茵栀黄软胶囊及其制备工艺的制作方法
专利名称：茵栀黄软胶囊及其制备工艺的制作方法
技术领域：
发明涉及茵栀黄新的药物制剂，具体涉及茵栀黄软胶囊及其制备工艺。
背景技术：
茵栀黄来源于《伤寒论》中茵陈蒿汤，茵栀黄制剂是由茵陈、栀子、黄芩苷、金银花提纯而成。茵陈具有清热利湿、解毒退黄作用；栀子清热利湿、凉血解毒，具有降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶作用；黄芩苷清热解毒、泻火、活血化瘀，解毒、轻宣疏散之效。现代药理学研究表明茵栀黄具有保肝、利胆、降酶、退黄解毒和抗病毒等作用，且都有促进小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的作用，临床上主要用于治疗急、慢性病毒性肝炎。
目前市场上茵栀黄的口服制剂主要是茵栀黄口服液，茵栀黄口服液为多种中药组分进行提取而制成，其成分复杂，易受外界因素影响而变的不稳定，从而影响疗效，但如果开发其它口服固体制剂，如片剂或颗粒剂，其药物的生物利用度又大大降低。
因此，开发一种既不降低口服液生物利用度同时又能解决其稳定性的新制剂是非常必要的，而茵栀黄软胶囊新制剂正好克服了上述技术缺陷。
但是，本领域普通技术人员都知道，中药软胶囊和西药软胶囊不同，西药软胶囊内容物成分比较单一易于制成油溶液，比较容易囊化，而中药的处方非常复杂，出膏率大，吸水性强，内容物制备较为复杂，这就客观上要求软胶囊内容物不仅要均匀稳定而且还要具有良好的流动性。因此，制备疗效好、生物利用度高、质量稳定的软胶囊，其技术难度非常大，不是本领域普通技术人员采用常规技术所能够做得到的。
发明内容
本发明针对以上技术缺陷，提供一种新的茵栀黄软胶囊及其制备工艺。
本发明茵栀黄软胶囊由药液油和囊材组成，其中药液油由茵栀黄提取物、稀释剂、助悬剂和润湿剂组成；由于中药成分的复杂性，中药软胶囊常出现内容物性状不均匀、易分层等技术缺陷，从而造成装量不准确，达不到好的治疗效果，而适宜的辅料可以使软胶囊内容物具有良好的稳定性和流动性，同时具有良好的混悬效果，因此选择适宜的辅料显得非常重要。
本发明者通过试验研究发现，本发明茵栀黄软胶囊药液油应由1重量分的茵栀黄提取物、1.0-2.0重量份的稀释剂、占稀释剂重量1-4％的助悬剂和占稀释剂重量的1-4％的润湿剂组成；进一步优选为由1重量分的茵栀黄提取物、1.20-1.60重量份的稀释剂、占稀释剂重量2-3％的助悬剂和占稀释剂重量2-3％的润湿剂组成。
本发明中茵栀黄软胶囊中的稀释剂可以选用本领域常规的各种稀释剂，但应以不和本发明活性成分发生化学反应为前提，本发明中稀释剂优选为麻油、花生油、玉米油、大豆油、杏仁油、核桃油、棉籽油、葵花籽油、蓖麻油和橄榄油中的一种或多种的植物油；更进一步优选为花生油、玉米油、大豆油中的一种或多种植物油；其中的润湿剂为土温类或司盘类；优选为司盘-80。
在中药软胶囊中不但药液油质量直接影响软胶囊质量，胶囊壳的好坏也直接决定软胶囊药物本身的质量，它严重影响着中药软胶囊的崩解和体内的生物利用度，因此，囊材的配方显得尤为关键，本发明茵栀黄软胶囊的囊材是由1重量分的胶料、0.5重量份的增塑剂和1重量份的蒸馏水和适量的遮光剂，其中本发明中胶料为明胶或阿拉伯胶，进一步优选为明胶，本发明中明胶的冻力值应大于180g，水分应在40％～50％之间，胶液的粘度应控制在2700～3000mPa.s；增塑剂为甘油或山梨醇或两者组合，进一步优选为甘油；本发明遮光剂可以选用本领域常规的遮光剂如姜黄素、牛奶巧克力棕、氧化铁等，优选为牛奶巧克力棕。
本发明茵栀黄软胶囊中，茵栀黄提取物由40重量份的茵陈提取物、21.33重量份栀子提取物、133.33重量份的黄芩苷和26.67重量份的金银花提取物组成。
本发明茵栀黄提取物可以采用本领域常规的技术进行制备，但是其制备的茵栀黄提取物中的水分以不超过3％(重量)为限，其中茵陈提取物的收率应在7％(重量百分比)以上；金银花提取物的收率应在10％(重量百分比)以上；栀子提取物的收率应在8％(重量百分比)以上，栀子苷纯度在8％(重量百分比)以上；黄芩苷收率应在10％(重量百分比)以上，黄芩苷纯度在90％以上。
其中，茵栀黄提取物的水分含量及各提取物中的收率及纯度的检测可以采用各种本领域常规的检测方法进行检测。
本发明茵栀黄提取物优选采用如下方法制得取茵陈，加水煎煮三次，每次加10倍量水，第一次煎煮1.5小时，第二、三次各煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药2g(80℃测，比重1.12～1.15)，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g(80℃测，比重1.17～1.20)，再加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药10g(80℃测，比重1.18～1.22)，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥即得。
