含有丁香叶提取物的软胶囊及制备工艺的制作方法

专利名称：：含有丁香叶提取物的软胶囊及制备工艺的制作方法
技术领域：
：本申请涉及一种含有丁香叶提取物，亦即炎立消的新剂型——软胶囊，与现有剂型相比，具有提高生物利用度，降低胃肠道刺激副反应，保证有效成分稳定等优点。
背景技术：
：炎症是肌体对各种致炎刺激物所引起的损害，而产生的以防御为主的反应。对人体来说是常见和重要的基本病理过程。身体的各个器官、组织都可以发生炎症。炎症的临床表现为在炎症局部可出现红、肿、热、痛，并伴有不同程度的发热，白细胞增多等功能性改变。临床用药常采用抗菌消炎进行治疗。紫丁香(SpringaoblataLindl)为木樨科丁香属落叶乔木，植物资源丰富，主要分布于中国东北、内蒙古、华北、华东、西北。生于林缘、路旁，多由人工栽培。已被黑龙江省药材标准收载(2001版，1～2)，近年研究表明紫丁香具有抗菌消炎[WangDD，LiuSQ，ChenYJ，etalStudiesonactivecomponentsofSpringaoblata[J]ActaPharmSin(药学学报)，1982，17(12)951-954]、抗病毒[XueJL，ZhangN，TengHM，etalStudiesonantiviralexperimentofJiaDingCapsule[J]InfTraditCinMed(中医药信息)，1997，2471]和保肝利胆[JilinMedicalUniversityContagionOffice，PreparationoftheSpringaoblataleavestabletanditsclinicaleffectsoncaseofacutejaundicedhepatitis[J]ChinTraditHerbDrugs(中草药)，1978，118-19]等生物活性。以丁香叶为原料的中药也有生产和销售，其通用名为炎立消，剂型有片剂、胶囊剂等。以丁香叶为原料的中药提取物具有抗菌、抗病毒、抗炎解热和增强机体的免疫功能的作用，临床上主要用于上呼吸道感染、急慢性支气管炎、急慢性扁桃体炎、大叶性肺炎、病毒性感冒、急慢性乳腺炎、病毒性感冒、急慢性乳腺炎、腮腺炎、细菌性痢疾、胃炎、急性肠炎、淋病及泌尿道感染和做免疫增补剂。是替代化学抗生素，解决抗生素滥用的优秀中药。但是现有的片剂、胶囊剂型使得有效成分易受环境影响，发生变化，因此在使用过程中通常具有胃肠道刺激、导致生物利用度不高。而软胶囊密封性佳，因此主成份较其它固体剂型不易受外界影响，产品稳定性高。在服药后能够保证药物在体内的溶出速率相对稳定，能够保证药物平稳被吸收，同时能够达到相对稳定的生物利用度。在制备工艺方面，分剂量较其他固体剂型准确；能够更好的保证产品质量。申请人通过试验发现，与现有的片剂、胶囊剂相比，对以丁香叶为原料的中药剂型改为软胶囊后，其具有提高生物利用度，降低胃肠道刺激副反应，使得有效成分稳定等优点。
发明内容本发明提供一种软胶囊，其所含内容物是由处理过的丁香叶制成的，有效成分按高效液相色谱法测定以原儿茶酸计算每粒含10～250μg(以下称为炎立消软胶囊)。本发明提供的上述软胶囊，其制备过程是将丁香叶细粉或丁香叶提取物或二者的混合物加入适当的溶剂中，如果需要，加入适量的表面活性剂，制成囊液，再将上述囊液制成软胶囊。本发明提供的上述软胶囊，其中的溶剂可以是植物油、聚乙二醇类物质或其混合物，优选聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、豆油、花生油中的一种或几种。本发明提供的上述软胶囊，其中的表面活性剂可以是吐温类、多醇类表面活性剂，优选吐温-80、甘油、丙二醇中的一种或多种。本发明提供的上述软胶囊，其中丁香叶细粉与溶剂的比例(重量体积比)为1∶1～20，优选1∶5～15；丁香叶提取物与溶剂的比例(重量体积比)为1∶1～20，优选1∶5～15；二者混合物与溶剂的比例(重量体积比)为1∶1～30，优选1∶5～20。本发明提供的上述软胶囊，其中表面活性剂与溶剂的比例可以为0～20∶1～30，优选5～15∶5～25。本发明提供的上述软胶囊，其可以采用滴制法、压制法或旋转膜法制备。本发明提供的上述软胶囊，其可以用于上呼吸道感染、急慢性支气管炎、急慢性扁桃体炎、大叶性肺炎、病毒性感冒、急慢性乳腺炎、病毒性感冒、急慢性乳腺炎、腮腺炎、细菌性痢疾、胃炎、急性肠炎、淋病及泌尿道感染和做免疫增补剂。