具有抗菌活性的6－o－取代大环内酯类化合物的制作方法
专利名称：具有抗菌活性的6－o－取代大环内酯类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有抗菌活性的大环内酯类化合物、含有这些化合物的药物组合物、利用所述化合物治疗细菌性感染的方法，和这些新化合物的制备方法。
背景技术：
红霉素A至D由下式表示 红霉素 R’R”A -OH-CH3B -H -CH3C -OH-HD -H -H并且它们是公认和有效的抗菌剂。这些化合物被广泛应用在治疗和预防细菌性感染。然而，由于采用其他抗菌剂，已经鉴定出对红霉素具有耐药性或无充分敏感性的细菌菌株。红霉素A对革兰氏阴性菌只具有微弱活性。因此，自始至终需要识别出新的具有改进抗菌活性的大环内酯化合物，这些化合物具有更低的发展耐药性的潜在性，它们具备预期的革兰氏阴性活性，和/或具有意料外的抗靶向微生物的选择性。所以，许多研究人员制备红霉素的化学衍生物试图获得具有改变或改进的抗菌活性的类似物。
美国专利No.5,444,051公开了6-O-取代-3-氧代红霉素A衍生物，其中取代基选自烷基、-CONH2、-CONHC(O)烷基和-CONHSO2烷基。WO 97/10251(公开于1997年3月20日)公开了6-O-甲基3-脱克拉定糖红霉素衍生物。欧洲专利申请596802(公开于1994年5月11日)公开了双环6-O-甲基-3-氧代红霉素A衍生物。WO 92/09614(公开于1992年6月11日)公开了三环6-O-甲基红霉素A衍生物。
发明概述本发明涉及选自由以下组成的化合物式I的化合物 式II的化合物 和式III的化合物 或其药学可接受盐、溶剂化物、酯或前药，其中或(a)Y和Z一起定义基团X，和X选自(1)＝O，(2)＝N-OH，(3)＝N-O-R1，其中R1选自(a)未取代C1-C12烷基，(b)被芳基取代的C1-C12烷基，(c)被取代芳基取代的C1-C12烷基，
(d)被杂芳基取代的C1-C12烷基，(e)被取代杂芳基取代的C1-C12烷基，(f)C3-C12环烷基，和(g)-Si-(R2)(R3)(R4)，其中R2、R3和R4分别独立地选自C1-C12烷基和芳基；和(4)＝N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1如上定义和R5和R6分别独立地选自(a)氢，(b)未取代C1-C12烷基、(c)芳基取代的C1-C12烷基，(d)取代芳基取代的C1-C12烷基，(e)杂芳基取代的C1-C12烷基，和(f)取代杂芳基取代的C1-C12烷基，或R5和R6与它们所相邻的原子一起构成C3-C12环烷基环；或(b)Y和Z之一为氢和另一基团选自(1)氢，(2)羟基，(3)被保护的羟基，和(4)NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基，或R7和R8与它们所连的氮原子一起构成3-至7-元环，当该环为5-至7-元环时，其可以任选地含有选自下列的杂官能团-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基-)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代-杂芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-或-S(O)n-，其中n为1或2；Ra为氢或羟基；Rb为氢或羟基保护基；L是亚甲基或羰基，条件是当L为亚甲基时，T为-O-；T选自-O-、-NH-和-N(W-Rd)-，其中W不存在或选自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-，和Rd选自(1)氢，(2)被一个或多个选自如下的取代基任选取代的C1-C6-烷基(a)芳基，(b)取代芳基，(c)杂芳基，(d)取代杂芳基，(e)羟基，(f)C1-C6-烷氧基，(g)NR7R8，其中R7和R8如上定义，和(h)-CH2-M-R9，其中M选自(i)-C(O)-NH-，(ii)-NH-C(O)-，(iii)-NH-，(iv)-N＝，(v)-N(CH3)-，(vi)-NH-C(O)-O-，(vii)-NH-C(O)-NH-，(viii)-O-C(O)-NH-，(ix)-O-C(O)-O-，(x)-O-，(xi)-S(O)n-，其中n为0、1或2，(xii)-C(O)-O-，(xiii)-O-C(O)-，和(xiv)-C(O)-；和其中R9选自(i)C1-C6烷基，被选自如下的取代基任选取代(aa)芳基，(bb)取代芳基，
(cc)杂芳基，和(dd)取代杂芳基；(ii)芳基，(iii)取代芳基，(iv)杂芳基，(v)取代杂芳基，和(vi)杂环烷基；(3)C3-C7环烷基，(4)芳基，(5)取代芳基，(6)杂芳基，和(7)取代杂芳基；X’选自C1-C10烷基、C3-C10链烯基和C3-C10炔基；Y’和Z’独立地选自(a)任选取代芳基，和(b)任选取代杂芳基，条件是Y’和Z’不同时为苯基，和进一步的条件是当Z’为苯硫基时Y’不是异噁唑；和A、B、D和E独立地选自(a)氢；(b)C1-C6烷基，被一个或多个选自如下的取代基任选取代(i)芳基；(ii)取代芳基；(iii)杂芳基；(iv)取代杂芳基；(v)杂环烷基；(vi)羟基；(vii)C1-C6烷氧基；(viii)由Br、Cl、F或I组成的卤素；和(ix)NR7R8，其中R7和R8如上述定义；
(c)C3-C7环烷基；(d)芳基；(e)取代芳基；(f)杂芳基；(g)取代杂芳基；(h)杂环烷基；和(i)选自上面选项(b)的基团，其进一步被-M-R9取代，其中M和R9定义如上，条件是A、B、D和E中至少两个为氢；或组成AB、AD、AE、BD、BE或DE的任何一对取代基与它们所连的一个或多个原子一起构成3-至7-元环，该环任选地含有选自如下的杂官能团-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基-)-、-N(芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代芳基-C1-C6烷基-)-、-N(杂芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代杂芳基-C1-C6烷基-)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH，-C(O)-NR12-，其中R12选自氢，C1-C3烷基，被芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基取代的C1-C3烷基；-NH-C(O)-和-NR12-C(O)-。
本发明还涉及含有药学有效量的定义如上的式I、II或III的化合物以及药学可接受载体的药物组合物。
本发明还涉及制备式I、II或III的化合物的方法。
本发明进一步涉及在需要所述治疗的宿主哺乳动物中治疗细菌性感染的方法，包括给该哺乳动物施用治疗有效量的定义如上的式I、II或III的化合物。
发明详述在说明书和权利要求书中所用的下列术语具有下面规定的含义。
在此所用的术语“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”和“C1-C12烷基”是指分别由含有1至3、1至6和1至12个碳原子的烃部分通过脱除一个氢所衍生的饱和、直链或支链烃基。C1-C3烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基；C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。C1-C12烷基的实例包括上述全部实例，以及正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
在此所用的术语“C1-C6烷氧基”是指通过氧原子附着在母体分子上的定义如上的C1-C6烷基。C1-C6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
在此所用的术语“C3-C12链烯基”表示由含有2至12碳原子并且具有至少一个碳碳双键的烃部分通过脱除一个氢原子所衍生的一价或二价基团。链烯基包括丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
在此所用的术语“C3-C12炔基”是指由含有2至12个碳原子并且具有至少一个碳碳叁键的烃通过脱除一个氢原子所衍生的一价或二价基团。代表性炔基包括2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
术语“亚烷基”表示由直链或支链饱和烃通过脱除两个氢原子衍生的二价基团，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基亚丙基等。
在此所用的术语“C1-C3-烷基氨基”是指一个或多个通过氮原子附着在母体分子部分的定义如上的C1-C3-烷基，C1-C3-烷基氨基的实例包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基和丙基氨基。
术语“氧代”表示其中位于定义如上的烷基的同一碳原子上的两个氢原子被一个氧原子置换的基团(例如，羰基)。
在此所用的术语“质子惰性溶剂”是指在质子活性上呈相对惰性的溶剂，例如不存在质子供体的作用。实例包括烃类化合物，如己烷和甲苯；例如，卤代烃类化合物，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；杂芳基化合物，例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮；和醚，如乙醚、二甲氧基甲基醚。这些化合物是所属领域技术人员熟知的，并且对于该领域技术人员来说显然各种溶剂或其混合物可以适应具体的化合物和反应条件，这取决于一些因素，例如试剂的溶解度、试剂的反应性和适宜的温度范围。质子惰性溶剂的深入探讨可以参见有机化学著作或专题论文，例如有机溶剂物理特性和纯化方法(Organic SolventsPhysical Properties和Methods of Purification)，第4版.，John A.Riddick等编辑，Vol.II，刊在Techniques of ChemistrySeries中.John Wiley & Sons，NY，1986。
在此所用的术语“芳基”是指具有一个或两个芳环的一-或双环碳环，包括苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基等。所述芳基(包括双环芳基)可以未取代或被1、2或3个独立选自如下的取代基取代低级烷基、取代低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氰基、羟基、卤代、巯基、硝基、甲醛、羧基、烷氧基羰基和酰胺。此外，取代芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
术语“C3-C12-环烷基”表示由单环或双环饱和碳环化合物通过脱除一个氢原子所衍生的一价基团。实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。
在此所用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR’的基团，其中R’是定义如上的烷基。烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
术语“二烷基氨基”是指具有结构-NR’R″的基团，其中R’和R″独立地选自定义如上的烷基。此外，R’和R″可以一起任选地为-(CH2)k-，其中k是2至6的整数。二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、哌啶子基等。
术语“卤代烷基”表示具有1、2或3个与其相连的卤素原子的烷基，例如氯代甲基、溴代乙基、三氟甲基等。
术语“烷氧基羰基”是指酯基，例如通过羰基与母体分子相连的烷氧基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
术语“硫代烷氧基”是指通过硫原子与母体分子相连的定义如上的烷基。
在此所用的术语“甲醛”是指式-CHO的基团。
在此所用的术语“羧基”是指式-CO2H的基团。
在此所用的术语“酰胺”是指式-CONHR’R″的基团，其中R’和R″独立地选自氢或烷基，或R’和R″可以一起任选地成为-(CH2)k-，其中k是2至6的整数。
在此所用的术语“杂芳基”是指具有5至10个环原子且一个环原子选自S、O和N的环状芳族基团；1、2或3个环原子可以是独立选自S、O和N的附加杂原子；并且其余环原子为碳原子，该基团通过任意环原子与分子的其他部分相连，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
在此所用的术语“杂环烷基”是指非芳环部分不饱和和完全不饱和的3-至10-元环系，其包括大小为3至8个原子的单环以及可以含有与非芳环稠合的芳族六元芳基或杂芳基环的双-或三-环。这些杂环烷基环包括那些具有1至3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的环，其中氮和氧杂原子可以被选择性氧化，并且氮杂原子可以被选择性地季铵化。
代表性杂环包括吡咯烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
具体的杂环烷基环包括3-甲基哌啶、4-(二苯基甲基)哌嗪、4-(2-(双-(2-丙烯基)氨基)乙基)哌嗪、4-(2-(二乙基氨基)乙基)哌嗪、4-(2-氯代苯基)哌嗪、4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-硝基苯基)哌嗪、4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪、4-羟基-4-苯基哌啶、4-羟基吡咯烷、4-甲基哌嗪、4-苯基哌嗪、4-哌啶基哌嗪、4-((2-呋喃基)羰基)哌嗪、4-((1，3-二氧杂环戊烷-5-基)甲基)哌嗪、6-氟-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉、1，4-二氮杂环庚烷、2，3-二氢吲哚基、3，3-二甲基哌啶、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、氮杂环辛烷、十氢喹啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代吗啉、三唑等。
在此所用的术语“杂芳基烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分相连的定义如上的杂芳基，其中所述亚烷基具有1至4个碳原子。
在此所用的“羟基保护基”是指容易脱除的基团，其在所属技术领域中已知可以用于保护羟基在合成过程中不发生不利反应并且可以选择性地脱除。所属领域熟知羟基保护基的应用能够防止在合成过程中发生不利反应，并且许多保护基为已知基团，参见，例如，Greene&Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，2版，John Wiley & Sons，New York(1991)。
羟基保护基的实例包括甲基硫代甲基、叔-二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基；醚如甲氧基甲基，和酯，包括乙酰苯甲酰基等。
在此所用的术语“酮保护基”是指易于脱除的基团，其在所属领域中已知可用于保护酮基在合成过程中不发生不利反应并且可以有选择地脱除。所属领域熟知酮保护基的应用可以防止合成过程中不利反应，并且许多此类保护基为已知基团。参见，例如，Greene和Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，2版，John Wiley & Sons，New York(1991)。酮保护基的实例包括缩酮、肟、O-取代肟，例如O-苄基肟、O-苯基硫代甲基肟、1-异丙氧基环己基肟等。
术语“保护羟基”是指用定义如上的羟基保护基保护的羟基，包括，例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、甲氧基甲基。
在此所用的术语“取代芳基”是指其上1、2或3个氢原子独立地被Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、卤代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、甲醛、羧基、烷氧基羰基和酰胺置换的定义如上的芳基。此外，任一取代基可以是芳基、杂芳基或杂环烷基。取代芳基也包括四氟苯基和五氟苯基。
在此所用的术语“取代杂芳基”是指其上1、2或3个氢原子独立地被Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、卤代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、甲醛、羧基、烷氧基羰基和酰胺置换的定义如上的杂芳基。此外，任一取代基可以是芳基、杂芳基或杂环烷基。
在此所用的术语“取代杂环烷基”是指其上1、2或3个氢原子独立地被Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、卤代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、甲醛、羧基、烷氧基羰基和酰胺置换的定义如上的杂环烷基。此外，任一取代基可以是芳基、杂芳基或杂环烷基。
本发明的化合物中可能存在多个不对称中心。除非另外指出，本发明涉及不同的立体异构体及其混合物。所以，每当价键用波折线表示时，其是指可能存在立体异构体的混合物或指定或未指定取向的独立异构体。
本发明的实施优选那些式I、II和III的化合物，其中X’、Y’和Z’联合构成基团R，并且R选自组成如下的基团-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(4-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基)，
-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-甲酰氨基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-乙氧基羰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-N，N-二甲基甲酰氨基-3-吡啶基)-2噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-N’，N’-二甲基肼基羰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-氯苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3，5-二氯苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-甲基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-三氟甲基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-硝基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-呋喃基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)，-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)，-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)，-(CH2)-C≡C-(2，2’-双噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(2-(5-氯-2-噻吩基)噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(2，3’-双(噻吩基))，-(CH2)-C≡C-(5-(2-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(4-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-甲基-5-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(1-甲基-2-咪唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-喹喔啉基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-苯并苯硫基)-2-噻吩基)，
-(CH2)-C＝-C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-苯并苯硫基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(1H-咪唑基-1-基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(3-(2-呋喃基)-6-喹啉基)，-C(H)＝CH-(5-(2-噻吩基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-苯基-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡啶基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(3-喹啉基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(5-嘧啶基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(4-异喹啉基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-呋喃基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-(1，3-噻唑基))-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-(三甲基硅烷基)-1，3-噻唑-5-基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(1，3-噻唑基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-氨基-(1，3-噻唑-5-基))-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-氨基-(1，3-噻唑-5-基))-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(3-吡啶基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-溴-(1，3-噻唑-2-基))-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(2-噻吩基)-5-噻唑基)，-C(H)＝CH-(2-(2-吡嗪基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-嘧啶基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-(1，3-噻唑-5-基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-(1，3-噻唑基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(4-嘧啶基)-2-噻吩基)，
-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(4-(2-噻吩基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3，4-二氯苯基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(5-(1，3-噻唑基))-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(2，2’-双噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3-噻吩基)-2-噻吩基)，和-C(H)＝CH-(5-(2-呋喃基)-2-噻吩基)。
在此所用的术语“药学可接受盐”在医学判断的范围内是指适合与人体和低等动物的组织相互接触的不具有过度毒性、刺激性、变态反应等并同等具有合理的有益/危害比的盐。所属技术领域熟知药学可接受盐，例如S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)中详细描述了药学可接受盐。此类盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中就地制成，或单独通过游离碱官能团与适当酸反应制成。药学可接受的无毒酸盐的实例是氨基与无机酸形成的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸；或与有机酸形成的盐，该有机酸例如为乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；或通过所属领域所用的其他方法如离子交换形成的盐。其它药学可接受盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2羟基-乙磺酸盐、乳糖酸、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适宜时，药学可接受盐包括利用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
在此所用的术语“药学可接受酯”是指在体内水解的酯，并且包括在人体内容易分解释放出母体化合物或其盐的那些酯。适用的酯基包括，例如，由药学可接受的脂族羧酸所衍生的那些酯，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷双酸，其中各烷基或链烯基部分优选具有不超过6个的碳原子。酯的具体实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯和乙酸琥珀酸酯。
在此所用的术语“药学可接受前药”是指本发明化合物的前药，在医学评判的范围内，所述化合物适宜与人体和低等动物的组织接触但具有不适当的毒性、刺激性、变态反应等及合理的有效/危害比例，并且在其预定应用中有效；和可能的话，是指本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指可在体内迅速转化成为上式母体化合物的化合物，例如在血液中水解。T.Higuchi & V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries，和在Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association和PergamonPress，1987中提供了全面的讨论。
本发明的代表性化合物的体外抗菌活性分析如下制备12个含有试验化合物的连续含水稀释液与10mL的灭菌脑心浸液(BHI)琼脂(Difco 0418-01-5)混合的培养皿。利用Steers接种环(replicatorblock)，各平板接种1∶100(或1∶10的缓慢生长菌株，例如微球菌属和链球菌属)高达32种不同微生物的稀释液。接种平板在35-37℃下培养20至24小时。此外，利用不含有试验化合物的BHI琼脂制备对照平板并且在各试验开始和结束时培养。
同样制备含有对被测生物具有已知敏感模式并与试验化合物属于同类抗生素的化合物的附加平板，培养作为另外的对照，由此提供试验和试验之间的可比较性。红霉素符合这种目的。
培养后，目测各平板。最小抑制浓度(MIC)被定义为和生长对照物对比，药物在接种点产生无生长、轻微模糊或稀疏分离的菌落的最低药物浓度。该试验的结果如表1所示，证实了本发明化合物的抗菌活性。
表1选定化合物的MIC
表1(续)
表1(续)
本发明的药物组合物含有治疗有效量的、与一种或多种药学可接受载体配制在一起的本发明化合物。在此所用的术语“药学可接受载体”是指无毒、惰性的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料或任意种类的制剂辅料。可以作为药学可接受载体的材料的某些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油，例如花生油、玉米籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水，等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒的相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧剂也可以存在于所述组合物中，按照调剂师的判断。本发明的药物组合物可以经口服、经直肠、经肠胃外、经池内、经阴道内、经腹膜内、经局部(利用散剂、软膏或滴剂)、经颊或作为口腔或经鼻喷雾剂对人和其它动物给药。
口服给药的液体剂型包括药学可接受乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性成分以外，液体剂型可以含有所属领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基聚酰胺；油(特别是玉米籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻的油)；甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以含有辅剂，例如湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如灭菌可注射水或油性混悬液可以按照所属领域的已知方法、利用适当的分散或湿润剂和助悬剂配制。灭菌可注射制剂也可以是存在于无毒、肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如存在于1，3-丁二醇的溶液。可接受的载体和可使用的溶剂为水、林格氏溶液U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，灭菌非挥发油常常作为溶剂或助悬介质使用。出于这种目的，可以采用任何温和的非挥发油，包括合成单-或二-甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用来制备可注射制剂。
