技术制成胶囊、片剂、口服液、注射或输液剂型，并根据需要制成控释或缓释系统给药。
本发明的通式(I)的化合物可以独自使用或以组合物的形式使用。
本发明的通式(I)的化合物的剂量根据病人年龄、体重、病程、疾病的轻重等因素来决定。例如，作为参考，在口服剂型的情况下，本发明的化合物的用量可以是0.1-12mg/kg/d，在注射剂型的情况下，本发明的化合物用量可以为0.1-8mg/kg/d。
本发明的目的化合物具有很强的的抗肿瘤作用和表现了低的毒性。
具体实施例方式
下面的实施例用于进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明实施例1化合物1的制备 (化合物1)将2-呋喃甲胺(0.49g，5×10-3mol)溶于丙酮(或二甲基甲酰胺)(5mL)中，搅拌下加入无水磷酸钾(1.06g，5×10-3mol)、二硫化碳(1mL，过量)，30min后，加入2-溴代乙醛缩二乙醇(0.99g，5×10-3mol)的丙酮溶液。室温搅拌2h后，停止反应。过滤，滤液浓缩，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层水洗并用无水氯化钙干燥后，旋转蒸发浓缩，得淡黄色液体化合物1(1.32g，91％)。
元素分析C12H19NO3S2计算值(％)C 49.80，H 6.62，N 4.84；实测值(％)C 49.56，H 6.50，N 5.12。1H-NMR(CDCl3，δ)1.18(t，6H)，3.29(d，2H)，3.52～3.75(m，4H)，4.64(t，1H)，4.86(d，2H)，6.34～6.36(m，2H)，7.38(t，1H)，8.51(br，1H)。
实施例2化合物2的制备 (化合物2)化合物2的合成、后处理方法与化合物1相同，只是将2-溴代乙醛缩二乙醇替换为邻氯苄氯。
产率93％，淡黄色液体。元素分析C13H12ClNOS2计算值(％)C 52.43，H 4.06，N 4.70；实测值(％)C 52.64，H 4.46，N 5.01。1H-NMR(CDCl3，δ)4.58～4.88(m，2H)，6.31～6.34(m，2H)，7.17～7.56(m，7H)。
实施例3化合物3的制备 (化合物3)化合物3的合成、后处理方法与化合物1相同，只是将2-溴代乙醛缩二乙醇替换为一氯丙酮。
产率96％。菱形白色晶体，mp 75～77℃。元素分析C9H11NO2S2计算值(％)C 47.14，H 4.83，N 6.11；实测值(％)C 47.38，H 4.82，N6.18。FAB(MH+)计算值230.3；实测值230.1。
实施例4化合物4的制备 (化合物4)化合物4的合成、后处理方法与化合物1相同，只是将2-呋喃甲胺替换为苄胺。
黄色油状液体，收率83％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.12(t，6H)，3.31(d，2H)，3.49～3.71(m，4H)，4.63(t，1H)，4.88(t，2H)，7.30～7.39(m，5H)，8.36(br，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝196.96，136.06，128.83，128.26，128.06，102.42，63.22，51.03，38.87，15.02.
Anal.Calcd for C14H21NO2S2C，56.15；H，7.07；N，4.68.FoundC，56.07；H，7.00；N，4.71.
实施例5化合物5的制备 (化合物5)化合物5的合成、后处理方法与化合物4相同，只是将2-溴代乙醛缩二乙醇替换为2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环。
黄色油状液体，收率65％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.06～2.17(m，2H)，3.34(t，2H)，3.79～3.96(m，4H)，4.89～4.97(m，3H)，7.31～7.37(m，5H).
Anal.Calcd for C13H17NO2S2C，55.09；H，6.05；N，4.94.FoundC，55.25；H，6.01；N，5.02.
实施例6化合物6的制备 (化合物6)化合物6的合成、后处理方法与化合物5相同，只是将苄胺替换为3，4-二氯苄胺。
黄色油状液体，收率53％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.05～2.14(m，2H)，3.35(t，2H)，3.83～4.02(m，4H)，4.89～4.99(m，3H)，7.16～7.42(m，3H).EI-MS(m/z)351[M]+，159[M-192]+.
