一种含人参总皂苷、红花黄色素的药物组合物及其制备和应用的制作方法
专利名称：一种含人参总皂苷、红花黄色素的药物组合物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种含人参总皂苷、红花黄色素的药物组合物及其制备和应用背景技术红花CarthamustinctorinsL.为菊科1年生草本植物，其干燥管状花是一味常用中药，具有活血通络、祛瘀止痛之功效，临床上常用来治疗子宫充血，心血管、血栓形成等疾病，也作止痛、消炎剂；红花注射液是以红花为原料提取制成的注射液，具有活血化瘀的作用，临床用于治疗闭塞性脑血管疾病，冠心病，脉管炎。据有关文献报道，心脑血管疾病每年夺走1200万人的生命，接近世界人口死亡总数的1/4，成为人类健康的头号大敌，世界卫生组织(WHO)总干事中岛宏博士说″在今天的世界上，心脑血管疾病比其他任何疾病杀死更多的人，并使千百万人致残。″。随着社会老龄化和生活水平的提高，心脑血管疾病的发病率和病死率日趋上升。根据最近的一项研究表明，在全球8个主要地区包括发达和发展中国家的调查显示，缺血性心脏病和脑血管疾病已成为主要的致死原因。40岁以上的人中，约有57％的人患有不同程度的心脑血管疾病。心脑血管疾病亦成为老年人常见多发病之一，尤其是脑血管疾病，患病率最高达491.8/10万人，明显高于西方国家；由于红花制剂具有很好的活血化淤功能，在治疗心脑血管疾病的临床中应用非常广泛，为解除患者痛苦作出了重要贡献；但在长期临床应用过程中，也发现红花制剂在活血化淤的同时，特别是长期应用易导致人体出血现象，相关的报道如福建中医药2002年4月第33卷第2期，红花临床上的不良反应，这些不良反应不仅使患者深受其苦，也使医生在临床应用中难以把握。
人参是长白山区盛产的道地药材之一，以其根部入药，具有“大补元气，固脱生津，安神益智”等良好作用，是著名的珍贵药材。人参对于出血、休克、心力衰竭等症具有很好的疗效，可以应用人参大补元气，挽救虚脱，达到益气扶脉，增强患者体质的作用。
发明内容
基于上述原因，本发明在中医药理论指导下，结合临床实践经验，祛淤的同时，注意气分的调理，使之营卫调和。方用人参、红花，采用现代制药技术提取纯化人参有效部位人参皂苷和红花有效部位红花黄色素，与药用辅料混合制备成治疗心脑血管疾病的固体制剂、注射制剂。采用人参皂苷配伍红花黄色素治疗心脑血管疾病，可以起到破血的同时去淤生新，增强患者体质，扶助正气，达到活血而不乱血、益气而不助邪之目的。
本发明是通过以下方案实现的。
一.工艺制法本发明使用的原料药材为红花4-6重量份，人参1-2重量份；1.红花黄色素的制备取红花，加水20-60倍，用酸调PH值为2.0-5.0，蒸煮1-3小时，用此条件提取1-4次，合并滤液，浓缩至药材重量的3-4倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；2.人参皂苷的制备取人参饮片，放入中药多功能提取罐中，用50％-80％乙醇提取1-3小时，提取4-8次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的3-5倍，水液弃去，再用50％-80％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的2-6倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，即得人参皂苷。
3.各组制剂的原料处方组成(1)片剂组成为红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，药用辅料为160-260重量份；(2)胶囊剂组成为红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，药用辅料为160-260重量份；(3)水针剂组成为红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份。
(4)输液剂组成为红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份。
(5)粉针剂组成为红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，药用辅料为60-160重量份。
4.固体制剂的制备片剂的制备取红花黄色素、人参皂苷与药用辅料混合均匀，粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得。
胶囊剂的制备取红花黄色素、人参皂苷与药用辅料混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装既得。
5.注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素、人参皂苷，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值5-8，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂。
输液制剂的制备取红花黄色素、人参皂苷，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值5-8，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂。
粉针制剂的制备取红花黄色素、人参皂苷，用注射用水溶解，加入赋形剂，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂。
固体制剂的制备中药用辅料为淀粉、葡萄糖或硬脂酸镁的一种或几种的混合物。
粉针制剂制备中赋形剂为甘露醇或蔗糖或乳糖的一种。
二.检测分析对本发明各组制剂进行检测分析1.分光光度法测定红花黄色素的含量实验药物本发明的各组注射制剂(北京乾露春科技有限公司实验室提供，固体知己、注射针制剂与红花注射液处理成相同密度的溶液)市售红花注射液(四川雅安三九药业有限公司)羟基红花黄色素A(由沈阳药科大学天然药化室提供)实验方法分别取本发明各组注射制剂和红花注射液，分别用酸水提取3次，取其水提液，用聚酰胺法除杂志，经sephadexLH-20凝胶柱层析分离纯化，重结晶得化合物。经过分析后，得到数据如表1所示2.人参总皂苷的检测分析实验药物本发明的各组注射制剂(北京乾露春科技有限公司实验室提供，固体制剂、注射针剂与红花注射液处理成相同密度的溶液。)市售红花注射液(四川雅安三九药业有限公司)实验方法人参总皂苷的检测分析按照WS3-B-3809-98中检测分析人参总皂苷的方法检测分析，经过计算得到人参总皂苷(以人参皂苷Re计)的含量，见表1表1各组注射制剂含量比较红花黄色素含量人参总皂苷组别mg/一次用量 mg/一次用量红花注射液 2.72 ——本发明片剂 7.89 35.91.