可注射制剂可以灭菌，例如通过细菌滞留滤膜过滤，或通过与灭菌剂混合成为无菌固体组合物的形式，该组合物可以在使用之前溶解或分散在无菌水或其他灭菌可注射介质中。
为了延长药物的效果，常常希望减慢皮下或肌肉内注射药物的吸收。这可以通过采用具有低水溶解度的结晶或无定形物质的液体混悬液来实现。药物吸收的速率取决于溶解的速率，也就是，其可以由晶体粒度和结晶形状决定。或者，肠胃外给药药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮在油载体内来实现。通过在生物可降解聚合物如聚交酯聚乙交酯中形成药物的微囊骨架可以制备可注射长效制剂。根据药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的本质，可以控制药物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。通过将药物截留在与机体组织相容的脂质体或微乳液中也可以制得长效可注射制剂。
直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适当的无刺激赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合而成，所述赋形剂或载体在室温下为固体而体温下为液体，由此可以在直肠或阴道腔溶化并且释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或填料，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延迟剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵盐，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油一硬脂酸酯，h)吸附剂，例如高岭土和皂土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，和它们的混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型也可以含有缓冲剂。
类似种类的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊的填充物，所述胶囊采用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等作为赋形剂。
片剂、糖衣丸剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制成具有包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物制剂领域中熟知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是只释放活性成分或任选地以延迟方式优先将活性成分释放在肠道某部分的组合物。可以采用的包埋组合物实例包括聚合物和蜡。
类似种类的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊的填充物，所述胶囊采用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等作为赋形剂。
活性化合物还可以成为具有一种或多种上述赋形剂的微囊形式。片剂、糖衣丸剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制成为具有包衣和外壳，例如肠溶包衣、控释包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣。在所述固体剂型中，活性化合物可以和至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照日常实践，所述剂型也可以含有除惰性稀释剂以外的附加物质，例如制片润滑剂和其他片剂助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型还可以含有缓冲剂。它们可以选择性地含有遮光剂，并且可以是只释放活性成分、或任选地以延迟方式优先将活性成分释放在肠道的某部分的组合物。可以采用的包埋组合物实例包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏、膏剂、霜剂、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性成分在灭菌条件下与药学可接受载体混合，并且可以采用任何必要的防腐剂或缓冲剂。眼用制剂、滴耳剂、eyd ns也在本发明范围的考虑之内。
软膏、膏剂、霜剂和凝胶除了本发明的活性成分以外可以含有赋形剂，例如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
散剂和喷雾剂除了本发明的化合物以外可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙聚酰胺粉，和这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规抛射剂，例如氯氟烃类化合物。
透皮贴剂具有向机体提供控释化合物的另一优越性。通过将所述化合物溶解或分散在适当介质中可以制备此类剂型。吸收促进剂也可以用于提高化合物穿透皮肤的通量。利用控速膜或通过把化合物分散在高分子基质或凝胶中可以控制速率。
通过给患者施用治疗有效量的本发明化合物能够治疗或预防患者如人体或低等哺乳动物中的细菌性感染，其中给药的量和时间是指获得预期效果所必需的。本发明化合物的所谓“治疗有效量”是指足够治疗细菌性感染、以合理的有效/危害比例应用在任何医学治疗中的化合物的用量。然而应理解，本发明的化合物和组合物的全天用法应由主治医师在医学判断的范围内作出决定。对于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平应取决于多种因素，包括被治疗的疾病和疾病的严重性；所用具体化合物的活性；患者的年龄、体重、全身健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药途径，和所用具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用具体化合物合用或结合的药物；和医学领域中公认的类似因素。
本发明化合物对于人体或其他哺乳动物一次或分次给药的全天剂量可以是，例如0.01至50mg/kg体重，或更常为0.1至25mg/kg体重。单剂量组合物可以含有上述量或其约数构成日剂量。通常，按照本发明治疗方案包括给需要所述治疗的患者施用约10mg至约2000mg的本发明化合物/天，每天给药1次或分数次给药。
反应路线和实施例中包括下列缩写Ac为乙酸酯(盐)；dba为二亚苄基丙酮；THF为四氢呋喃；DME为二甲氧基乙烷；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；TFA为三氟乙酸；DMSO为二甲基亚砜；和TMS为三甲基硅烷基。起始原料、试剂和溶剂购自Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)。
结合下面的合成反应路线可以更好地理解本发明的化合物和方法，其中举例说明可以制备本发明化合物的方法。式I、II和III的化合物可以通过不同的合成途径制备。代表性方法如下面的反应路线1-12所示。基团R、Rb、L和T如上述定义，除非另外指出。对于所属技术人员普通技术人员显而易见的是，属于式I、II和III中的其他化合物可以通过更换下列合成中的适当反应物和试剂合成。所属领域的技术人员还理解，选择性保护和脱保护步骤以及步骤本身的顺序可以以不同次序进行，这取决于R、Rp、L和T，目的在于顺利完成式I、II和III的化合物的合成。
红霉素A向1的转化公开在美国专利4,990,602；4,331,803，4,680,368和4,670,549和欧洲专利申请EP 260,938中，这些公开文献分别在此引入作为参考。简单而言，红霉素A的C-9-羰基可以保护为肟。优选的C-9-羰基保护基是＝N-O-Rx或＝N-O-C(Ry)(Rz)(-O-Rx)，其中Rx为(a)C1-C12-烷基，(b)芳基取代的C1-C12-烷基，(c)取代芳基取代的C1-C12-烷基，(d)杂芳基取代的C1-C12-烷基，(e)取代杂芳基取代的C1-C12-烷基，(f)C3-C12-环烷基，或(g)-Si-(Rd)(Re)(Rf)，其中Rd、Re和Rf是C1-C12-烷基或-Si(芳基)3，和其中Ry和Rz独立地为(a)氢，(b)C1-C12-烷基，(c)芳基取代的C1-C12-烷基，或(d)取代芳基取代的C1-C12-烷基，或Ry和Rz与它们附着的碳原子一起构成C3-C12-环烷基环。优选的羰基保护基是O-(1-异丙氧基环己基)肟。
C-9保护红霉素A的2’-和4”羟基可以用羟基保护基前体在质子惰性溶剂中处理。羟基保护基前体包括乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄酯、六甲基二硅氮烷或三烷基硅烷基卤化物。
质子惰性溶剂的实施例包括二氯甲烷、氯仿、THF、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、二乙基亚砜、DMF、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷三酰胺，它们的混合物；和这些溶剂之一和乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯或丙酮的混合物。质子惰性溶剂对该反应无不利影响并且优选二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。C-9保护的红霉素A的2’-和4″-羟基的保护反应可以顺序或同时进行。优选的保护基包括乙酰基、苯甲酰基和三甲基硅烷基。尤其优选的保护基为三甲基硅烷基。有关提供最有效的保护基和溶剂的全面探讨由Greene & Wuts描述在有机合成中的保护基，第2版，John Wiley & Son，Inc.，1991中。
反应路线1 如反应路线1所示，醇1向醚2的转化可以利用烷化剂在碱的存在下实现。烷化剂包括烷基氯化物、溴化物、碘化物或磺酸烷基酯。其他烷化剂的实例为烯丙基溴化物、炔丙基溴化物、溴苄、2-氟乙基溴化物、4-硝基苄基溴化物、4-氯苄基溴化物、4-甲氧基苄基溴化物、α-溴-对甲苯基氰、肉桂基溴化物、4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴化物、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基砜、3-溴-1-三甲基硅烷基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2-丁炔、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-溴甲基喹啉、溴乙腈、环氧氯丙烷、溴氟甲烷、溴代硝基甲烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴乙酰胺、2-溴苯乙酮、1-溴-2-丁酮、溴氯甲烷、溴甲基苯基砜和1，3-二溴-1-丙烯。磺酸烷基酯的实例为甲苯磺酸烯丙基酯、三氟甲磺酸3-苯基丙基酯和甲磺酸正丁酯。所用溶剂的实例为质子惰性溶剂，如(DMSO)、二乙基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺、它们的混合物或这些溶剂之一与乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯或丙酮的混合物。可以采用的碱的实例为氢氧化钾、氢氧化铯、四烷基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾，和碱金属醇化物，例如异丙醇钾、叔丁醇钾和异丁醇钾。尤其优选的制备2的方法是在DMSO/THF混合物中以氢氧化钾作为碱、用炔丙基溴处理醇1。2向3的转化可以按照Geene所述方法完成。2’-和4”-羟基的脱保护的优选条件(在乙腈和水中用乙酸脱保护)可以伴随脱除1-异丙氧基环己基，在C-9上提供未烷基化肟(＝N-OH)。如果不这样，随后可以在单独的步骤中完成上述转化。可以按照Greene所述方法完成3提供中间体4的去肟化作用。去肟化试剂的实例为亚硝酸(通过亚硝酸钠与酸如HCl、H2SO4和TFA的反应就地生成)和存在于质子溶剂中的无机氧化硫类化合物，如亚硫酸钠、焦硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、连二硫酸钠、硫代硫酸钾和偏亚硫酸氢钾。质子溶剂的实例水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、三甲基硅醇或其混合物。去肟化反应也可以利用有机酸实现，例如甲酸、乙酸和TFA。酸的用量是约1至约10当量/当量的3。在优选实施方式中，去肟化作用采用亚硝酸钠和无机酸如HCl在乙醇和水中进行，得到预期的6-O-取代红霉素中间体4，其中R为炔丙基。
反应路线2 如反应路线2所示，4向中间体5的转化可以利用上述2’-和4”-羟基的保护方法实现。5向6的转化可以与过量的碱金属氢化物或双(三甲基硅烷基)酰胺在羰基二咪唑存在下、于质子惰性溶剂中、在约30℃至室温下反应约8至约24小时得到6。碱金属可以是钠、钾或锂并且质子惰性溶剂可以是上述溶剂之一。该反应必需冷却或加热到约-20℃至约70℃，这取决于所用的条件，反应温度优选约0℃至约室温。反应需要约0.5小时至约10天、优选约10小时至2天完成。该反应路线的各部分按照Baker等在J.Org.Chem.，1988，53，2340所述方法进行，该文献在此引入作为参考。室温下通过用液氨处理20小时实现6向环状氨基甲酸酯7，式I化合物的前体的转化。
反应路线3 如反应路线3所示，7可以通过用弱酸性水溶液水解前者或酶促水解脱去3-羟基上的克拉定糖部分转化为8。代表性的酸包括稀盐酸、硫酸、过氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或TFA。适合该反应的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮及其混合物。反应试剂一般为约0.5至约24小时。优选的反应温度为约-10℃至约60℃，这取决于所选择的方法。另外，5可以按照7向8的转化方法用酸处理除去3-羟基上的保护克拉定糖基，并且分别按照所述的5向6的转化和6向7的转化用碱和羰基二咪唑、随后用氨处理，得到8。8向9的转化可以通过Corey-Kim反应利用N-氯琥珀酰亚胺-二甲基硫醚或通过改进的Swern氧化法利用碳二亚胺-DMSO复合物将3-羟基氧化为3-氧代基团来实现。在一个优选方法中，约-10至约25℃下，将8加入在氯代溶剂如二氯甲烷或氯仿中预制的N-氯琥珀酰亚胺-二甲基硫醚复合物中。搅拌约0.5至约4小时后，加入叔胺如三乙胺或二异丙基乙胺生成9，式I混合物的前体。
反应路线4 如反应路线4所示，4(得自反应路线2)还可以用酸处理脱除3-羟基上的克拉定糖基(按照所述的7向8的转化)生成11a，(b)保护(按照所述的4向5的转化)，生成11b，(c)氧化(按照所述的8和9的转化)生成12，和(d)用氢化钠和羰基二咪唑处理(按照所述的5向6的转化)生成13。
反应路线5 如反应路线5所示，15，生成式II化合物的前体是通过用乙二胺在适当溶剂如含水乙腈、DMF或含水DMF中处理13生成14，14随后与邻近的C-9羰基、通过分子内缩合制备15。由14生成15的优选条件为存在于适当有机溶剂如乙醇或异丙醇中的稀乙酸或盐酸。
反应路线6 如反应路线6所示，16，生成式III的化合物的前体，通过用肼在适当溶剂如乙腈、DMSO、DMF或其混合物在约室温至约100℃下处理中间体13可以制备16。在一个优选实施方式中，13用肼在DMF中于约58℃的温度下处理。
反应路线7通用途径1
通用途径2 中间体9、15和16可以通过许多途径分别转化为式I、II和III。两种优选的通用途径如反应路线7所示。在通用途径1中，9、15或16的6-O炔丙基与R前体基团如X1-Ar1-Ar2反应，其中Ar1和Ar2相同或不同且是未取代或取代芳基，或是未取代或取代杂芳基，和X1是一个任意数的共价键前体，例如卤化物(优选溴化物和碘化物)或磺酸酯，生成式I、II和III的化合物。在通用途径2中，6-O炔丙基与双官能化芳基或杂芳基R前体反应，X1-Ar1-X2，得到预官能化偶联前体18，其中X2是磺酸酯的卤化物，其随后与前体基团X3-Ar2偶联，其中X3是共价键前体如卤化物(优选溴化物和碘化物)、磺酸酯、三烷基锡烷、烃基代硼酸或硼酸酯，生成式I、II和III的化合物。该偶联反应在PdII或Pd(O)催化剂与助催化剂如膦类化合物(优选三苯基膦)、胂类化合物(优选三苯基胂)、胺类化合物(优选吡啶和三乙基胺)和无机碱(优选碳酸钾或氟化铯)的存在下、于极性质子惰性溶剂(如DMF、DMSO、DME、乙腈、THF或其混合物)中、在约室温至约150℃下进行，这取决于所选的偶联方法和X1、X2和X3的本质。有关偶联方法、试剂和过渡金属催化偶联的溶剂的综述由Larock在ComprehensiveOrganic Transformations.A Guide to Functional GroupPreparations，VCH Publishers，New York(1989)中提供。
反应路线8 如反应路线8所示，9的6-O-炔丙基可以用硼烷-THF、在质子惰性溶剂中、于约-20℃至约室温下衍生化生成乙烯基代硼酸衍生物。这种化学可以例如为9向19的转化。乙烯基硼酸可以进而在Suzuki条件下与X1-Ar1-Ar2或X1-Ar1-X2试剂、催化剂和反应路线7中所述的助催化剂反应生成本发明的其他化合物。有关Suzuki条件的全面探讨公开在Chemical Reviews，1995，Vol.95，No.7，2457-2483中。
反应路线9 如反应路线9所示，19向式I化合物的一步转化可以采用通用途径1所述的化学实现(反应路线7)。
反应路线10 如反应路线10所示，19向式I化合物的两步转化可以采用通用途径2所示的化学法、经中间体20实现(反应路线7)。
反应路线11 如反应路线11所示，通用途径1也可以采用6-O-烯丙基衍生物21制备式I的化合物。21的合成公开在美国专利No.5,866,549，实施例1的步骤la-g和实施例102的步骤120a-c中，该专利的公开内容在此引入作为参考。
反应路线12 如反应路线12所示，通用途径2也可以利用6-O-烯丙基衍生物21制备式I的化合物。
实施例结合下列实施例可以更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例举例说明而不是限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
实施例1式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T为-NH-，R为-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)步骤la由反应路线1制备化合物20℃下，用炔丙基溴(80％(重量)，存在于甲苯中，27mL，0.24mol)处理得自反应路线1的化合物1(100g，0.0969mol)在新蒸馏THF(500mL)和无水DMSO(200mL)中的搅拌溶液，随后在25分钟内滴加粉状KOH(13.6g，0.24mol)在DMSO(300mL)中的溶液/浆液，0℃下剧烈搅拌1小时，随后用粉状KOH(10.9g，0.19mol)和炔丙基溴(80％(重量％)，存在于甲苯中，0.19mol)处理，随后将0℃下搅拌1.5小时反复三次直至通过TLC(98∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)判断该反应完成了60-65％。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(1.5L)和水(1L)稀释，0℃下搅拌5分钟，并且在分液漏斗中搅动。分离所得有机层，依次用水(1L)和盐水(2×500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到108g深褐色泡沫，其无需进一步纯化直接用于步骤lb。
MS(FAB)m/z 1071(M+H)+。步骤lb由反应路线1制备化合物3存在与乙腈(300mL)中的由步骤la获得的产物(108g)的混悬液依次用水(150mL)和冰醋酸(200mL)处理，室温下搅拌20小时，和40℃下浓缩，得到褐色泡沫。将泡沫溶于乙酸乙酯(750mL)，依次用5％碳酸钠水溶液(2×250mL)和盐水(2×250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到74g的粗品肟，为褐色泡沫，其无需进一步纯化可用于步骤lc中。步骤lc由反应路线1制备化合物4由步骤lb制得的产物(74g)在乙醇(50mL)中的溶液依次用水(550mL)和亚硝酸钠(33g，0.48mol)处理，室温下搅拌15分钟，用4M HCl(125mL，0.48moles)处理15分钟，70℃下加热2小时。冷却至室温，用乙酸乙酯(1.3L)稀释，依次用5％碳酸钠水溶液(2×350mL)和盐水(2×300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上利用98∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵纯化，得到45g黄色泡沫。该泡沫由热的乙腈结晶，得到27g预期产物，其为米色结晶。MS(APCI)m/z 772(M+H)+。步骤ld由反应路线2制备化合物5由步骤lc制备的产物(18.9g，24.5mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液依次用4-(二甲基氨基)吡啶(105mg，0.86mmol)和三乙胺(7.16mL，51mmol)处理，在冷却水浴中冷却至15-20℃，用乙酸酐(5.5mL，58mmol)处理约5分钟，室温下搅拌4.5小时，用乙酸乙酯(300mL)稀释，依次用5％碳酸钠水溶液(2×100mL)、水(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到21g预期产物，为白色泡沫，其无需进一步纯化就可用于步骤le。步骤le由反应路线2制备化合物6室温下，得自步骤ld的产物(92.38g，0.108mol)在THF(350mL)和DMF(175mL)中的溶液用1，1’-羰基二咪唑(61.26g，0.378mol)处理，冷却至0℃，用氢化钠(60％分散体，存在于矿物油中，5.4g，0.135mol)处理约1小时，0℃下继续搅拌30分钟，室温下搅拌3小时，重新冷却至0℃，用乙酸乙酯(800mL)稀释，依次用5％碳酸氢钠水溶液(200mL)、水(2×500mL)和盐水(2×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到104g的预期产物，为深黄色泡沫，其无需进一步纯化就可用于步骤lf。MS(ESI)m/z 932(M+H)+.步骤lf由反应路线2制备化合物7在密封反应容器中，得自步骤le的产物(52g，55.8mmol)在乙腈(500mL)中的溶液于-78℃下用液氨(500-600mL)处理，室温下搅拌24小时，首先通过在室温和常压下蒸发胺浓缩，最后浓缩除去乙腈。粗产物(52g)通过闪式色谱在硅胶上、利用3∶7丙酮/己烷至1∶1丙酮/己烷的梯度纯化，得到32g的标题化合物，为黄色泡沫。步骤lg由反应路线3制备化合物80℃下，得自步骤lf的产物(63.92g，72.55mmol)在1∶1乙醇/水(600mL)中的混悬液用4N HCl(393mL，1860mmol)处理约20分钟，室温下搅拌24小时，重新冷却至0℃，用水(200mL)稀释，用4N氢氧化钠溶液调整pH9-10，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到62.1g的黄色泡沫。该泡沫自1.5∶1乙酸乙酯/己烷(115mL)结晶得到34g的预期产物，其为白色固体。MS(ESI)m/z 681(M+H)+。步骤lh由反应路线3制备化合物9-10℃下，N-氯琥珀酰亚胺(10.86g，81.66mmol)在无水二氯甲烷(450mL)中的溶液用二甲硫醚(6.98mL，95.27mmol)处理约10分钟，继续搅拌10分钟，用步骤lg所得产物(37.02g，54.44mmol)于无水二氯甲烷(450mL)中的溶液处理35分钟，-10℃下继续搅拌25分钟，用三乙胺(7.57mL，54.44mmol)处理约10分钟，-10℃下另外搅拌50分钟，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用3∶7至1∶1丙酮/己烷纯化得到31.9g的预期产物，为浅黄色泡沫。MS(ESI)m/z 679(M+H)+.步骤li选项1式I的化合物Rb为CH3C(O)-，L为-C(O)-，T为-NH-，R为-(CH2)-C≡C-(5-碘-2-噻吩基)步骤lh所得产物(5.02g，7.40mmol)、2，5-二碘噻吩(5.47g，16.29mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.103g，0.148mmol)和碘化铜(I)(0.014g，0.074mmol)在三乙胺(18mL)和乙腈(6mL)中的浆液在60℃下加热3小时，室温下搅拌48小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用40∶60至1∶1丙酮-己烷纯化得到4.54g(69.4％)的预期产物，为黄色泡沫。MS(APCI)m/z 887(M+H)+.步骤li选项2式I的化合物Rb为CH3C(O)-，L为-C(O)-，T为-NH-，R为-(CH2)-C≡C-(5-溴-2噻吩基)实施例lh所得产物(10.8g)按照步骤li，选项1所述处理(用2，5-二溴噻吩代替2，5-二碘噻吩)得到8.81g的预期产物。MS(APCI)m/z 841(M+H)+.步骤lj式I的化合物Rb为CH3C(O)-，L为-C(O)-，T为-NH-，R为-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(300mg，0.34mmol)、2-三正丁基甲锡烷基吡啶(312mg，0.85mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(38mg，0.034mmol)和溴化铜I(2.4mg，0.017mmol)在脱气1，4-二噁烷(2.5mL)中的溶液在90℃下加热21小时并且浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用35∶65至1∶1丙酮-己烷纯化，得到170mg的黄色泡沫。步骤lk式I的化合物Rb为H，L为-C(O)-，T为-NH-，R为-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)步骤lj所得产物溶于甲醇(10mL)中，室温下搅拌6小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用98∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵纯化，得到136mg的预期产物，为黄色泡沫。MS(APCI)m/z 796(M+H)+；13C NMR(100 MHz，CDCl3) 216.6，205.1，169.3，157.7，152.1，149.5，145.8，136.5，133.4，124.5，124.3，122.0，118.9，103.1，90.6，83.5，79.4，79.4，77.3，77.3，70.2，69.5，65.8，58.2，51.7，51.0，46.6，44.7，40.2，38.7，37.3，28.3，22.5，21.1，19.7，18.0，14.7，14.5，13.6，13.6，10.5；高分辨MS(FAB)C42H58N3O10S计算值(M+H)+796.3843.实测值796.3826.
实施例2式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-.
R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(250mg)按照步骤lj和lk所述处理(用3-三-正丁基甲锡烷基吡啶代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到61mg的预期产物。高分辨MS(FAB)计算值(M+H)+C42H58N3O10S796.3843.实测值796.3826.
实施例3式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-.
R是-(CH2)-C≡C-(5-(4-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(350mg)按照步骤lj和lk所述处理(用4-三-正丁基甲锡烷基吡啶代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到105mg的预期产物。高分辨MS(ESI)C42H58N3O10S计算值(M+H)+796.3843.实测值796.3833.
实施例4式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤4a式I的化合物Rb是-C(O)CH3，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)在加压瓶中，步骤li，选项1所得产物(250mg)、六甲基二锡(100mg)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(16mg)和5-溴嘧啶(49mg)在甲苯(4mL)中的溶液在100℃下加热18小时，冷却，浓缩。残余物在硅胶上用98∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵纯化得到80mg的预期产物。步骤4b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤4a所得产物(126mg)在甲醇(5mL)中搅拌20小时和浓缩，得到118mg预期产物。高分辨MS(FAB)C41H57N4O10S计算值(M+H)+797.3790.实测值797.3793.
