一种中药组合物及其制备方法
专利名称：一种中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备方法，特别涉及一种用于治疗慢性乙型肝炎的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，简称HBV)引起的一种世界性传染性疾病，具有流行面广泛，发病率较高等特点，易于慢性化、重症化，与原发性肝癌的发生关系密切，具有潜在的不良后果，是一个严重的临床问题。据世界卫生组织(WHO)报道，全世界约有20多亿活着的人感染过HBV，其中HBsAg携带者为4亿，其中有6000千万人死于肝癌及4000万人死于肝硬化，而且每年仍约有200万人死于乙型肝炎，需引起重视的是在亚太区的患病率尤其高[2]，且乙肝病毒感染常在围生期或幼年期获得一些患者还同时感染有其他嗜肝性病毒。我国是HBV感染的高发地区，其感染率长年居高不下，成人HBV感染率为24.4％～80.8％，HBsAg携带率为10.1％[3]，其中近1/4将转为慢性，部分还将发展成肝硬化甚至肝癌。
目前西医尚无有效的治疗方法，国内外近年来研究较多的是干扰素类，但其有效率仅为30％-50％，停药后6-12个月内约有一半患者复发，疗效不令人满意，且C区(包括前C区)发生突变的HBV对干扰素的反应较野生株低，给治疗带来更大的困难。此外，应答率低(国内常规疗法在20％～40％间)也是一大缺陷，同时干扰素价格昂贵，不良反应也较重，副作用多，如感冒综合征、骨髓抑制、精神系统症状、癫痫、肾病综合征等，未能广泛推广应用于临床；核苷类似物如拉米夫定(LAM)、泛昔洛韦(FCV)、罗布卡韦(LOV)等单用治疗CHB已有数年时间，在抗HBV方面显示了其良好的治疗作用，可使HBV复制趋于静止、肝脏病变减轻、组织学炎症活动度计分改善、ALT降低，但由于其停药后复发率高，对HBeAg作用不明显，且治疗一段时间病毒易产生耐药性(与聚合酶P基因变异有关)，部分核苷类似物有较大的不良反应，以及价格昂贵等问题，其临床应用受到了极大的限制；免疫调节药物的改善症状作用虽较明显，但抗病毒效果有限。
中医在长期的临床实践中，运用辨证与辨病相结合治疗CHB积累了丰富的经验，研究证实，中医药治疗CHB疗效确切，有较明显的优势，已日益受到国内外学者的普遍重视，并成为世界肝病研究的热点。与西医相比，中医治疗有以下几个特点强调辨证论治，注重复方的整体调治优势，改善临床症状明显，恢复肝能功作用突出，增强免疫效果公认，抗肝纤维化有所突破，促进肝细胞再生显著，具一定的抗病毒作用，毒副作用小，且中药有来源广泛、价格低廉等特点，因此，充分发掘中医药治疗CHB的丰富经验，结合现代医学对本病的研究和中医药治疗最新进展，开发一种疗效确切、价格低廉、适合我国国情、携带服用方便、无毒副作用的治疗CHB的中成药，具有十分重要的理论意义与临床实用价值，并将填补这一领域的空白，为众多患者及家庭带来福音，具有广阔的市场前景，必将产生良好的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种具有清利湿热作用、用于治疗慢性乙型肝炎的中药组合物；本发明的另一个目的在于公开上述中药组合物的制备方法。
本发明药物组合物的原料药组成及配比如下(按重量份)苦 参800-7000重量份 黄 芪200-400重量份茯 苓200-400重量份虎 杖100-200重量份茵 陈100-200重量份本发明药物组合物的原料药组成及配比可以是如下(按重量份)苦 参3000-7000重量份黄 芪200-400重量份茯 苓200-400重量份 虎 杖100-200重量份茵 陈100-200重量份本发明药物组合物的原料药组成优选配比为(按重量份)苦 参5000重量份 黄 芪300重量份 茯 苓300重量份虎 杖150重量份 茵 陈150重量份本发明药物组合物的原料药组成优选配比为(按重量份)苦 参6000重量份 黄 芪360重量份 茯 苓360重量份虎 杖180重量份 茵 陈180重量份本发明药物组合物的原料药组成优选配比为(按重量份)苦 参4000重量份 黄 芪240重量份茯 苓240重量份虎 杖120重量份 茵 陈120重量份本发明药物组合物的原料药组成及配比还可以是如下(按重量份)茵 陈50-100重量份虎 杖50-100重量份 茯 苓120-180重量份黄 芪120-180重量份 苦 参400-600重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选配比还可以是(按重量份)茵 陈65-85重量份 虎 杖65-85重量份 茯 苓140-160重量份黄 芪140-160重量份 苦 参450-550重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选配比为(按重量份)茵 陈75重量份 虎 杖75重量份 茯 苓150重量份黄 芪150重量份 苦 参500重量份。