取栀子，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，第一、二次各煎煮1小时，第三次煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药1g(80℃测，比重1.10～1.13)，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药3g(80℃测，比重1.17～1.20)，加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g(80℃测，比重1.20～1.23)，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥即得，本品含栀子苷(C17H24O10)，应不得少于8.0％。
取黄芩，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液加热至80℃，加盐酸调节pH1～2，静置，滤过，沉淀物加2倍量水搅拌成糊状，加40％氢氧化钠调节pH至6.5～7，滤过，滤液加等量乙醇，加热至80℃，加盐酸调节pH至1～2，使黄芩苷析出，滤过，用乙醇洗涤，干燥，即得本品含黄芩苷C21H18O11不得少于90.0％。
取金银花，加水煎煮二次，每次加10倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml中含生药2g(70℃测，比重1.18～1.21)，冷至45-60℃，加20-40％氢氧化钙溶液调节pH值至12，滤过，沉淀物加2倍量乙醇，静置，用50％硫酸调节pH值至3.0-4.0，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5-7.0，回收乙醇，浓缩得稠膏，真空干燥即得。
本发明软胶囊的制备工艺可以采用本领域常规技术进行制备，但为了达到更好的技术效果，优选采用如下工艺制备将茵栀黄提取物粉碎，100目过筛，备用；取助悬剂、润湿剂，于60℃水浴加热熔化，加入到稀释剂内，搅拌混匀；然后将茵栀黄提取物细粉加入稀释剂中，搅拌混匀，然后用胶体磨循环碾磨，颗粒直径保持在70-90μm之间，充分混匀，过目篩，制得软胶囊内容物；取胶料、增塑剂、蒸馏水、遮光剂经化胶后制成胶皮，然后进行灌封压丸，制成软胶囊。
采用本发明茵栀黄提取物制备工艺制得的茵栀黄提取物最大程度上保留原药材中的活性成分，提取物收率稳定且色泽浅，性状均一，含水量控制在2.5％以下，克服了传统工艺中清膏长时间的高温加热干燥而发生色变以及药物成分受热损失等问题，缩短工时，提高工效，减少细菌污染，快速、简便。
同时，本发明茵栀黄软胶囊和现有技术口服液相比具有稳定好，生物利用度高，治疗效果好，且和其他同类技术软胶囊技术相比，药液具有更好的稳定性和流动性、分散均匀、装置准确，外观美观、崩解速度快、生物利用度更高的等特点。
具体实施例方式
本发明通过以下实施例和试验例进一步对本发明进行阐述，但并不受限于此。
实施例1茵栀黄提取物的制备茵陈提取物的制备取茵陈1kg，加水煎煮三次，每次加10倍量水，第一次煎煮1.5小时，第二、三次各煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药2g(80℃测，比重1.12～1.15)，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g(80℃测，比重1.17～1.20)，再加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药10g(80℃测，比重1.18～1.22)，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥(-0.06～-0.08Mpa，80～85℃)，即得。
栀子提取物的制备取栀子1kg，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，第一、二次各煎煮1小时，第三次煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药1g(80℃测，比重1.10～1.13)，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药3g(80℃测，比重1.17～1.20)，加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g(80℃测，比重1.20～1.23)，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥(-0.06～-0.08Mpa，80～85℃)，即得。
黄芩苷的制备取黄芩1kg，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液加热至80℃，加盐酸调节pH1～2，静置，滤过，沉淀物加2倍量水搅拌成糊状，加40％氢氧化钠调节pH至6.5～7，滤过，滤液加等量乙醇，加热至80℃，加盐酸调节pH至1～2，使黄芩苷析出，滤过，用乙醇洗涤，干燥，即得。本品含黄芩苷C21H18O11不得少于90.0％。
金银花的制备取金银花1kg，加水煎煮二次，每次加10倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml中含生药2g(70℃测，比重1.18～1.21)，冷至45-60℃，加20-40％氢氧化钙溶液调节pH值至12，滤过，沉淀物加2倍量乙醇，静置，用50％硫酸调节pH值至3.0-4.0，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5-7.0，回收乙醇，浓缩得稠膏，真空干燥(-0.06～-0.08Mpa，80～85℃)，得金银花提取物。