实施例5式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(250mg)按照步骤lj和lk所述处理(用2-三-正丁基甲锡烷基嘧啶代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到41mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C41H57N4O10S计算值(M+H)+797.3790.实测值797.3795.
实施例6式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(252mg)按照步骤lj和lk所述处理(用2-三-正丁基甲锡烷基吡嗪代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到93mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C41H57N4O10S计算值(M+H)+797.3790.实测值797.3784.
实施例7式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤7a式I的化合物Rb是CH3C(O)，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)Pd2(dba)3(96mg，0.105mmol)和三苯基胂(128mg，0.42mmol)在脱气乙腈(6mL)中的溶液搅拌30分钟，依次用步骤lh的产物(1.04g，1.4mol)、2-溴-5-(4-嘧啶基)噻吩(0.607g，2.5mmol)和碘化酮I(2.7mg，0.014mmol)处理，80℃下搅拌2小时，冷却，用乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)处理，经粉状硅藻土(Celite)过滤。除去水，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物在硅胶上用98∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵层析得到724mg的预期产物。步骤7b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤7a所得产物(724mg)在甲醇(15mL)中的溶液搅拌48小时并且浓缩。残余物在硅胶上用98∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵提纯得到413mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C41H57N4O10S计算值(M+H)+797.3790.实测值797.3787.
实施例8式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(250mg)按照步骤4a和4b所述处理(用5-溴烟酰腈(nicotinonitrile)代替5-溴嘧啶)得到115mg预期产物。高分辨MS(FAB)C43H57N4O10S计算值(M+H)+821.3795.实测值821.3766.
实施例9
式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-甲酰氨基-3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(250mg)按照步骤4a和4b所述处理(用5-溴烟酰胺代替5-溴嘧啶)得到115mg预期产物。高分辨MS(FAB)C43H59N4O11S计算值(M+H)+839.3896.实测值839.3895.
实施例10式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-乙氧基羰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(250mg)按照步骤4a和4b所述处理(用5-溴烟酸乙酯代替5-溴嘧啶)得到44mg预期产物。高分辨MS(FAB)C45H62N3O12S计算值(M+H)+868.4049.实测值868.4037.
实施例11式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-N，N-二甲基甲酰氨基-3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项1所得产物(250mg)按照步骤4a和4b所述处理(用5-溴-N，N-二甲基烟酰胺代替5-溴嘧啶)得到130mg预期产物。MS(ESI)m/z 867(M+H)+。
实施例12式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-N’，N’-二甲基肼基羰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项1所得产物(250mg)按照步骤4a和4b处理(用5-溴-N’，N’-二甲基烟酰肼5-溴嘧啶)得到56mg预期产物。MS(ESI)m/z 882(M+H)+.
实施例13式I的化合物Rb是L是-C(O)-，T是-NH-，H，
R是-(CH2)-C≡C-(5-(苯基)-2-噻吩基)步骤13a步骤li，选项1所得产物(195mg，0.22mmol)、苯基硼酸(40.2mg，0.33mmol)、碳酸钾(76mg，0.55mmol)和Pd(OAc)2(0.25mg，0.001mmol)在丙酮(2mL)和水(1mL)中的溶液在60℃下加热18小时，冷却至室温，用乙酸乙酯处理，依次用5％碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。残余物在硅胶上用98∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵层析得到95mg(32％)预期产物。高分辨MS(FAB)C43H59N2O12S计算值(M+H)+795.3885.实测值795.3870.
实施例14式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(151mg)按照实施例13所述处理(用3-甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸)得到95mg预期产物。高分辨MS(FAB)C44H61N2O11S计算值(M+H)+825.3996.实测值825.4023.
实施例15式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(195mg)按照实施例13所述处理(用3-氟苯基硼酸代替苯基硼酸)得到83mg预期产物。高分辨MS(FAB)C43H58N2O10SF计算值(M+H)+813.3791.实测值813.3803.
实施例16式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-氯苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(252mg)按照实施例13所述处理(用3-氯苯基硼酸代替苯基硼酸)得到43mg预期产物。高分辨MS(FAB)C43H58N2O10SCl计算值(M+H)+829.3495.实测值829.3496.
实施例17式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3，5-二氯苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(266mg)按照实施例13所述处理(用3，5二氯苯基硼酸代替苯基硼酸)得到82mg预期产物。高分辨MS(FAB)C43H57N2O10SCl2计算值(M+H)+863.3105.实测值863.3108.
实施例18式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-甲基苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(159mg)按照实施例13所述处理(用3-甲基苯基硼酸代替苯基硼酸)得到93mg预期产物。高分辨MS(FAB)C44H61N2O10S计算值(M+H)+809.4041.实测值809.4037.实施例19式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-三氟甲基苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(195mg)按照实施例13所述处理(用3-三氟甲基苯基硼酸代替苯基硼酸)得到120mg预期产物。高分辨MS(FAB)C44H58N2O10SF3计算值(M+H)+863.3759.实测值863.3750.
实施例20式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(151mg)按照实施例13所述处理(用3-乙酰氨基苯基硼酸代替苯基硼酸)得到80mg预期产物。高分辨MS(FAB)C45H62N3O11S计算值(M+H)+852.4100.实测值852.4096.
实施例21式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-硝基苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(151mg)按照实施例13所述处理(用3-硝基苯基硼酸代替苯基硼酸)得到102mg预期产物。高分辨MS(FAB)C43H58N3O12S计算值(M+H)+840.3736.实测值840.3722.
实施例22式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(293.6mg)按照实施例13所述处理(用4-氟苯基硼酸代替苯基硼酸)得到145mg预期产物。高分辨MS(FAB)C43H58N2O10SF计算值(M+H)+813.3796.实测值813.3803.
实施例23式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-呋喃基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(266mg，0.30mmol)按照步骤lj和lk所述处理(用2-三-正丁基甲锡烷基呋喃代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到74mg的预期产物.高分辨MS(FAB)C41H57N2O11S计算值(M+H)+785.3683.实测值785.3679.
实施例24式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)步骤24a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-.R为-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)步骤lh所得产物(300mg)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(6.2mg)、碘化铜(I)(0.84mg)和5-(4-溴苯基)-2-糠醛(200mg)在乙腈(0.5mL)和三乙胺(2mL)中的溶液在60℃下加热18小时，冷却至室温，用乙酸乙酯处理，依次用5％碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。残余物在硅胶上用98.5∶1∶0.5氯仿∶甲醇∶氢氧化铵层析得到105mg的预期产物。步骤24b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)步骤24a所得产物(165mg)的溶液按照步骤7b所述处理，经注射器滤膜过滤，浓缩得到55mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C44H59N2O12计算值(M+H)+807.4075.实测值807.4075.
实施例25式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(2.2’-双噻吩基)步骤li，选项1所得产物(110mg)按照步骤lj和lk所述处理(用2-正三丁基甲锡烷基噻吩代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到43mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C41H57N2O10S2计算值(M+H)+801.3455.实测值801.3462.
实施例26式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(2-(5-氯-2-噻吩基)噻吩基)步骤li，选项2的产物(250mg)按照步骤4a和4b所述处理(用2-溴-5-氯噻吩代替5-溴嘧啶)得到80mg的预期产物.高分辨MS(FAB)C41H56N2O10S2Cl计算值(M+H)+835.3059.实测值835.3059。
实施例27式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(2，3’-双(噻吩基))步骤li，选项1的产物(151mg)按照实施例13所述处理(用3-噻吩硼酸代替苯基硼酸)得到78mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C41H57N2O10S2计算值(M+H)+801.3455.实测值801.3462.
实施例28式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-噻唑基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(250mg)按照步骤lj和lk所述处理(用2-三-正丁基甲锡烷基噻唑代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到110mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C40H56N3O10S2计算值(M+H)+802.3402.实测值802.3412.
实施例29式I的化合物Rb是H，L为-C(O)-，T为-NH-，R为-(CH2)-C≡C-(5-(5-噻唑基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(839mg)按照步骤lj和lk所述处理(用5-三-正丁基甲锡烷基噻唑代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到281mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C40H56N3O10S2计算值(M+H)+802.3402.实测值802.3400.
实施例30式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(4-噻唑基)-2-噻吩基)步骤li，选项1所得产物(1.08g)按照步骤lj和lk所述处理(用4-三-正丁基甲锡烷基噻唑代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到439mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C40H56N3O10S2计算值(M+H)+802.3402.实测值802.3402.
实施例31式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-甲基-5-噻唑基)-2-噻吩基)步骤li，选项1所得产物(100mg)按照步骤24a和24b所述方法处理(用4-(5-溴-2-噻吩基)-2-甲基噻唑代替5-(4-溴苯基)-2-糠醛)得到65 trensferA mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C41H58N3O10S2计算值(M+H)+816.3582.实测值816.3564.
实施例32式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(1-甲基-2-咪唑基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得的产物(302mg)按照步骤lj和lk所述方法处理(用1-甲基-2-三-正丁基甲锡烷基咪唑代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶和甲苯代替1，4-二噁烷)得到118mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C41H59N4O10S计算值(M+H)+799.3946.实测值799.3943.
实施例33式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-喹喔啉基)-2-噻吩基)由步骤lh获得产物(150mg)并且按照24a和24b所述方法处理(用2-(5-溴-2-噻吩基)喹喔啉代替5-(4-溴苯基)-2-糠醛)得到61mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C45H59N4O10S计算值(M+H)+847.3952.实测值847.3958.
实施例34式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，
R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-苯并苯硫基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(301mg)按照实施例13所述方法处理(用2-苯并噻吩硼酸代替苯基硼酸)得到155mg的预期产物。
实施例35式II的化合物Rb是HR是-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)步骤35a由反应路线4制备化合物11a反应路线4所得的化合物4(56g)在乙醇(180mL)和水(540mL)中的混悬液缓慢用1M HCl(130mL)处理约20分钟，搅拌7小时，冷却至0℃，用1M NaOH(130mL)处理和用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物重新溶于乙醚(300mL)中并且用1M HCl(300mL)提取。提取液用1M NaOH调至碱性(pH10)并且用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到38g的预期产物，其无需进一步纯化就可以用于下步反应。步骤35b由反应路线4制备化合物11b步骤35a所得产物(37g)溶于二氯甲烷(230mL)，用三乙胺(16.8mL)处理，随后室温下在约10分钟内滴加乙酸酐(11.2mL)，搅拌10小时，用二氯甲烷(200mL)稀释，依次用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到40g的预期产物，其无需进一步纯化就可以用于下一步骤。步骤35c反应路线4制备化合物12步骤35b所得产物(35.73g)按照步骤lh处理得到40.2的粗产物，其通过闪式色谱在硅胶上用98∶1∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵至94∶5∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵的梯度纯化得到20.5g的预期产物。步骤35d反应路线4制备化合物130℃下，步骤35c所得的产物(13.57g，0.02mol)在THF(250mL)中的溶液首先用1，1’-羰基二咪唑(16.8g，0.103mol)处理，随后在约20分钟内间歇地用氢化钠(60％分散体，存在于矿物油中，831mg)处理，室温下搅拌6天，重新冷却至0℃，用乙酸乙酯(500mL)稀释，依次用5％碳酸氢钠水溶液(150mL)、水(2×150mL)和盐水(2×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用3∶7丙酮/己烷至4∶6丙酮/己烷的梯度纯化，得到5.75g的预期产物。步骤35e由反应路线5制备化合物14步骤35d所得产物(1.5g，0.002mol)在乙腈(15mL)和水(1mL)中的浆液用乙二胺(1.4mL)，室温下搅拌2小时，浓缩。残余物用乙酸乙酯处理，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用97.5∶2∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵纯化，得到0.904g的预期产物。步骤35f由反应路线5制备化合物15室温下，步骤35e所得产物(0.9g，1.25mmol)在乙醇(25mL)中的溶液用乙酸(285μL)处理，在78℃下温热18小时，用乙酸乙酯(150mL)处理，依次5％碳酸氢钠水溶液(75mL)和盐水(2×75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用8∶92甲醇/二氯甲烷纯化，得到0.572g的预期产物。步骤35g式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-苯并苯硫基)-2-噻吩基)步骤35f所得产物(380mg)按照步骤7a所述方法处理(2-溴-5-(4-嘧啶基)噻吩被2-(5-溴-2-噻吩基)吡啶代替)并且通过闪式色谱在硅胶上用5∶95甲醇/二氯甲烷至7∶93甲醇/二氯甲烷的梯度纯化，得到210mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C44H61N4O9S计算值(M+H)+821.4154.实测值821.4161.
实施例36式1的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，W是-NH-，Rd是H，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)步骤36a由反应路线6制备化合物16步骤35d所得产物(3g，4mmol)在DMF(22mL)中的溶液依次用1-己烯(12mL)和肼(1.29mL)处理，在58℃下加热6小时，用饱和NH4Cl水溶液处理，和用乙酸乙酯提取。提取液依次用5％碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物(2.2g)溶于甲醇(50mL)，搅拌20小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用6∶3.5∶0.5乙酸乙酯/己烷/氢氧化铵至98.5∶2∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵纯化，得到1.6g的预期产物。步骤36b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-N(W-Rd)-，W是-NH-，Rd是H，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)步骤36a所得产物(350mg)的溶液按照步骤35g所述方法处理，得到粗产物，其通过闪式色谱在硅胶上用2∶97.5∶0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵纯化得到229mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C42H59N4O10S计算值(M+H)+811.3946.实测值811.3945.
实施例37式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(1H-咪唑-1-基)-3-吡啶基)步骤37a式I的化合物Rb是CH3C(O)-L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH2按照美国专利No.5,866,549，实施例1的步骤1a-g和实施例102的步骤120a-c制备标题化合物。步骤37b3-溴-5-(1H-咪唑基-1-基)吡啶3，5-二溴吡啶(474mg，2.0mmol)、咪唑(136mg，2.0mmol)、Cs2CO3(975mg，3.0mmol)和CuO(50mg)的溶液/浆液在密封容器内加热18小时，冷却至室温，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用98∶2至90∶10甲醇/二氯甲烷的梯度纯化，得到80mg的预期化合物。MS(DCI/NH3)m/z 224和226(M+H)+步骤37c式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(1H-咪唑基-1-基)-3-吡啶基)在密封容器中，步骤37a所得产物(136mg，0.20mmol)、步骤37b所得产物(56mg，0.250mmol)、Pd(OAc)2(10mg，0.04mmol)、三-邻-甲苯基膦(18mg，0.060mmol)和三乙胺(84mL，0.60mmol)在脱气乙腈(2mL)中的溶液/浆液于50℃下加热14小时，用附加的Pd(OAc)2(10mg)、三-邻-甲苯基膦(18mg)处理，再用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物在甲醇搅拌18小时，浓缩和通过柱层析在硅胶上用90∶10∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵纯化，得到48mg的预期化合物。MS(ESI)782(M+H)+.
实施例38式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(3-溴-6-喹啉基)步骤38a式I的化合物Rb是CH3C(O)-.R是-C(H)＝CH-(3-溴-6-喹啉基)得自反应路线12的化合物21(136mg)按照步骤37c所述方法处理(用3-溴-6-碘喹啉代替步骤37b的产物)并且通过柱色谱在硅胶上用1∶1∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成170mg的预期产物。步骤38b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(3-溴-6-喹啉基)室温下，步骤38a所得产物(150mg)在甲醇(10mL)中搅拌48小时，浓缩，通过快速柱色谱在硅胶上用50∶50∶0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵纯化，生成130mg的预期产物。MS’(ESI)844，846(M+H)+。
实施例39式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-R是-C(H)＝CH-(3-(2-呋喃基)-6-喹啉基)步骤39a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，R是-C(H)＝CH-(3-(2-呋喃基)-6-喹啉基)步骤38a所得产物(177mg，0.20mmol)、2-三-正丁基甲锡烷基呋喃(78mg，0.25mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(23mg，0.020mmol)在干燥甲苯(2mL)中的溶液在60℃下加热2小时、在80℃下加热2小时，和在90℃下加热16小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上用1∶1∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化得到预期产物。步骤39b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(3-(2-呋喃基)-6-喹啉基)步骤39a所得产物按照步骤38b所述方法处理生成102mg的预期产物。MS(ESI)832(M+H)+.
实施例40式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-R是-C(H)＝CH-(5-溴-3-吡啶基)步骤40a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-溴-3-吡啶基)在密封容器中，步骤37a是产物(136mg，0.20mmol)、3，5-二溴吡啶(125mg，0.527mmol)、Pd(C2H3O2)2(10mg，0.04mmol)、三-邻-甲苯基膦(18mg，0.060mmol)和三乙胺(84mL，0.60mmol)在脱气乙腈(2mL)中的溶液/浆液于50℃下加热14小时，用附加的Pd(C2H3O2)2(10mg)和三-邻-甲苯基膦(18mg)处理，随后用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上用1∶1∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化生成95mg的预期产物。步骤40b式1的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-溴-3-吡啶基)室温下，步骤38a所得产物(75mg)在甲醇(5mL)中搅拌48小时，浓缩，并且通过柱色谱在硅胶上用5∶94.5∶0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵纯化，生成130mg的预期产物。MS(ESI)794，796(M+H)+.
实施例41式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-.
R是-C(H)＝CH-(5-(2-噻吩基)-3-吡啶基)步骤41a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-噻吩基)-3-吡啶基)步骤40a所得产物(167mg，0.20mmol)、三丁基(2-噻吩基)锡烷(79 μL，0.25mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(23mg，0.020mmol)在干燥甲苯(2mL)中的溶液于90℃下加热20小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上50∶50∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化生成预期产物。步骤41b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-噻吩基)-3-吡啶基)步骤41a的产物在甲醇中于室温下搅拌18小时，浓缩，并且通过柱色谱在硅胶上5∶94.5∶0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵纯化生成81.1mg的预期产物。MS(ESI)798(M+H)+.
实施例42式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-苯基-3-吡啶基)步骤40a所得产物(167mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用三丁基(苯基)锡烷代替三丁基(2-噻吩基)锡烷)得到91.8mg的预期产物。MS(ESI)792(M+H)+.
实施例43式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-吡啶基)-3-吡啶基)步骤40a所得产物(167mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶代替三丁基(2-噻吩基)锡烷)得到71.4mg的预期产物。MS(ESI)793(M+H)+.
实施例44式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，
R是-C(H)＝CH-(5-(3-喹啉基)-3-吡啶基)步骤44a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(3-喹啉基)-3-吡啶基)步骤40a的产物(167mg，0.2mmol)、六甲基二锡(78mg，0.24mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(23mg，0.02mmol)和3-溴喹啉(27mg，0.2mmol)在甲苯(2mL)中的溶液于90℃下加热18小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上50∶50∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化生成预期产物。步骤44b式I的化合物Rb是H.L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5(3-喹啉基)-3-吡啶基)室温下，步骤44a的产物在甲醇中搅拌18小时，浓缩，并且通过柱色谱在硅胶上用5∶94.5∶0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵纯化，生成62.1mg的预期产物。MS(ESI)843(M+H)+.
实施例45式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(5-嘧啶基)-3-吡啶基)步骤40a所得产物(167mg)按照实施例44的步骤44a-b所述方法处理(用5-溴嘧啶代替3-溴喹啉)生成71.4mg的预期产物。MS(ESI)794(M+H)+.
实施例46式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-嘧啶基)-3-吡啶基)步骤40a的产物(167mg)按照实施例44的步骤44a-b所述方法处理(用2-溴嘧啶代替3-溴喹啉生成24.2mg的预期产物.MS(ESI)794(M+H)+实施例47式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-
R是-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-3-吡啶基)步骤40a的产物(417mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用3-(三丁基甲锡烷基)吡啶代替三丁基(2-噻吩基)锡烷)得到202mg的预期产物。MS(ESI)793(M+H)+.
实施例48式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(4-异喹啉基)-3-吡啶基)步骤40a的产物(167mg)按照实施例44的步骤44a-b所述方法处理(用4-溴异喹啉代替3-溴喹啉生成24.2mg的预期产物。MS(ESI)843(M+H)+.
实施例49式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)步骤40a的产物(167mg)按照实施例44的步骤44a-b所述方法处理(用3-溴噻吩代替3-溴喹啉生成24.2mg的预期产物。MS(ESI)798(M+H)+.
实施例50式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-呋喃基)-3-吡啶基)步骤40a的产物(167mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用三丁基(2-呋喃基)锡烷代替三丁基(2-噻吩基)锡烷)得到202mg的预期产物。MS(ESI)782(M+H)+.
实施例51式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-(1，3-噻唑基))-3-吡啶基)步骤40a所得产物(167mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑代替三丁基(2-噻吩基)锡烷)得到67.2mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例52式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(5-(1，3-噻唑基))-3-吡啶基)步骤52a式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-(三甲基硅烷基)-1，3-噻唑-5-基)-3-吡啶基)步骤40a的产物(167mg)按照步骤41a所述方法处理(用5-(三丁基甲锡烷基)-2-(三甲基硅烷基)-1，3-噻唑代替三丁基(2-噻吩基)锡烷)生成预期产物。步骤52b式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(1.3-噻唑基)-3-吡啶基)室温下，步骤52a所得产物在THF中的溶液用5％HCl处理。搅拌1小时，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上用1∶1∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化得到预期产物。步骤52c式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-((H)＝CH-(5-(5-(1，3-噻唑基))-3吡啶基)室温下，将步骤52b的产物在甲醇搅拌18小时，浓缩，并且通过柱色谱在硅胶上用50∶50∶0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵纯化生成85.3mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例53式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-氨基-(1，3-噻唑-5-基))-2-噻吩基)步骤53a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-B(OH)2
硼烷-THF复合物(1M，存在于THF中，11.8mL11.8mmol)的溶液在-10℃下用2-甲基-2-丁烯(2.7mL，24mmol)处理，0℃下搅拌2小时，一次性用步骤1h所得产物(2g，2.95mmol)在THF(10mL)中的溶液处理，0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌3小时，重新冷却至0℃，用5％碳酸钠水溶液处理，并且用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用1∶1丙酮/己烷纯化生成3.6g的预期化合物。步骤53b式I的化合物Rb是HL是-C(O)-，T是-NH-，R是C(H)＝CH-(5-(2-氨基-(1，3-噻唑-5-基))-2-噻吩基)在密封容器中，步骤53a的产物(72mg，0.10mmol)、碳酸钠(31mg，0.30mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(12mg，0.010mmol)和5-(5-溴-2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-胺(52mg，0.20mmol)在1∶1丙酮/水(2mL)的溶液/浆液于60℃下加热2小时并且在80℃下加热2小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物溶于甲醇(5mL)，搅拌24小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用5∶94.5∶0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵纯化，随后再通过闪式色谱在硅胶上用95∶5∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成26.7mg的预期产物。MS(ESI)819(M+H)+.