本发明胶囊剂7.9136.02本发明水针剂3.9618.26本发明输液剂3.9118.31本发明粉针剂3.9418.06结论通过以上检测分析，我们可以得知人参皂苷的含量和红花黄色素的含量在本发明各组制剂中含量大大提高，充分说明本发明的工艺具有实际意义。(注口服固体制剂，因为血药浓度的原因，每次服用量是注射制剂的2倍)三.药理实施例实施例1小鼠出血时间和出血量的药理实验实验药物本发明的各组制剂(北京乾露春科技有限公司提供)市售红花注射液(四川雅安三九药业有限公司)生理盐水(北京乾露春科技有限公司提供)实验动物Swiss小鼠由北京中医药大学实验动物部购买。
方法与结果取50只小鼠，体重20±2g，雌雄各半，随机均分5组。本发明注射制剂和红花注射液按5g/kg给小鼠尾静脉给药，1次/d，连续30d，对照组给予等量生理盐水。末次药后1h，将小鼠驱入特制的固定器中，然后剪去鼠尾尖约3mm，待血液自行溢出，每隔30s用滤纸轻轻吸去血滴。以人工形成创面到出血停止所经时间作为出血时间，以1mm×1mm×1mm小方格测量滤纸的血迹面积为出血量。结果见表2
动物分组及给药剂量和天数同上，末次药后1h以毛细玻管(内径为1mm，均匀一致)于左眶后取长约5cm的血液，然后每隔30s折断毛细玻管一小截，检查是否出现血凝丝现象。记录从毛细玻管采血到出现血凝丝时间作为血凝时间。同时摘除另一侧眼球，分别滴2滴血于清洁的玻片两端，血滴直径约为5mm左右，每隔30s试以干燥针头挑动血液1次，至针头能挑起纤维蛋白丝为止，记录血凝时间见表2表2各组制剂对小鼠出血时间和出血量的比较组别出血时间(s)出血量(mm3)生理盐水 179.7±14.167.1±10.1市售红花注射液203.4±12.9** 97.1±8.6**本发明水针剂 182.710.4*#73.6±5.2*#本发明输液剂 184.1±11.0*# 73.1±4.3*#本发明粉针剂 183.5±11.1*# 72.9±5.0*#与生理盐水组比较**P＜0.01，#P＞0.05，与阳性对照比较*P＜0.05结论通过本药理实验我们可以得知红花黄色素与人参皂苷配伍制备的药物制剂可以有效阻止出血现象发生。
实施例2利用血栓法测定本发明各组制剂和市售红花注射液对大白鼠血栓形成的影响。
实验药物生理盐水(空白组)由北京乾露春科技有限公司实验室提供。
市售红花注射液(四川雅安三九药业有限公司)
本发明各组制剂(北京乾露春科技有限公司实验室提供)实验动物体重300-400克的大白鼠50只，雌雄不分。分成5组，每组10只。
实验方法将大白鼠麻醉(戊巴比妥钠30-40mg/kg，ip)，仰卧位固定，分离气管，插入一塑料套管，并分离右颈总动脉及左颈外静脉，在聚乙烯管的中段放入一根长6厘米的丝线，以肝素生理盐水溶液，充满聚乙烯管，当聚乙烯管的一端插入左颈外静脉后，由聚乙烯管准确的注入肝素抗凝，然后再将聚乙烯管的另一端插入右颈总动脉，打开动脉夹，血液从右颈总动脉流至聚乙烯管，返回左颈外静脉，开放血流15分钟后断血流，迅速取出丝线称重，总重量减去丝线重量即得血栓重量。将空白组和另外5组给药组的动物血栓湿重进行记录，进行计算，如表3所示表3各组制剂血栓湿重的比较血栓湿重组别(mg)生理盐水 1.92±0.36市售红花注射液 1.03±0.24**本发明水针0.62±0.02**[*]本发明输液0.61±0.02**[*]本发明粉针剂0.59±0.03**[*]与空白组比较**P＜0.01，与阳性对照组比较[*]P＜0.05实施例3利用在体心肌梗死法测定本发明各组制剂和市售红花注射液对大白鼠心肌梗死情况的影响。
实验药物市售红花注射液(四川雅安三九药业有限公司)本发明各组制剂(北京乾露春科技有限公司实验室提供)实验动物雄性大鼠250-300克60只，分成6组。
实验方法取雄性大鼠60只，乌拉坦0.65g/kg腹腔浅麻醉后，背位固定，用大半个橡皮球连接到人工呼吸机，进行人工呼吸，大鼠胸部去毛、消毒，沿左锁骨中线切开皮肤约2厘米，在第四或第五肋间钝性分离基层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏，在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处节扎左冠脉后，把心脏放回胸腔，迅速缝合胸腔，停止人工呼吸，分别用各组制剂对10只大鼠进行实验，得到数据计算如表4所示表4各组制剂的药理学比较显效率有效率无效率总有效率组别％ ％ ％％市售红花注射液25.3 54.2 20.7 79.3本发明水针29.6 59.1 11.3 88.7本发明输液29.1 59.0 11.9 88.1本发明粉针剂 30.3 60.4 9.3 90.7结论通过以上药理实验，本发明各组制剂比市售同类制剂具有更强的药理作用。
按照药理实验1、2、3的实验方法，进行红花黄色素片与本发明固体制剂的实验，实验结果见表5、6、7。
表5各组制剂对小鼠出血时间和出血量的比较组别出血时间(s)出血量(mm3)
生理盐水 181.6±13.8 71.1±11.4红花黄色素片 209.8±12.1**99.1±8.8**本发明片剂184.1±10.1*#74.1±5.8*#本发明胶囊剂 185.0±10.2*#74.3±4.1*#与生理盐水组比较**P＜0.01，#P＞0.05，与阳性对照比较*P＜0.05结论通过本药理实验我们可以得知红花黄色素与人参皂苷配伍制备的药物制剂可以有效阻止出血现象发生。
表6各组制剂血栓湿重的比较血栓湿重组别(mg)生理盐水2.01±0.41红花黄色素片 1.46±0.36**本发明片剂 0.91±0.10**[*]本发明胶囊剂 0.90±0.10**[*]与空白组比较**P＜0.01，与阳性对照组比较[*]P＜0.05表4各组制剂的药理学比较显效率有效率无效率总有效率组别％ ％ ％％红花黄色素片 21.3 50.2 28.5 71.5本发明片剂 25.6 54.9 19.5 80.5本发明胶囊剂 26.1 55.0 18.9 81.1结论通过以上药理实验，本发明各组制剂比市售同类制剂具有更强的药理作用。
四.制备实施例实施例1本发明使用的原料药材为红花2000克，人参500克；(1)红花黄色素的制备取红花，加水20倍，用酸调PH值为2.0，蒸煮1小时，用此条件提取1次，合并滤液，浓缩至药材重量的3倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(2)人参皂苷的制备取人参饮片，放入中药多功能提取罐中，用50％乙醇提取1小时，提取4次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的3倍，水液弃去，再用50％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的2倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，既得人参皂苷。
(3)固体制剂的制备片剂的制备红花黄色素100克，人参皂苷40克，药用辅料淀粉和葡萄糖为260克。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得1000片。
胶囊剂的制备红花黄色素100克，人参皂苷40克，药用辅料淀粉和葡萄糖为260克，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得1000粒.