茵栀黄软胶囊的制备实施例2组方茵陈提取物40g、栀子提取物21.33g、黄芩苷133.33g、金银花提取物26.67g；大豆色拉油350g、蜂蜡7.3g、司盘-807.3g、明胶200g、甘油100g、水200ml、牛奶巧克力棕0.6g，制备工艺取茵栀黄提取物，粉碎，过100目筛，备用；取处方量蜂蜡、司盘-80，于60℃水浴加热熔化，加入大豆色拉油内，搅拌混匀；将上述提取物细粉加入油液中，搅拌混匀，调节胶体磨细度在5～15μm之间，加入药液循环碾磨0.5小时，充分混匀，滤过，制得软胶囊内容物；取明胶、甘油、蒸馏水、牛奶巧克力棕，经化胶后制成胶皮，灌封压丸，制成软胶囊1000粒，干燥12小时，酒精洗丸、干燥、拣丸，即得。
实施例3组方茵陈提取物40g、栀子提取物21.33g、黄芩苷133.33g、金银花提取物26.67g；花生油380g、蜂蜡10g、司盘-80 10g、明胶200g、甘油100g、水200ml、牛奶巧克力棕0.6g，制备工艺取茵栀黄提取物，粉碎，过100目筛，备用；取处方量蜂蜡、司盘-80，于60℃水浴加热熔化，加入花生油内，搅拌混匀；将上述提取物细粉加入油液中，搅拌混匀，调节胶体磨细度在5～15μm之间，加入药液循环碾磨0.5小时，充分混匀，滤过(过100目篩)，制得软胶囊内容物；取明胶、甘油、蒸馏水、牛奶巧克力棕，经化胶后制成胶皮，灌封压丸，干燥12小时，酒精洗丸、干燥、拣丸，即得。
实施例4茵栀黄软胶囊的制备组方茵陈提取物40g、栀子提取物21.33g、黄芩苷133.33g、金银花提取物26.67g；玉米油280g、蜂蜡5.5g、司盘-80 5.5g、水200ml、甘油100g、明胶200g、牛奶巧克力棕0.6g，制备工艺取茵栀黄提取物，粉碎，过100目筛，备用；取处方量蜂蜡、司盘-80，于60℃水浴加热熔化，加入玉米油油内，搅拌混匀；将上述提取物细粉加入油液中，搅拌混匀，调节胶体磨细度在5～15μm之间，加入药液循环碾磨0.5小时，充分混匀，滤过(过100目篩)，制得软胶囊内容物；取明胶、甘油、蒸馏水、牛奶巧克力棕，经化胶后制成胶皮，灌封压丸，制成软胶囊1000粒，干燥12小时，酒精洗丸、干燥、拣丸，即得。
实施例5组方茵陈提取物40g、栀子提取物21.33g、黄芩苷133.33g、金银花提取物26.67g；大豆色拉油350g、单硬脂酸铝7.3g、土温-807.3g、水200ml、甘油100g、明胶200g、牛奶巧克力棕0.6g，制备工艺取茵栀黄提取物，粉碎，过100目筛，备用；取处方量单硬脂酸铝、土温-80于60℃水浴加热熔化，加入大豆色拉油内，搅拌混匀；将上述提取物细粉加入油液中，搅拌混匀，调节胶体磨细度在5～15μm之间，加入药液循环碾磨0.5小时，充分混匀，滤过(过100目篩)，制得软胶囊内容物；取明胶、甘油、蒸馏水、牛奶巧克力棕，经化胶后制成胶皮，灌封压丸，干燥12小时，酒精洗丸、干燥、拣丸，即得。
实施例6组方茵陈提取物40g、栀子提取物21.33g、黄芩苷133.33g、金银花提取物26.67g；大豆色拉油350g、蜂蜡7.3g、司盘-80 7.3g、水200ml、山梨醇100g、阿拉伯胶200g、牛奶巧克力棕0.6g，制备工艺取茵栀黄提取物，粉碎，过100目筛，备用；取处方量蜂蜡、司盘-80，于60℃水浴加热熔化，加入大豆色拉油内，搅拌混匀；将上述提取物细粉加入油液中，搅拌混匀，调节胶体磨细度在5～15μm之间，加入药液循环碾磨0.5小时，充分混匀，滤过(过100目篩)，制得软胶囊内容物；取阿拉伯胶、山梨醇、蒸馏水、牛奶巧克力棕，经化胶后制成胶皮，灌封压丸，干燥12小时，酒精洗丸、干燥、拣丸，即得。
试验例1茵栀黄软胶囊稳定性考察考察方法取本品(本发明实施例1和2制备，铝塑泡罩，12粒/板，0.6g/粒)分别置于室温条件下及恒温恒湿(温度37℃，湿度75％)条件下保存，当月考核一次，以后每月考核一次，共三个月，六个月再考核一次(2004.1～2004.7)。
考察项目“软胶囊剂”的稳定性试验要求内容，将本品的考核项目定为性状、鉴别、崩解时限、含量测定、微生物限度检查等五项。
结论从考察结果可以看出“茵栀黄软胶囊”经常温下0～6个月的初步稳定性考察及恒温恒湿(温度37℃，湿度75％)条件下0～6个月的加速稳定性考察，各项指标与0月相比无显著性差异，均符合制剂质量标准(草案)规定，表明本品质量稳定，制备工艺合理可行(具体见表1表2)。
表1制剂初步稳定性考察报告样品名称茵栀黄软胶囊 批号040105
表4制剂加速稳定性考察报告(恒温恒湿温度37℃，湿度75％)样品名称茵栀黄软胶囊 批号040105
权利要求
1.一种茵栀黄软胶囊，其特征在于由药液油和囊材组成，其中药液油由茵栀黄提取物、稀释剂、助悬剂和润湿剂组成。
2.根据权利要求1的茵栀黄软胶囊，其特征在于由药液油和囊材组成，其中药液油有1重量份的茵栀黄提取物、1.0-2.0重量份的稀释剂、占稀释剂重量1-4％的助悬剂和占稀释剂重量1-4％的润湿剂组成。
3.根据权利要求2所述的茵栀黄软胶囊，其特征在于由药液油和囊材组成，其中药液油有1重量份的茵栀黄提取物、1.2-1.6重量份的稀释剂、占稀释剂重量2-3％的助悬剂和占稀释剂重量2-3％的润湿剂组成。
