鞣酸小檗碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用的制作方法
专利名称：鞣酸小檗碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及鞣酸小檗碱在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
背景技术：
溃疡性结肠炎(UC)是一种原因不十分明确的直肠和结肠的慢性炎症性疾病。临床以反复发作、迁延不愈的腹痛、腹泻、粘液或脓血便为特征。纤维结肠镜检查示直肠炎、直肠乙状结肠炎、左或右半结肠炎、区域性结肠炎、全结肠炎及假性息肉等。
本发明人通过大量的试验研究发现鞣酸小檗碱对溃疡性结肠炎有很好的治疗作用。
发明内容
本发明提供了鞣酸小檗碱在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用，其应用剂量范围为0.1-3g；优选剂量范围为0.3-1.5g。
本发明提供了以鞣酸小檗碱为活性成分的药物组合物，其单元剂量为0.05-1.0g，优选为0.15-0.3g，其可以以片剂、胶囊、颗粒剂、口服液或结肠释放胶囊的形式存在，优选为结肠释放胶囊。
本发明提供的鞣酸小檗碱药物组合物可以采用药学上常规的制备方法制备而成。
本发明通过试验例证明了鞣酸小檗碱在制备治疗溃汤性结肠炎的药物的用途及不同剂型的作用强弱。
具体实施例方式
实施例1鞣酸小檗碱结肠释放胶囊(规格0.15g)处方鞣酸小檗碱 150.0g淀粉 32.0g羧甲基淀粉钠 18.0g3％PVPK30水溶液 适量共制成 1000粒胶囊操作称取处方量的鞣酸小檗碱、淀粉和羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥约3小时，26目筛整粒，装1号结肠溶胶囊，调节装量约200mg，即得。
实施例2鞣酸小檗碱结肠释放胶囊(规格0.3g)处方鞣酸小檗碱 300.0g淀粉32.0g羧甲基淀粉钠18.0g3％PVPK30水溶液适量共制成 1000粒胶囊操作称取处方量的鞣酸小檗碱、淀粉和羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥约3小时，26目筛整粒，装00号结肠溶胶囊，调节装量约350mg，即得。
实施例3鞣酸小檗碱结肠释放胶囊(规格0.05g)处方鞣酸小檗碱 50.0g淀粉32.0g羧甲基淀粉钠18.0g3％PVPK30水溶液适量共制成 1000粒胶囊操作称取处方量的鞣酸小檗碱、淀粉和羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥约3小时，26目筛整粒，装4号结肠溶胶囊，调节装量约100mg，即得。
实施例4鞣酸小檗碱片剂(规格0.15g)处方鞣酸小檗碱 150.0g糖粉 35.0g羧甲基淀粉钠 13.0g3％PVPK30水溶液 适量硬脂酸镁 2.0g共制成 1000片称取处方量的鞣酸小檗碱、糖粉、羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后φ10mm浅凹冲压片，调节片重约200mg，即得。
实施例5鞣酸小檗碱片剂(规格1.0g)处方鞣酸小檗碱 1000.0g
糖粉105.0g羧甲基淀粉钠39.0g3％PVPK30水溶液适量硬脂酸镁6.0g共制成 1000片操作称取处方量的鞣酸小檗碱、糖粉、羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后φ10mm浅凹冲压片，调节片重约1200mg，即得。
实施例6鞣酸小檗碱片剂(规格0.5g)处方鞣酸小檗碱 500.0g糖粉 70.0g羧甲基淀粉钠 26.0g3％PVPK30水溶液 适量硬脂酸镁 4.0g共制成 1000片操作称取处方量的鞣酸小檗碱、糖粉、羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后φ10mm浅凹冲压片，调节片重约600mg，即得。
实施例7鞣酸小檗碱片剂(规格0.05g)处方鞣酸小檗碱 50.0g糖粉 135.0g羧甲基淀粉钠 15.0g3％PVPK30水溶液 适量硬脂酸镁 2.0g共制成 1000片操作称取处方量的鞣酸小檗碱、糖粉、羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后φ10mm浅凹冲压片，调节片重约200mg，即得。