(4)注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素100克、人参皂苷40克，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值5，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂1000支。
输液制剂的制备取红花黄色素100克、人参皂苷40克，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值5，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂500瓶。
粉针制剂的制备取红花黄色素100克、人参皂苷40克，用注射用水溶解，加入赋形剂甘露醇160克，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂1000支。
实施例2本发明使用的原料药材为红花3000克，人参1000克；(1)红花黄色素的制备取红花，加水60倍，用酸调PH值为5.0，蒸煮3小时，用此条件提取4次，合并滤液，浓缩至药材重量的4倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(2)人参皂苷的制备取人参饮片，放入中药多功能提取罐中，用80％乙醇提取3小时，提取8次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的5倍，水液弃去，再用80％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的6倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，既得人参皂苷。
(3)固体制剂的制备片剂的制备红花黄色素180克，人参皂苷60克，药用辅料淀粉为160克。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得1000片。
胶囊剂的制备红花黄色素180克，人参皂苷60克，药用辅料淀粉为140克，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得1000粒。
(4)注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素180克、人参皂苷60克，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值8，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂1000支。
输液制剂的制备取红花黄色素180克、人参皂苷60克，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值8，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂500瓶。
粉针制剂的制备取红花黄色素180克、人参皂苷60克，用注射用水溶解，加入赋形剂蔗糖60克，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂1000支。
实施例3本发明使用的原料药材为红花25000克，人参8000克；(1)红花黄色素的制备取红花，加水30倍，用酸调PH值为3.0蒸煮1.5小时，用此条件提取2次，合并滤液，浓缩至药材重量的3倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(2)人参皂苷的制备取人参饮片，放入中药多功能提取罐中，用65％乙醇提取2小时，提取5次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的4倍，水液弃去，再用50％-80％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的4倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，既得人参皂苷。
(3)固体制剂的制备片剂的制备红花黄色素1400克，人参皂苷500克，药用辅料淀粉和硬脂酸镁为2100克。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得10000片。
胶囊剂的制备红花黄色素1400克，人参皂苷50克，药用辅料淀粉和硬脂酸镁为2100克，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得10000粒。
(4)注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素1400克、人参皂苷500克，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值6，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂10000支。
输液制剂的制备取红花黄色素1400克、人参皂苷500克，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值6，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂5000支。
粉针制剂的制备取红花黄色素1400克、人参皂苷500克，用注射用水溶解，加入赋形剂乳糖1100克，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂10000支。
实施例4本发明使用的原料药材为红花2600克，人参850克；(1)红花黄色素的制备取红花，加水40倍，用酸调PH值为4.0，蒸煮2小时，用此条件提取3次，合并滤液，浓缩至药材重量的4倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(2)人参皂苷的制备取人参饮片，放入中药多功能提取罐中，用65％乙醇提取3小时，提取4次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的5倍，水液弃去，再用65％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的5倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，既得人参皂苷。
(3)固体制剂的制备片剂的制备红花黄色素165克，人参皂苷55克，药用辅料淀粉、硬脂酸镁和葡萄糖为180克。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得1000片。
胶囊剂的制备红花黄色素165克，人参皂苷55克，药用辅料淀粉、硬脂酸镁和葡萄糖为180克，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得1000粒。
(4)注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素165克、人参皂苷55克，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值6.5，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂1000支。
输液制剂的制备取红花黄色素165克、人参皂苷55克，用注射用水溶解，加入葡萄糖，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值6.5，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂500瓶。
粉针制剂的制备取红花黄色素165克、人参皂苷55克，用注射用水溶解，加入赋形剂甘露醇80克，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂1000支。
实施例5本发明使用的原料药材为红花2800克，人参900克；(1)红花黄色素的制备取红花，加水45倍，用酸调PH值为3.5，蒸煮2.5小时，用此条件提取4次，合并滤液，浓缩至药材重量的3倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(2)人参皂苷的制备取人参饮片，放入中药多功能提取罐中，用75％乙醇提取1小时，提取8次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的5倍，水液弃去，再用50％-80％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的6倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，既得人参皂苷。