实施例54式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))在密封容器内，步骤53a的产物(144mg，0.10mmol)、碳酸钠(62mg，0.60mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(23mg，0.020mmol)和3-(2-溴-1，3-噻唑-5-基)吡啶(72mg，0.30mmol)在2∶1甲苯/水(3mL)中的溶液/浆液于80℃下加热16小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物溶于甲醇(5mL)，室温下搅拌16小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用75∶24.5∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成126.5mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例55式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(3-吡啶基)-5-(1，3-噻唑基))在密封容器内，步骤53a所得产物(144mg，0.10mmol)、碳酸钠(62mg，0.60mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(23mg，0.020mmol)和3-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡啶(72mg，0.30mmol)在2∶1甲苯/水(3mL)中的溶液/浆液于80℃下加热24小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物溶于甲醇(5mL)，室温下搅拌16小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用75∶24.5∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成72mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例56式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑基))步骤56a式I的化合物Rb是CH3C(O)-L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(5-溴-(1，3-噻唑-2-基))-5-(1，3-噻唑基))在密封容器内，步骤53a的产物(400mg，0.80mmol)、碳酸钠(168mg，1.6mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(23mg，0.020mmol)和2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-溴-1，3-噻唑(52mg，0.20mmol)在2∶1甲苯/水(6mL)中的溶液/浆液于50℃下加热1小时并且在80℃下加热16小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用50∶50∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成187mg的预期产物。步骤56b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑基))室温下，步骤56a的产物(50mg)在甲醇中搅拌16小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用75∶24.5∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成50mg的预期产物。MS(ESI)883(M+H)+.
实施例57式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(2-噻吩基)-5-噻唑基)步骤57a式1的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(2-噻吩基)-5-噻唑基)在密封容器内，步骤53a的产物(470mg，0.650mmol)、碳酸钠(172mg，1.64mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(58mg，0.050mmol)和5-溴-2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑(200mg，0.820mmol)在25∶1甲苯/水(52mL)中的溶液/浆液于50℃下加热1小时并且在80℃下加热16小时，冷却，用乙酸乙酯处理，再用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用50∶50∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成400mg的预期产物。步骤57b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(2-噻吩基)-5-噻唑基)室温下，步骤56a的产物(400mg)在甲醇(20mL)中搅拌16小时并且浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵纯化，生成344mg的预期产物。MS(ESI)804(M+H)+.
实施例58步骤58a式I的化合物R为CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(2-吡嗪基)-5-(1，3-噻唑基))在密封容器内，步骤53a的产物(158mg，0.332mmol)、碳酸钠(3当量)、四(三苯基膦)钯(O)(0.1当量)和2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡嗪(1.5当量)在2∶1甲苯/水(6mL)中的溶液/浆液于80℃下加热20小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用50∶50∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成103mg的预期产物。步骤58b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(2-吡嗪基)-5-(1，3-噻唑基))
将残余物溶于甲醇(5mL)，室温下搅拌20小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵纯化，生成344mg的预期产物。MS(ESI)800(M+H)+.
实施例59式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(5-嘧啶基)-5-(1，3-噻唑基))步骤53a的产物(180mg)按照实施例58的步骤58a-b所述方法处理(用5-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)嘧啶代替2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡嗪)得到43mg的预期产物。MS(ESI)800(M+H)+.
实施例60式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(5-(1，3-噻唑-5-基)-5-(1，3-噻唑基))步骤53a的产物(247mg)按照实施例58的步骤58a-b所述方法处理(用2-(1，3-噻唑-5-基)-5-溴-1，3-噻唑代替2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡嗪)得到131mg的预期产物。MS(ESI)805(M+H)+.
实施例61式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤53a所得产物(250mg)按照实施例58的步骤58a-b所述方法处理(用2-(5-溴-2-噻吩基)嘧啶代替2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡嗪并且在100℃下加热48小时)得到92mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例62式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)
步骤53a的产物(880mg)按照实施例58的步骤58a-b所述方法处理(用2-(5-代替-2-噻吩基)吡嗪代替2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡嗪和在100℃下加热24小时)得到350mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例63式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-(1，3-噻唑基)-2-噻吩基)步骤53a的产物(220mg)按照实施例58的步骤58a-b所述方法处理(用2-(5-溴-2-噻吩基)-1，3-噻唑代替2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡嗪并且在100℃下加热24小时)得到86mg的预期产物。MS(ESI)805(M+H)+.
实施例64式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-R是-C(H)＝CH-(5-(4-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤53a的产物(250mg)按照实施例58的步骤58a-b所述方法处理(用4-(5-溴-2-噻吩基)嘧啶代替2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡嗪并且在100℃下加热24小时)得到64mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例65式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))步骤65a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(4-溴-2-(1，3-噻唑基))步骤53a的产物(362mg)按照实施例55所述方法处理(用1，4-二溴-1，3-噻唑代替3-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡啶)得到384mg的预期化合物。步骤65b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-R是-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))步骤65a的产物(170)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用3(三丁基甲锡烷基)吡啶代替三丁基(2-噻吩基)锡烷)得到25.6mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例66式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))步骤65a的产物(100mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑代替三丁基(2-(1，3-噻唑基)锡烷)得到80mg的预期产物。MS(ESI)805(M+H)+.
实施例67式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(4-(2-噻吩基)-2-(1，3-噻唑基))步骤65a的产物(100mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑代替三丁基(2-(1，3-噻唑基)锡烷和在60℃加热2小时且在90℃下加热20小时)得到42.7mg的预期产物。MS(ESI)804(M+H)+.
实施例68式I的化合物Rb是H，R是-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤68a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-碘-2-噻吩基)步骤53a的产物(724mg，1.0mmol)、2，5-二碘噻吩(672g，2.0mmol)、碳酸钠(315g，3.0mol)和四(三苯基膦)钯(O)(58g，0.05mmol)的溶液/浆液于90℃下加热44小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上50∶50∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成340mg的预期产物。步骤68b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤65a的产物(100mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用3-(三丁基甲锡烷基)吡啶代替三丁基(2-(1，3-噻唑基)锡烷，在80℃下加热2小时并且在100℃下加热6小时)得到40.9mg的预期产物。MS(ESI)798(M+H)+.
实施例69式I的化合物Rb是L是-C(O)-，T是-NH-，R为H，-C(H)＝CH-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)步骤69a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-溴-2-噻吩基)步骤53a的产物按照步骤68a所述方法处理(用2，5-二溴噻吩代替2，5-二碘噻吩)生成127mg的预期产物。步骤69b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)步骤69a的产物(420mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪代替三丁基(2-(1，3-噻唑基)锡烷)得到127mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例70式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤69a的产物(250mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用5-(三丁基甲锡烷基)嘧啶代替三丁基(2-(1，3-噻唑基)锡烷)得到377mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例71式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，
R是-C(H)＝CH-(5-(3，4-二氯苯基)-2-噻吩基)步骤69a的产物(120mg)按照实施例44的步骤44a-b所述方法处理(用4-溴-1，2-二氯苯代替3-溴喹啉)得到20mg的预期产物。MS(ESI)866(M+H)+.
实施例72式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-R是-C(H)＝CH-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基)步骤69a的产物(120mg)按照实施例44的步骤44a-b所述方法处理(用1-溴-3-氟苯代替3-溴喹啉)得到26mg的预期产物。
实施例73式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(5-(1，3-噻唑基))-2-噻吩基)步骤69a的产物(175mg)按照实施例52的步骤52a-c所述方法处理(用5-(三丁基甲锡烷基)-2-(三甲基硅烷基)-1，3-噻唑代替三丁基甲锡烷基)-2-(三甲基硅烷基)-1，3-噻唑)得到25mg的预期产物。MS(ESI)816(M+H)+.
实施例74式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2，2’-双噻吩基)步骤69a的产物(175mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理，生成9mg的预期产物。MS(ESI)804(M+H)+.
实施例75式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)步骤69a的产物(120mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶代替三丁基(2-(1，3-噻唑基)锡烷)得到71mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例76式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(3-噻吩基)-2-噻吩基)步骤69a的产物(150mg)和3-噻吩基硼酸(30mg)按照实施例41的41a-b所述方法处理，生成79mg的预期产物。MS(ESI)804(M+H)+.
实施例77式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-呋喃基)-2-噻吩基)步骤69a的产物(120mg)和2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(66mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理，生成74mg的预期产物，MS(ESI)787(M+H)+.
权利要求
1.选自由下列组成的化合物式I的化合物 式II的化合物 和式III的化合物 或其药学可接受盐、溶剂化物、酯或前药，其中或者(a)Y和Z一起定义基团X，和X选自(1)＝O，(2)＝N-OH，(3)＝N-O-R1，其中R1选自(a)未取代C1-C12烷基，(b)被芳基取代的C1-C12烷基，(c)被取代芳基取代的C1-C12烷基，(d)被杂芳基取代的C1-C12烷基，(e)被取代杂芳基取代的C1-C12烷基，(f)C3-C12环烷基，和(g)-Si-(R2)(R3)(R4)，其中R2、R3和R4分别独立地选自C1-C12烷基和芳基；和(4)＝N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1如上定义和R5和R6分别独立地选自(a)氢，(b)未取代C1-C12烷基、(c)芳基取代的C1-C12烷基，(d)取代芳基取代的C1-C12烷基，(e)杂芳基取代的C1-C12烷基，和(f)取代杂芳基取代的C1-C12烷基，或R5和R6与它们所附着的原子一起构成C3-C12环烷基环；或(b)Y和Z之一为氢和另一基团选自(1)氢，(2)羟基，(3)保护羟基，和(4)NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基，或R7和R8与它们所连的氮原子一起构成3-至7-元环，当该环为5-至7-元环时，其可以任选地含有选自下列的杂官能团-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基-)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代-杂芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-或-S(O)n-，其中n为1或2；Ra为氢或羟基；Rb为氢或羟基保护基；L是亚甲基或羰基，条件是当L为亚甲基时，T为-O-；T选自-O-、-NH-和-N(W-Rd)-，其中W不存在或选自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-，和Rd选自(1)氢，(2)被一个或多个选自如下的取代基任选取代的C1-C6-烷基(a)芳基，(b)取代芳基，(c)杂芳基，(d)取代杂芳基，(e)羟基，(f)C1-C6-烷氧基，(g)NR7R8，其中R7和R8如上定义，和(h)-CH2-M-R9，其中M选自(i)-C(O)-NH-，(ii)-NH-C(O)-，(iii)-NH-，(iv)-N＝，(v)-N(CH3)-，(vi)-NH-C(O)-O-，(vii)-NH-C(O)-NH-，(viii)-O-C(O)-NH-，(ix)-O-C(O)-O-，(x)-O-，(xi)-S(O)n-，其中n为0、1或2，(xii)-C(O)-O-，(xiii)-O-C(O)-，和(xiv)-C(O)-；和其中R9选自(i)C1-C6烷基，被选自如下的取代基任选取代(aa)芳基，(bb)取代芳基，(cc)杂芳基，和(dd)取代杂芳基；(ii)芳基，(iii)取代芳基，(iv)杂芳基，(v)取代杂芳基，和(vi)杂环烷基；(3)C3-C7环烷基，(4)芳基，(5)取代芳基，(6)杂芳基，和(7)取代杂芳基；X’选自C1-C10烷基、C3-C10链烯基和C3-C10炔基；Y’和Z’独立地选自(a)任选取代芳基，和(b)任选取代杂芳基，条件是Y’和Z’不同时为苯基，和进一步的条件是当Z’为苯硫基时Y’不是异噁唑；和A、B、D和E独立地选自(a)氢；(b)C1-C6烷基，被一个或多个选自如下的取代基任选取代(i)芳基；(ii)取代芳基；(iii)杂芳基；(iv)取代杂芳基；(v)杂环烷基；(vi)羟基；(vii)C1-C6烷氧基；(viii)由Br、Cl、F或I组成的卤素；和(ix)NR7R8，其中R7和R8如上述定义；(c)C3-C7环烷基；(d)芳基；(e)取代芳基；(f)杂芳基；(g)取代杂芳基；(h)杂环烷基；和(i)选自上面选项(b)的基团，其进一步被-M-R9取代，其中M和R9定义如上，条件是A、B、D和E中至少两个为氢；或组成AB、AD、AE、BD、BE或DE的任何一对取代基与它们所连的一个或多个原子一起构成3-至7-元环，该环任选地含有选自如下的杂官能团-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基-)-、-N(芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代芳基-C1-C6烷基-)-、-N(杂芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代杂芳基-C1-C6烷基-)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH，-C(O)-NR12-，其中R12选自氢，C1-C3烷基，被芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基取代的C1-C3烷基；-NH-C(O)-和-NR12-C(O)-。
2.权利要求1的化合物，其中L是羰基。
3.权利要求1的化合物，其中T是-NH-。
4.权利要求1的化合物，其中Rb是羟基保护基。
5.权利要求1的化合物，其中Rb是氢。
6.权利要求1的化合物，其中X’是C3链烯基。
7.权利要求1的化合物，其中X’是C3炔基。
8.权利要求1的化合物，其中Y’和Z’独立地选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、苯基、萘基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、噻唑基、吡嗪基、喹喔啉基、咪唑基、三唑基、四唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，其全部可以被任选取代。
9.权利要求8的化合物。其中Y’是噻吩基。
10.权利要求8的化合物，其中Z’是吡啶基。
11.权利要求1的化合物，其中-X’，Y’，和Z’联合构成基团R，并且R选自-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(4-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-甲酰氨基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-乙氧基羰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-N，N-二甲基甲酰氨基-3-吡啶基)-2噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-N’，N’-二甲基肼基羰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-氯苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3，5-二氯苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-甲基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-三氟甲基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-硝基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-呋喃基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)，-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)，-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)，-(CH2)-C≡C-(2，2’-双噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(2-(5-氯-2-噻吩基)噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(2，3’-双(噻吩基))，-(CH2)-C≡C-(5-(2-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(4-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-甲基-5-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(1-甲基-2-咪唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-喹喔啉基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-苯并苯硫基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C＝-C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-苯并苯硫基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(1H-咪唑基-1-基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(3-(2-呋喃基)-6-喹啉基)，-C(H)＝CH-(5-(2-噻吩基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-苯基-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡啶基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(3-喹啉基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(5-嘧啶基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(4-异喹啉基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-呋喃基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-(1，3-噻唑基))-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-(三甲基硅烷基)-1，3-噻唑-5-基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(1，3-噻唑基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-氨基-(1，3-噻唑-5-基))-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-氨基-(1，3-噻唑-5-基))-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(3-吡啶基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-溴-(1，3-噻唑-2-基))-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(2-噻吩基)-5-噻唑基)，-C(H)＝CH-(2-(2-吡嗪基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-嘧啶基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-(1，3-噻唑-5-基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-(1，3-噻唑基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(4-嘧啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(4-(2-噻吩基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3，4-二氯苯基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(5-(1，3-噻唑基))-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(2，2’-双噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3-噻吩基)-2-噻吩基)，和-C(H)＝CH-(5-(2-呋喃基)-2-噻吩基)。
12.一种药物组合物，其中含有药学有效量的权利要求1的化合物和药学可接受载体。