实施例7化合物7的制备 (化合物7)化合物7的合成、后处理方法与化合物5相同，只是将苄胺替换为对甲氧基苄胺。
黄色油状液体，收率71％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.03～2.12(m，2H)，3.33(t，2H)，3.81～4.00(m，7H)，4.82(d，2H)，4.96(t，1H)，6.86～6.90(m，2H)，7.21～7.27(m，3H).
Anal.Calcd for C14H19NO3S2C，53.65；H，6.11；N，4.47.FoundC，53.45；H，6.14；N，4.28.
(化合物8)实施例8化合物8的制备化合物8的合成、后处理方法与化合物5相同，只是将苄胺替换为苄基甲基胺。
黄色油状液体，收率95％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.11～2.17(m，2H)，3.25(s，2H)，3.45，(s，3H)，3.88～4.03(m，4H)，5.00(s，2H)，5.38(s，1H)，7.22～7.32(m，5H).
Anal.Calcd for C14H19NO2S2C，56.53；H，6.44；N，4.71.FoundC，56.29；H，6.44；N，4.57.
实施例9化合物9的制备 (化合物9)化合物9的合成、后处理方法与化合物5相同，只是将苄胺替换为2-呋喃甲基甲基胺。
黄色油状液体，收率84％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.07～2.13(m，2H)，3.33～3.52(m，5H)，3.82～4.04(m，4H)，4.98(t，2H)，5.30(s，1H)，6.35(d，2H)，7.38(s，1H).
Anal.Calcd for C12H17NO3S2C，50.15；H，5.96；N，4.87.FoundC，49.97；H，5.85；N，4.80.
实施例10化合物10的制备 (化合物10)化合物10的合成、后处理方法与化合物4相同，只是将2-溴代乙醛缩二乙醇替换为溴代丙酮酸乙酯。
淡黄色方晶，mp111～112℃，收率57％。1.02(3H，t，Me)，3.34(1H，br，OH)，3.44(1H，d，ArCH2)，3.66(1H，q，MeCH2)，3.86(1H，d，ArCH2)，3.88(1H，q，MeCH2)，4.76(1H，d，SCH2)，5.01(1H，d，SCH2)，7.28(4H，m，Ar).
13C-NMR(CDCl3，δ)13.47，37.84，48.30，62.23，96.59，127.07，127.65，127.96，135.91，167.73，196.85.
实施例11化合物11的制备 (化合物11)化合物11的合成、后处理方法与化合物10相同，只是将苄胺替换为2-呋喃甲胺。
黄色液体，收率93％。1H-NMR(CDCl3，δ)1.13(3H，t，Me)，3.34(1H，d，ArCH2)，3.67(1H，d，ArCH2)，3.89(1H，m，MeCH2)，4.16(1H，m，MeCH2)，4.61(1H，d，SCH2)，4.81(1H，br，OH)，5.19(1H，d，SCH2)，6.24(1H，dd，Ar)，6.31(1H，d，Ar)，7.26(1H，dd，Ar)；13C-NMR(CDCl3，δ)13.70，38.0241.0364.46，94.78，110.62，110.68，142.27148.24，169.51198.03。
实施例12化合物12的制备 (化合物12)化合物12的合成、后处理方法与化合物10相同，只是将苄胺替换为对氯苄胺。
无色透明、呈六边形的片状结晶，mp 116～117℃，收率59％。1H-NMR(CDCl3，δ)1.09(3H，t，Me)，3.38(1H，d，ArCH2)，3.53(1H，q，MeCH2)，3.72(1H，d，ArCH2)，4.01(1H，q，MeCH2)，4.46(1H，d，SCH2)，4.91(1H，br，OH)，5.40(1H，d，SCH2)，7.25～7.30(4H，m，Ar)13C-NMR(CDCl3，δ)13.53，37.90，47.55，64.59，94.58，128.40，130.04，133.62，169.68，198.92.
实施例13化合物13的制备
(化合物13)化合物13的合成、后处理方法与化合物10相同，只是将苄胺替换为间氯苄胺。
无色片状结晶，mp112～113℃，收率78％。1H-NMR(CDCl3，δ)1.11(3H，t，Me)，3.40(1H，d，ArCH2)，3.54(1H，q，MeCH2)，3.73(1H，d，ArCH2)，4.02(1H，q，MeCH2)，4.43(1H，d，SCH2)，4.93(1H，br，OH)，5.43(1H，d，SCH2)，7.25(4H，m，Ar).