(3)固体制剂的制备片剂的制备红花黄色素175克，人参皂苷58克，药用辅料淀粉和硬脂酸镁为167克。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得1000片。
胶囊剂的制备红花黄色素175克，人参皂苷58克，药用辅料淀粉和硬脂酸镁为167克，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得1000粒。
(4)注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素175克、人参皂苷58克，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值7，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂1000支。
输液制剂的制备取红花黄色素175克、人参皂苷58克，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值7，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂500瓶。
粉针制剂的制备取红花黄色素175克、人参皂苷58克，用注射用水溶解，加入赋形剂甘露醇67克，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂1000支。
实施例6本发明使用的原料药材为红花2600克，红参850克；(1)红花黄色素的制备取红花，加水40倍，用酸调PH值为4.0，蒸煮2小时，用此条件提取3次，合并滤液，浓缩至药材重量的4倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(2)红参有效部位的制备取红参饮片，放入中药多功能提取罐中，用65％乙醇提取3小时，提取4次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的5倍，水液弃去，再用65％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的5倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，既得红参有效部位。
(3)固体制剂的制备片剂的制备红花黄色素165克，红参有效部位60克，药用辅料淀粉、硬脂酸镁和葡萄糖为175克。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得1000片。
胶囊剂的制备红花黄色素165克，红参有效部位60克，药用辅料淀粉、硬脂酸镁和葡萄糖为175克，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得1000粒。
(4)注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素165克、红参有效部位60克，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值7.5，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂1000支。
输液制剂的制备取红花黄色素165克、红参有效部位60克，用注射用水溶解，加入葡萄糖，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值7.5，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂500瓶。
粉针制剂的制备取红花黄色素165克、红参有效部位60克，用注射用水溶解，加入赋形剂甘露醇75克，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂1000支。
实施例7本发明使用的原料药材为红花2800克，西洋参900克；(1)红花黄色素的制备取红花，加水45倍，用酸调PH值为3.5，蒸煮2.5小时，用此条件提取4次，合并滤液，浓缩至药材重量的3倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(2)西洋参有效部位的制备取西洋参饮片，放入中药多功能提取罐中，用75％乙醇提取1小时，提取8次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的5倍，水液弃去，再用50％-80％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的6倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，既得西洋参有效部位。
(3)固体制剂的制备片剂的制备红花黄色素175克，西洋参有效部位51克，药用辅料淀粉和硬脂酸镁为174克。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得1000片。
胶囊剂的制备红花黄色素175克，西洋参有效部位51克，药用辅料淀粉和硬脂酸镁为174克，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得1000粒。
(4)注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素175克、西洋参有效部位51克，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值5.5，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂1000支。
输液制剂的制备取红花黄色素175克、西洋参有效部位51克，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值5.5，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂500瓶。
粉针制剂的制备取红花黄色素175克、西洋参有效部位51克，用注射用水溶解，加入赋形剂甘露醇74克，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂1000支。
注将本说明书中制备实施例中的各组制剂进行长期药理实验，发现本发明的各组制剂在治疗心脑血管疾病方面有着很好的疗效，未发现单用红花出现的出血现象。
权利要求
1.一种含人参总皂苷、红花黄色素的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份组成的。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于有效成分的制备方法是(1)本发明使用的原料药材为红花4-6重量份，人参1-2重量份；(2)红花黄色素的制备取红花，加水20-60倍，用酸调PH值为2.0-5.0，蒸煮1-3小时，用此条件提取1-4次，合并滤液，浓缩至药材重量的3-4倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(3)人参皂苷的制备取人参饮片，放入中药多功能提取罐中，用50％-80％乙醇提取1-3小时，提取4-8次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的3-5倍，水液弃去，再用50％-80％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的2-6倍，洗脱液回收乙醇至尽，干燥、粉碎，即得人参皂苷。
3.如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
4.一种含有权利要求1或2中所述的药物组合物的药物制剂，其特征在于是将该药物组合物加入适量的药用辅料制成片剂、胶囊剂、水针剂、输液剂、粉针剂。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中片剂的制备方法为加入红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，药用辅料为160-260重量份。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得；其中胶囊剂的制备方法为加入红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，药用辅料为160-260重量份，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得。