本药物组合物的制备方法以上五味，苦参加5倍量60-80％乙醇溶液，回流提取2-3次，每次2-3小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮2-3次，每次2-3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并，制成临床可接受的剂型，包括片剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、口服液体制剂、滴丸、注射剂等。
本发明用于治疗乙型肝炎(慢性)。清利湿热，益气健脾。
下述实验例用于进一步说明本发明.
实验例1观察本发明胶囊制剂治疗慢性乙型肝炎的疗效选择符合全国病毒性肝炎学术会议诊断标准的住院患者221例，病毒诊断基本相符。
试验方法其中118例采用本发明胶囊制剂治疗，口服，一次2粒，tid。该组内男性85例，女性33例，年龄36.4±11，慢性活动性肝炎和慢性迁延肝炎比例为58例和60例。另外103例采用口服复方丹参片3片，tid或同时用聚肌胞苷注射液4ml肌注，每日1次，男83例，女20例，年龄39.6±14；对照组患者年龄、性别、病史等与治疗组构成比较，均经过统计学处理无显著差异，具有可比性。以上各组治疗中均可辅以复方维生素B和C。治疗观察时间为2-3个月。
检测方法HBsAg，抗HBs，HBeAg。抗HBe，抗HBc和抗HBelgM均用ELISA法。ALT用赖氏法，正常值＜30U。
临床疗效比较治疗组显效10例(8.5％)，有效82例(69.5％)，无效26例(22.0％)，总有效率78.0％。二组经riddit检验，差异显著(p＜0.01)。治疗组用药4周后，对患者的症状、体征、肝功能均有明显改善，ALT恢复正常率和HBeAg转阴率均有显著改善，见表1。治疗组30例随访4-10个月，ALT持续正常为62％，HBeAg持续阴转和抗HBe持续阳转各为62.5％和50.0％，HBsAg阴转为17.5％，抗HBclgM阴转为37.5％。
表1 血清HBV标志的变化治疗组对照组例数 百分率例数 百分率总例数 118103ALT恢复83 70.5 2625.2Hbe近期转阴62 52.5 2726.2抗HBe阳转 31 26.2 4 3.9HbsAg近期阴转 10 8.5 3 2.9HBs近期11 9.9 0 0抗HBclgM近期阴转 51 43.5 0 0不良反应分析8例服药后有轻度胃部不适感，不影响继续服药，末见其它不良反应。
典型病例杨某，男，35岁。以反复乏力、纳差3年，加重1周后主诉入院。入院诊断慢性活动性病毒性肝炎，HBsAg阳性。入院时，病从精神萎靡，恶心欲吐、腹胀，两肋胀满，尿黄如茶；查体可见患者呈慢性肝病容，皮肤、巩膜黄染，可见肝掌及蜘蛛痣，腹水(-)，肝脾可触及，质地韧；SB142.19umol/L，ALT 134U，ZngTT19U，A31g/dl，G 36g/dl，r-GT 2.8ukat/L，PT15s，HBsAg、抗HBC、HBV-DNA均为阳性，入院后给予本发明胶囊制剂2粒。用药2周后，自觉症状明显好转。用药1个月后，肝脾回缩，肝功能各项接近正常，A/G亦正常。用药2个月后，HBeAg转阴，HBV-DNA转阴。经两次复查病情稳定。肝功能恢复正常，无波动。
本发明胶囊制剂治疗118例慢性肝炎患者，对HBeAg阴转有较高疗效，HBeAg的阴转同ALT的恢复正常亦呈平等关系，临床总有效率79.0％，明显高于对照组(P＜0.01)。本发明胶囊制剂系中药复方制剂，临床未观察到明显毒副作用，且兼有升高白细胞的作用。
实验例2 工艺技术条件实验一、水煎煮工艺优选为了研究茵陈、虎杖、茯苓、黄芪4味药的水煎煮最佳工艺，我们对水煎煮工艺采用正交试验法，在药材等量的前提下，以水为溶媒，提取净化工艺以多提取、少破坏、时间短、消耗小、质量好为原则进行优选，比较其不同加水量、水煎时间、水煎次数对其出膏率和有效成份的影响。
大黄素的含量测定采用HPLC方法测定。
根据初步实验结果，用正交实验法优选提取工艺，以不同加水量、煎煮时间、煎煮次数、空白4因素3水平，采用L9(34)正交表，进行正交试验见表2、表3表2 水煎煮工艺正交试验因素水平设计 按照L9(31)正交表安排9次试验，结果见表3
表3 水煎煮工艺正交试验
说明I、II、III、R以出膏率计算，I′、II′、III′、R′以大黄素含量计算。
由方差结果可以看出，提取次数为出膏量及大黄素提取量的主要影响因素，其它最佳条件10倍量水，煎煮2次，每次2小时。在此条件下，对煎煮次数进一步考察，见表4表4 水煎煮工艺最佳提取次数考察
由上表可见，在加水量、煎煮时间最佳工艺条件下，提取2次，葛根素提取转移率已达到92.8％，从节能角度考虑，选择提取次数为2次。综合考虑，选择最后的最佳工艺为A2B3C2D2。