13.一种治疗需要所述治疗的哺乳动物中的细菌性感染的方法，其中包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.一种制备选自下列化合物的制备方法式I的化合物 式II的化合物 和式III的化合物 或其药学可接受盐、溶剂化物、酯或前药，其中或者(a)Y和Z一起定义基团X，和X选自(1)＝O，(2)＝N-OH，(3)＝N-O-R1，其中R1选自(a)未取代C1-C12烷基，(b)被芳基取代的C1-C12烷基，(c)被取代芳基取代的C1-C12烷基，(d)被杂芳基取代的C1-C12烷基，(e)被取代杂芳基取代的C1-C12烷基，(f)C3-C12环烷基，和(g)-Si-(R2)(R3)(R4)，其中R2、R3和R4分别独立地选自C1-C12烷基和芳基；和(4)＝N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1如上定义和R5和R6分别独立地选自(a)氢，(b)未取代C1-C12烷基、(c)芳基取代的C1-C12烷基，(d)取代芳基取代的C1-C12烷基，(e)杂芳基取代的C1-C12烷基，和(f)取代杂芳基取代的C1-C12烷基，或R5和R6与它们所附着的原子一起构成C3-C12环烷基环；或(b)Y和Z之一为氢和另一基团选自(1)氢，(2)羟基，(3)保护羟基，和(4)NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基，或R7和R8与它们所连的氮原子一起构成3-至7-元环，当该环为5-至7-元环时，其可以任选地含有选自下列的杂官能团-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基-)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代-杂芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-或-S(O)n-，其中n为1或2；Ra为氢或羟基；Rb为氢或羟基保护基；L是亚甲基或羰基，条件是当L为亚甲基时，T为-O-；T选自-O-、-NH-和-N(W-Rd)-，其中W不存在或选自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-，和Rd选自(1)氢，(2)被一个或多个选自如下的取代基任选取代的C1-C6-烷基(a)芳基，(b)取代芳基，(c)杂芳基，(d)取代杂芳基，(e)羟基，(f)C1-C6-烷氧基，(g)NR7R8，其中R7和R8如上定义，和(h)-CH2-M-R9，其中M选自(i)-C(O)-NH-，(ii)-NH-C(O)-，(iii)-NH-，(iv)-N＝，(v)-N(CH3)-，(vi)-NH-C(O)-O-，(vii)-NH-C(O)-NH-，(viii)-O-C(O)-NH-，(ix)-O-C(O)-O-，(x)-O-，(xi)-S(O)n-，其中n为0、1或2，(xii)-C(O)-O-，(xiii)-O-C(O)-，和(xiv)-C(O)-；和其中R9选自(i)C1-C6烷基，被选自如下的取代基任选取代(aa)芳基，(bb)取代芳基，(cc)杂芳基，和(dd)取代杂芳基；(ii)芳基，(iii)取代芳基，(iv)杂芳基，(v)取代杂芳基，和(vi)杂环烷基；(3)C3-C7环烷基，(4)芳基，(5)取代芳基，(6)杂芳基，和(7)取代杂芳基；X’选自C1-C10烷基、C3-C10链烯基和C3-C10炔基；Y’和Z’独立地选自(e)任选取代芳基，和(f)任选取代杂芳基，条件是Y’和Z’不同时为苯基，和进一步的条件是当Z’为苯硫基时Y’不是异噁唑；和A、B、D和E独立地选自(a)氢；(b)C1-C6烷基，被一个或多个选自如下的取代基任选取代(i)芳基；(ii)取代芳基；(iii)杂芳基；(iv)取代杂芳基；(v)杂环烷基；(vi)羟基；(vii)C1-C6烷氧基；(viii)由Br、Cl、F或I组成的卤素；和(ix)NR7R8，其中R7和R8如上述定义；(c)C3-C7环烷基；(d)芳基；(e)取代芳基；(f)杂芳基；(g)取代杂芳基；(h)杂环烷基；和(i)选自上面选项(b)的基团，其进一步被-M-R9取代，其中M和R9定义如上，条件是A、B、D和E中至少两个为氢；或组成AB、AD、AE、BD、BE或DE的任何一对取代基与它们所连的一个或多个原子一起构成3-至7-元环，该环任选地含有选自如下的杂官能团-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基-)-、-N(芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代芳基-C1-C6烷基-)-、-N(杂芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代杂芳基-C1-C6烷基-)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH，-C(O)-NR12-，其中R12选自氢，C1-C3烷基，被芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基取代的C1-C3烷基；-NH-C(O)-和-NR12-C(O)-；其中该方法包括在钯催化剂的存在下，将选自下式的化合物Ia的化合物 式IIa的化合物 和式IIIa的化合物 其中Rb是羟基保护基，和Y、Z、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n、Ra、L、T、Rd、W、M、R9、X’、Y’、Z’、A、B、D、E、R12如上述定义；于选自下列的化合物偶联X1-Y’-Z’和X1-Y’-X2，其中X1和X2独立地选自溴化物、碘化物、磺酸酯、三烷基锡烷、烷基代硼酸和硼酸酯，并且Y’和Z’如上述定义；条件是当采用X1-Y’-X2时，随后与X3-Z’进行后继偶联，其中X3选自溴化物、碘化物、磺酸酯、三烷基锡烷、烷基代硼酸和硼酸酯，和Z’如上述定义；(b)任选地脱保护；和(c)任选地分离预期化合物。
全文摘要
本发明提供新的有效治疗细菌性感染的大环内酯化合物和组合物。还提供它们的制备方法。这些大环内酯化合物在6－O－位被X’－Y’－Z’取代,其中X’选自C
文档编号A61P31/04GK1343215SQ00804931
公开日2002年4月3日 申请日期2000年3月8日 优先权日1999年3月15日
发明者Y·S·奥尔, R·F·克拉克, 马振坤, M·J·鲁普 申请人:艾博特公司
技术领域：
本发明涉及新的具有抗菌活性的大环内酯类化合物、含有这些化合物的药物组合物、利用所述化合物治疗细菌性感染的方法，和这些新化合物的制备方法。
背景技术：
红霉素A至D由下式表示 红霉素 R’R”A -OH-CH3B -H -CH3C -OH-HD -H -H并且它们是公认和有效的抗菌剂。这些化合物被广泛应用在治疗和预防细菌性感染。然而，由于采用其他抗菌剂，已经鉴定出对红霉素具有耐药性或无充分敏感性的细菌菌株。红霉素A对革兰氏阴性菌只具有微弱活性。因此，自始至终需要识别出新的具有改进抗菌活性的大环内酯化合物，这些化合物具有更低的发展耐药性的潜在性，它们具备预期的革兰氏阴性活性，和/或具有意料外的抗靶向微生物的选择性。所以，许多研究人员制备红霉素的化学衍生物试图获得具有改变或改进的抗菌活性的类似物。
美国专利No.5,444,051公开了6-O-取代-3-氧代红霉素A衍生物，其中取代基选自烷基、-CONH2、-CONHC(O)烷基和-CONHSO2烷基。WO 97/10251(公开于1997年3月20日)公开了6-O-甲基3-脱克拉定糖红霉素衍生物。欧洲专利申请596802(公开于1994年5月11日)公开了双环6-O-甲基-3-氧代红霉素A衍生物。WO 92/09614(公开于1992年6月11日)公开了三环6-O-甲基红霉素A衍生物。
发明概述本发明涉及选自由以下组成的化合物式I的化合物 式II的化合物 和式III的化合物 或其药学可接受盐、溶剂化物、酯或前药，其中或(a)Y和Z一起定义基团X，和X选自(1)＝O，(2)＝N-OH，(3)＝N-O-R1，其中R1选自(a)未取代C1-C12烷基，(b)被芳基取代的C1-C12烷基，(c)被取代芳基取代的C1-C12烷基，
(d)被杂芳基取代的C1-C12烷基，(e)被取代杂芳基取代的C1-C12烷基，(f)C3-C12环烷基，和(g)-Si-(R2)(R3)(R4)，其中R2、R3和R4分别独立地选自C1-C12烷基和芳基；和(4)＝N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1如上定义和R5和R6分别独立地选自(a)氢，(b)未取代C1-C12烷基、(c)芳基取代的C1-C12烷基，(d)取代芳基取代的C1-C12烷基，(e)杂芳基取代的C1-C12烷基，和(f)取代杂芳基取代的C1-C12烷基，或R5和R6与它们所相邻的原子一起构成C3-C12环烷基环；或(b)Y和Z之一为氢和另一基团选自(1)氢，(2)羟基，(3)被保护的羟基，和(4)NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基，或R7和R8与它们所连的氮原子一起构成3-至7-元环，当该环为5-至7-元环时，其可以任选地含有选自下列的杂官能团-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基-)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代-杂芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-或-S(O)n-，其中n为1或2；Ra为氢或羟基；Rb为氢或羟基保护基；L是亚甲基或羰基，条件是当L为亚甲基时，T为-O-；T选自-O-、-NH-和-N(W-Rd)-，其中W不存在或选自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-，和Rd选自(1)氢，(2)被一个或多个选自如下的取代基任选取代的C1-C6-烷基(a)芳基，(b)取代芳基，(c)杂芳基，(d)取代杂芳基，(e)羟基，(f)C1-C6-烷氧基，(g)NR7R8，其中R7和R8如上定义，和(h)-CH2-M-R9，其中M选自(i)-C(O)-NH-，(ii)-NH-C(O)-，(iii)-NH-，(iv)-N＝，(v)-N(CH3)-，(vi)-NH-C(O)-O-，(vii)-NH-C(O)-NH-，(viii)-O-C(O)-NH-，(ix)-O-C(O)-O-，(x)-O-，(xi)-S(O)n-，其中n为0、1或2，(xii)-C(O)-O-，(xiii)-O-C(O)-，和(xiv)-C(O)-；和其中R9选自(i)C1-C6烷基，被选自如下的取代基任选取代(aa)芳基，(bb)取代芳基，
(cc)杂芳基，和(dd)取代杂芳基；(ii)芳基，(iii)取代芳基，(iv)杂芳基，(v)取代杂芳基，和(vi)杂环烷基；(3)C3-C7环烷基，(4)芳基，(5)取代芳基，(6)杂芳基，和(7)取代杂芳基；X’选自C1-C10烷基、C3-C10链烯基和C3-C10炔基；Y’和Z’独立地选自(a)任选取代芳基，和(b)任选取代杂芳基，条件是Y’和Z’不同时为苯基，和进一步的条件是当Z’为苯硫基时Y’不是异噁唑；和A、B、D和E独立地选自(a)氢；(b)C1-C6烷基，被一个或多个选自如下的取代基任选取代(i)芳基；(ii)取代芳基；(iii)杂芳基；(iv)取代杂芳基；(v)杂环烷基；(vi)羟基；(vii)C1-C6烷氧基；(viii)由Br、Cl、F或I组成的卤素；和(ix)NR7R8，其中R7和R8如上述定义；
(c)C3-C7环烷基；(d)芳基；(e)取代芳基；(f)杂芳基；(g)取代杂芳基；(h)杂环烷基；和(i)选自上面选项(b)的基团，其进一步被-M-R9取代，其中M和R9定义如上，条件是A、B、D和E中至少两个为氢；或组成AB、AD、AE、BD、BE或DE的任何一对取代基与它们所连的一个或多个原子一起构成3-至7-元环，该环任选地含有选自如下的杂官能团-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基-)-、-N(芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代芳基-C1-C6烷基-)-、-N(杂芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代杂芳基-C1-C6烷基-)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH，-C(O)-NR12-，其中R12选自氢，C1-C3烷基，被芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基取代的C1-C3烷基；-NH-C(O)-和-NR12-C(O)-。
本发明还涉及含有药学有效量的定义如上的式I、II或III的化合物以及药学可接受载体的药物组合物。
本发明还涉及制备式I、II或III的化合物的方法。
本发明进一步涉及在需要所述治疗的宿主哺乳动物中治疗细菌性感染的方法，包括给该哺乳动物施用治疗有效量的定义如上的式I、II或III的化合物。
发明详述在说明书和权利要求书中所用的下列术语具有下面规定的含义。
在此所用的术语“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”和“C1-C12烷基”是指分别由含有1至3、1至6和1至12个碳原子的烃部分通过脱除一个氢所衍生的饱和、直链或支链烃基。C1-C3烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基；C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。C1-C12烷基的实例包括上述全部实例，以及正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
在此所用的术语“C1-C6烷氧基”是指通过氧原子附着在母体分子上的定义如上的C1-C6烷基。C1-C6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
在此所用的术语“C3-C12链烯基”表示由含有2至12碳原子并且具有至少一个碳碳双键的烃部分通过脱除一个氢原子所衍生的一价或二价基团。链烯基包括丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
在此所用的术语“C3-C12炔基”是指由含有2至12个碳原子并且具有至少一个碳碳叁键的烃通过脱除一个氢原子所衍生的一价或二价基团。代表性炔基包括2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
术语“亚烷基”表示由直链或支链饱和烃通过脱除两个氢原子衍生的二价基团，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基亚丙基等。
在此所用的术语“C1-C3-烷基氨基”是指一个或多个通过氮原子附着在母体分子部分的定义如上的C1-C3-烷基，C1-C3-烷基氨基的实例包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基和丙基氨基。
术语“氧代”表示其中位于定义如上的烷基的同一碳原子上的两个氢原子被一个氧原子置换的基团(例如，羰基)。
在此所用的术语“质子惰性溶剂”是指在质子活性上呈相对惰性的溶剂，例如不存在质子供体的作用。实例包括烃类化合物，如己烷和甲苯；例如，卤代烃类化合物，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；杂芳基化合物，例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮；和醚，如乙醚、二甲氧基甲基醚。这些化合物是所属领域技术人员熟知的，并且对于该领域技术人员来说显然各种溶剂或其混合物可以适应具体的化合物和反应条件，这取决于一些因素，例如试剂的溶解度、试剂的反应性和适宜的温度范围。质子惰性溶剂的深入探讨可以参见有机化学著作或专题论文，例如有机溶剂物理特性和纯化方法(Organic SolventsPhysical Properties和Methods of Purification)，第4版.，John A.Riddick等编辑，Vol.II，刊在Techniques of ChemistrySeries中.John Wiley & Sons，NY，1986。
在此所用的术语“芳基”是指具有一个或两个芳环的一-或双环碳环，包括苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基等。所述芳基(包括双环芳基)可以未取代或被1、2或3个独立选自如下的取代基取代低级烷基、取代低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氰基、羟基、卤代、巯基、硝基、甲醛、羧基、烷氧基羰基和酰胺。此外，取代芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
术语“C3-C12-环烷基”表示由单环或双环饱和碳环化合物通过脱除一个氢原子所衍生的一价基团。实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。
在此所用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR’的基团，其中R’是定义如上的烷基。烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
术语“二烷基氨基”是指具有结构-NR’R″的基团，其中R’和R″独立地选自定义如上的烷基。此外，R’和R″可以一起任选地为-(CH2)k-，其中k是2至6的整数。二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、哌啶子基等。
术语“卤代烷基”表示具有1、2或3个与其相连的卤素原子的烷基，例如氯代甲基、溴代乙基、三氟甲基等。
术语“烷氧基羰基”是指酯基，例如通过羰基与母体分子相连的烷氧基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
术语“硫代烷氧基”是指通过硫原子与母体分子相连的定义如上的烷基。
在此所用的术语“甲醛”是指式-CHO的基团。
在此所用的术语“羧基”是指式-CO2H的基团。
在此所用的术语“酰胺”是指式-CONHR’R″的基团，其中R’和R″独立地选自氢或烷基，或R’和R″可以一起任选地成为-(CH2)k-，其中k是2至6的整数。
在此所用的术语“杂芳基”是指具有5至10个环原子且一个环原子选自S、O和N的环状芳族基团；1、2或3个环原子可以是独立选自S、O和N的附加杂原子；并且其余环原子为碳原子，该基团通过任意环原子与分子的其他部分相连，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
在此所用的术语“杂环烷基”是指非芳环部分不饱和和完全不饱和的3-至10-元环系，其包括大小为3至8个原子的单环以及可以含有与非芳环稠合的芳族六元芳基或杂芳基环的双-或三-环。这些杂环烷基环包括那些具有1至3个独立选自氧、硫和氮的杂原子的环，其中氮和氧杂原子可以被选择性氧化，并且氮杂原子可以被选择性地季铵化。
代表性杂环包括吡咯烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
具体的杂环烷基环包括3-甲基哌啶、4-(二苯基甲基)哌嗪、4-(2-(双-(2-丙烯基)氨基)乙基)哌嗪、4-(2-(二乙基氨基)乙基)哌嗪、4-(2-氯代苯基)哌嗪、4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-硝基苯基)哌嗪、4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪、4-羟基-4-苯基哌啶、4-羟基吡咯烷、4-甲基哌嗪、4-苯基哌嗪、4-哌啶基哌嗪、4-((2-呋喃基)羰基)哌嗪、4-((1，3-二氧杂环戊烷-5-基)甲基)哌嗪、6-氟-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉、1，4-二氮杂环庚烷、2，3-二氢吲哚基、3，3-二甲基哌啶、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉、氮杂环辛烷、十氢喹啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代吗啉、三唑等。
在此所用的术语“杂芳基烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分相连的定义如上的杂芳基，其中所述亚烷基具有1至4个碳原子。
在此所用的“羟基保护基”是指容易脱除的基团，其在所属技术领域中已知可以用于保护羟基在合成过程中不发生不利反应并且可以选择性地脱除。所属领域熟知羟基保护基的应用能够防止在合成过程中发生不利反应，并且许多保护基为已知基团，参见，例如，Greene&Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，2版，John Wiley & Sons，New York(1991)。
羟基保护基的实例包括甲基硫代甲基、叔-二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基；醚如甲氧基甲基，和酯，包括乙酰苯甲酰基等。
在此所用的术语“酮保护基”是指易于脱除的基团，其在所属领域中已知可用于保护酮基在合成过程中不发生不利反应并且可以有选择地脱除。所属领域熟知酮保护基的应用可以防止合成过程中不利反应，并且许多此类保护基为已知基团。参见，例如，Greene和Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，2版，John Wiley & Sons，New York(1991)。酮保护基的实例包括缩酮、肟、O-取代肟，例如O-苄基肟、O-苯基硫代甲基肟、1-异丙氧基环己基肟等。
术语“保护羟基”是指用定义如上的羟基保护基保护的羟基，包括，例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、甲氧基甲基。
在此所用的术语“取代芳基”是指其上1、2或3个氢原子独立地被Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、卤代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、甲醛、羧基、烷氧基羰基和酰胺置换的定义如上的芳基。此外，任一取代基可以是芳基、杂芳基或杂环烷基。取代芳基也包括四氟苯基和五氟苯基。
在此所用的术语“取代杂芳基”是指其上1、2或3个氢原子独立地被Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、卤代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、甲醛、羧基、烷氧基羰基和酰胺置换的定义如上的杂芳基。此外，任一取代基可以是芳基、杂芳基或杂环烷基。
在此所用的术语“取代杂环烷基”是指其上1、2或3个氢原子独立地被Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氧基、卤代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、甲醛、羧基、烷氧基羰基和酰胺置换的定义如上的杂环烷基。此外，任一取代基可以是芳基、杂芳基或杂环烷基。
本发明的化合物中可能存在多个不对称中心。除非另外指出，本发明涉及不同的立体异构体及其混合物。所以，每当价键用波折线表示时，其是指可能存在立体异构体的混合物或指定或未指定取向的独立异构体。
本发明的实施优选那些式I、II和III的化合物，其中X’、Y’和Z’联合构成基团R，并且R选自组成如下的基团-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(4-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基)，
-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-甲酰氨基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-乙氧基羰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-N，N-二甲基甲酰氨基-3-吡啶基)-2噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-N’，N’-二甲基肼基羰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-氯苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3，5-二氯苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-甲基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-三氟甲基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-硝基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-呋喃基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)，-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)，-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)，-(CH2)-C≡C-(2，2’-双噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(2-(5-氯-2-噻吩基)噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(2，3’-双(噻吩基))，-(CH2)-C≡C-(5-(2-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(4-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-甲基-5-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(1-甲基-2-咪唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-喹喔啉基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-苯并苯硫基)-2-噻吩基)，
-(CH2)-C＝-C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-苯并苯硫基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(1H-咪唑基-1-基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(3-(2-呋喃基)-6-喹啉基)，-C(H)＝CH-(5-(2-噻吩基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-苯基-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡啶基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(3-喹啉基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(5-嘧啶基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(4-异喹啉基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-呋喃基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-(1，3-噻唑基))-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-(三甲基硅烷基)-1，3-噻唑-5-基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(1，3-噻唑基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-氨基-(1，3-噻唑-5-基))-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-氨基-(1，3-噻唑-5-基))-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(3-吡啶基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-溴-(1，3-噻唑-2-基))-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(2-噻吩基)-5-噻唑基)，-C(H)＝CH-(2-(2-吡嗪基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-嘧啶基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-(1，3-噻唑-5-基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-(1，3-噻唑基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(4-嘧啶基)-2-噻吩基)，
-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(4-(2-噻吩基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3，4-二氯苯基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(5-(1，3-噻唑基))-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(2，2’-双噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3-噻吩基)-2-噻吩基)，和-C(H)＝CH-(5-(2-呋喃基)-2-噻吩基)。
在此所用的术语“药学可接受盐”在医学判断的范围内是指适合与人体和低等动物的组织相互接触的不具有过度毒性、刺激性、变态反应等并同等具有合理的有益/危害比的盐。所属技术领域熟知药学可接受盐，例如S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)中详细描述了药学可接受盐。此类盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中就地制成，或单独通过游离碱官能团与适当酸反应制成。药学可接受的无毒酸盐的实例是氨基与无机酸形成的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸；或与有机酸形成的盐，该有机酸例如为乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；或通过所属领域所用的其他方法如离子交换形成的盐。其它药学可接受盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2羟基-乙磺酸盐、乳糖酸、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适宜时，药学可接受盐包括利用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
在此所用的术语“药学可接受酯”是指在体内水解的酯，并且包括在人体内容易分解释放出母体化合物或其盐的那些酯。适用的酯基包括，例如，由药学可接受的脂族羧酸所衍生的那些酯，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷双酸，其中各烷基或链烯基部分优选具有不超过6个的碳原子。酯的具体实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯和乙酸琥珀酸酯。
在此所用的术语“药学可接受前药”是指本发明化合物的前药，在医学评判的范围内，所述化合物适宜与人体和低等动物的组织接触但具有不适当的毒性、刺激性、变态反应等及合理的有效/危害比例，并且在其预定应用中有效；和可能的话，是指本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指可在体内迅速转化成为上式母体化合物的化合物，例如在血液中水解。T.Higuchi & V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries，和在Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association和PergamonPress，1987中提供了全面的讨论。