试验例1、鞣酸小檗碱对实验性大鼠溃疡性结肠炎的作用(1)、UC模型的制作及病理检查取72只大鼠，体重220-250g，雌性，禁食16小时，10％水合氯醛麻醉，腹部消毒，开腹，距回盲端约4厘米处结肠用消毒过的动脉夹夹住，结肠内注入7％的乙酸1.0ml，15秒后用5ml生理盐水冲洗，缝合腹部。于第二天随机分组，每组12只，分别为鞣酸小檗碱结肠给药组，鞣酸小檗碱灌胃高、中、低剂量组，柳氮磺吡啶(SASP)组及模型组(给予生理盐水)。给药方式除鞣酸小檗碱结肠给药组从肛门给药外，其他各组灌胃给药。给药体积1.0ml/200g。以上各组每日给药一次，连续给药7天，实验完毕后处死大鼠，观察距肛门6～8cm处结肠的损伤程度，并取其中0.5cm病变肠组织以4％甲醛固定，常规石蜡切片，HE染色和光镜检查。
(2)、结肠粘膜损伤指数(CMDI)和病理组织学评分(HS)标准结肠粘膜损伤指数(CMDI)0分无损伤；1分轻度充血、水肿，表面光，无糜烂或溃疡；2分充血水肿，粘膜粗糙呈颗粒感，有糜烂或肠粘连；3分高度充血水肿，表面有坏死及溃疡形成，溃疡最大纵径＜1cm，肠壁增厚或表面有坏死及炎症；4分高度充血水肿，粘膜坏死及溃疡形成，溃疡最大纵径＞1cm，或全壁肠坏死、中毒性巨结肠导致死亡。
病理组织学评分(HS)标准HS标准参照文献并略加改进①急性炎细胞浸润，0分无，1分轻度增加，2分显著增加；②慢性炎细胞浸润，0分无，1分轻度增加，2分显著增加；③纤维蛋白沉积，0分无，1分有；④粘膜下水肿，0分无，1分片状，2分融合状；⑤上皮坏死，0分无，1分局限性，2分广泛；⑥上皮溃疡，0分无，1分有。
(3)、统计学处理所有计量资料均以X±S表示，组间比较采用t检验。
(4)、试验结果结果显示(表1)大鼠经乙酸处理后即出现粪便性状改变，结肠出现类似于人类溃疡性结肠炎的连续性病变，表现为粘膜高度充血水肿，表面有坏死及溃疡形成，部分动物甚至发生中毒性巨结肠导致死亡。粘膜病理改变表现为粘膜及粘膜下层明显水肿、纤维蛋白沉淀、中性粒细胞浸润，严重时出现上皮坏死和溃疡。鞣酸小檗碱灌胃可剂量依赖性地减轻乙酸性结肠炎大鼠的CMDI程度，有改善大鼠结肠粘膜病理损伤作用，表明对乙酸引起的大鼠结肠粘膜损伤具有明显的保护作用。鞣酸小檗碱结肠给药组给药剂量与鞣酸小檗碱灌胃给药低剂量组剂量相同(均为75mg/kg)，而药理效应与鞣酸小檗碱灌胃给药高剂量组(300mg/kg)相当。
表1鞣酸小檗碱对实验性大鼠溃疡性结肠炎的影响组别 剂量(mg/kg)CMDIHS模型组2.91±0.67 4.25±0.785-ASA 1001.52±0.93 3.20±0.51鞣酸小檗碱结肠给药组 75 1.20±0.35**3.21±1.06*鞣酸小檗碱灌胃高剂量组 3001.11±0.38**3.12±1.16*鞣酸小檗碱灌胃中剂量组 1501.78±0.89**3.40±1.10*鞣酸小檗碱灌胃低剂量组 75 2.63±0.84 3.84±1.8注*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较。
试验例2、鞣酸小檗碱不同制剂给药对溃疡性结肠炎的作用选择经纤维结肠镜检查，临床诊断为溃疡性结肠炎病人60例(年龄35-50岁)，随机分为3组，每组20例，给药周期为1个月。第1组给予鞣酸小檗碱普通口服制剂(片剂)，剂量为0.9g，tid；第2组给予鞣酸小檗碱结肠肠溶胶囊，剂量0.3g，tid；第3组给予奥沙拉嗪，0.5g，tid。给药前后均行结肠镜检查。
溃疡性结肠炎的治疗效果评定①完全缓解每天排成形大便≤3次，无血便，体温正常，溃疡性结肠炎的全身症状消失，实验室检查大致正常，结肠镜下及活检组织的显微镜下表现均无急、慢性炎症的证据；②部分缓解以上各点均有不同程度的改善，但未达到完全缓解；③病情无变化即治疗前后临床及结肠镜下均无明显改变；④病情恶化治疗后临床及结肠镜下表现进一步加重。
疗效评价时，根据治疗有效(包括治疗后完全缓解或部分缓解)与无效(包括治疗后病情无变化或恶化)进行统计。结果显示，口服普通鞣酸小檗碱制剂(片剂)组有效8例，无效12例；口服鞣酸小檗碱结肠肠溶胶囊组，有效18例，无效2例；口服奥沙拉嗪组，有效16例，无效4例。口服鞣酸小檗碱普通制剂和鞣酸小檗碱结肠肠溶胶囊组，均未出现不良反应；口服奥沙拉嗪组，3例出现恶心，1例出现腹泻加重。