二、醇提工艺优选为了研究何苦参的醇提最佳工艺，对醇提工艺采用正交试验法，以醇为溶媒，提取净化工艺以多提取、少破坏、时间短、消耗小、质量好为原则进行优选，比较其不同加醇量、回流时间、回流次数以及不同的醇提浓度对其出膏率和有效成份(以苦参碱为指标)提取量的影响。
苦参碱的含量测定采用HPLC方法测定根据初步实验结果，用正交实验法优选提取工艺，以不同加醇量、回流时间、回流次数、醇提浓度4因素3水平，采用L9(34)正交表，其因素水平见表5、表6表5 醇提工艺正交试验因素水平设计
按照L9(34)正交表安排9次试验，结果见表6表6 醇提工艺正交试验
说明I、II、III、R以出膏率计算，I′、II′、III′、R′以苦参碱提取量计算。
数据统计结果表明，以出膏率计算，最佳工艺为A1B3C3D3，提取次数为主要影响因素；以苦参碱量计算，最佳工艺为A2B3C3D3，提取次数为主要影响因素。综合二者结果，确立最佳工艺为A2B3C2D3。
在其他最佳工艺条件基础上，进一步考察提取次数(1、2、3、4)，确立最佳提取次数，见表7表7 醇提工艺最佳提取次数考察
由上表可见，在醇浓度、醇用量、提取时间最佳工艺条件下，提取2次，苦参碱提取转移率已达到93.4％，从节能角度考虑，选择提取次数为2次。综合考虑，选择最后的最佳工艺为A2B3C2D2。
以下实验例均能达到上述实验例的效果。
实施例1苦参5000g黄芪300g茯苓300g虎杖150g茵陈150g以上五味，苦参加5倍量70％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并，制成胶囊。每日3次，每次3粒。
实施例2苦参6000g 黄芪360g茯苓360g虎杖180g茵陈180g以上五味，苦参加5倍量60％乙醇溶液，回流提取3次，每次3小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮3次，每次3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并，制成片剂。每日3次，每次2片。
实施例3苦参4000g黄芪240g茯苓240g虎杖120g茵陈120g以上五味，苦参加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并制成软胶囊。每日3次，每次2～3粒。
实施例4茵陈75g虎杖75g茯苓150g黄芪150g苦参500g取苦参，加5倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，提取液回收乙醇并至相对密度1.10～1.12(50℃)，另器收集、待用；茵陈等其余药味，加10倍量水煎煮2次，每次2小时。合并煎液，滤过，与醇提取浓缩液合并，浓缩至相对密度1.10～1.12(50℃)，加入糊精适量，喷雾干燥，过筛，整粒，装入胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。
实施例5茵陈65g虎杖65g茯苓160g黄芪160g苦参550g取苦参，加5倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，提取液回收乙醇并至相对密度1.10～1.12(50℃)，另器收集、待用；茵陈等其余药味，加10倍量水煎煮2次，每次2小时。合并煎液，滤过，与醇提取浓缩液合并，浓缩至相对密度1.10～1.12(50℃)，加入糊精适量，喷雾干燥，过筛，整粒，装入胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。
实施例6苦参3500g黄芪240g茯苓240g虎杖120g茵陈120g以上五味，苦参加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并制成软胶囊。每日3次，每次2～3粒。
实施例7苦参2000g黄芪240g茯苓240g虎杖120g茵陈120g以上五味，苦参加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并制成软胶囊。每日3次，每次2～3粒。
实施例8苦参1500g黄芪240g茯苓240g虎杖120g茵陈120g以上五味，苦参加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并制成软胶囊。每日3次，每次2～3粒。
实施例9苦参6500g黄芪360g茯苓360g虎杖180g茵陈180g以上五味，苦参加5倍量60％乙醇溶液，回流提取3次，每次3小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮3次，每次3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并，制成片剂。每日3次，每次2片。