6.根据权利要求4所述的药物制剂，其中水针剂剂的制备方法为加入红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值5-8，过滤，灭菌，检验，制成水针制剂。
7.根据权利要求4所述的药物制剂，其中输液剂的制备方法为加入红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值5-8，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂。
8.根据权利要求4所述的药物制剂，其中粉针剂的制备方法为红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，赋形剂为60-160重量份，用注射用水溶解，加入赋形剂，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂。
9.根据权利要求5中任一项所述的固体制剂的制备中药用辅料为淀粉、葡萄糖、硬脂酸镁的一种或几种的混合物。
10.根据权利要求8所述的粉针制剂的制备中赋形剂为甘露醇或蔗糖或乳糖。
全文摘要
本发明公开了一种含人参总皂苷、红花黄色素的药物组合物及其制备和应用，其特点在于它是由提取纯化的人参有效部位人参总皂苷和红花有效部位红花黄色素，与药用辅料组成，制备成具有治疗心脑血管疾病作用的药剂学上可以接受的各种制剂，如固体制剂、注射制剂。药理实验结果表明，该药物组合物制剂，较好地克服了长期应用红花引起出血的危险，对减少应用红花制剂的不良反应有显著效果，应用更安全，与市售同类药物比较具有更好的药理作用和安全性。
文档编号A61K9/14GK1602883SQ20041005810
公开日2005年4月6日 申请日期2004年8月13日 优先权日2004年8月13日
发明者张正生 申请人:张正生
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种含人参总皂苷、红花黄色素的药物组合物及其制备和应用背景技术红花CarthamustinctorinsL.为菊科1年生草本植物，其干燥管状花是一味常用中药，具有活血通络、祛瘀止痛之功效，临床上常用来治疗子宫充血，心血管、血栓形成等疾病，也作止痛、消炎剂；红花注射液是以红花为原料提取制成的注射液，具有活血化瘀的作用，临床用于治疗闭塞性脑血管疾病，冠心病，脉管炎。据有关文献报道，心脑血管疾病每年夺走1200万人的生命，接近世界人口死亡总数的1/4，成为人类健康的头号大敌，世界卫生组织(WHO)总干事中岛宏博士说″在今天的世界上，心脑血管疾病比其他任何疾病杀死更多的人，并使千百万人致残。″。随着社会老龄化和生活水平的提高，心脑血管疾病的发病率和病死率日趋上升。根据最近的一项研究表明，在全球8个主要地区包括发达和发展中国家的调查显示，缺血性心脏病和脑血管疾病已成为主要的致死原因。40岁以上的人中，约有57％的人患有不同程度的心脑血管疾病。心脑血管疾病亦成为老年人常见多发病之一，尤其是脑血管疾病，患病率最高达491.8/10万人，明显高于西方国家；由于红花制剂具有很好的活血化淤功能，在治疗心脑血管疾病的临床中应用非常广泛，为解除患者痛苦作出了重要贡献；但在长期临床应用过程中，也发现红花制剂在活血化淤的同时，特别是长期应用易导致人体出血现象，相关的报道如福建中医药2002年4月第33卷第2期，红花临床上的不良反应，这些不良反应不仅使患者深受其苦，也使医生在临床应用中难以把握。
人参是长白山区盛产的道地药材之一，以其根部入药，具有“大补元气，固脱生津，安神益智”等良好作用，是著名的珍贵药材。人参对于出血、休克、心力衰竭等症具有很好的疗效，可以应用人参大补元气，挽救虚脱，达到益气扶脉，增强患者体质的作用。
发明内容
基于上述原因，本发明在中医药理论指导下，结合临床实践经验，祛淤的同时，注意气分的调理，使之营卫调和。方用人参、红花，采用现代制药技术提取纯化人参有效部位人参皂苷和红花有效部位红花黄色素，与药用辅料混合制备成治疗心脑血管疾病的固体制剂、注射制剂。采用人参皂苷配伍红花黄色素治疗心脑血管疾病，可以起到破血的同时去淤生新，增强患者体质，扶助正气，达到活血而不乱血、益气而不助邪之目的。
本发明是通过以下方案实现的。
一.工艺制法本发明使用的原料药材为红花4-6重量份，人参1-2重量份；1.红花黄色素的制备取红花，加水20-60倍，用酸调PH值为2.0-5.0，蒸煮1-3小时，用此条件提取1-4次，合并滤液，浓缩至药材重量的3-4倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；2.人参皂苷的制备取人参饮片，放入中药多功能提取罐中，用50％-80％乙醇提取1-3小时，提取4-8次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的3-5倍，水液弃去，再用50％-80％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的2-6倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，即得人参皂苷。
3.各组制剂的原料处方组成(1)片剂组成为红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，药用辅料为160-260重量份；(2)胶囊剂组成为红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，药用辅料为160-260重量份；(3)水针剂组成为红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份。
(4)输液剂组成为红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份。
(5)粉针剂组成为红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，药用辅料为60-160重量份。
4.固体制剂的制备片剂的制备取红花黄色素、人参皂苷与药用辅料混合均匀，粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得。
胶囊剂的制备取红花黄色素、人参皂苷与药用辅料混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装既得。
5.注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素、人参皂苷，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值5-8，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂。
输液制剂的制备取红花黄色素、人参皂苷，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值5-8，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂。
粉针制剂的制备取红花黄色素、人参皂苷，用注射用水溶解，加入赋形剂，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂。
固体制剂的制备中药用辅料为淀粉、葡萄糖或硬脂酸镁的一种或几种的混合物。
粉针制剂制备中赋形剂为甘露醇或蔗糖或乳糖的一种。
二.检测分析对本发明各组制剂进行检测分析1.分光光度法测定红花黄色素的含量实验药物本发明的各组注射制剂(北京乾露春科技有限公司实验室提供，固体知己、注射针制剂与红花注射液处理成相同密度的溶液)市售红花注射液(四川雅安三九药业有限公司)羟基红花黄色素A(由沈阳药科大学天然药化室提供)实验方法分别取本发明各组注射制剂和红花注射液，分别用酸水提取3次，取其水提液，用聚酰胺法除杂志，经sephadexLH-20凝胶柱层析分离纯化，重结晶得化合物。经过分析后，得到数据如表1所示2.人参总皂苷的检测分析实验药物本发明的各组注射制剂(北京乾露春科技有限公司实验室提供，固体制剂、注射针剂与红花注射液处理成相同密度的溶液。)市售红花注射液(四川雅安三九药业有限公司)实验方法人参总皂苷的检测分析按照WS3-B-3809-98中检测分析人参总皂苷的方法检测分析，经过计算得到人参总皂苷(以人参皂苷Re计)的含量，见表1表1各组注射制剂含量比较红花黄色素含量人参总皂苷组别mg/一次用量 mg/一次用量红花注射液 2.72 ——本发明片剂 7.89 35.91.