以上结果表明，鞣酸小檗碱是一个有效的治疗溃疡性结肠炎的药物。其治疗效果与溃疡局部的药物浓度有关。口服鞣酸小檗碱结肠肠溶胶囊对溃疡性结肠炎具有更好的治疗效果。鞣酸小檗碱结肠给药，对溃疡性结肠炎的疗效明显优于口服普通制剂；且无明显的不良反应。
权利要求
1.鞣酸小檗碱在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其使用剂量范围是0.1-3g。
3.根据权利要求2所述的应用，其优选使用剂量范围是0.3-1.5g。
4.以鞣酸小檗碱为活性成分的药物组合物，其单元剂量为0.05-1.0g。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其单元剂量优选为0.15-0.3g。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其可以以片剂、胶囊、颗粒剂、口服液或结肠释放胶囊的形式存在。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其优选为结肠释放胶囊。
全文摘要
本发明提供了鞣酸小檗碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，其应用剂量范围是0.1－3g，优选是0.3－1.5g。本发明提供了以鞣酸小檗碱为活性成分的用于治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，组合物可以是片剂、胶囊、颗粒剂、结肠释放胶囊或口服液，优选为结肠释放胶囊。
文档编号A61K9/48GK1589793SQ200410054779
公开日2005年3月9日 申请日期2004年7月21日 优先权日2003年7月24日
发明者蒋王林, 傅风华, 田京伟, 王超云, 孙芳 申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司
技术领域：
本发明涉及鞣酸小檗碱在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
背景技术：
溃疡性结肠炎(UC)是一种原因不十分明确的直肠和结肠的慢性炎症性疾病。临床以反复发作、迁延不愈的腹痛、腹泻、粘液或脓血便为特征。纤维结肠镜检查示直肠炎、直肠乙状结肠炎、左或右半结肠炎、区域性结肠炎、全结肠炎及假性息肉等。
本发明人通过大量的试验研究发现鞣酸小檗碱对溃疡性结肠炎有很好的治疗作用。
发明内容
本发明提供了鞣酸小檗碱在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用，其应用剂量范围为0.1-3g；优选剂量范围为0.3-1.5g。
本发明提供了以鞣酸小檗碱为活性成分的药物组合物，其单元剂量为0.05-1.0g，优选为0.15-0.3g，其可以以片剂、胶囊、颗粒剂、口服液或结肠释放胶囊的形式存在，优选为结肠释放胶囊。
本发明提供的鞣酸小檗碱药物组合物可以采用药学上常规的制备方法制备而成。
本发明通过试验例证明了鞣酸小檗碱在制备治疗溃汤性结肠炎的药物的用途及不同剂型的作用强弱。
具体实施例方式
实施例1鞣酸小檗碱结肠释放胶囊(规格0.15g)处方鞣酸小檗碱 150.0g淀粉 32.0g羧甲基淀粉钠 18.0g3％PVPK30水溶液 适量共制成 1000粒胶囊操作称取处方量的鞣酸小檗碱、淀粉和羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥约3小时，26目筛整粒，装1号结肠溶胶囊，调节装量约200mg，即得。
实施例2鞣酸小檗碱结肠释放胶囊(规格0.3g)处方鞣酸小檗碱 300.0g淀粉32.0g羧甲基淀粉钠18.0g3％PVPK30水溶液适量共制成 1000粒胶囊操作称取处方量的鞣酸小檗碱、淀粉和羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥约3小时，26目筛整粒，装00号结肠溶胶囊，调节装量约350mg，即得。