13C-NMR(CDCl3，δ)15.52，37.92，47.69，64.49，94.58，126.76，128.08，128.49，129.56，134.25，137.11，169.66，199.02.
实施例14化合物14的制备 (化合物14)化合物14的合成、后处理方法与化合物10相同，只是将苄胺替换为对甲氧基苄胺。
无色针状结晶，mp101～102℃，收率74％。1H-NMR(CDCl3，δ)1.07(3H，t，Me)，3.36(1H，d，ArCH2)，3.49(1H，q，MeCH2)，3.67(1H，d，ArCH2)，3.78(3H，s，CH3O)，3.96(1H，q，MeCH2)，4.45(1H，d，SCH2)，5.30(1H，br，OH)，5.40(1H，d，SCH2)，6.82(2H，m，Ar)，7.29(2H，m，Ar).
13C-NMR(CDCl3，δ)13.54，29.66，37.94，47.77，55.28，63.99，94.84，113.56，127.21，130.17，159.27，169.51，198.39.
实施例15化合物15的制备 (化合物15)化合物15的合成、后处理方法与化合物10相同，只是将苄胺替换为对氟苄胺。
无色针状结晶，mp122～123℃，收率32％。1H-NMR(CDCl3，δ)1.08(3H，t，Me)，3.38(1H，d，ArCH2)，3.52(1H，q，MeCH2)，3.69(1H，d，ArCH2)，3.99(1H，q，MeCH2)，4.46(1H，d，SCH2)，4.90(1H，br，OH)，5.42(1H，d，SCH2)，6.98(2H，m，Ar)，7.35(2H，m，Ar).
13C-NMR(CDCl3，δ)13.56，29.69，37.91，47.49，64.35，94.58，115.07，115.24，130.49，130.56，161.41，163.37，169.72，198.83.
实施例16化合物16的制备 (化合物16)化合物16的合成、后处理方法与化合物10相同，只是将苄胺替换为四氢异喹啉。
白色针状结晶，mp.69～70℃，收率11％。
实施例17将本发明的上述化合物50mg，加入吐温80搅拌助溶后，加入注射用生理盐水5ml，经过滤灭菌灌装制成注射剂。
实施例18将本发明的上述化合物100mg与乳糖100mg，纤维素180mg，和硬脂酸镁10mg混和均匀后，按常规工艺制成片剂。
化合物的生物活性测试及结果分析1.抗肿瘤活性测试方法①MTT法四氮唑盐还原法②SRB法磺酰罗丹明B蛋白染色法2.活性实验数据及结果分析用体外方法分别测试了化合物1-16在0.1μM、1μM、10μM浓度下对五种肿瘤细胞株(HL-60人白血病、BGC-823人胃癌、Bel-7402人肝癌、Hela人宫颈癌、MDA-MB-435人乳腺癌)的抑制率，发现均有较好的抗肿瘤活性和较低的毒性。
其中，化合物1在浓度为10μM时，对Bel-7402人肝癌(SRB法)、Hela人宫颈癌(SRB法)细胞株的抑制率分别为72.57％(P＜0.01)、73.46％(P＜0.01)。
化合物7在浓度为10μM时，对HL-60人白血病(SRB法)、BGC-823人胃癌(SRB法)、MDA-MB-435人乳腺癌(SRB法)细胞株的抑制率分别达到了51.95％(P＜0.01)、85.56％(P＜0.01)、97.45％(P＜0.01)。
化合物15在浓度为10μM时，对Bel-7402人肝癌(SRB法)、Hela人宫颈癌(SRB法)细胞株，和PC-3MIE8人前列腺癌的抑制率分别为62.3％(P＜0.01)、83.4％(P＜0.01)和64.0％(P＜0.01)。
本发明的苄氨基二硫代甲酸酯类化合物具有很强的的抗肿瘤作用和较低的毒性，是一类极有潜力的抗肿瘤药物。
权利要求
1.通式(I)的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其可药用盐 其中，Ar选自未取代的或各种取代的芳基或杂芳基；R1选自H或取代或未取代C1-C12烷基，取代或未取代C2-C12烯基或炔基，取代或未取代C6-C20芳基、芳烷基或烷芳基，取代或未取代C5-C15杂环基或杂环基烷基，取代或未取代C3-C15环烷基或环烷基烷基，这些基团的碳链可以插入选自N、O和S中的杂原子，或者R1可以与Ar的环原子连在一起形成环，与Ar构成稠环；R2选自-(CH2)n-R3、-CH2-R4、-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6，其中，n＝0-4，R3为O或S代缩醛基或缩酮基，其中形成所述缩醛基或缩酮基的醇为C1-C6脂肪族一元醇或二元醇，形成所述缩醛基或缩酮基的醛或酮为C1-C6脂肪醛或酮；R4选自未取代的或取代的芳基或杂芳基；R5选自取代或未取代C1-C6烃基(线性或支化)，取代或未取代C6-C10芳基(如苯、萘等)，或取代或未取代C3-C10杂芳基；R6选自H或取代或未取代、线性或支化C1-C10烃基；当R1为H、R2为-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6时，R2可与R1成环形成式(III)化合物，其中m＝1-3.