本发明胶囊剂7.9136.02本发明水针剂3.9618.26本发明输液剂3.9118.31本发明粉针剂3.9418.06结论通过以上检测分析，我们可以得知人参皂苷的含量和红花黄色素的含量在本发明各组制剂中含量大大提高，充分说明本发明的工艺具有实际意义。(注口服固体制剂，因为血药浓度的原因，每次服用量是注射制剂的2倍)三.药理实施例实施例1小鼠出血时间和出血量的药理实验实验药物本发明的各组制剂(北京乾露春科技有限公司提供)市售红花注射液(四川雅安三九药业有限公司)生理盐水(北京乾露春科技有限公司提供)实验动物Swiss小鼠由北京中医药大学实验动物部购买。
方法与结果取50只小鼠，体重20±2g，雌雄各半，随机均分5组。本发明注射制剂和红花注射液按5g/kg给小鼠尾静脉给药，1次/d，连续30d，对照组给予等量生理盐水。末次药后1h，将小鼠驱入特制的固定器中，然后剪去鼠尾尖约3mm，待血液自行溢出，每隔30s用滤纸轻轻吸去血滴。以人工形成创面到出血停止所经时间作为出血时间，以1mm×1mm×1mm小方格测量滤纸的血迹面积为出血量。结果见表2
动物分组及给药剂量和天数同上，末次药后1h以毛细玻管(内径为1mm，均匀一致)于左眶后取长约5cm的血液，然后每隔30s折断毛细玻管一小截，检查是否出现血凝丝现象。记录从毛细玻管采血到出现血凝丝时间作为血凝时间。同时摘除另一侧眼球，分别滴2滴血于清洁的玻片两端，血滴直径约为5mm左右，每隔30s试以干燥针头挑动血液1次，至针头能挑起纤维蛋白丝为止，记录血凝时间见表2表2各组制剂对小鼠出血时间和出血量的比较组别出血时间(s)出血量(mm3)生理盐水 179.7±14.167.1±10.1市售红花注射液203.4±12.9** 97.1±8.6**本发明水针剂 182.710.4*#73.6±5.2*#本发明输液剂 184.1±11.0*# 73.1±4.3*#本发明粉针剂 183.5±11.1*# 72.9±5.0*#与生理盐水组比较**P＜0.01，#P＞0.05，与阳性对照比较*P＜0.05结论通过本药理实验我们可以得知红花黄色素与人参皂苷配伍制备的药物制剂可以有效阻止出血现象发生。
实施例2利用血栓法测定本发明各组制剂和市售红花注射液对大白鼠血栓形成的影响。
实验药物生理盐水(空白组)由北京乾露春科技有限公司实验室提供。
市售红花注射液(四川雅安三九药业有限公司)
本发明各组制剂(北京乾露春科技有限公司实验室提供)实验动物体重300-400克的大白鼠50只，雌雄不分。分成5组，每组10只。
实验方法将大白鼠麻醉(戊巴比妥钠30-40mg/kg，ip)，仰卧位固定，分离气管，插入一塑料套管，并分离右颈总动脉及左颈外静脉，在聚乙烯管的中段放入一根长6厘米的丝线，以肝素生理盐水溶液，充满聚乙烯管，当聚乙烯管的一端插入左颈外静脉后，由聚乙烯管准确的注入肝素抗凝，然后再将聚乙烯管的另一端插入右颈总动脉，打开动脉夹，血液从右颈总动脉流至聚乙烯管，返回左颈外静脉，开放血流15分钟后断血流，迅速取出丝线称重，总重量减去丝线重量即得血栓重量。将空白组和另外5组给药组的动物血栓湿重进行记录，进行计算，如表3所示表3各组制剂血栓湿重的比较血栓湿重组别(mg)生理盐水 1.92±0.36市售红花注射液 1.03±0.24**本发明水针0.62±0.02**[*]本发明输液0.61±0.02**[*]本发明粉针剂0.59±0.03**[*]与空白组比较**P＜0.01，与阳性对照组比较[*]P＜0.05实施例3利用在体心肌梗死法测定本发明各组制剂和市售红花注射液对大白鼠心肌梗死情况的影响。
实验药物市售红花注射液(四川雅安三九药业有限公司)本发明各组制剂(北京乾露春科技有限公司实验室提供)实验动物雄性大鼠250-300克60只，分成6组。
实验方法取雄性大鼠60只，乌拉坦0.65g/kg腹腔浅麻醉后，背位固定，用大半个橡皮球连接到人工呼吸机，进行人工呼吸，大鼠胸部去毛、消毒，沿左锁骨中线切开皮肤约2厘米，在第四或第五肋间钝性分离基层，打开胸腔，剪开心包，轻压右侧胸廓，挤出心脏，在动脉圆锥与左心耳之间冠状静脉处节扎左冠脉后，把心脏放回胸腔，迅速缝合胸腔，停止人工呼吸，分别用各组制剂对10只大鼠进行实验，得到数据计算如表4所示表4各组制剂的药理学比较显效率有效率无效率总有效率组别％ ％ ％％市售红花注射液25.3 54.2 20.7 79.3本发明水针29.6 59.1 11.3 88.7本发明输液29.1 59.0 11.9 88.1本发明粉针剂 30.3 60.4 9.3 90.7结论通过以上药理实验，本发明各组制剂比市售同类制剂具有更强的药理作用。
按照药理实验1、2、3的实验方法，进行红花黄色素片与本发明固体制剂的实验，实验结果见表5、6、7。
表5各组制剂对小鼠出血时间和出血量的比较组别出血时间(s)出血量(mm3)
生理盐水 181.6±13.8 71.1±11.4红花黄色素片 209.8±12.1**99.1±8.8**本发明片剂184.1±10.1*#74.1±5.8*#本发明胶囊剂 185.0±10.2*#74.3±4.1*#与生理盐水组比较**P＜0.01，#P＞0.05，与阳性对照比较*P＜0.05结论通过本药理实验我们可以得知红花黄色素与人参皂苷配伍制备的药物制剂可以有效阻止出血现象发生。
表6各组制剂血栓湿重的比较血栓湿重组别(mg)生理盐水2.01±0.41红花黄色素片 1.46±0.36**本发明片剂 0.91±0.10**[*]本发明胶囊剂 0.90±0.10**[*]与空白组比较**P＜0.01，与阳性对照组比较[*]P＜0.05表4各组制剂的药理学比较显效率有效率无效率总有效率组别％ ％ ％％红花黄色素片 21.3 50.2 28.5 71.5本发明片剂 25.6 54.9 19.5 80.5本发明胶囊剂 26.1 55.0 18.9 81.1结论通过以上药理实验，本发明各组制剂比市售同类制剂具有更强的药理作用。
四.制备实施例实施例1本发明使用的原料药材为红花2000克，人参500克；(1)红花黄色素的制备取红花，加水20倍，用酸调PH值为2.0，蒸煮1小时，用此条件提取1次，合并滤液，浓缩至药材重量的3倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(2)人参皂苷的制备取人参饮片，放入中药多功能提取罐中，用50％乙醇提取1小时，提取4次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的3倍，水液弃去，再用50％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的2倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，既得人参皂苷。
(3)固体制剂的制备片剂的制备红花黄色素100克，人参皂苷40克，药用辅料淀粉和葡萄糖为260克。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得1000片。
胶囊剂的制备红花黄色素100克，人参皂苷40克，药用辅料淀粉和葡萄糖为260克，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得1000粒.