本发明提供的上述软胶囊，其可以替代化学抗生素。另一方面，本发明还提供一种炎立消软胶囊的制备方法，其是将丁香叶加工制成软胶囊的内容物，其中的有效成分按高效液相色谱法测定以原儿茶酸计算每粒含10～250μg。本发明提供的上述软胶囊的制备方法，其是将丁香叶细粉或丁香叶提取物或二者的混合物加入适当的溶剂中，如果需要，可加入适量的表面活性剂，制成囊液，再将上述囊液制成软胶囊。本发明提供的上述软胶囊的制备方法，其中的溶剂可以是植物油、聚乙二醇类物质或其混合物，优选聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、豆油、花生油中的一种或几种。本发明提供的上述软胶囊的制备方法，其中的表面活性剂可以是吐温类、多醇类表面活性剂，优选吐温-80、甘油、丙二醇中的一种或多种。本发明提供的上述软胶囊的制备方法，其中丁香叶细粉与溶剂的比例(重量体积比)为1∶1～20，优选1∶5～15；丁香叶提取物与溶剂的比例(重量体积比)为1∶1～20，优选1∶5～15；二者混合物与溶剂的比例(重量体积比)为1∶1～30，优选1∶5～20。本发明提供的上述软胶囊的制备方法，其中表面活性剂与溶剂的比例可以为0～20∶1～30，优选5～15∶5～25。本发明提供的上述软胶囊的制备方法，其可以采用滴制法、压制法或旋转膜法制备。本发明提供的上述软胶囊的制备方法，其可以用于上呼吸道感染、急慢性支气管炎、急慢性扁桃体炎、大叶性肺炎、病毒性感冒、急慢性乳腺炎、病毒性感冒、急慢性乳腺炎、腮腺炎、细菌性痢疾、胃炎、急性肠炎、淋病及泌尿道感染和做免疫增补剂。本发明提供的上述软胶囊的制备方法，其可以替代化学抗生素。具体实施例方式以下实施例只是为了清楚的说明该发明所述软胶囊的制备方法，以及其相对于现有剂型所具有的意想不到的、优良的药学效果，对其并不具有任何限定意义。制备实施例实施例1取丁香叶粉碎成细粉，备用；另取丁香叶1000份，加10倍量水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.23～1.27(80℃)的清膏，加入上述细粉111份，混匀，干燥，粉碎成细粉，加入500份(体积比)2％PEG400，甘油20份(体积比)，制成均匀的混悬液。用压制法压制成软胶囊。用HPLC法(用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸(6∶94∶1)为流动相；检测波长为258nm；理论塔板数按原儿茶酸峰计算应不低于3000)检查原儿茶酸的含量，每粒约80μg。实施例2取丁香叶1100份，加加10倍量水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.23～1.27(80℃)的清膏，加入300份(体积比)2％PEG400，15份(体积比)甘油，制成均匀的混悬液。另取明胶冻，分别置于贮液槽中，明胶冻加热至80～90℃，经滴丸机定量控制器使液体定量的通过滴丸机的双层滴头，明胶冻与添加了PEG400和甘油的清膏的混悬液的体积比为1∶2.0～3.0(ml∶ml)，滴入液体石蜡冷却机中，温度控制在12～16℃，使之形成丸粒，置收集器上收集，擦去液体石蜡膜，于10～15℃干燥，吹风，再用20～25℃风烘干，用石油醚洗涤，除去外层液体石蜡，再用95％乙醇洗一次，30～40℃烘干，检出废丸，包装即得。用HPLC法(用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸(6∶94∶1)为流动相；检测波长为258nm；理论塔板数按原儿茶酸峰计算应不低于3000)检查原儿茶酸的含量，每粒约60μg。药效学试验对肺炎链球菌感染的小鼠的治疗中，给予同样剂量的软胶囊剂型和硬胶囊剂型。具体试验方法如下选择昆明种小白鼠20只，空腹体重18～22g，雌雄各半，实验前18h禁食供水，均有合格证。将增毒后的肺炎链球菌在实验前一天定量接种于2ml营养肉汤中，37℃温孵6h。取6h菌液0.1ml转种于10ml营养肉汤中，37℃温孵18h，即得实验原菌液。将原菌液适当稀释后用5％高活性干酵母液稀释至感染动物所需的终浓度。取前述小鼠雌雄各半，均匀分为2组，同性别小鼠随机分组，每组10只小鼠，腹腔注射0.5ml菌量致小鼠感染，随后即刻灌胃给药，观察记录感染后24、48、72、96h的小鼠存活数，并于实验结束后解剖所有小鼠，观察药物对小鼠胃黏膜的损伤。