4.根据权利要求1-3所述的茵栀黄软胶囊，其特征在于稀释剂为麻油、花生油、玉米油、大豆油、杏仁油、核桃油、棉籽油、葵花籽油、蓖麻油和橄榄油中的一种或多种的植物油；助悬剂为蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素(100CP)中的一种或多种；润湿剂为吐温类或司盘类。
5.根据权利要求4所述的茵栀黄软胶囊，其特征在于稀释剂为花生油、玉米油、大豆油中的一种或多种植物油；助悬剂为蜂蜡；润湿剂为司盘80类。
6.根据权利要求1-3所述的茵栀黄软胶囊，其特征在于囊材由1重量分的胶料、0.5重量份的增塑剂和1重量份的蒸馏水和适量的遮光剂。
7.根据权利要求6所述的茵栀黄软胶囊，其特征在于胶料为明胶或阿拉伯胶；增塑剂为甘油或山梨醇或两者组合；遮光剂为牛奶巧克力棕。
8.根据权利要求1-3所述的茵栀黄软胶囊，其特征为茵栀黄提取物由40重量份的茵陈提取物、21.33重量份栀子提取物、133.33重量份的黄芩苷和26.67重量份的金银花提取物组成。
9.根据权利要求8所述的茵栀黄软胶囊，其特征在于茵栀黄提取物的水分不应超过3％(w/w)，其中茵陈提取物的收率应在7％(w/w)以上；金银花提取物的收率应在10％(w/w)以上；栀子提取物的收率应在8％(w/w)以上，栀子苷纯度在8％以上；黄芩苷收率应在10％(w/w)以上，黄芩苷纯度在90％以上。
10.根据权利要求9所述的茵栀黄软胶囊，其特征在于茵栀黄提取物采用如下方法制得取茵陈，加水煎煮三次，每次加10倍量水，第一次煎煮1.5小时，第二、三次各煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药2g(80℃测，比重1.12～1.15)，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g(80℃测，比重1.17～1.20)，再加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药10g(80℃测，比重1.18～1.22)，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥(-0.06～-0.08Mpa，80～85℃)，即得；取栀子，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，第一、二次各煎煮1小时，第三次煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药1g(80℃测，比重1.10～1.13)，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药3g(80℃测，比重1.17～1.20)，加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g(80℃测，比重1.20～1.23)，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥(-0.06～-0.08Mpa，80～85℃)，即得；取黄芩，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液加热至80℃，加盐酸调节pH1～2，静置，滤过，沉淀物加2倍量水搅拌成糊状，加40％氢氧化钠调节pH至6.5～7.0，滤过，滤液加等量乙醇，加热至80℃，加盐酸调节pH至1.0～2.0，使黄芩苷析出，滤过，用乙醇洗涤，干燥，即得；取金银花，加水煎煮二次，每次加10倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml中含生药2g(70℃测，比重1.18～1.21)，冷至45-60℃，加20-40％氢氧化钙溶液调节pH值至12，滤过，沉淀物加2倍量乙醇，静置，用50％硫酸调节pH值至3.0-4.0，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5-7.0，回收乙醇，浓缩得稠膏，真空干燥(-0.06～-0.08Mpa，80～85℃)，得金银花提取物。
11.一种权利要求1-3所述的茵栀黄软胶囊的制备工艺，其特征为将茵栀黄提取物粉碎，100目过筛，备用；取助悬剂、润湿剂，于60℃水浴加热熔化，加入到稀释剂内，搅拌混匀；然后将茵栀黄提取物细粉加入稀释剂中，搅拌混匀，然后用胶体磨循环碾磨，颗粒直径保持在70-90μm之间，充分混匀，过目筛，制得软胶囊内容物；取胶料、增塑剂、蒸馏水、遮光剂经化胶后制成胶皮，然后进行灌封压丸，制成软胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种茵栀黄软胶囊及其制备工艺，具体涉及茵栀黄的药物新制剂，本发明茵栀黄软胶囊由药液油和囊材组成，药液油由茵栀黄提取物、稀释剂、助悬剂和润湿剂组成，本发明茵栀黄软胶囊和现有口服液相比具有稳定好，生物利用度高，治疗效果好，和其他同类软胶囊技术相比，药液具有更好的稳定性和流动性、分散均匀、装置准确，外观美观、崩解速度快、生物利用度更高的等特点。
文档编号A61P31/12GK1739650SQ20041005683
公开日2006年3月1日 申请日期2004年8月24日 优先权日2004年8月24日
发明者杨荣兵 申请人:芜湖绿叶制药有限公司
技术领域：