(4)注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素100克、人参皂苷40克，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值5，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂1000支。
输液制剂的制备取红花黄色素100克、人参皂苷40克，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值5，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂500瓶。
粉针制剂的制备取红花黄色素100克、人参皂苷40克，用注射用水溶解，加入赋形剂甘露醇160克，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂1000支。
实施例2本发明使用的原料药材为红花3000克，人参1000克；(1)红花黄色素的制备取红花，加水60倍，用酸调PH值为5.0，蒸煮3小时，用此条件提取4次，合并滤液，浓缩至药材重量的4倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(2)人参皂苷的制备取人参饮片，放入中药多功能提取罐中，用80％乙醇提取3小时，提取8次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的5倍，水液弃去，再用80％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的6倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，既得人参皂苷。
(3)固体制剂的制备片剂的制备红花黄色素180克，人参皂苷60克，药用辅料淀粉为160克。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得1000片。
胶囊剂的制备红花黄色素180克，人参皂苷60克，药用辅料淀粉为140克，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得1000粒。
(4)注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素180克、人参皂苷60克，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值8，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂1000支。
输液制剂的制备取红花黄色素180克、人参皂苷60克，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值8，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂500瓶。
粉针制剂的制备取红花黄色素180克、人参皂苷60克，用注射用水溶解，加入赋形剂蔗糖60克，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂1000支。
实施例3本发明使用的原料药材为红花25000克，人参8000克；(1)红花黄色素的制备取红花，加水30倍，用酸调PH值为3.0蒸煮1.5小时，用此条件提取2次，合并滤液，浓缩至药材重量的3倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(2)人参皂苷的制备取人参饮片，放入中药多功能提取罐中，用65％乙醇提取2小时，提取5次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的4倍，水液弃去，再用50％-80％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的4倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，既得人参皂苷。
(3)固体制剂的制备片剂的制备红花黄色素1400克，人参皂苷500克，药用辅料淀粉和硬脂酸镁为2100克。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得10000片。
胶囊剂的制备红花黄色素1400克，人参皂苷50克，药用辅料淀粉和硬脂酸镁为2100克，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得10000粒。
(4)注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素1400克、人参皂苷500克，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值6，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂10000支。
输液制剂的制备取红花黄色素1400克、人参皂苷500克，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值6，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂5000支。
粉针制剂的制备取红花黄色素1400克、人参皂苷500克，用注射用水溶解，加入赋形剂乳糖1100克，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂10000支。
实施例4本发明使用的原料药材为红花2600克，人参850克；(1)红花黄色素的制备取红花，加水40倍，用酸调PH值为4.0，蒸煮2小时，用此条件提取3次，合并滤液，浓缩至药材重量的4倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(2)人参皂苷的制备取人参饮片，放入中药多功能提取罐中，用65％乙醇提取3小时，提取4次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的5倍，水液弃去，再用65％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的5倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，既得人参皂苷。
(3)固体制剂的制备片剂的制备红花黄色素165克，人参皂苷55克，药用辅料淀粉、硬脂酸镁和葡萄糖为180克。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得1000片。
胶囊剂的制备红花黄色素165克，人参皂苷55克，药用辅料淀粉、硬脂酸镁和葡萄糖为180克，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得1000粒。
(4)注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素165克、人参皂苷55克，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值6.5，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂1000支。
输液制剂的制备取红花黄色素165克、人参皂苷55克，用注射用水溶解，加入葡萄糖，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值6.5，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂500瓶。
粉针制剂的制备取红花黄色素165克、人参皂苷55克，用注射用水溶解，加入赋形剂甘露醇80克，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂1000支。
实施例5本发明使用的原料药材为红花2800克，人参900克；(1)红花黄色素的制备取红花，加水45倍，用酸调PH值为3.5，蒸煮2.5小时，用此条件提取4次，合并滤液，浓缩至药材重量的3倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(2)人参皂苷的制备取人参饮片，放入中药多功能提取罐中，用75％乙醇提取1小时，提取8次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的5倍，水液弃去，再用50％-80％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的6倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，既得人参皂苷。
(3)固体制剂的制备片剂的制备红花黄色素175克，人参皂苷58克，药用辅料淀粉和硬脂酸镁为167克。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得1000片。
胶囊剂的制备红花黄色素175克，人参皂苷58克，药用辅料淀粉和硬脂酸镁为167克，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得1000粒。