本发明的代表性化合物的体外抗菌活性分析如下制备12个含有试验化合物的连续含水稀释液与10mL的灭菌脑心浸液(BHI)琼脂(Difco 0418-01-5)混合的培养皿。利用Steers接种环(replicatorblock)，各平板接种1∶100(或1∶10的缓慢生长菌株，例如微球菌属和链球菌属)高达32种不同微生物的稀释液。接种平板在35-37℃下培养20至24小时。此外，利用不含有试验化合物的BHI琼脂制备对照平板并且在各试验开始和结束时培养。
同样制备含有对被测生物具有已知敏感模式并与试验化合物属于同类抗生素的化合物的附加平板，培养作为另外的对照，由此提供试验和试验之间的可比较性。红霉素符合这种目的。
培养后，目测各平板。最小抑制浓度(MIC)被定义为和生长对照物对比，药物在接种点产生无生长、轻微模糊或稀疏分离的菌落的最低药物浓度。该试验的结果如表1所示，证实了本发明化合物的抗菌活性。
表1选定化合物的MIC
表1(续)
表1(续)
本发明的药物组合物含有治疗有效量的、与一种或多种药学可接受载体配制在一起的本发明化合物。在此所用的术语“药学可接受载体”是指无毒、惰性的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料或任意种类的制剂辅料。可以作为药学可接受载体的材料的某些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油，例如花生油、玉米籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水，等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒的相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧剂也可以存在于所述组合物中，按照调剂师的判断。本发明的药物组合物可以经口服、经直肠、经肠胃外、经池内、经阴道内、经腹膜内、经局部(利用散剂、软膏或滴剂)、经颊或作为口腔或经鼻喷雾剂对人和其它动物给药。
口服给药的液体剂型包括药学可接受乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性成分以外，液体剂型可以含有所属领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基聚酰胺；油(特别是玉米籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻的油)；甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以含有辅剂，例如湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如灭菌可注射水或油性混悬液可以按照所属领域的已知方法、利用适当的分散或湿润剂和助悬剂配制。灭菌可注射制剂也可以是存在于无毒、肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如存在于1，3-丁二醇的溶液。可接受的载体和可使用的溶剂为水、林格氏溶液U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，灭菌非挥发油常常作为溶剂或助悬介质使用。出于这种目的，可以采用任何温和的非挥发油，包括合成单-或二-甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用来制备可注射制剂。
可注射制剂可以灭菌，例如通过细菌滞留滤膜过滤，或通过与灭菌剂混合成为无菌固体组合物的形式，该组合物可以在使用之前溶解或分散在无菌水或其他灭菌可注射介质中。
为了延长药物的效果，常常希望减慢皮下或肌肉内注射药物的吸收。这可以通过采用具有低水溶解度的结晶或无定形物质的液体混悬液来实现。药物吸收的速率取决于溶解的速率，也就是，其可以由晶体粒度和结晶形状决定。或者，肠胃外给药药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮在油载体内来实现。通过在生物可降解聚合物如聚交酯聚乙交酯中形成药物的微囊骨架可以制备可注射长效制剂。根据药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的本质，可以控制药物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。通过将药物截留在与机体组织相容的脂质体或微乳液中也可以制得长效可注射制剂。
直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适当的无刺激赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合而成，所述赋形剂或载体在室温下为固体而体温下为液体，由此可以在直肠或阴道腔溶化并且释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或填料，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延迟剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵盐，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油一硬脂酸酯，h)吸附剂，例如高岭土和皂土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，和它们的混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型也可以含有缓冲剂。
类似种类的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊的填充物，所述胶囊采用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等作为赋形剂。
片剂、糖衣丸剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制成具有包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物制剂领域中熟知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是只释放活性成分或任选地以延迟方式优先将活性成分释放在肠道某部分的组合物。可以采用的包埋组合物实例包括聚合物和蜡。
类似种类的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊的填充物，所述胶囊采用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等作为赋形剂。
活性化合物还可以成为具有一种或多种上述赋形剂的微囊形式。片剂、糖衣丸剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制成为具有包衣和外壳，例如肠溶包衣、控释包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣。在所述固体剂型中，活性化合物可以和至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照日常实践，所述剂型也可以含有除惰性稀释剂以外的附加物质，例如制片润滑剂和其他片剂助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型还可以含有缓冲剂。它们可以选择性地含有遮光剂，并且可以是只释放活性成分、或任选地以延迟方式优先将活性成分释放在肠道的某部分的组合物。可以采用的包埋组合物实例包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括软膏、膏剂、霜剂、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性成分在灭菌条件下与药学可接受载体混合，并且可以采用任何必要的防腐剂或缓冲剂。眼用制剂、滴耳剂、eyd ns也在本发明范围的考虑之内。
软膏、膏剂、霜剂和凝胶除了本发明的活性成分以外可以含有赋形剂，例如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
散剂和喷雾剂除了本发明的化合物以外可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙聚酰胺粉，和这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规抛射剂，例如氯氟烃类化合物。
透皮贴剂具有向机体提供控释化合物的另一优越性。通过将所述化合物溶解或分散在适当介质中可以制备此类剂型。吸收促进剂也可以用于提高化合物穿透皮肤的通量。利用控速膜或通过把化合物分散在高分子基质或凝胶中可以控制速率。
通过给患者施用治疗有效量的本发明化合物能够治疗或预防患者如人体或低等哺乳动物中的细菌性感染，其中给药的量和时间是指获得预期效果所必需的。本发明化合物的所谓“治疗有效量”是指足够治疗细菌性感染、以合理的有效/危害比例应用在任何医学治疗中的化合物的用量。然而应理解，本发明的化合物和组合物的全天用法应由主治医师在医学判断的范围内作出决定。对于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平应取决于多种因素，包括被治疗的疾病和疾病的严重性；所用具体化合物的活性；患者的年龄、体重、全身健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药途径，和所用具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用具体化合物合用或结合的药物；和医学领域中公认的类似因素。
本发明化合物对于人体或其他哺乳动物一次或分次给药的全天剂量可以是，例如0.01至50mg/kg体重，或更常为0.1至25mg/kg体重。单剂量组合物可以含有上述量或其约数构成日剂量。通常，按照本发明治疗方案包括给需要所述治疗的患者施用约10mg至约2000mg的本发明化合物/天，每天给药1次或分数次给药。
反应路线和实施例中包括下列缩写Ac为乙酸酯(盐)；dba为二亚苄基丙酮；THF为四氢呋喃；DME为二甲氧基乙烷；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；TFA为三氟乙酸；DMSO为二甲基亚砜；和TMS为三甲基硅烷基。起始原料、试剂和溶剂购自Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)。
结合下面的合成反应路线可以更好地理解本发明的化合物和方法，其中举例说明可以制备本发明化合物的方法。式I、II和III的化合物可以通过不同的合成途径制备。代表性方法如下面的反应路线1-12所示。基团R、Rb、L和T如上述定义，除非另外指出。对于所属技术人员普通技术人员显而易见的是，属于式I、II和III中的其他化合物可以通过更换下列合成中的适当反应物和试剂合成。所属领域的技术人员还理解，选择性保护和脱保护步骤以及步骤本身的顺序可以以不同次序进行，这取决于R、Rp、L和T，目的在于顺利完成式I、II和III的化合物的合成。
红霉素A向1的转化公开在美国专利4,990,602；4,331,803，4,680,368和4,670,549和欧洲专利申请EP 260,938中，这些公开文献分别在此引入作为参考。简单而言，红霉素A的C-9-羰基可以保护为肟。优选的C-9-羰基保护基是＝N-O-Rx或＝N-O-C(Ry)(Rz)(-O-Rx)，其中Rx为(a)C1-C12-烷基，(b)芳基取代的C1-C12-烷基，(c)取代芳基取代的C1-C12-烷基，(d)杂芳基取代的C1-C12-烷基，(e)取代杂芳基取代的C1-C12-烷基，(f)C3-C12-环烷基，或(g)-Si-(Rd)(Re)(Rf)，其中Rd、Re和Rf是C1-C12-烷基或-Si(芳基)3，和其中Ry和Rz独立地为(a)氢，(b)C1-C12-烷基，(c)芳基取代的C1-C12-烷基，或(d)取代芳基取代的C1-C12-烷基，或Ry和Rz与它们附着的碳原子一起构成C3-C12-环烷基环。优选的羰基保护基是O-(1-异丙氧基环己基)肟。
C-9保护红霉素A的2’-和4”羟基可以用羟基保护基前体在质子惰性溶剂中处理。羟基保护基前体包括乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄酯、六甲基二硅氮烷或三烷基硅烷基卤化物。
质子惰性溶剂的实施例包括二氯甲烷、氯仿、THF、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、二乙基亚砜、DMF、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷三酰胺，它们的混合物；和这些溶剂之一和乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯或丙酮的混合物。质子惰性溶剂对该反应无不利影响并且优选二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。C-9保护的红霉素A的2’-和4″-羟基的保护反应可以顺序或同时进行。优选的保护基包括乙酰基、苯甲酰基和三甲基硅烷基。尤其优选的保护基为三甲基硅烷基。有关提供最有效的保护基和溶剂的全面探讨由Greene & Wuts描述在有机合成中的保护基，第2版，John Wiley & Son，Inc.，1991中。
反应路线1 如反应路线1所示，醇1向醚2的转化可以利用烷化剂在碱的存在下实现。烷化剂包括烷基氯化物、溴化物、碘化物或磺酸烷基酯。其他烷化剂的实例为烯丙基溴化物、炔丙基溴化物、溴苄、2-氟乙基溴化物、4-硝基苄基溴化物、4-氯苄基溴化物、4-甲氧基苄基溴化物、α-溴-对甲苯基氰、肉桂基溴化物、4-溴巴豆酸甲酯、巴豆基溴化物、1-溴-2-戊烯、3-溴-1-丙烯基苯基砜、3-溴-1-三甲基硅烷基-1-丙炔、3-溴-2-辛炔、1-溴-2-丁炔、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-溴甲基喹啉、溴乙腈、环氧氯丙烷、溴氟甲烷、溴代硝基甲烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴乙酰胺、2-溴苯乙酮、1-溴-2-丁酮、溴氯甲烷、溴甲基苯基砜和1，3-二溴-1-丙烯。磺酸烷基酯的实例为甲苯磺酸烯丙基酯、三氟甲磺酸3-苯基丙基酯和甲磺酸正丁酯。所用溶剂的实例为质子惰性溶剂，如(DMSO)、二乙基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺、它们的混合物或这些溶剂之一与乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯或丙酮的混合物。可以采用的碱的实例为氢氧化钾、氢氧化铯、四烷基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾，和碱金属醇化物，例如异丙醇钾、叔丁醇钾和异丁醇钾。尤其优选的制备2的方法是在DMSO/THF混合物中以氢氧化钾作为碱、用炔丙基溴处理醇1。2向3的转化可以按照Geene所述方法完成。2’-和4”-羟基的脱保护的优选条件(在乙腈和水中用乙酸脱保护)可以伴随脱除1-异丙氧基环己基，在C-9上提供未烷基化肟(＝N-OH)。如果不这样，随后可以在单独的步骤中完成上述转化。可以按照Greene所述方法完成3提供中间体4的去肟化作用。去肟化试剂的实例为亚硝酸(通过亚硝酸钠与酸如HCl、H2SO4和TFA的反应就地生成)和存在于质子溶剂中的无机氧化硫类化合物，如亚硫酸钠、焦硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、连二硫酸钠、硫代硫酸钾和偏亚硫酸氢钾。质子溶剂的实例水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、三甲基硅醇或其混合物。去肟化反应也可以利用有机酸实现，例如甲酸、乙酸和TFA。酸的用量是约1至约10当量/当量的3。在优选实施方式中，去肟化作用采用亚硝酸钠和无机酸如HCl在乙醇和水中进行，得到预期的6-O-取代红霉素中间体4，其中R为炔丙基。
反应路线2 如反应路线2所示，4向中间体5的转化可以利用上述2’-和4”-羟基的保护方法实现。5向6的转化可以与过量的碱金属氢化物或双(三甲基硅烷基)酰胺在羰基二咪唑存在下、于质子惰性溶剂中、在约30℃至室温下反应约8至约24小时得到6。碱金属可以是钠、钾或锂并且质子惰性溶剂可以是上述溶剂之一。该反应必需冷却或加热到约-20℃至约70℃，这取决于所用的条件，反应温度优选约0℃至约室温。反应需要约0.5小时至约10天、优选约10小时至2天完成。该反应路线的各部分按照Baker等在J.Org.Chem.，1988，53，2340所述方法进行，该文献在此引入作为参考。室温下通过用液氨处理20小时实现6向环状氨基甲酸酯7，式I化合物的前体的转化。
反应路线3 如反应路线3所示，7可以通过用弱酸性水溶液水解前者或酶促水解脱去3-羟基上的克拉定糖部分转化为8。代表性的酸包括稀盐酸、硫酸、过氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或TFA。适合该反应的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮及其混合物。反应试剂一般为约0.5至约24小时。优选的反应温度为约-10℃至约60℃，这取决于所选择的方法。另外，5可以按照7向8的转化方法用酸处理除去3-羟基上的保护克拉定糖基，并且分别按照所述的5向6的转化和6向7的转化用碱和羰基二咪唑、随后用氨处理，得到8。8向9的转化可以通过Corey-Kim反应利用N-氯琥珀酰亚胺-二甲基硫醚或通过改进的Swern氧化法利用碳二亚胺-DMSO复合物将3-羟基氧化为3-氧代基团来实现。在一个优选方法中，约-10至约25℃下，将8加入在氯代溶剂如二氯甲烷或氯仿中预制的N-氯琥珀酰亚胺-二甲基硫醚复合物中。搅拌约0.5至约4小时后，加入叔胺如三乙胺或二异丙基乙胺生成9，式I混合物的前体。
反应路线4 如反应路线4所示，4(得自反应路线2)还可以用酸处理脱除3-羟基上的克拉定糖基(按照所述的7向8的转化)生成11a，(b)保护(按照所述的4向5的转化)，生成11b，(c)氧化(按照所述的8和9的转化)生成12，和(d)用氢化钠和羰基二咪唑处理(按照所述的5向6的转化)生成13。
反应路线5 如反应路线5所示，15，生成式II化合物的前体是通过用乙二胺在适当溶剂如含水乙腈、DMF或含水DMF中处理13生成14，14随后与邻近的C-9羰基、通过分子内缩合制备15。由14生成15的优选条件为存在于适当有机溶剂如乙醇或异丙醇中的稀乙酸或盐酸。
反应路线6 如反应路线6所示，16，生成式III的化合物的前体，通过用肼在适当溶剂如乙腈、DMSO、DMF或其混合物在约室温至约100℃下处理中间体13可以制备16。在一个优选实施方式中，13用肼在DMF中于约58℃的温度下处理。
反应路线7通用途径1
通用途径2 中间体9、15和16可以通过许多途径分别转化为式I、II和III。两种优选的通用途径如反应路线7所示。在通用途径1中，9、15或16的6-O炔丙基与R前体基团如X1-Ar1-Ar2反应，其中Ar1和Ar2相同或不同且是未取代或取代芳基，或是未取代或取代杂芳基，和X1是一个任意数的共价键前体，例如卤化物(优选溴化物和碘化物)或磺酸酯，生成式I、II和III的化合物。在通用途径2中，6-O炔丙基与双官能化芳基或杂芳基R前体反应，X1-Ar1-X2，得到预官能化偶联前体18，其中X2是磺酸酯的卤化物，其随后与前体基团X3-Ar2偶联，其中X3是共价键前体如卤化物(优选溴化物和碘化物)、磺酸酯、三烷基锡烷、烃基代硼酸或硼酸酯，生成式I、II和III的化合物。该偶联反应在PdII或Pd(O)催化剂与助催化剂如膦类化合物(优选三苯基膦)、胂类化合物(优选三苯基胂)、胺类化合物(优选吡啶和三乙基胺)和无机碱(优选碳酸钾或氟化铯)的存在下、于极性质子惰性溶剂(如DMF、DMSO、DME、乙腈、THF或其混合物)中、在约室温至约150℃下进行，这取决于所选的偶联方法和X1、X2和X3的本质。有关偶联方法、试剂和过渡金属催化偶联的溶剂的综述由Larock在ComprehensiveOrganic Transformations.A Guide to Functional GroupPreparations，VCH Publishers，New York(1989)中提供。
反应路线8 如反应路线8所示，9的6-O-炔丙基可以用硼烷-THF、在质子惰性溶剂中、于约-20℃至约室温下衍生化生成乙烯基代硼酸衍生物。这种化学可以例如为9向19的转化。乙烯基硼酸可以进而在Suzuki条件下与X1-Ar1-Ar2或X1-Ar1-X2试剂、催化剂和反应路线7中所述的助催化剂反应生成本发明的其他化合物。有关Suzuki条件的全面探讨公开在Chemical Reviews，1995，Vol.95，No.7，2457-2483中。
反应路线9 如反应路线9所示，19向式I化合物的一步转化可以采用通用途径1所述的化学实现(反应路线7)。
反应路线10 如反应路线10所示，19向式I化合物的两步转化可以采用通用途径2所示的化学法、经中间体20实现(反应路线7)。
反应路线11 如反应路线11所示，通用途径1也可以采用6-O-烯丙基衍生物21制备式I的化合物。21的合成公开在美国专利No.5,866,549，实施例1的步骤la-g和实施例102的步骤120a-c中，该专利的公开内容在此引入作为参考。
反应路线12 如反应路线12所示，通用途径2也可以利用6-O-烯丙基衍生物21制备式I的化合物。
实施例结合下列实施例可以更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例举例说明而不是限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。
实施例1式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T为-NH-，R为-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)步骤la由反应路线1制备化合物20℃下，用炔丙基溴(80％(重量)，存在于甲苯中，27mL，0.24mol)处理得自反应路线1的化合物1(100g，0.0969mol)在新蒸馏THF(500mL)和无水DMSO(200mL)中的搅拌溶液，随后在25分钟内滴加粉状KOH(13.6g，0.24mol)在DMSO(300mL)中的溶液/浆液，0℃下剧烈搅拌1小时，随后用粉状KOH(10.9g，0.19mol)和炔丙基溴(80％(重量％)，存在于甲苯中，0.19mol)处理，随后将0℃下搅拌1.5小时反复三次直至通过TLC(98∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)判断该反应完成了60-65％。冷却的反应混合物用乙酸乙酯(1.5L)和水(1L)稀释，0℃下搅拌5分钟，并且在分液漏斗中搅动。分离所得有机层，依次用水(1L)和盐水(2×500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到108g深褐色泡沫，其无需进一步纯化直接用于步骤lb。
MS(FAB)m/z 1071(M+H)+。步骤lb由反应路线1制备化合物3存在与乙腈(300mL)中的由步骤la获得的产物(108g)的混悬液依次用水(150mL)和冰醋酸(200mL)处理，室温下搅拌20小时，和40℃下浓缩，得到褐色泡沫。将泡沫溶于乙酸乙酯(750mL)，依次用5％碳酸钠水溶液(2×250mL)和盐水(2×250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到74g的粗品肟，为褐色泡沫，其无需进一步纯化可用于步骤lc中。步骤lc由反应路线1制备化合物4由步骤lb制得的产物(74g)在乙醇(50mL)中的溶液依次用水(550mL)和亚硝酸钠(33g，0.48mol)处理，室温下搅拌15分钟，用4M HCl(125mL，0.48moles)处理15分钟，70℃下加热2小时。冷却至室温，用乙酸乙酯(1.3L)稀释，依次用5％碳酸钠水溶液(2×350mL)和盐水(2×300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上利用98∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵纯化，得到45g黄色泡沫。该泡沫由热的乙腈结晶，得到27g预期产物，其为米色结晶。MS(APCI)m/z 772(M+H)+。步骤ld由反应路线2制备化合物5由步骤lc制备的产物(18.9g，24.5mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液依次用4-(二甲基氨基)吡啶(105mg，0.86mmol)和三乙胺(7.16mL，51mmol)处理，在冷却水浴中冷却至15-20℃，用乙酸酐(5.5mL，58mmol)处理约5分钟，室温下搅拌4.5小时，用乙酸乙酯(300mL)稀释，依次用5％碳酸钠水溶液(2×100mL)、水(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到21g预期产物，为白色泡沫，其无需进一步纯化就可用于步骤le。步骤le由反应路线2制备化合物6室温下，得自步骤ld的产物(92.38g，0.108mol)在THF(350mL)和DMF(175mL)中的溶液用1，1’-羰基二咪唑(61.26g，0.378mol)处理，冷却至0℃，用氢化钠(60％分散体，存在于矿物油中，5.4g，0.135mol)处理约1小时，0℃下继续搅拌30分钟，室温下搅拌3小时，重新冷却至0℃，用乙酸乙酯(800mL)稀释，依次用5％碳酸氢钠水溶液(200mL)、水(2×500mL)和盐水(2×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到104g的预期产物，为深黄色泡沫，其无需进一步纯化就可用于步骤lf。MS(ESI)m/z 932(M+H)+.步骤lf由反应路线2制备化合物7在密封反应容器中，得自步骤le的产物(52g，55.8mmol)在乙腈(500mL)中的溶液于-78℃下用液氨(500-600mL)处理，室温下搅拌24小时，首先通过在室温和常压下蒸发胺浓缩，最后浓缩除去乙腈。粗产物(52g)通过闪式色谱在硅胶上、利用3∶7丙酮/己烷至1∶1丙酮/己烷的梯度纯化，得到32g的标题化合物，为黄色泡沫。步骤lg由反应路线3制备化合物80℃下，得自步骤lf的产物(63.92g，72.55mmol)在1∶1乙醇/水(600mL)中的混悬液用4N HCl(393mL，1860mmol)处理约20分钟，室温下搅拌24小时，重新冷却至0℃，用水(200mL)稀释，用4N氢氧化钠溶液调整pH9-10，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到62.1g的黄色泡沫。该泡沫自1.5∶1乙酸乙酯/己烷(115mL)结晶得到34g的预期产物，其为白色固体。MS(ESI)m/z 681(M+H)+。步骤lh由反应路线3制备化合物9-10℃下，N-氯琥珀酰亚胺(10.86g，81.66mmol)在无水二氯甲烷(450mL)中的溶液用二甲硫醚(6.98mL，95.27mmol)处理约10分钟，继续搅拌10分钟，用步骤lg所得产物(37.02g，54.44mmol)于无水二氯甲烷(450mL)中的溶液处理35分钟，-10℃下继续搅拌25分钟，用三乙胺(7.57mL，54.44mmol)处理约10分钟，-10℃下另外搅拌50分钟，依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用3∶7至1∶1丙酮/己烷纯化得到31.9g的预期产物，为浅黄色泡沫。MS(ESI)m/z 679(M+H)+.步骤li选项1式I的化合物Rb为CH3C(O)-，L为-C(O)-，T为-NH-，R为-(CH2)-C≡C-(5-碘-2-噻吩基)步骤lh所得产物(5.02g，7.40mmol)、2，5-二碘噻吩(5.47g，16.29mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.103g，0.148mmol)和碘化铜(I)(0.014g，0.074mmol)在三乙胺(18mL)和乙腈(6mL)中的浆液在60℃下加热3小时，室温下搅拌48小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用40∶60至1∶1丙酮-己烷纯化得到4.54g(69.4％)的预期产物，为黄色泡沫。MS(APCI)m/z 887(M+H)+.步骤li选项2式I的化合物Rb为CH3C(O)-，L为-C(O)-，T为-NH-，R为-(CH2)-C≡C-(5-溴-2噻吩基)实施例lh所得产物(10.8g)按照步骤li，选项1所述处理(用2，5-二溴噻吩代替2，5-二碘噻吩)得到8.81g的预期产物。MS(APCI)m/z 841(M+H)+.步骤lj式I的化合物Rb为CH3C(O)-，L为-C(O)-，T为-NH-，R为-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(300mg，0.34mmol)、2-三正丁基甲锡烷基吡啶(312mg，0.85mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(38mg，0.034mmol)和溴化铜I(2.4mg，0.017mmol)在脱气1，4-二噁烷(2.5mL)中的溶液在90℃下加热21小时并且浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用35∶65至1∶1丙酮-己烷纯化，得到170mg的黄色泡沫。步骤lk式I的化合物Rb为H，L为-C(O)-，T为-NH-，R为-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)步骤lj所得产物溶于甲醇(10mL)中，室温下搅拌6小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用98∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵纯化，得到136mg的预期产物，为黄色泡沫。MS(APCI)m/z 796(M+H)+；13C NMR(100 MHz，CDCl3) 216.6，205.1，169.3，157.7，152.1，149.5，145.8，136.5，133.4，124.5，124.3，122.0，118.9，103.1，90.6，83.5，79.4，79.4，77.3，77.3，70.2，69.5，65.8，58.2，51.7，51.0，46.6，44.7，40.2，38.7，37.3，28.3，22.5，21.1，19.7，18.0，14.7，14.5，13.6，13.6，10.5；高分辨MS(FAB)C42H58N3O10S计算值(M+H)+796.3843.实测值796.3826.
实施例2式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-.
R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(250mg)按照步骤lj和lk所述处理(用3-三-正丁基甲锡烷基吡啶代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到61mg的预期产物。高分辨MS(FAB)计算值(M+H)+C42H58N3O10S796.3843.实测值796.3826.
实施例3式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-.
R是-(CH2)-C≡C-(5-(4-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(350mg)按照步骤lj和lk所述处理(用4-三-正丁基甲锡烷基吡啶代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到105mg的预期产物。高分辨MS(ESI)C42H58N3O10S计算值(M+H)+796.3843.实测值796.3833.