实施例3鞣酸小檗碱结肠释放胶囊(规格0.05g)处方鞣酸小檗碱 50.0g淀粉32.0g羧甲基淀粉钠18.0g3％PVPK30水溶液适量共制成 1000粒胶囊操作称取处方量的鞣酸小檗碱、淀粉和羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％的PVPK30水溶液适量制软材，28目筛制粒，60℃干燥约3小时，26目筛整粒，装4号结肠溶胶囊，调节装量约100mg，即得。
实施例4鞣酸小檗碱片剂(规格0.15g)处方鞣酸小檗碱 150.0g糖粉 35.0g羧甲基淀粉钠 13.0g3％PVPK30水溶液 适量硬脂酸镁 2.0g共制成 1000片称取处方量的鞣酸小檗碱、糖粉、羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后φ10mm浅凹冲压片，调节片重约200mg，即得。
实施例5鞣酸小檗碱片剂(规格1.0g)处方鞣酸小檗碱 1000.0g
糖粉105.0g羧甲基淀粉钠39.0g3％PVPK30水溶液适量硬脂酸镁6.0g共制成 1000片操作称取处方量的鞣酸小檗碱、糖粉、羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后φ10mm浅凹冲压片，调节片重约1200mg，即得。
实施例6鞣酸小檗碱片剂(规格0.5g)处方鞣酸小檗碱 500.0g糖粉 70.0g羧甲基淀粉钠 26.0g3％PVPK30水溶液 适量硬脂酸镁 4.0g共制成 1000片操作称取处方量的鞣酸小檗碱、糖粉、羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后φ10mm浅凹冲压片，调节片重约600mg，即得。
实施例7鞣酸小檗碱片剂(规格0.05g)处方鞣酸小檗碱 50.0g糖粉 135.0g羧甲基淀粉钠 15.0g3％PVPK30水溶液 适量硬脂酸镁 2.0g共制成 1000片操作称取处方量的鞣酸小檗碱、糖粉、羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后φ10mm浅凹冲压片，调节片重约200mg，即得。
试验例1、鞣酸小檗碱对实验性大鼠溃疡性结肠炎的作用(1)、UC模型的制作及病理检查取72只大鼠，体重220-250g，雌性，禁食16小时，10％水合氯醛麻醉，腹部消毒，开腹，距回盲端约4厘米处结肠用消毒过的动脉夹夹住，结肠内注入7％的乙酸1.0ml，15秒后用5ml生理盐水冲洗，缝合腹部。于第二天随机分组，每组12只，分别为鞣酸小檗碱结肠给药组，鞣酸小檗碱灌胃高、中、低剂量组，柳氮磺吡啶(SASP)组及模型组(给予生理盐水)。给药方式除鞣酸小檗碱结肠给药组从肛门给药外，其他各组灌胃给药。给药体积1.0ml/200g。以上各组每日给药一次，连续给药7天，实验完毕后处死大鼠，观察距肛门6～8cm处结肠的损伤程度，并取其中0.5cm病变肠组织以4％甲醛固定，常规石蜡切片，HE染色和光镜检查。
(2)、结肠粘膜损伤指数(CMDI)和病理组织学评分(HS)标准结肠粘膜损伤指数(CMDI)0分无损伤；1分轻度充血、水肿，表面光，无糜烂或溃疡；2分充血水肿，粘膜粗糙呈颗粒感，有糜烂或肠粘连；3分高度充血水肿，表面有坏死及溃疡形成，溃疡最大纵径＜1cm，肠壁增厚或表面有坏死及炎症；4分高度充血水肿，粘膜坏死及溃疡形成，溃疡最大纵径＞1cm，或全壁肠坏死、中毒性巨结肠导致死亡。
病理组织学评分(HS)标准HS标准参照文献并略加改进①急性炎细胞浸润，0分无，1分轻度增加，2分显著增加；②慢性炎细胞浸润，0分无，1分轻度增加，2分显著增加；③纤维蛋白沉积，0分无，1分有；④粘膜下水肿，0分无，1分片状，2分融合状；⑤上皮坏死，0分无，1分局限性，2分广泛；⑥上皮溃疡，0分无，1分有。
(3)、统计学处理所有计量资料均以X±S表示，组间比较采用t检验。
(4)、试验结果结果显示(表1)大鼠经乙酸处理后即出现粪便性状改变，结肠出现类似于人类溃疡性结肠炎的连续性病变，表现为粘膜高度充血水肿，表面有坏死及溃疡形成，部分动物甚至发生中毒性巨结肠导致死亡。粘膜病理改变表现为粘膜及粘膜下层明显水肿、纤维蛋白沉淀、中性粒细胞浸润，严重时出现上皮坏死和溃疡。鞣酸小檗碱灌胃可剂量依赖性地减轻乙酸性结肠炎大鼠的CMDI程度，有改善大鼠结肠粘膜病理损伤作用，表明对乙酸引起的大鼠结肠粘膜损伤具有明显的保护作用。鞣酸小檗碱结肠给药组给药剂量与鞣酸小檗碱灌胃给药低剂量组剂量相同(均为75mg/kg)，而药理效应与鞣酸小檗碱灌胃给药高剂量组(300mg/kg)相当。