发明涉及茵栀黄新的药物制剂，具体涉及茵栀黄软胶囊及其制备工艺。
背景技术：
茵栀黄来源于《伤寒论》中茵陈蒿汤，茵栀黄制剂是由茵陈、栀子、黄芩苷、金银花提纯而成。茵陈具有清热利湿、解毒退黄作用；栀子清热利湿、凉血解毒，具有降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶作用；黄芩苷清热解毒、泻火、活血化瘀，解毒、轻宣疏散之效。现代药理学研究表明茵栀黄具有保肝、利胆、降酶、退黄解毒和抗病毒等作用，且都有促进小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的作用，临床上主要用于治疗急、慢性病毒性肝炎。
目前市场上茵栀黄的口服制剂主要是茵栀黄口服液，茵栀黄口服液为多种中药组分进行提取而制成，其成分复杂，易受外界因素影响而变的不稳定，从而影响疗效，但如果开发其它口服固体制剂，如片剂或颗粒剂，其药物的生物利用度又大大降低。
因此，开发一种既不降低口服液生物利用度同时又能解决其稳定性的新制剂是非常必要的，而茵栀黄软胶囊新制剂正好克服了上述技术缺陷。
但是，本领域普通技术人员都知道，中药软胶囊和西药软胶囊不同，西药软胶囊内容物成分比较单一易于制成油溶液，比较容易囊化，而中药的处方非常复杂，出膏率大，吸水性强，内容物制备较为复杂，这就客观上要求软胶囊内容物不仅要均匀稳定而且还要具有良好的流动性。因此，制备疗效好、生物利用度高、质量稳定的软胶囊，其技术难度非常大，不是本领域普通技术人员采用常规技术所能够做得到的。
发明内容
本发明针对以上技术缺陷，提供一种新的茵栀黄软胶囊及其制备工艺。
本发明茵栀黄软胶囊由药液油和囊材组成，其中药液油由茵栀黄提取物、稀释剂、助悬剂和润湿剂组成；由于中药成分的复杂性，中药软胶囊常出现内容物性状不均匀、易分层等技术缺陷，从而造成装量不准确，达不到好的治疗效果，而适宜的辅料可以使软胶囊内容物具有良好的稳定性和流动性，同时具有良好的混悬效果，因此选择适宜的辅料显得非常重要。
本发明者通过试验研究发现，本发明茵栀黄软胶囊药液油应由1重量分的茵栀黄提取物、1.0-2.0重量份的稀释剂、占稀释剂重量1-4％的助悬剂和占稀释剂重量的1-4％的润湿剂组成；进一步优选为由1重量分的茵栀黄提取物、1.20-1.60重量份的稀释剂、占稀释剂重量2-3％的助悬剂和占稀释剂重量2-3％的润湿剂组成。
本发明中茵栀黄软胶囊中的稀释剂可以选用本领域常规的各种稀释剂，但应以不和本发明活性成分发生化学反应为前提，本发明中稀释剂优选为麻油、花生油、玉米油、大豆油、杏仁油、核桃油、棉籽油、葵花籽油、蓖麻油和橄榄油中的一种或多种的植物油；更进一步优选为花生油、玉米油、大豆油中的一种或多种植物油；其中的润湿剂为土温类或司盘类；优选为司盘-80。
在中药软胶囊中不但药液油质量直接影响软胶囊质量，胶囊壳的好坏也直接决定软胶囊药物本身的质量，它严重影响着中药软胶囊的崩解和体内的生物利用度，因此，囊材的配方显得尤为关键，本发明茵栀黄软胶囊的囊材是由1重量分的胶料、0.5重量份的增塑剂和1重量份的蒸馏水和适量的遮光剂，其中本发明中胶料为明胶或阿拉伯胶，进一步优选为明胶，本发明中明胶的冻力值应大于180g，水分应在40％～50％之间，胶液的粘度应控制在2700～3000mPa.s；增塑剂为甘油或山梨醇或两者组合，进一步优选为甘油；本发明遮光剂可以选用本领域常规的遮光剂如姜黄素、牛奶巧克力棕、氧化铁等，优选为牛奶巧克力棕。
本发明茵栀黄软胶囊中，茵栀黄提取物由40重量份的茵陈提取物、21.33重量份栀子提取物、133.33重量份的黄芩苷和26.67重量份的金银花提取物组成。
本发明茵栀黄提取物可以采用本领域常规的技术进行制备，但是其制备的茵栀黄提取物中的水分以不超过3％(重量)为限，其中茵陈提取物的收率应在7％(重量百分比)以上；金银花提取物的收率应在10％(重量百分比)以上；栀子提取物的收率应在8％(重量百分比)以上，栀子苷纯度在8％(重量百分比)以上；黄芩苷收率应在10％(重量百分比)以上，黄芩苷纯度在90％以上。
其中，茵栀黄提取物的水分含量及各提取物中的收率及纯度的检测可以采用各种本领域常规的检测方法进行检测。
本发明茵栀黄提取物优选采用如下方法制得取茵陈，加水煎煮三次，每次加10倍量水，第一次煎煮1.5小时，第二、三次各煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药2g(80℃测，比重1.12～1.15)，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g(80℃测，比重1.17～1.20)，再加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药10g(80℃测，比重1.18～1.22)，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥即得。
取栀子，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，第一、二次各煎煮1小时，第三次煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药1g(80℃测，比重1.10～1.13)，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药3g(80℃测，比重1.17～1.20)，加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g(80℃测，比重1.20～1.23)，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥即得，本品含栀子苷(C17H24O10)，应不得少于8.0％。