实施例10苦参1800g黄芪240g茯苓240g虎杖120g茵陈120g以上五味，苦参加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并制成软胶囊。每日3次，每次2～3粒。
权利要求
1.一种治疗慢性乙型肝炎的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的苦参800-7000重量份 黄芪200-400重量份茯苓200-400重量份 虎杖100-200重量份茵陈100-200重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的苦参3000-7000重量份黄芪200-400重量份茯苓200-400重量份 虎杖100-200重量份茵陈100-200重量份。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的苦参5000重量份黄芪300重量份茯苓300重量份虎杖150重量份 茵陈150重量份。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的苦参4000重量份黄芪240重量份茯苓240重量份虎杖120重量份 茵陈120重量份。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的茵陈50-100重量份 虎杖50-100重量份茯苓120-180重量份黄芪120-180重量份苦参400-600重量份。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的茵陈65-85重量份 虎杖65-85重量份 茯苓140-160重量份黄芪140-160重量份苦参450-550重量份。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的茵陈75重量份 虎杖75重量份 茯苓150重量份黄芪150重量份苦参500重量份。
8.如权利要求1-7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为取苦参加5倍量60-80％乙醇溶液，回流提取2-3次，每次2-3小时，收集煎液，浓缩成稠膏；黄芪、茯苓、虎杖、茵陈加10倍量水，煎煮2-3次，每次2-3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并，制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂、滴丸、注射剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为取苦参加5倍量70％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，收集煎液，浓缩成稠膏；黄芪、茯苓、虎杖、茵陈加10倍量水，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并，制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂、滴丸、注射剂。
10.如权利要求1-7所述的药物组合物在制备治疗慢性乙型肝炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种药物组合物及该组合物的制备方法。该药物组合物清利湿热，益气健脾，由苦参、黄芪、茯苓、虎杖、茵陈制成的，用于治疗乙型肝炎；用本发明的制备方法实现的制剂疗效确切。
文档编号A61P1/00GK1647812SQ20041005810
公开日2005年8月3日 申请日期2004年8月13日 优先权日2004年1月19日
发明者李云华 申请人:上海沪丰生物科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备方法，特别涉及一种用于治疗慢性乙型肝炎的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，简称HBV)引起的一种世界性传染性疾病，具有流行面广泛，发病率较高等特点，易于慢性化、重症化，与原发性肝癌的发生关系密切，具有潜在的不良后果，是一个严重的临床问题。据世界卫生组织(WHO)报道，全世界约有20多亿活着的人感染过HBV，其中HBsAg携带者为4亿，其中有6000千万人死于肝癌及4000万人死于肝硬化，而且每年仍约有200万人死于乙型肝炎，需引起重视的是在亚太区的患病率尤其高[2]，且乙肝病毒感染常在围生期或幼年期获得一些患者还同时感染有其他嗜肝性病毒。我国是HBV感染的高发地区，其感染率长年居高不下，成人HBV感染率为24.4％～80.8％，HBsAg携带率为10.1％[3]，其中近1/4将转为慢性，部分还将发展成肝硬化甚至肝癌。