实施例4式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤4a式I的化合物Rb是-C(O)CH3，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)在加压瓶中，步骤li，选项1所得产物(250mg)、六甲基二锡(100mg)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(16mg)和5-溴嘧啶(49mg)在甲苯(4mL)中的溶液在100℃下加热18小时，冷却，浓缩。残余物在硅胶上用98∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵纯化得到80mg的预期产物。步骤4b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤4a所得产物(126mg)在甲醇(5mL)中搅拌20小时和浓缩，得到118mg预期产物。高分辨MS(FAB)C41H57N4O10S计算值(M+H)+797.3790.实测值797.3793.
实施例5式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(250mg)按照步骤lj和lk所述处理(用2-三-正丁基甲锡烷基嘧啶代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到41mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C41H57N4O10S计算值(M+H)+797.3790.实测值797.3795.
实施例6式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(252mg)按照步骤lj和lk所述处理(用2-三-正丁基甲锡烷基吡嗪代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到93mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C41H57N4O10S计算值(M+H)+797.3790.实测值797.3784.
实施例7式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤7a式I的化合物Rb是CH3C(O)，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)Pd2(dba)3(96mg，0.105mmol)和三苯基胂(128mg，0.42mmol)在脱气乙腈(6mL)中的溶液搅拌30分钟，依次用步骤lh的产物(1.04g，1.4mol)、2-溴-5-(4-嘧啶基)噻吩(0.607g，2.5mmol)和碘化酮I(2.7mg，0.014mmol)处理，80℃下搅拌2小时，冷却，用乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)处理，经粉状硅藻土(Celite)过滤。除去水，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物在硅胶上用98∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵层析得到724mg的预期产物。步骤7b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤7a所得产物(724mg)在甲醇(15mL)中的溶液搅拌48小时并且浓缩。残余物在硅胶上用98∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵提纯得到413mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C41H57N4O10S计算值(M+H)+797.3790.实测值797.3787.
实施例8式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(250mg)按照步骤4a和4b所述处理(用5-溴烟酰腈(nicotinonitrile)代替5-溴嘧啶)得到115mg预期产物。高分辨MS(FAB)C43H57N4O10S计算值(M+H)+821.3795.实测值821.3766.
实施例9
式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-甲酰氨基-3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(250mg)按照步骤4a和4b所述处理(用5-溴烟酰胺代替5-溴嘧啶)得到115mg预期产物。高分辨MS(FAB)C43H59N4O11S计算值(M+H)+839.3896.实测值839.3895.
实施例10式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-乙氧基羰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得产物(250mg)按照步骤4a和4b所述处理(用5-溴烟酸乙酯代替5-溴嘧啶)得到44mg预期产物。高分辨MS(FAB)C45H62N3O12S计算值(M+H)+868.4049.实测值868.4037.
实施例11式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-N，N-二甲基甲酰氨基-3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项1所得产物(250mg)按照步骤4a和4b所述处理(用5-溴-N，N-二甲基烟酰胺代替5-溴嘧啶)得到130mg预期产物。MS(ESI)m/z 867(M+H)+。
实施例12式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(5-N’，N’-二甲基肼基羰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤li，选项1所得产物(250mg)按照步骤4a和4b处理(用5-溴-N’，N’-二甲基烟酰肼5-溴嘧啶)得到56mg预期产物。MS(ESI)m/z 882(M+H)+.
实施例13式I的化合物Rb是L是-C(O)-，T是-NH-，H，
R是-(CH2)-C≡C-(5-(苯基)-2-噻吩基)步骤13a步骤li，选项1所得产物(195mg，0.22mmol)、苯基硼酸(40.2mg，0.33mmol)、碳酸钾(76mg，0.55mmol)和Pd(OAc)2(0.25mg，0.001mmol)在丙酮(2mL)和水(1mL)中的溶液在60℃下加热18小时，冷却至室温，用乙酸乙酯处理，依次用5％碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。残余物在硅胶上用98∶1∶1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵层析得到95mg(32％)预期产物。高分辨MS(FAB)C43H59N2O12S计算值(M+H)+795.3885.实测值795.3870.
实施例14式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(151mg)按照实施例13所述处理(用3-甲氧基苯基硼酸代替苯基硼酸)得到95mg预期产物。高分辨MS(FAB)C44H61N2O11S计算值(M+H)+825.3996.实测值825.4023.
实施例15式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(195mg)按照实施例13所述处理(用3-氟苯基硼酸代替苯基硼酸)得到83mg预期产物。高分辨MS(FAB)C43H58N2O10SF计算值(M+H)+813.3791.实测值813.3803.
实施例16式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-氯苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(252mg)按照实施例13所述处理(用3-氯苯基硼酸代替苯基硼酸)得到43mg预期产物。高分辨MS(FAB)C43H58N2O10SCl计算值(M+H)+829.3495.实测值829.3496.
实施例17式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3，5-二氯苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(266mg)按照实施例13所述处理(用3，5二氯苯基硼酸代替苯基硼酸)得到82mg预期产物。高分辨MS(FAB)C43H57N2O10SCl2计算值(M+H)+863.3105.实测值863.3108.
实施例18式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-甲基苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(159mg)按照实施例13所述处理(用3-甲基苯基硼酸代替苯基硼酸)得到93mg预期产物。高分辨MS(FAB)C44H61N2O10S计算值(M+H)+809.4041.实测值809.4037.实施例19式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-三氟甲基苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(195mg)按照实施例13所述处理(用3-三氟甲基苯基硼酸代替苯基硼酸)得到120mg预期产物。高分辨MS(FAB)C44H58N2O10SF3计算值(M+H)+863.3759.实测值863.3750.
实施例20式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(151mg)按照实施例13所述处理(用3-乙酰氨基苯基硼酸代替苯基硼酸)得到80mg预期产物。高分辨MS(FAB)C45H62N3O11S计算值(M+H)+852.4100.实测值852.4096.
实施例21式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(3-硝基苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(151mg)按照实施例13所述处理(用3-硝基苯基硼酸代替苯基硼酸)得到102mg预期产物。高分辨MS(FAB)C43H58N3O12S计算值(M+H)+840.3736.实测值840.3722.
实施例22式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(293.6mg)按照实施例13所述处理(用4-氟苯基硼酸代替苯基硼酸)得到145mg预期产物。高分辨MS(FAB)C43H58N2O10SF计算值(M+H)+813.3796.实测值813.3803.
实施例23式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-呋喃基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(266mg，0.30mmol)按照步骤lj和lk所述处理(用2-三-正丁基甲锡烷基呋喃代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到74mg的预期产物.高分辨MS(FAB)C41H57N2O11S计算值(M+H)+785.3683.实测值785.3679.
实施例24式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)步骤24a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-.R为-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)步骤lh所得产物(300mg)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(6.2mg)、碘化铜(I)(0.84mg)和5-(4-溴苯基)-2-糠醛(200mg)在乙腈(0.5mL)和三乙胺(2mL)中的溶液在60℃下加热18小时，冷却至室温，用乙酸乙酯处理，依次用5％碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。残余物在硅胶上用98.5∶1∶0.5氯仿∶甲醇∶氢氧化铵层析得到105mg的预期产物。步骤24b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)步骤24a所得产物(165mg)的溶液按照步骤7b所述处理，经注射器滤膜过滤，浓缩得到55mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C44H59N2O12计算值(M+H)+807.4075.实测值807.4075.
实施例25式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(2.2’-双噻吩基)步骤li，选项1所得产物(110mg)按照步骤lj和lk所述处理(用2-正三丁基甲锡烷基噻吩代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到43mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C41H57N2O10S2计算值(M+H)+801.3455.实测值801.3462.
实施例26式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(2-(5-氯-2-噻吩基)噻吩基)步骤li，选项2的产物(250mg)按照步骤4a和4b所述处理(用2-溴-5-氯噻吩代替5-溴嘧啶)得到80mg的预期产物.高分辨MS(FAB)C41H56N2O10S2Cl计算值(M+H)+835.3059.实测值835.3059。
实施例27式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(2，3’-双(噻吩基))步骤li，选项1的产物(151mg)按照实施例13所述处理(用3-噻吩硼酸代替苯基硼酸)得到78mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C41H57N2O10S2计算值(M+H)+801.3455.实测值801.3462.
实施例28式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-噻唑基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(250mg)按照步骤lj和lk所述处理(用2-三-正丁基甲锡烷基噻唑代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到110mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C40H56N3O10S2计算值(M+H)+802.3402.实测值802.3412.
实施例29式I的化合物Rb是H，L为-C(O)-，T为-NH-，R为-(CH2)-C≡C-(5-(5-噻唑基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(839mg)按照步骤lj和lk所述处理(用5-三-正丁基甲锡烷基噻唑代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到281mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C40H56N3O10S2计算值(M+H)+802.3402.实测值802.3400.
实施例30式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(4-噻唑基)-2-噻吩基)步骤li，选项1所得产物(1.08g)按照步骤lj和lk所述处理(用4-三-正丁基甲锡烷基噻唑代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶)得到439mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C40H56N3O10S2计算值(M+H)+802.3402.实测值802.3402.
实施例31式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-甲基-5-噻唑基)-2-噻吩基)步骤li，选项1所得产物(100mg)按照步骤24a和24b所述方法处理(用4-(5-溴-2-噻吩基)-2-甲基噻唑代替5-(4-溴苯基)-2-糠醛)得到65 trensferA mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C41H58N3O10S2计算值(M+H)+816.3582.实测值816.3564.
实施例32式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(1-甲基-2-咪唑基)-2-噻吩基)步骤li，选项2所得的产物(302mg)按照步骤lj和lk所述方法处理(用1-甲基-2-三-正丁基甲锡烷基咪唑代替2-三-正丁基甲锡烷基吡啶和甲苯代替1，4-二噁烷)得到118mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C41H59N4O10S计算值(M+H)+799.3946.实测值799.3943.
实施例33式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-喹喔啉基)-2-噻吩基)由步骤lh获得产物(150mg)并且按照24a和24b所述方法处理(用2-(5-溴-2-噻吩基)喹喔啉代替5-(4-溴苯基)-2-糠醛)得到61mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C45H59N4O10S计算值(M+H)+847.3952.实测值847.3958.
实施例34式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，
R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-苯并苯硫基)-2-噻吩基)步骤li，选项1的产物(301mg)按照实施例13所述方法处理(用2-苯并噻吩硼酸代替苯基硼酸)得到155mg的预期产物。
实施例35式II的化合物Rb是HR是-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)步骤35a由反应路线4制备化合物11a反应路线4所得的化合物4(56g)在乙醇(180mL)和水(540mL)中的混悬液缓慢用1M HCl(130mL)处理约20分钟，搅拌7小时，冷却至0℃，用1M NaOH(130mL)处理和用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物重新溶于乙醚(300mL)中并且用1M HCl(300mL)提取。提取液用1M NaOH调至碱性(pH10)并且用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到38g的预期产物，其无需进一步纯化就可以用于下步反应。步骤35b由反应路线4制备化合物11b步骤35a所得产物(37g)溶于二氯甲烷(230mL)，用三乙胺(16.8mL)处理，随后室温下在约10分钟内滴加乙酸酐(11.2mL)，搅拌10小时，用二氯甲烷(200mL)稀释，依次用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到40g的预期产物，其无需进一步纯化就可以用于下一步骤。步骤35c反应路线4制备化合物12步骤35b所得产物(35.73g)按照步骤lh处理得到40.2的粗产物，其通过闪式色谱在硅胶上用98∶1∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵至94∶5∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵的梯度纯化得到20.5g的预期产物。步骤35d反应路线4制备化合物130℃下，步骤35c所得的产物(13.57g，0.02mol)在THF(250mL)中的溶液首先用1，1’-羰基二咪唑(16.8g，0.103mol)处理，随后在约20分钟内间歇地用氢化钠(60％分散体，存在于矿物油中，831mg)处理，室温下搅拌6天，重新冷却至0℃，用乙酸乙酯(500mL)稀释，依次用5％碳酸氢钠水溶液(150mL)、水(2×150mL)和盐水(2×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用3∶7丙酮/己烷至4∶6丙酮/己烷的梯度纯化，得到5.75g的预期产物。步骤35e由反应路线5制备化合物14步骤35d所得产物(1.5g，0.002mol)在乙腈(15mL)和水(1mL)中的浆液用乙二胺(1.4mL)，室温下搅拌2小时，浓缩。残余物用乙酸乙酯处理，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用97.5∶2∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵纯化，得到0.904g的预期产物。步骤35f由反应路线5制备化合物15室温下，步骤35e所得产物(0.9g，1.25mmol)在乙醇(25mL)中的溶液用乙酸(285μL)处理，在78℃下温热18小时，用乙酸乙酯(150mL)处理，依次5％碳酸氢钠水溶液(75mL)和盐水(2×75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用8∶92甲醇/二氯甲烷纯化，得到0.572g的预期产物。步骤35g式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-苯并苯硫基)-2-噻吩基)步骤35f所得产物(380mg)按照步骤7a所述方法处理(2-溴-5-(4-嘧啶基)噻吩被2-(5-溴-2-噻吩基)吡啶代替)并且通过闪式色谱在硅胶上用5∶95甲醇/二氯甲烷至7∶93甲醇/二氯甲烷的梯度纯化，得到210mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C44H61N4O9S计算值(M+H)+821.4154.实测值821.4161.
实施例36式1的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，W是-NH-，Rd是H，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)步骤36a由反应路线6制备化合物16步骤35d所得产物(3g，4mmol)在DMF(22mL)中的溶液依次用1-己烯(12mL)和肼(1.29mL)处理，在58℃下加热6小时，用饱和NH4Cl水溶液处理，和用乙酸乙酯提取。提取液依次用5％碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物(2.2g)溶于甲醇(50mL)，搅拌20小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用6∶3.5∶0.5乙酸乙酯/己烷/氢氧化铵至98.5∶2∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵纯化，得到1.6g的预期产物。步骤36b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-N(W-Rd)-，W是-NH-，Rd是H，R是-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)步骤36a所得产物(350mg)的溶液按照步骤35g所述方法处理，得到粗产物，其通过闪式色谱在硅胶上用2∶97.5∶0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵纯化得到229mg的预期产物。高分辨MS(FAB)C42H59N4O10S计算值(M+H)+811.3946.实测值811.3945.
实施例37式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(1H-咪唑-1-基)-3-吡啶基)步骤37a式I的化合物Rb是CH3C(O)-L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH2按照美国专利No.5,866,549，实施例1的步骤1a-g和实施例102的步骤120a-c制备标题化合物。步骤37b3-溴-5-(1H-咪唑基-1-基)吡啶3，5-二溴吡啶(474mg，2.0mmol)、咪唑(136mg，2.0mmol)、Cs2CO3(975mg，3.0mmol)和CuO(50mg)的溶液/浆液在密封容器内加热18小时，冷却至室温，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用98∶2至90∶10甲醇/二氯甲烷的梯度纯化，得到80mg的预期化合物。MS(DCI/NH3)m/z 224和226(M+H)+步骤37c式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(1H-咪唑基-1-基)-3-吡啶基)在密封容器中，步骤37a所得产物(136mg，0.20mmol)、步骤37b所得产物(56mg，0.250mmol)、Pd(OAc)2(10mg，0.04mmol)、三-邻-甲苯基膦(18mg，0.060mmol)和三乙胺(84mL，0.60mmol)在脱气乙腈(2mL)中的溶液/浆液于50℃下加热14小时，用附加的Pd(OAc)2(10mg)、三-邻-甲苯基膦(18mg)处理，再用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物在甲醇搅拌18小时，浓缩和通过柱层析在硅胶上用90∶10∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵纯化，得到48mg的预期化合物。MS(ESI)782(M+H)+.
实施例38式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(3-溴-6-喹啉基)步骤38a式I的化合物Rb是CH3C(O)-.R是-C(H)＝CH-(3-溴-6-喹啉基)得自反应路线12的化合物21(136mg)按照步骤37c所述方法处理(用3-溴-6-碘喹啉代替步骤37b的产物)并且通过柱色谱在硅胶上用1∶1∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成170mg的预期产物。步骤38b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(3-溴-6-喹啉基)室温下，步骤38a所得产物(150mg)在甲醇(10mL)中搅拌48小时，浓缩，通过快速柱色谱在硅胶上用50∶50∶0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵纯化，生成130mg的预期产物。MS’(ESI)844，846(M+H)+。
实施例39式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-R是-C(H)＝CH-(3-(2-呋喃基)-6-喹啉基)步骤39a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，R是-C(H)＝CH-(3-(2-呋喃基)-6-喹啉基)步骤38a所得产物(177mg，0.20mmol)、2-三-正丁基甲锡烷基呋喃(78mg，0.25mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(23mg，0.020mmol)在干燥甲苯(2mL)中的溶液在60℃下加热2小时、在80℃下加热2小时，和在90℃下加热16小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上用1∶1∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化得到预期产物。步骤39b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(3-(2-呋喃基)-6-喹啉基)步骤39a所得产物按照步骤38b所述方法处理生成102mg的预期产物。MS(ESI)832(M+H)+.
实施例40式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-R是-C(H)＝CH-(5-溴-3-吡啶基)步骤40a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-溴-3-吡啶基)在密封容器中，步骤37a是产物(136mg，0.20mmol)、3，5-二溴吡啶(125mg，0.527mmol)、Pd(C2H3O2)2(10mg，0.04mmol)、三-邻-甲苯基膦(18mg，0.060mmol)和三乙胺(84mL，0.60mmol)在脱气乙腈(2mL)中的溶液/浆液于50℃下加热14小时，用附加的Pd(C2H3O2)2(10mg)和三-邻-甲苯基膦(18mg)处理，随后用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上用1∶1∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化生成95mg的预期产物。步骤40b式1的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-溴-3-吡啶基)室温下，步骤38a所得产物(75mg)在甲醇(5mL)中搅拌48小时，浓缩，并且通过柱色谱在硅胶上用5∶94.5∶0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵纯化，生成130mg的预期产物。MS(ESI)794，796(M+H)+.
实施例41式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-.
R是-C(H)＝CH-(5-(2-噻吩基)-3-吡啶基)步骤41a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-噻吩基)-3-吡啶基)步骤40a所得产物(167mg，0.20mmol)、三丁基(2-噻吩基)锡烷(79 μL，0.25mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(23mg，0.020mmol)在干燥甲苯(2mL)中的溶液于90℃下加热20小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上50∶50∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化生成预期产物。步骤41b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-噻吩基)-3-吡啶基)步骤41a的产物在甲醇中于室温下搅拌18小时，浓缩，并且通过柱色谱在硅胶上5∶94.5∶0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵纯化生成81.1mg的预期产物。MS(ESI)798(M+H)+.
实施例42式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-苯基-3-吡啶基)步骤40a所得产物(167mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用三丁基(苯基)锡烷代替三丁基(2-噻吩基)锡烷)得到91.8mg的预期产物。MS(ESI)792(M+H)+.
实施例43式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-吡啶基)-3-吡啶基)步骤40a所得产物(167mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶代替三丁基(2-噻吩基)锡烷)得到71.4mg的预期产物。MS(ESI)793(M+H)+.
实施例44式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，
R是-C(H)＝CH-(5-(3-喹啉基)-3-吡啶基)步骤44a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(3-喹啉基)-3-吡啶基)步骤40a的产物(167mg，0.2mmol)、六甲基二锡(78mg，0.24mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(23mg，0.02mmol)和3-溴喹啉(27mg，0.2mmol)在甲苯(2mL)中的溶液于90℃下加热18小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上50∶50∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化生成预期产物。步骤44b式I的化合物Rb是H.L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5(3-喹啉基)-3-吡啶基)室温下，步骤44a的产物在甲醇中搅拌18小时，浓缩，并且通过柱色谱在硅胶上用5∶94.5∶0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵纯化，生成62.1mg的预期产物。MS(ESI)843(M+H)+.
实施例45式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(5-嘧啶基)-3-吡啶基)步骤40a所得产物(167mg)按照实施例44的步骤44a-b所述方法处理(用5-溴嘧啶代替3-溴喹啉)生成71.4mg的预期产物。MS(ESI)794(M+H)+.
实施例46式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-嘧啶基)-3-吡啶基)步骤40a的产物(167mg)按照实施例44的步骤44a-b所述方法处理(用2-溴嘧啶代替3-溴喹啉生成24.2mg的预期产物.MS(ESI)794(M+H)+实施例47式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-
R是-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-3-吡啶基)步骤40a的产物(417mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用3-(三丁基甲锡烷基)吡啶代替三丁基(2-噻吩基)锡烷)得到202mg的预期产物。MS(ESI)793(M+H)+.
实施例48式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(4-异喹啉基)-3-吡啶基)步骤40a的产物(167mg)按照实施例44的步骤44a-b所述方法处理(用4-溴异喹啉代替3-溴喹啉生成24.2mg的预期产物。MS(ESI)843(M+H)+.
实施例49式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)步骤40a的产物(167mg)按照实施例44的步骤44a-b所述方法处理(用3-溴噻吩代替3-溴喹啉生成24.2mg的预期产物。MS(ESI)798(M+H)+.
实施例50式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-呋喃基)-3-吡啶基)步骤40a的产物(167mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用三丁基(2-呋喃基)锡烷代替三丁基(2-噻吩基)锡烷)得到202mg的预期产物。MS(ESI)782(M+H)+.