取黄芩，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液加热至80℃，加盐酸调节pH1～2，静置，滤过，沉淀物加2倍量水搅拌成糊状，加40％氢氧化钠调节pH至6.5～7，滤过，滤液加等量乙醇，加热至80℃，加盐酸调节pH至1～2，使黄芩苷析出，滤过，用乙醇洗涤，干燥，即得本品含黄芩苷C21H18O11不得少于90.0％。
取金银花，加水煎煮二次，每次加10倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml中含生药2g(70℃测，比重1.18～1.21)，冷至45-60℃，加20-40％氢氧化钙溶液调节pH值至12，滤过，沉淀物加2倍量乙醇，静置，用50％硫酸调节pH值至3.0-4.0，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5-7.0，回收乙醇，浓缩得稠膏，真空干燥即得。
本发明软胶囊的制备工艺可以采用本领域常规技术进行制备，但为了达到更好的技术效果，优选采用如下工艺制备将茵栀黄提取物粉碎，100目过筛，备用；取助悬剂、润湿剂，于60℃水浴加热熔化，加入到稀释剂内，搅拌混匀；然后将茵栀黄提取物细粉加入稀释剂中，搅拌混匀，然后用胶体磨循环碾磨，颗粒直径保持在70-90μm之间，充分混匀，过目篩，制得软胶囊内容物；取胶料、增塑剂、蒸馏水、遮光剂经化胶后制成胶皮，然后进行灌封压丸，制成软胶囊。
采用本发明茵栀黄提取物制备工艺制得的茵栀黄提取物最大程度上保留原药材中的活性成分，提取物收率稳定且色泽浅，性状均一，含水量控制在2.5％以下，克服了传统工艺中清膏长时间的高温加热干燥而发生色变以及药物成分受热损失等问题，缩短工时，提高工效，减少细菌污染，快速、简便。
同时，本发明茵栀黄软胶囊和现有技术口服液相比具有稳定好，生物利用度高，治疗效果好，且和其他同类技术软胶囊技术相比，药液具有更好的稳定性和流动性、分散均匀、装置准确，外观美观、崩解速度快、生物利用度更高的等特点。
具体实施例方式
本发明通过以下实施例和试验例进一步对本发明进行阐述，但并不受限于此。
实施例1茵栀黄提取物的制备茵陈提取物的制备取茵陈1kg，加水煎煮三次，每次加10倍量水，第一次煎煮1.5小时，第二、三次各煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药2g(80℃测，比重1.12～1.15)，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g(80℃测，比重1.17～1.20)，再加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药10g(80℃测，比重1.18～1.22)，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥(-0.06～-0.08Mpa，80～85℃)，即得。
栀子提取物的制备取栀子1kg，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，第一、二次各煎煮1小时，第三次煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药1g(80℃测，比重1.10～1.13)，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药3g(80℃测，比重1.17～1.20)，加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g(80℃测，比重1.20～1.23)，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥(-0.06～-0.08Mpa，80～85℃)，即得。
黄芩苷的制备取黄芩1kg，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液加热至80℃，加盐酸调节pH1～2，静置，滤过，沉淀物加2倍量水搅拌成糊状，加40％氢氧化钠调节pH至6.5～7，滤过，滤液加等量乙醇，加热至80℃，加盐酸调节pH至1～2，使黄芩苷析出，滤过，用乙醇洗涤，干燥，即得。本品含黄芩苷C21H18O11不得少于90.0％。
金银花的制备取金银花1kg，加水煎煮二次，每次加10倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml中含生药2g(70℃测，比重1.18～1.21)，冷至45-60℃，加20-40％氢氧化钙溶液调节pH值至12，滤过，沉淀物加2倍量乙醇，静置，用50％硫酸调节pH值至3.0-4.0，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5-7.0，回收乙醇，浓缩得稠膏，真空干燥(-0.06～-0.08Mpa，80～85℃)，得金银花提取物。