目前西医尚无有效的治疗方法，国内外近年来研究较多的是干扰素类，但其有效率仅为30％-50％，停药后6-12个月内约有一半患者复发，疗效不令人满意，且C区(包括前C区)发生突变的HBV对干扰素的反应较野生株低，给治疗带来更大的困难。此外，应答率低(国内常规疗法在20％～40％间)也是一大缺陷，同时干扰素价格昂贵，不良反应也较重，副作用多，如感冒综合征、骨髓抑制、精神系统症状、癫痫、肾病综合征等，未能广泛推广应用于临床；核苷类似物如拉米夫定(LAM)、泛昔洛韦(FCV)、罗布卡韦(LOV)等单用治疗CHB已有数年时间，在抗HBV方面显示了其良好的治疗作用，可使HBV复制趋于静止、肝脏病变减轻、组织学炎症活动度计分改善、ALT降低，但由于其停药后复发率高，对HBeAg作用不明显，且治疗一段时间病毒易产生耐药性(与聚合酶P基因变异有关)，部分核苷类似物有较大的不良反应，以及价格昂贵等问题，其临床应用受到了极大的限制；免疫调节药物的改善症状作用虽较明显，但抗病毒效果有限。
中医在长期的临床实践中，运用辨证与辨病相结合治疗CHB积累了丰富的经验，研究证实，中医药治疗CHB疗效确切，有较明显的优势，已日益受到国内外学者的普遍重视，并成为世界肝病研究的热点。与西医相比，中医治疗有以下几个特点强调辨证论治，注重复方的整体调治优势，改善临床症状明显，恢复肝能功作用突出，增强免疫效果公认，抗肝纤维化有所突破，促进肝细胞再生显著，具一定的抗病毒作用，毒副作用小，且中药有来源广泛、价格低廉等特点，因此，充分发掘中医药治疗CHB的丰富经验，结合现代医学对本病的研究和中医药治疗最新进展，开发一种疗效确切、价格低廉、适合我国国情、携带服用方便、无毒副作用的治疗CHB的中成药，具有十分重要的理论意义与临床实用价值，并将填补这一领域的空白，为众多患者及家庭带来福音，具有广阔的市场前景，必将产生良好的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种具有清利湿热作用、用于治疗慢性乙型肝炎的中药组合物；本发明的另一个目的在于公开上述中药组合物的制备方法。
本发明药物组合物的原料药组成及配比如下(按重量份)苦 参800-7000重量份 黄 芪200-400重量份茯 苓200-400重量份虎 杖100-200重量份茵 陈100-200重量份本发明药物组合物的原料药组成及配比可以是如下(按重量份)苦 参3000-7000重量份黄 芪200-400重量份茯 苓200-400重量份 虎 杖100-200重量份茵 陈100-200重量份本发明药物组合物的原料药组成优选配比为(按重量份)苦 参5000重量份 黄 芪300重量份 茯 苓300重量份虎 杖150重量份 茵 陈150重量份本发明药物组合物的原料药组成优选配比为(按重量份)苦 参6000重量份 黄 芪360重量份 茯 苓360重量份虎 杖180重量份 茵 陈180重量份本发明药物组合物的原料药组成优选配比为(按重量份)苦 参4000重量份 黄 芪240重量份茯 苓240重量份虎 杖120重量份 茵 陈120重量份本发明药物组合物的原料药组成及配比还可以是如下(按重量份)茵 陈50-100重量份虎 杖50-100重量份 茯 苓120-180重量份黄 芪120-180重量份 苦 参400-600重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选配比还可以是(按重量份)茵 陈65-85重量份 虎 杖65-85重量份 茯 苓140-160重量份黄 芪140-160重量份 苦 参450-550重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选配比为(按重量份)茵 陈75重量份 虎 杖75重量份 茯 苓150重量份黄 芪150重量份 苦 参500重量份。
本药物组合物的制备方法以上五味，苦参加5倍量60-80％乙醇溶液，回流提取2-3次，每次2-3小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮2-3次，每次2-3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并，制成临床可接受的剂型，包括片剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、口服液体制剂、滴丸、注射剂等。
本发明用于治疗乙型肝炎(慢性)。清利湿热，益气健脾。
下述实验例用于进一步说明本发明.