2.如权利要求1所述的氨基二硫代甲酸酯类化合物或其可药用盐，其特征是Ar选自未取代的或取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基；R1选自H或取代或未取代C1-C8烷基，取代或未取代C2-C8不饱和烯基或炔基，取代或未取代C6-C12芳基、芳烷基或烷芳基，取代或未取代C3-C12杂环基或杂环基烷基，取代或未取代C3-C12环烷基或环烷基烷基，这些基团的碳链可以插入选自N、O和S中的杂原子，或R1与Ar成环形成式(II)化合物， 取代基A1和A2选自C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-，其中R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基。
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，Ar选自呋喃、噻吩、吡咯、咪唑。
4.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，Ar为2-呋喃基，R1＝H，R2为2-乙醛缩二乙醇基。
5.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，Ar为对甲氧苯基，R1＝H，n＝2，R3为2-(1，3-二氧戊环)-基。
6.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R4选自未取代的或C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基，其中，R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基，卤素为F、Cl、Br，五元杂环芳基例如是呋喃、噻吩、吡咯、咪唑。
7.制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括让Ar-(CH2)-NH-R1，CS2和R2-X在碱金属盐或碱土金属盐的存在下在惰性溶剂中反应，其中Ar选自未取代的或各种取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基优先选自未取代的或取代，例如C1-C6烃基、C1-C6烷氧基、卤素、SO3R、NO2或R’R”N-CH2-取代的苯基、萘基、含有1-3个选自N，O或S的杂原子的五元、六元或稠环杂环芳基，其中，R选自H、C1-C6烃基或C6-C10芳基(如苯、萘等)，R’、R”为相同或不同的C1-C6烃基，卤素可为F、Cl、Br等，五元杂环芳基可为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑等；R1选自H或取代或未取代C1-C12烷基，取代或未取代C2-C12不饱和烃基，取代或未取代C6-C20芳基、芳烷基或烷芳基，取代或未取代C5-C15杂环基或杂环基烷基，取代或未取代C3-C15环烷基或环烷基烷基，这些基团的碳链可以插入选自N、O和S中的杂原子，或者R1可以与Ar的环原子连在一起形成环，与Ar构成稠环；X为离去基团；R2选自-(CH2)n-R3、-CH2-R4、-(CH2)m-COR5或-(CH2)m-COCO2R6，其中，n＝0-4，R3为O或S代缩醛基或缩酮基，其中形成所述缩醛基或缩酮基的醇为C1-C6脂肪族一元醇或二元醇，形成所述缩醛基或缩酮基的醛或酮为C1-C6脂肪醛或酮；R4选自未取代的或取代的芳基或杂芳基；R5选自取代或未取代C1-C6烃基(线性或支化)，取代或未取代C6-C10芳基(如苯、萘等)，或取代或未取代C3-C10杂芳基；R6选自H或取代或未取代、线性或支化C1-C10烃基。
8.权利要求1-5的任何一项的化合物或其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.含有权利要求1的化合物或其盐和药学可接受的载体的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及一类结构全新的具有抗肿瘤活性的下述通式(I)的化合物或其可药用盐及其包含该化合物的药物组合物，其中，Ar选自未取代的或各种取代的芳基或杂芳基；R
文档编号A61K31/27GK1727332SQ20041005468
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月27日 优先权日2004年7月27日
发明者李润涛, 卫军, 王一强, 葛泽梅, 崔景荣, 程铁明 申请人:北京大学
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