阳性对照组每只给予相当于3粒炎立消胶囊(0.25g/粒)的炎立消硬胶囊内容物，给药组每只给予等量于3粒炎立消硬胶囊的炎立消软胶囊的囊液。结果如下(单位只)24小时存48小时存72小时存96小时存胃黏膜溃疡活数活数活数活数发生数阳性对照组108526给药组108753实验结果表明，炎立消软胶囊较硬胶囊有更好的疗效和较低的胃黏膜损伤率，从而显示出软胶囊对于活性物质稳定性和生物利用度的提高相对于现有剂型所具有的显著效果。权利要求1.一种软胶囊，其所含内容物是由处理过的丁香叶制成的，有效成分按高效液相色谱法测定以原儿茶酸计算每粒含10～250μg。2.权利要求1所述的软胶囊，其制备过程是将丁香叶细粉或丁香叶提取物或二者的混合物加入适当的溶剂中，如果需要，加入适量的表面活性剂，制成囊液，再将上述囊液制成软胶囊。3.权利要求2所述的软胶囊，其中的溶剂可以是植物油、聚乙二醇类物质或其混合物，优选聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、豆油、花生油中的一种或几种。4.权利要求2-3中任一项所述的软胶囊，其中的表面活性剂可以是吐温类、多醇类表面活性剂，优选吐温-80、甘油、丙二醇中的一种或多种。5.权利要求2-4中任一项所述的软胶囊，其中丁香叶细粉与溶剂的比例(重量体积比)为1∶1～20，优选1∶5～15；丁香叶提取物与溶剂的比例(重量体积比)为1∶1～20，优选1∶5～15；二者混合物与溶剂的比例(重量体积比)为1∶1～30，优选1∶5～20。6.权利要求2-5中任一项所述的软胶囊，其中表面活性剂与溶剂的比例可以为0～20∶1～30，优选5～15∶5～25。7.权利要求1-6中任一项所述的软胶囊，其可以采用滴制法、压制法或旋转膜法制备。8.权利要求1-7中任一项所述的软胶囊，其可以用于上呼吸道感染、急慢性支气管炎、急慢性扁桃体炎、大叶性肺炎、病毒性感冒、急慢性乳腺炎、病毒性感冒、急慢性乳腺炎、腮腺炎、细菌性痢疾、胃炎、急性肠炎、淋病及泌尿道感染的治疗和用做免疫增补剂。9.权利要求1-8中任一项所述的软胶囊，其可以替代化学抗生素。10.一种软胶囊的制备方法，其是将丁香叶加工制成软胶囊的内容物，其中的有效成分按高效液相色谱法测定以原儿茶酸计算每粒含10～250μg。11.权利要求10所述的制备方法，其是将丁香叶细粉或丁香叶提取物或二者的混合物加入适当的溶剂中，如果需要，可加入适量的表面活性剂，制成囊液，再将上述囊液制成软胶囊。12.权利要求11所述的制备方法，其中的溶剂可以是植物油、聚乙二醇类物质或其混合物，优选聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、豆油、花生油中的一种或几种。13.权利要求11-12中任一项所述的制备方法，其中的表面活性剂可以是吐温类、多醇类表面活性剂，优选吐温-80、甘油、丙二醇中的一种或多种。14.权利要求11-13中任一项所述的制备方法，其中丁香叶细粉与溶剂的比例(重量体积比)为1∶1～20，优选1∶5～15；丁香叶提取物与溶剂的比例(重量体积比)为1∶1～20，优选1∶5～15；二者混合物与溶剂的比例(重量体积比)为1∶1～30，优选1∶5～20。15.权利要求11-14中任一项所述的制备方法，其中表面活性剂与溶剂的比例可以为0～20∶1～30，优选5～15∶5～25。16.权利要求10-15中任一项所述的制备方法，其可以采用滴制法、压制法或旋转膜法制备。17.权利要求10-16中任一项所述的制备方法，其制得的软胶囊可以用于上呼吸道感染、急慢性支气管炎、急慢性扁桃体炎、大叶性肺炎、病毒性感冒、急慢性乳腺炎、病毒性感冒、急慢性乳腺炎、腮腺炎、细菌性痢疾、胃炎、急性肠炎、淋病及泌尿道感染的治疗和用做免疫增补剂。18.权利要求10-17中任一项所述的制备方法，其制得的软胶囊可以替代化学抗生素。全文摘要本发明涉及一种含有丁香叶提取物的软胶囊及其制备工艺，与现有剂型相比，其具有提高生物利用度，降低胃肠道刺激副反应，保证有效成分稳定等优点。文档编号A61P13/00GK1628799SQ20041005852公开日2005年6月22日申请日期2004年8月18日优先权日2004年8月18日发明者关屹,闫冬申请人:关屹,闫冬