实验例1观察本发明胶囊制剂治疗慢性乙型肝炎的疗效选择符合全国病毒性肝炎学术会议诊断标准的住院患者221例，病毒诊断基本相符。
试验方法其中118例采用本发明胶囊制剂治疗，口服，一次2粒，tid。该组内男性85例，女性33例，年龄36.4±11，慢性活动性肝炎和慢性迁延肝炎比例为58例和60例。另外103例采用口服复方丹参片3片，tid或同时用聚肌胞苷注射液4ml肌注，每日1次，男83例，女20例，年龄39.6±14；对照组患者年龄、性别、病史等与治疗组构成比较，均经过统计学处理无显著差异，具有可比性。以上各组治疗中均可辅以复方维生素B和C。治疗观察时间为2-3个月。
检测方法HBsAg，抗HBs，HBeAg。抗HBe，抗HBc和抗HBelgM均用ELISA法。ALT用赖氏法，正常值＜30U。
临床疗效比较治疗组显效10例(8.5％)，有效82例(69.5％)，无效26例(22.0％)，总有效率78.0％。二组经riddit检验，差异显著(p＜0.01)。治疗组用药4周后，对患者的症状、体征、肝功能均有明显改善，ALT恢复正常率和HBeAg转阴率均有显著改善，见表1。治疗组30例随访4-10个月，ALT持续正常为62％，HBeAg持续阴转和抗HBe持续阳转各为62.5％和50.0％，HBsAg阴转为17.5％，抗HBclgM阴转为37.5％。
表1 血清HBV标志的变化治疗组对照组例数 百分率例数 百分率总例数 118103ALT恢复83 70.5 2625.2Hbe近期转阴62 52.5 2726.2抗HBe阳转 31 26.2 4 3.9HbsAg近期阴转 10 8.5 3 2.9HBs近期11 9.9 0 0抗HBclgM近期阴转 51 43.5 0 0不良反应分析8例服药后有轻度胃部不适感，不影响继续服药，末见其它不良反应。
典型病例杨某，男，35岁。以反复乏力、纳差3年，加重1周后主诉入院。入院诊断慢性活动性病毒性肝炎，HBsAg阳性。入院时，病从精神萎靡，恶心欲吐、腹胀，两肋胀满，尿黄如茶；查体可见患者呈慢性肝病容，皮肤、巩膜黄染，可见肝掌及蜘蛛痣，腹水(-)，肝脾可触及，质地韧；SB142.19umol/L，ALT 134U，ZngTT19U，A31g/dl，G 36g/dl，r-GT 2.8ukat/L，PT15s，HBsAg、抗HBC、HBV-DNA均为阳性，入院后给予本发明胶囊制剂2粒。用药2周后，自觉症状明显好转。用药1个月后，肝脾回缩，肝功能各项接近正常，A/G亦正常。用药2个月后，HBeAg转阴，HBV-DNA转阴。经两次复查病情稳定。肝功能恢复正常，无波动。
本发明胶囊制剂治疗118例慢性肝炎患者，对HBeAg阴转有较高疗效，HBeAg的阴转同ALT的恢复正常亦呈平等关系，临床总有效率79.0％，明显高于对照组(P＜0.01)。本发明胶囊制剂系中药复方制剂，临床未观察到明显毒副作用，且兼有升高白细胞的作用。
实验例2 工艺技术条件实验一、水煎煮工艺优选为了研究茵陈、虎杖、茯苓、黄芪4味药的水煎煮最佳工艺，我们对水煎煮工艺采用正交试验法，在药材等量的前提下，以水为溶媒，提取净化工艺以多提取、少破坏、时间短、消耗小、质量好为原则进行优选，比较其不同加水量、水煎时间、水煎次数对其出膏率和有效成份的影响。
大黄素的含量测定采用HPLC方法测定。
根据初步实验结果，用正交实验法优选提取工艺，以不同加水量、煎煮时间、煎煮次数、空白4因素3水平，采用L9(34)正交表，进行正交试验见表2、表3表2 水煎煮工艺正交试验因素水平设计 按照L9(31)正交表安排9次试验，结果见表3
表3 水煎煮工艺正交试验
说明I、II、III、R以出膏率计算，I′、II′、III′、R′以大黄素含量计算。
由方差结果可以看出，提取次数为出膏量及大黄素提取量的主要影响因素，其它最佳条件10倍量水，煎煮2次，每次2小时。在此条件下，对煎煮次数进一步考察，见表4表4 水煎煮工艺最佳提取次数考察
由上表可见，在加水量、煎煮时间最佳工艺条件下，提取2次，葛根素提取转移率已达到92.8％，从节能角度考虑，选择提取次数为2次。综合考虑，选择最后的最佳工艺为A2B3C2D2。
二、醇提工艺优选为了研究何苦参的醇提最佳工艺，对醇提工艺采用正交试验法，以醇为溶媒，提取净化工艺以多提取、少破坏、时间短、消耗小、质量好为原则进行优选，比较其不同加醇量、回流时间、回流次数以及不同的醇提浓度对其出膏率和有效成份(以苦参碱为指标)提取量的影响。