茵栀黄软胶囊的制备实施例2组方茵陈提取物40g、栀子提取物21.33g、黄芩苷133.33g、金银花提取物26.67g；大豆色拉油350g、蜂蜡7.3g、司盘-807.3g、明胶200g、甘油100g、水200ml、牛奶巧克力棕0.6g，制备工艺取茵栀黄提取物，粉碎，过100目筛，备用；取处方量蜂蜡、司盘-80，于60℃水浴加热熔化，加入大豆色拉油内，搅拌混匀；将上述提取物细粉加入油液中，搅拌混匀，调节胶体磨细度在5～15μm之间，加入药液循环碾磨0.5小时，充分混匀，滤过，制得软胶囊内容物；取明胶、甘油、蒸馏水、牛奶巧克力棕，经化胶后制成胶皮，灌封压丸，制成软胶囊1000粒，干燥12小时，酒精洗丸、干燥、拣丸，即得。
实施例3组方茵陈提取物40g、栀子提取物21.33g、黄芩苷133.33g、金银花提取物26.67g；花生油380g、蜂蜡10g、司盘-80 10g、明胶200g、甘油100g、水200ml、牛奶巧克力棕0.6g，制备工艺取茵栀黄提取物，粉碎，过100目筛，备用；取处方量蜂蜡、司盘-80，于60℃水浴加热熔化，加入花生油内，搅拌混匀；将上述提取物细粉加入油液中，搅拌混匀，调节胶体磨细度在5～15μm之间，加入药液循环碾磨0.5小时，充分混匀，滤过(过100目篩)，制得软胶囊内容物；取明胶、甘油、蒸馏水、牛奶巧克力棕，经化胶后制成胶皮，灌封压丸，干燥12小时，酒精洗丸、干燥、拣丸，即得。
实施例4茵栀黄软胶囊的制备组方茵陈提取物40g、栀子提取物21.33g、黄芩苷133.33g、金银花提取物26.67g；玉米油280g、蜂蜡5.5g、司盘-80 5.5g、水200ml、甘油100g、明胶200g、牛奶巧克力棕0.6g，制备工艺取茵栀黄提取物，粉碎，过100目筛，备用；取处方量蜂蜡、司盘-80，于60℃水浴加热熔化，加入玉米油油内，搅拌混匀；将上述提取物细粉加入油液中，搅拌混匀，调节胶体磨细度在5～15μm之间，加入药液循环碾磨0.5小时，充分混匀，滤过(过100目篩)，制得软胶囊内容物；取明胶、甘油、蒸馏水、牛奶巧克力棕，经化胶后制成胶皮，灌封压丸，制成软胶囊1000粒，干燥12小时，酒精洗丸、干燥、拣丸，即得。
实施例5组方茵陈提取物40g、栀子提取物21.33g、黄芩苷133.33g、金银花提取物26.67g；大豆色拉油350g、单硬脂酸铝7.3g、土温-807.3g、水200ml、甘油100g、明胶200g、牛奶巧克力棕0.6g，制备工艺取茵栀黄提取物，粉碎，过100目筛，备用；取处方量单硬脂酸铝、土温-80于60℃水浴加热熔化，加入大豆色拉油内，搅拌混匀；将上述提取物细粉加入油液中，搅拌混匀，调节胶体磨细度在5～15μm之间，加入药液循环碾磨0.5小时，充分混匀，滤过(过100目篩)，制得软胶囊内容物；取明胶、甘油、蒸馏水、牛奶巧克力棕，经化胶后制成胶皮，灌封压丸，干燥12小时，酒精洗丸、干燥、拣丸，即得。
实施例6组方茵陈提取物40g、栀子提取物21.33g、黄芩苷133.33g、金银花提取物26.67g；大豆色拉油350g、蜂蜡7.3g、司盘-80 7.3g、水200ml、山梨醇100g、阿拉伯胶200g、牛奶巧克力棕0.6g，制备工艺取茵栀黄提取物，粉碎，过100目筛，备用；取处方量蜂蜡、司盘-80，于60℃水浴加热熔化，加入大豆色拉油内，搅拌混匀；将上述提取物细粉加入油液中，搅拌混匀，调节胶体磨细度在5～15μm之间，加入药液循环碾磨0.5小时，充分混匀，滤过(过100目篩)，制得软胶囊内容物；取阿拉伯胶、山梨醇、蒸馏水、牛奶巧克力棕，经化胶后制成胶皮，灌封压丸，干燥12小时，酒精洗丸、干燥、拣丸，即得。
试验例1茵栀黄软胶囊稳定性考察考察方法取本品(本发明实施例1和2制备，铝塑泡罩，12粒/板，0.6g/粒)分别置于室温条件下及恒温恒湿(温度37℃，湿度75％)条件下保存，当月考核一次，以后每月考核一次，共三个月，六个月再考核一次(2004.1～2004.7)。
考察项目“软胶囊剂”的稳定性试验要求内容，将本品的考核项目定为性状、鉴别、崩解时限、含量测定、微生物限度检查等五项。
结论从考察结果可以看出“茵栀黄软胶囊”经常温下0～6个月的初步稳定性考察及恒温恒湿(温度37℃，湿度75％)条件下0～6个月的加速稳定性考察，各项指标与0月相比无显著性差异，均符合制剂质量标准(草案)规定，表明本品质量稳定，制备工艺合理可行(具体见表1表2)。
表1制剂初步稳定性考察报告样品名称茵栀黄软胶囊 批号040105
表4制剂加速稳定性考察报告(恒温恒湿温度37℃，湿度75％)样品名称茵栀黄软胶囊 批号040105
权利要求
1.一种茵栀黄软胶囊，其特征在于由药液油和囊材组成，其中药液油由茵栀黄提取物、稀释剂、助悬剂和润湿剂组成。
2.根据权利要求1的茵栀黄软胶囊，其特征在于由药液油和囊材组成，其中药液油有1重量份的茵栀黄提取物、1.0-2.0重量份的稀释剂、占稀释剂重量1-4％的助悬剂和占稀释剂重量1-4％的润湿剂组成。
3.根据权利要求2所述的茵栀黄软胶囊，其特征在于由药液油和囊材组成，其中药液油有1重量份的茵栀黄提取物、1.2-1.6重量份的稀释剂、占稀释剂重量2-3％的助悬剂和占稀释剂重量2-3％的润湿剂组成。