表1鞣酸小檗碱对实验性大鼠溃疡性结肠炎的影响组别 剂量(mg/kg)CMDIHS模型组2.91±0.67 4.25±0.785-ASA 1001.52±0.93 3.20±0.51鞣酸小檗碱结肠给药组 75 1.20±0.35**3.21±1.06*鞣酸小檗碱灌胃高剂量组 3001.11±0.38**3.12±1.16*鞣酸小檗碱灌胃中剂量组 1501.78±0.89**3.40±1.10*鞣酸小檗碱灌胃低剂量组 75 2.63±0.84 3.84±1.8注*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较。
试验例2、鞣酸小檗碱不同制剂给药对溃疡性结肠炎的作用选择经纤维结肠镜检查，临床诊断为溃疡性结肠炎病人60例(年龄35-50岁)，随机分为3组，每组20例，给药周期为1个月。第1组给予鞣酸小檗碱普通口服制剂(片剂)，剂量为0.9g，tid；第2组给予鞣酸小檗碱结肠肠溶胶囊，剂量0.3g，tid；第3组给予奥沙拉嗪，0.5g，tid。给药前后均行结肠镜检查。
溃疡性结肠炎的治疗效果评定①完全缓解每天排成形大便≤3次，无血便，体温正常，溃疡性结肠炎的全身症状消失，实验室检查大致正常，结肠镜下及活检组织的显微镜下表现均无急、慢性炎症的证据；②部分缓解以上各点均有不同程度的改善，但未达到完全缓解；③病情无变化即治疗前后临床及结肠镜下均无明显改变；④病情恶化治疗后临床及结肠镜下表现进一步加重。
疗效评价时，根据治疗有效(包括治疗后完全缓解或部分缓解)与无效(包括治疗后病情无变化或恶化)进行统计。结果显示，口服普通鞣酸小檗碱制剂(片剂)组有效8例，无效12例；口服鞣酸小檗碱结肠肠溶胶囊组，有效18例，无效2例；口服奥沙拉嗪组，有效16例，无效4例。口服鞣酸小檗碱普通制剂和鞣酸小檗碱结肠肠溶胶囊组，均未出现不良反应；口服奥沙拉嗪组，3例出现恶心，1例出现腹泻加重。
以上结果表明，鞣酸小檗碱是一个有效的治疗溃疡性结肠炎的药物。其治疗效果与溃疡局部的药物浓度有关。口服鞣酸小檗碱结肠肠溶胶囊对溃疡性结肠炎具有更好的治疗效果。鞣酸小檗碱结肠给药，对溃疡性结肠炎的疗效明显优于口服普通制剂；且无明显的不良反应。
权利要求
1.鞣酸小檗碱在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其使用剂量范围是0.1-3g。
3.根据权利要求2所述的应用，其优选使用剂量范围是0.3-1.5g。
4.以鞣酸小檗碱为活性成分的药物组合物，其单元剂量为0.05-1.0g。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其单元剂量优选为0.15-0.3g。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其可以以片剂、胶囊、颗粒剂、口服液或结肠释放胶囊的形式存在。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其优选为结肠释放胶囊。
全文摘要
本发明提供了鞣酸小檗碱在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，其应用剂量范围是0.1－3g，优选是0.3－1.5g。本发明提供了以鞣酸小檗碱为活性成分的用于治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，组合物可以是片剂、胶囊、颗粒剂、结肠释放胶囊或口服液，优选为结肠释放胶囊。
文档编号A61K9/48GK1589793SQ200410054779
公开日2005年3月9日 申请日期2004年7月21日 优先权日2003年7月24日
发明者蒋王林, 傅风华, 田京伟, 王超云, 孙芳 申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司
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