苦参碱的含量测定采用HPLC方法测定根据初步实验结果，用正交实验法优选提取工艺，以不同加醇量、回流时间、回流次数、醇提浓度4因素3水平，采用L9(34)正交表，其因素水平见表5、表6表5 醇提工艺正交试验因素水平设计
按照L9(34)正交表安排9次试验，结果见表6表6 醇提工艺正交试验
说明I、II、III、R以出膏率计算，I′、II′、III′、R′以苦参碱提取量计算。
数据统计结果表明，以出膏率计算，最佳工艺为A1B3C3D3，提取次数为主要影响因素；以苦参碱量计算，最佳工艺为A2B3C3D3，提取次数为主要影响因素。综合二者结果，确立最佳工艺为A2B3C2D3。
在其他最佳工艺条件基础上，进一步考察提取次数(1、2、3、4)，确立最佳提取次数，见表7表7 醇提工艺最佳提取次数考察
由上表可见，在醇浓度、醇用量、提取时间最佳工艺条件下，提取2次，苦参碱提取转移率已达到93.4％，从节能角度考虑，选择提取次数为2次。综合考虑，选择最后的最佳工艺为A2B3C2D2。
以下实验例均能达到上述实验例的效果。
实施例1苦参5000g黄芪300g茯苓300g虎杖150g茵陈150g以上五味，苦参加5倍量70％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并，制成胶囊。每日3次，每次3粒。
实施例2苦参6000g 黄芪360g茯苓360g虎杖180g茵陈180g以上五味，苦参加5倍量60％乙醇溶液，回流提取3次，每次3小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮3次，每次3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并，制成片剂。每日3次，每次2片。
实施例3苦参4000g黄芪240g茯苓240g虎杖120g茵陈120g以上五味，苦参加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并制成软胶囊。每日3次，每次2～3粒。
实施例4茵陈75g虎杖75g茯苓150g黄芪150g苦参500g取苦参，加5倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，提取液回收乙醇并至相对密度1.10～1.12(50℃)，另器收集、待用；茵陈等其余药味，加10倍量水煎煮2次，每次2小时。合并煎液，滤过，与醇提取浓缩液合并，浓缩至相对密度1.10～1.12(50℃)，加入糊精适量，喷雾干燥，过筛，整粒，装入胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。
实施例5茵陈65g虎杖65g茯苓160g黄芪160g苦参550g取苦参，加5倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小时，提取液回收乙醇并至相对密度1.10～1.12(50℃)，另器收集、待用；茵陈等其余药味，加10倍量水煎煮2次，每次2小时。合并煎液，滤过，与醇提取浓缩液合并，浓缩至相对密度1.10～1.12(50℃)，加入糊精适量，喷雾干燥，过筛，整粒，装入胶囊，制成1000粒，即得胶囊剂。
实施例6苦参3500g黄芪240g茯苓240g虎杖120g茵陈120g以上五味，苦参加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并制成软胶囊。每日3次，每次2～3粒。
实施例7苦参2000g黄芪240g茯苓240g虎杖120g茵陈120g以上五味，苦参加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并制成软胶囊。每日3次，每次2～3粒。
实施例8苦参1500g黄芪240g茯苓240g虎杖120g茵陈120g以上五味，苦参加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并制成软胶囊。每日3次，每次2～3粒。
实施例9苦参6500g黄芪360g茯苓360g虎杖180g茵陈180g以上五味，苦参加5倍量60％乙醇溶液，回流提取3次，每次3小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮3次，每次3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并，制成片剂。每日3次，每次2片。