4.根据权利要求1-3所述的茵栀黄软胶囊，其特征在于稀释剂为麻油、花生油、玉米油、大豆油、杏仁油、核桃油、棉籽油、葵花籽油、蓖麻油和橄榄油中的一种或多种的植物油；助悬剂为蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素(100CP)中的一种或多种；润湿剂为吐温类或司盘类。
5.根据权利要求4所述的茵栀黄软胶囊，其特征在于稀释剂为花生油、玉米油、大豆油中的一种或多种植物油；助悬剂为蜂蜡；润湿剂为司盘80类。
6.根据权利要求1-3所述的茵栀黄软胶囊，其特征在于囊材由1重量分的胶料、0.5重量份的增塑剂和1重量份的蒸馏水和适量的遮光剂。
7.根据权利要求6所述的茵栀黄软胶囊，其特征在于胶料为明胶或阿拉伯胶；增塑剂为甘油或山梨醇或两者组合；遮光剂为牛奶巧克力棕。
8.根据权利要求1-3所述的茵栀黄软胶囊，其特征为茵栀黄提取物由40重量份的茵陈提取物、21.33重量份栀子提取物、133.33重量份的黄芩苷和26.67重量份的金银花提取物组成。
9.根据权利要求8所述的茵栀黄软胶囊，其特征在于茵栀黄提取物的水分不应超过3％(w/w)，其中茵陈提取物的收率应在7％(w/w)以上；金银花提取物的收率应在10％(w/w)以上；栀子提取物的收率应在8％(w/w)以上，栀子苷纯度在8％以上；黄芩苷收率应在10％(w/w)以上，黄芩苷纯度在90％以上。
10.根据权利要求9所述的茵栀黄软胶囊，其特征在于茵栀黄提取物采用如下方法制得取茵陈，加水煎煮三次，每次加10倍量水，第一次煎煮1.5小时，第二、三次各煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药2g(80℃测，比重1.12～1.15)，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g(80℃测，比重1.17～1.20)，再加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药10g(80℃测，比重1.18～1.22)，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥(-0.06～-0.08Mpa，80～85℃)，即得；取栀子，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，第一、二次各煎煮1小时，第三次煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml含生药1g(80℃测，比重1.10～1.13)，加乙醇使含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每1ml含生药3g(80℃测，比重1.17～1.20)，加乙醇使含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至每ml含生药5g(80℃测，比重1.20～1.23)，加水约5倍量，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩成稠膏状，真空干燥(-0.06～-0.08Mpa，80～85℃)，即得；取黄芩，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液加热至80℃，加盐酸调节pH1～2，静置，滤过，沉淀物加2倍量水搅拌成糊状，加40％氢氧化钠调节pH至6.5～7.0，滤过，滤液加等量乙醇，加热至80℃，加盐酸调节pH至1.0～2.0，使黄芩苷析出，滤过，用乙醇洗涤，干燥，即得；取金银花，加水煎煮二次，每次加10倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ml中含生药2g(70℃测，比重1.18～1.21)，冷至45-60℃，加20-40％氢氧化钙溶液调节pH值至12，滤过，沉淀物加2倍量乙醇，静置，用50％硫酸调节pH值至3.0-4.0，滤过，滤液用40％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5-7.0，回收乙醇，浓缩得稠膏，真空干燥(-0.06～-0.08Mpa，80～85℃)，得金银花提取物。
11.一种权利要求1-3所述的茵栀黄软胶囊的制备工艺，其特征为将茵栀黄提取物粉碎，100目过筛，备用；取助悬剂、润湿剂，于60℃水浴加热熔化，加入到稀释剂内，搅拌混匀；然后将茵栀黄提取物细粉加入稀释剂中，搅拌混匀，然后用胶体磨循环碾磨，颗粒直径保持在70-90μm之间，充分混匀，过目筛，制得软胶囊内容物；取胶料、增塑剂、蒸馏水、遮光剂经化胶后制成胶皮，然后进行灌封压丸，制成软胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种茵栀黄软胶囊及其制备工艺，具体涉及茵栀黄的药物新制剂，本发明茵栀黄软胶囊由药液油和囊材组成，药液油由茵栀黄提取物、稀释剂、助悬剂和润湿剂组成，本发明茵栀黄软胶囊和现有口服液相比具有稳定好，生物利用度高，治疗效果好，和其他同类软胶囊技术相比，药液具有更好的稳定性和流动性、分散均匀、装置准确，外观美观、崩解速度快、生物利用度更高的等特点。
文档编号A61P31/12GK1739650SQ20041005683
公开日2006年3月1日 申请日期2004年8月24日 优先权日2004年8月24日
发明者杨荣兵 申请人:芜湖绿叶制药有限公司
最新回复(0)