(4)注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素175克、人参皂苷58克，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值7，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂1000支。
输液制剂的制备取红花黄色素175克、人参皂苷58克，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值7，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂500瓶。
粉针制剂的制备取红花黄色素175克、人参皂苷58克，用注射用水溶解，加入赋形剂甘露醇67克，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂1000支。
实施例6本发明使用的原料药材为红花2600克，红参850克；(1)红花黄色素的制备取红花，加水40倍，用酸调PH值为4.0，蒸煮2小时，用此条件提取3次，合并滤液，浓缩至药材重量的4倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(2)红参有效部位的制备取红参饮片，放入中药多功能提取罐中，用65％乙醇提取3小时，提取4次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的5倍，水液弃去，再用65％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的5倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，既得红参有效部位。
(3)固体制剂的制备片剂的制备红花黄色素165克，红参有效部位60克，药用辅料淀粉、硬脂酸镁和葡萄糖为175克。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得1000片。
胶囊剂的制备红花黄色素165克，红参有效部位60克，药用辅料淀粉、硬脂酸镁和葡萄糖为175克，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得1000粒。
(4)注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素165克、红参有效部位60克，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值7.5，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂1000支。
输液制剂的制备取红花黄色素165克、红参有效部位60克，用注射用水溶解，加入葡萄糖，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值7.5，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂500瓶。
粉针制剂的制备取红花黄色素165克、红参有效部位60克，用注射用水溶解，加入赋形剂甘露醇75克，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂1000支。
实施例7本发明使用的原料药材为红花2800克，西洋参900克；(1)红花黄色素的制备取红花，加水45倍，用酸调PH值为3.5，蒸煮2.5小时，用此条件提取4次，合并滤液，浓缩至药材重量的3倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(2)西洋参有效部位的制备取西洋参饮片，放入中药多功能提取罐中，用75％乙醇提取1小时，提取8次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的5倍，水液弃去，再用50％-80％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的6倍，洗脱液回收乙醇至尽干燥、粉碎，既得西洋参有效部位。
(3)固体制剂的制备片剂的制备红花黄色素175克，西洋参有效部位51克，药用辅料淀粉和硬脂酸镁为174克。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得1000片。
胶囊剂的制备红花黄色素175克，西洋参有效部位51克，药用辅料淀粉和硬脂酸镁为174克，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得1000粒。
(4)注射制剂的制备水针制剂的制备取红花黄色素175克、西洋参有效部位51克，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值5.5，过滤，灭菌，检验，制备水针制剂1000支。
输液制剂的制备取红花黄色素175克、西洋参有效部位51克，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值5.5，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂500瓶。
粉针制剂的制备取红花黄色素175克、西洋参有效部位51克，用注射用水溶解，加入赋形剂甘露醇74克，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂1000支。
注将本说明书中制备实施例中的各组制剂进行长期药理实验，发现本发明的各组制剂在治疗心脑血管疾病方面有着很好的疗效，未发现单用红花出现的出血现象。
权利要求
1.一种含人参总皂苷、红花黄色素的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份组成的。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于有效成分的制备方法是(1)本发明使用的原料药材为红花4-6重量份，人参1-2重量份；(2)红花黄色素的制备取红花，加水20-60倍，用酸调PH值为2.0-5.0，蒸煮1-3小时，用此条件提取1-4次，合并滤液，浓缩至药材重量的3-4倍，上D101型大孔吸附树脂柱，用水洗至无色，洗脱液减压浓缩，干燥，得到红花黄色素；(3)人参皂苷的制备取人参饮片，放入中药多功能提取罐中，用50％-80％乙醇提取1-3小时，提取4-8次，提取液滤过合并，回收乙醇至尽，提取后的残渣备用，提取液加水至药材与药液的比为1∶1，静置，离心，上D-101型大孔吸附树脂柱，先用蒸馏水洗，用蒸馏水为柱体积的3-5倍，水液弃去，再用50％-80％乙醇洗脱，洗脱用乙醇为柱体积的2-6倍，洗脱液回收乙醇至尽，干燥、粉碎，即得人参皂苷。
3.如权利要求1所述的药物组合物在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用。
4.一种含有权利要求1或2中所述的药物组合物的药物制剂，其特征在于是将该药物组合物加入适量的药用辅料制成片剂、胶囊剂、水针剂、输液剂、粉针剂。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，其中片剂的制备方法为加入红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，药用辅料为160-260重量份。混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、压片，进行检验，包装既得；其中胶囊剂的制备方法为加入红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，药用辅料为160-260重量份，混合均匀粉碎、过筛、制粒、干燥、装胶囊，进行检验，包装即得。
6.根据权利要求4所述的药物制剂，其中水针剂剂的制备方法为加入红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，用注射用水溶解，用葡甲胺调PH值5-8，过滤，灭菌，检验，制成水针制剂。
7.根据权利要求4所述的药物制剂，其中输液剂的制备方法为加入红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，用注射用水溶解，加入葡萄糖，用葡甲胺调PH值5-8，过滤，灭菌，检验，制备成输液制剂。
8.根据权利要求4所述的药物制剂，其中粉针剂的制备方法为红花黄色素100-180重量份，人参皂苷40-60重量份，赋形剂为60-160重量份，用注射用水溶解，加入赋形剂，用0.22um微孔滤膜过滤，干燥，检验，包装得到粉针制剂。
9.根据权利要求5中任一项所述的固体制剂的制备中药用辅料为淀粉、葡萄糖、硬脂酸镁的一种或几种的混合物。
10.根据权利要求8所述的粉针制剂的制备中赋形剂为甘露醇或蔗糖或乳糖。
全文摘要
本发明公开了一种含人参总皂苷、红花黄色素的药物组合物及其制备和应用，其特点在于它是由提取纯化的人参有效部位人参总皂苷和红花有效部位红花黄色素，与药用辅料组成，制备成具有治疗心脑血管疾病作用的药剂学上可以接受的各种制剂，如固体制剂、注射制剂。药理实验结果表明，该药物组合物制剂，较好地克服了长期应用红花引起出血的危险，对减少应用红花制剂的不良反应有显著效果，应用更安全，与市售同类药物比较具有更好的药理作用和安全性。
文档编号A61K9/14GK1602883SQ20041005810
公开日2005年4月6日 申请日期2004年8月13日 优先权日2004年8月13日
发明者张正生 申请人:张正生
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