实施例10苦参1800g黄芪240g茯苓240g虎杖120g茵陈120g以上五味，苦参加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，收集煎液，浓缩成稠膏；其余几味药加10倍量水，煎煮3次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并制成软胶囊。每日3次，每次2～3粒。
权利要求
1.一种治疗慢性乙型肝炎的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的苦参800-7000重量份 黄芪200-400重量份茯苓200-400重量份 虎杖100-200重量份茵陈100-200重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的苦参3000-7000重量份黄芪200-400重量份茯苓200-400重量份 虎杖100-200重量份茵陈100-200重量份。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的苦参5000重量份黄芪300重量份茯苓300重量份虎杖150重量份 茵陈150重量份。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的苦参4000重量份黄芪240重量份茯苓240重量份虎杖120重量份 茵陈120重量份。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的茵陈50-100重量份 虎杖50-100重量份茯苓120-180重量份黄芪120-180重量份苦参400-600重量份。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的茵陈65-85重量份 虎杖65-85重量份 茯苓140-160重量份黄芪140-160重量份苦参450-550重量份。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述原料药制成的茵陈75重量份 虎杖75重量份 茯苓150重量份黄芪150重量份苦参500重量份。
8.如权利要求1-7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为取苦参加5倍量60-80％乙醇溶液，回流提取2-3次，每次2-3小时，收集煎液，浓缩成稠膏；黄芪、茯苓、虎杖、茵陈加10倍量水，煎煮2-3次，每次2-3小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并，制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂、滴丸、注射剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为取苦参加5倍量70％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小时，收集煎液，浓缩成稠膏；黄芪、茯苓、虎杖、茵陈加10倍量水，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，与苦参稠膏合并，制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂、滴丸、注射剂。
10.如权利要求1-7所述的药物组合物在制备治疗慢性乙型肝炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种药物组合物及该组合物的制备方法。该药物组合物清利湿热，益气健脾，由苦参、黄芪、茯苓、虎杖、茵陈制成的，用于治疗乙型肝炎；用本发明的制备方法实现的制剂疗效确切。
文档编号A61P1/00GK1647812SQ20041005810
公开日2005年8月3日 申请日期2004年8月13日 优先权日2004年1月19日
发明者李云华 申请人:上海沪丰生物科技有限公司
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