实施例51式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-(1，3-噻唑基))-3-吡啶基)步骤40a所得产物(167mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑代替三丁基(2-噻吩基)锡烷)得到67.2mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例52式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(5-(1，3-噻唑基))-3-吡啶基)步骤52a式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-(三甲基硅烷基)-1，3-噻唑-5-基)-3-吡啶基)步骤40a的产物(167mg)按照步骤41a所述方法处理(用5-(三丁基甲锡烷基)-2-(三甲基硅烷基)-1，3-噻唑代替三丁基(2-噻吩基)锡烷)生成预期产物。步骤52b式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(1.3-噻唑基)-3-吡啶基)室温下，步骤52a所得产物在THF中的溶液用5％HCl处理。搅拌1小时，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上用1∶1∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化得到预期产物。步骤52c式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-((H)＝CH-(5-(5-(1，3-噻唑基))-3吡啶基)室温下，将步骤52b的产物在甲醇搅拌18小时，浓缩，并且通过柱色谱在硅胶上用50∶50∶0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵纯化生成85.3mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例53式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-氨基-(1，3-噻唑-5-基))-2-噻吩基)步骤53a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-B(OH)2
硼烷-THF复合物(1M，存在于THF中，11.8mL11.8mmol)的溶液在-10℃下用2-甲基-2-丁烯(2.7mL，24mmol)处理，0℃下搅拌2小时，一次性用步骤1h所得产物(2g，2.95mmol)在THF(10mL)中的溶液处理，0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌3小时，重新冷却至0℃，用5％碳酸钠水溶液处理，并且用乙酸乙酯提取。提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用1∶1丙酮/己烷纯化生成3.6g的预期化合物。步骤53b式I的化合物Rb是HL是-C(O)-，T是-NH-，R是C(H)＝CH-(5-(2-氨基-(1，3-噻唑-5-基))-2-噻吩基)在密封容器中，步骤53a的产物(72mg，0.10mmol)、碳酸钠(31mg，0.30mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(12mg，0.010mmol)和5-(5-溴-2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-胺(52mg，0.20mmol)在1∶1丙酮/水(2mL)的溶液/浆液于60℃下加热2小时并且在80℃下加热2小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物溶于甲醇(5mL)，搅拌24小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用5∶94.5∶0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵纯化，随后再通过闪式色谱在硅胶上用95∶5∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成26.7mg的预期产物。MS(ESI)819(M+H)+.
实施例54式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))在密封容器内，步骤53a的产物(144mg，0.10mmol)、碳酸钠(62mg，0.60mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(23mg，0.020mmol)和3-(2-溴-1，3-噻唑-5-基)吡啶(72mg，0.30mmol)在2∶1甲苯/水(3mL)中的溶液/浆液于80℃下加热16小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物溶于甲醇(5mL)，室温下搅拌16小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用75∶24.5∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成126.5mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例55式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(3-吡啶基)-5-(1，3-噻唑基))在密封容器内，步骤53a所得产物(144mg，0.10mmol)、碳酸钠(62mg，0.60mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(23mg，0.020mmol)和3-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡啶(72mg，0.30mmol)在2∶1甲苯/水(3mL)中的溶液/浆液于80℃下加热24小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物溶于甲醇(5mL)，室温下搅拌16小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用75∶24.5∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成72mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例56式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑基))步骤56a式I的化合物Rb是CH3C(O)-L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(5-溴-(1，3-噻唑-2-基))-5-(1，3-噻唑基))在密封容器内，步骤53a的产物(400mg，0.80mmol)、碳酸钠(168mg，1.6mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(23mg，0.020mmol)和2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-溴-1，3-噻唑(52mg，0.20mmol)在2∶1甲苯/水(6mL)中的溶液/浆液于50℃下加热1小时并且在80℃下加热16小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用50∶50∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成187mg的预期产物。步骤56b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑基))室温下，步骤56a的产物(50mg)在甲醇中搅拌16小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用75∶24.5∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成50mg的预期产物。MS(ESI)883(M+H)+.
实施例57式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(2-噻吩基)-5-噻唑基)步骤57a式1的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(2-噻吩基)-5-噻唑基)在密封容器内，步骤53a的产物(470mg，0.650mmol)、碳酸钠(172mg，1.64mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(58mg，0.050mmol)和5-溴-2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑(200mg，0.820mmol)在25∶1甲苯/水(52mL)中的溶液/浆液于50℃下加热1小时并且在80℃下加热16小时，冷却，用乙酸乙酯处理，再用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用50∶50∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成400mg的预期产物。步骤57b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(2-噻吩基)-5-噻唑基)室温下，步骤56a的产物(400mg)在甲醇(20mL)中搅拌16小时并且浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵纯化，生成344mg的预期产物。MS(ESI)804(M+H)+.
实施例58步骤58a式I的化合物R为CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(2-吡嗪基)-5-(1，3-噻唑基))在密封容器内，步骤53a的产物(158mg，0.332mmol)、碳酸钠(3当量)、四(三苯基膦)钯(O)(0.1当量)和2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡嗪(1.5当量)在2∶1甲苯/水(6mL)中的溶液/浆液于80℃下加热20小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用50∶50∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成103mg的预期产物。步骤58b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(2-吡嗪基)-5-(1，3-噻唑基))
将残余物溶于甲醇(5mL)，室温下搅拌20小时，浓缩。残余物通过闪式色谱在硅胶上用95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵纯化，生成344mg的预期产物。MS(ESI)800(M+H)+.
实施例59式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(5-嘧啶基)-5-(1，3-噻唑基))步骤53a的产物(180mg)按照实施例58的步骤58a-b所述方法处理(用5-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)嘧啶代替2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡嗪)得到43mg的预期产物。MS(ESI)800(M+H)+.
实施例60式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2-(5-(1，3-噻唑-5-基)-5-(1，3-噻唑基))步骤53a的产物(247mg)按照实施例58的步骤58a-b所述方法处理(用2-(1，3-噻唑-5-基)-5-溴-1，3-噻唑代替2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡嗪)得到131mg的预期产物。MS(ESI)805(M+H)+.
实施例61式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤53a所得产物(250mg)按照实施例58的步骤58a-b所述方法处理(用2-(5-溴-2-噻吩基)嘧啶代替2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡嗪并且在100℃下加热48小时)得到92mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例62式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)
步骤53a的产物(880mg)按照实施例58的步骤58a-b所述方法处理(用2-(5-代替-2-噻吩基)吡嗪代替2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡嗪和在100℃下加热24小时)得到350mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例63式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-(1，3-噻唑基)-2-噻吩基)步骤53a的产物(220mg)按照实施例58的步骤58a-b所述方法处理(用2-(5-溴-2-噻吩基)-1，3-噻唑代替2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡嗪并且在100℃下加热24小时)得到86mg的预期产物。MS(ESI)805(M+H)+.
实施例64式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-R是-C(H)＝CH-(5-(4-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤53a的产物(250mg)按照实施例58的步骤58a-b所述方法处理(用4-(5-溴-2-噻吩基)嘧啶代替2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡嗪并且在100℃下加热24小时)得到64mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例65式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))步骤65a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(4-溴-2-(1，3-噻唑基))步骤53a的产物(362mg)按照实施例55所述方法处理(用1，4-二溴-1，3-噻唑代替3-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)吡啶)得到384mg的预期化合物。步骤65b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-R是-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))步骤65a的产物(170)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用3(三丁基甲锡烷基)吡啶代替三丁基(2-噻吩基)锡烷)得到25.6mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例66式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))步骤65a的产物(100mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑代替三丁基(2-(1，3-噻唑基)锡烷)得到80mg的预期产物。MS(ESI)805(M+H)+.
实施例67式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(4-(2-噻吩基)-2-(1，3-噻唑基))步骤65a的产物(100mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用2-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑代替三丁基(2-(1，3-噻唑基)锡烷和在60℃加热2小时且在90℃下加热20小时)得到42.7mg的预期产物。MS(ESI)804(M+H)+.
实施例68式I的化合物Rb是H，R是-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤68a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-碘-2-噻吩基)步骤53a的产物(724mg，1.0mmol)、2，5-二碘噻吩(672g，2.0mmol)、碳酸钠(315g，3.0mol)和四(三苯基膦)钯(O)(58g，0.05mmol)的溶液/浆液于90℃下加热44小时，冷却，用乙酸乙酯处理，用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上50∶50∶0.5丙酮/己烷/三乙胺纯化，生成340mg的预期产物。步骤68b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)步骤65a的产物(100mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用3-(三丁基甲锡烷基)吡啶代替三丁基(2-(1，3-噻唑基)锡烷，在80℃下加热2小时并且在100℃下加热6小时)得到40.9mg的预期产物。MS(ESI)798(M+H)+.
实施例69式I的化合物Rb是L是-C(O)-，T是-NH-，R为H，-C(H)＝CH-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)步骤69a式I的化合物Rb是CH3C(O)-，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-溴-2-噻吩基)步骤53a的产物按照步骤68a所述方法处理(用2，5-二溴噻吩代替2，5-二碘噻吩)生成127mg的预期产物。步骤69b式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)步骤69a的产物(420mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪代替三丁基(2-(1，3-噻唑基)锡烷)得到127mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例70式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)步骤69a的产物(250mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用5-(三丁基甲锡烷基)嘧啶代替三丁基(2-(1，3-噻唑基)锡烷)得到377mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例71式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，
R是-C(H)＝CH-(5-(3，4-二氯苯基)-2-噻吩基)步骤69a的产物(120mg)按照实施例44的步骤44a-b所述方法处理(用4-溴-1，2-二氯苯代替3-溴喹啉)得到20mg的预期产物。MS(ESI)866(M+H)+.
实施例72式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-R是-C(H)＝CH-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基)步骤69a的产物(120mg)按照实施例44的步骤44a-b所述方法处理(用1-溴-3-氟苯代替3-溴喹啉)得到26mg的预期产物。
实施例73式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(5-(1，3-噻唑基))-2-噻吩基)步骤69a的产物(175mg)按照实施例52的步骤52a-c所述方法处理(用5-(三丁基甲锡烷基)-2-(三甲基硅烷基)-1，3-噻唑代替三丁基甲锡烷基)-2-(三甲基硅烷基)-1，3-噻唑)得到25mg的预期产物。MS(ESI)816(M+H)+.
实施例74式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(2，2’-双噻吩基)步骤69a的产物(175mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理，生成9mg的预期产物。MS(ESI)804(M+H)+.
实施例75式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)步骤69a的产物(120mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理(用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶代替三丁基(2-(1，3-噻唑基)锡烷)得到71mg的预期产物。MS(ESI)799(M+H)+.
实施例76式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(3-噻吩基)-2-噻吩基)步骤69a的产物(150mg)和3-噻吩基硼酸(30mg)按照实施例41的41a-b所述方法处理，生成79mg的预期产物。MS(ESI)804(M+H)+.
实施例77式I的化合物Rb是H，L是-C(O)-，T是-NH-，R是-C(H)＝CH-(5-(2-呋喃基)-2-噻吩基)步骤69a的产物(120mg)和2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(66mg)按照实施例41的步骤41a-b所述方法处理，生成74mg的预期产物，MS(ESI)787(M+H)+.
权利要求
1.选自由下列组成的化合物式I的化合物 式II的化合物 和式III的化合物 或其药学可接受盐、溶剂化物、酯或前药，其中或者(a)Y和Z一起定义基团X，和X选自(1)＝O，(2)＝N-OH，(3)＝N-O-R1，其中R1选自(a)未取代C1-C12烷基，(b)被芳基取代的C1-C12烷基，(c)被取代芳基取代的C1-C12烷基，(d)被杂芳基取代的C1-C12烷基，(e)被取代杂芳基取代的C1-C12烷基，(f)C3-C12环烷基，和(g)-Si-(R2)(R3)(R4)，其中R2、R3和R4分别独立地选自C1-C12烷基和芳基；和(4)＝N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1如上定义和R5和R6分别独立地选自(a)氢，(b)未取代C1-C12烷基、(c)芳基取代的C1-C12烷基，(d)取代芳基取代的C1-C12烷基，(e)杂芳基取代的C1-C12烷基，和(f)取代杂芳基取代的C1-C12烷基，或R5和R6与它们所附着的原子一起构成C3-C12环烷基环；或(b)Y和Z之一为氢和另一基团选自(1)氢，(2)羟基，(3)保护羟基，和(4)NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基，或R7和R8与它们所连的氮原子一起构成3-至7-元环，当该环为5-至7-元环时，其可以任选地含有选自下列的杂官能团-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基-)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代-杂芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-或-S(O)n-，其中n为1或2；Ra为氢或羟基；Rb为氢或羟基保护基；L是亚甲基或羰基，条件是当L为亚甲基时，T为-O-；T选自-O-、-NH-和-N(W-Rd)-，其中W不存在或选自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-，和Rd选自(1)氢，(2)被一个或多个选自如下的取代基任选取代的C1-C6-烷基(a)芳基，(b)取代芳基，(c)杂芳基，(d)取代杂芳基，(e)羟基，(f)C1-C6-烷氧基，(g)NR7R8，其中R7和R8如上定义，和(h)-CH2-M-R9，其中M选自(i)-C(O)-NH-，(ii)-NH-C(O)-，(iii)-NH-，(iv)-N＝，(v)-N(CH3)-，(vi)-NH-C(O)-O-，(vii)-NH-C(O)-NH-，(viii)-O-C(O)-NH-，(ix)-O-C(O)-O-，(x)-O-，(xi)-S(O)n-，其中n为0、1或2，(xii)-C(O)-O-，(xiii)-O-C(O)-，和(xiv)-C(O)-；和其中R9选自(i)C1-C6烷基，被选自如下的取代基任选取代(aa)芳基，(bb)取代芳基，(cc)杂芳基，和(dd)取代杂芳基；(ii)芳基，(iii)取代芳基，(iv)杂芳基，(v)取代杂芳基，和(vi)杂环烷基；(3)C3-C7环烷基，(4)芳基，(5)取代芳基，(6)杂芳基，和(7)取代杂芳基；X’选自C1-C10烷基、C3-C10链烯基和C3-C10炔基；Y’和Z’独立地选自(a)任选取代芳基，和(b)任选取代杂芳基，条件是Y’和Z’不同时为苯基，和进一步的条件是当Z’为苯硫基时Y’不是异噁唑；和A、B、D和E独立地选自(a)氢；(b)C1-C6烷基，被一个或多个选自如下的取代基任选取代(i)芳基；(ii)取代芳基；(iii)杂芳基；(iv)取代杂芳基；(v)杂环烷基；(vi)羟基；(vii)C1-C6烷氧基；(viii)由Br、Cl、F或I组成的卤素；和(ix)NR7R8，其中R7和R8如上述定义；(c)C3-C7环烷基；(d)芳基；(e)取代芳基；(f)杂芳基；(g)取代杂芳基；(h)杂环烷基；和(i)选自上面选项(b)的基团，其进一步被-M-R9取代，其中M和R9定义如上，条件是A、B、D和E中至少两个为氢；或组成AB、AD、AE、BD、BE或DE的任何一对取代基与它们所连的一个或多个原子一起构成3-至7-元环，该环任选地含有选自如下的杂官能团-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基-)-、-N(芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代芳基-C1-C6烷基-)-、-N(杂芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代杂芳基-C1-C6烷基-)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH，-C(O)-NR12-，其中R12选自氢，C1-C3烷基，被芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基取代的C1-C3烷基；-NH-C(O)-和-NR12-C(O)-。
2.权利要求1的化合物，其中L是羰基。
3.权利要求1的化合物，其中T是-NH-。
4.权利要求1的化合物，其中Rb是羟基保护基。
5.权利要求1的化合物，其中Rb是氢。
6.权利要求1的化合物，其中X’是C3链烯基。
7.权利要求1的化合物，其中X’是C3炔基。
8.权利要求1的化合物，其中Y’和Z’独立地选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、苯基、萘基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、噻唑基、吡嗪基、喹喔啉基、咪唑基、三唑基、四唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，其全部可以被任选取代。
9.权利要求8的化合物。其中Y’是噻吩基。
10.权利要求8的化合物，其中Z’是吡啶基。
11.权利要求1的化合物，其中-X’，Y’，和Z’联合构成基团R，并且R选自-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(4-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-氰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-甲酰氨基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-乙氧基羰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-N，N-二甲基甲酰氨基-3-吡啶基)-2噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-N’，N’-二甲基肼基羰基-3-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-氯苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3，5-二氯苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-甲基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-三氟甲基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-乙酰氨基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(3-硝基苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-呋喃基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)，-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)，-(CH2)-C≡C-(4-(5-甲酰基-2-呋喃基)苯基)，-(CH2)-C≡C-(2，2’-双噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(2-(5-氯-2-噻吩基)噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(2，3’-双(噻吩基))，-(CH2)-C≡C-(5-(2-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(5-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(4-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-甲基-5-噻唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(1-甲基-2-咪唑基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-喹喔啉基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-苯并苯硫基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C＝-C-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)，-(CH2)-C≡C-(5-(2-苯并苯硫基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(1H-咪唑基-1-基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(3-(2-呋喃基)-6-喹啉基)，-C(H)＝CH-(5-(2-噻吩基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-苯基-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡啶基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(3-喹啉基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(5-嘧啶基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(4-异喹啉基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-呋喃基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-(1，3-噻唑基))-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-(三甲基硅烷基)-1，3-噻唑-5-基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(1，3-噻唑基)-3-吡啶基)，-C(H)＝CH-(5-(2-氨基-(1，3-噻唑-5-基))-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-氨基-(1，3-噻唑-5-基))-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(3-吡啶基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-溴-(1，3-噻唑-2-基))-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(2-噻吩基)-5-噻唑基)，-C(H)＝CH-(2-(2-吡嗪基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-嘧啶基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(2-(5-(1，3-噻唑-5-基)-5-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-(1，3-噻唑基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(4-嘧啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(4-(3-吡啶基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(4-(2-噻吩基)-2-(1，3-噻唑基))，-C(H)＝CH-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡嗪基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3，4-二氯苯基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(5-(1，3-噻唑基))-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(2，2’-双噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)，-C(H)＝CH-(5-(3-噻吩基)-2-噻吩基)，和-C(H)＝CH-(5-(2-呋喃基)-2-噻吩基)。
12.一种药物组合物，其中含有药学有效量的权利要求1的化合物和药学可接受载体。
13.一种治疗需要所述治疗的哺乳动物中的细菌性感染的方法，其中包括给该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.一种制备选自下列化合物的制备方法式I的化合物 式II的化合物 和式III的化合物 或其药学可接受盐、溶剂化物、酯或前药，其中或者(a)Y和Z一起定义基团X，和X选自(1)＝O，(2)＝N-OH，(3)＝N-O-R1，其中R1选自(a)未取代C1-C12烷基，(b)被芳基取代的C1-C12烷基，(c)被取代芳基取代的C1-C12烷基，(d)被杂芳基取代的C1-C12烷基，(e)被取代杂芳基取代的C1-C12烷基，(f)C3-C12环烷基，和(g)-Si-(R2)(R3)(R4)，其中R2、R3和R4分别独立地选自C1-C12烷基和芳基；和(4)＝N-O-C(R5)(R6)-O-R1，其中R1如上定义和R5和R6分别独立地选自(a)氢，(b)未取代C1-C12烷基、(c)芳基取代的C1-C12烷基，(d)取代芳基取代的C1-C12烷基，(e)杂芳基取代的C1-C12烷基，和(f)取代杂芳基取代的C1-C12烷基，或R5和R6与它们所附着的原子一起构成C3-C12环烷基环；或(b)Y和Z之一为氢和另一基团选自(1)氢，(2)羟基，(3)保护羟基，和(4)NR7R8，其中R7和R8独立地选自氢和C1-C6烷基，或R7和R8与它们所连的氮原子一起构成3-至7-元环，当该环为5-至7-元环时，其可以任选地含有选自下列的杂官能团-O-、-NH-、-N(C1-C6-烷基-)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代-杂芳基-C1-C6-烷基-)-，和-S-或-S(O)n-，其中n为1或2；Ra为氢或羟基；Rb为氢或羟基保护基；L是亚甲基或羰基，条件是当L为亚甲基时，T为-O-；T选自-O-、-NH-和-N(W-Rd)-，其中W不存在或选自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-，和Rd选自(1)氢，(2)被一个或多个选自如下的取代基任选取代的C1-C6-烷基(a)芳基，(b)取代芳基，(c)杂芳基，(d)取代杂芳基，(e)羟基，(f)C1-C6-烷氧基，(g)NR7R8，其中R7和R8如上定义，和(h)-CH2-M-R9，其中M选自(i)-C(O)-NH-，(ii)-NH-C(O)-，(iii)-NH-，(iv)-N＝，(v)-N(CH3)-，(vi)-NH-C(O)-O-，(vii)-NH-C(O)-NH-，(viii)-O-C(O)-NH-，(ix)-O-C(O)-O-，(x)-O-，(xi)-S(O)n-，其中n为0、1或2，(xii)-C(O)-O-，(xiii)-O-C(O)-，和(xiv)-C(O)-；和其中R9选自(i)C1-C6烷基，被选自如下的取代基任选取代(aa)芳基，(bb)取代芳基，(cc)杂芳基，和(dd)取代杂芳基；(ii)芳基，(iii)取代芳基，(iv)杂芳基，(v)取代杂芳基，和(vi)杂环烷基；(3)C3-C7环烷基，(4)芳基，(5)取代芳基，(6)杂芳基，和(7)取代杂芳基；X’选自C1-C10烷基、C3-C10链烯基和C3-C10炔基；Y’和Z’独立地选自(e)任选取代芳基，和(f)任选取代杂芳基，条件是Y’和Z’不同时为苯基，和进一步的条件是当Z’为苯硫基时Y’不是异噁唑；和A、B、D和E独立地选自(a)氢；(b)C1-C6烷基，被一个或多个选自如下的取代基任选取代(i)芳基；(ii)取代芳基；(iii)杂芳基；(iv)取代杂芳基；(v)杂环烷基；(vi)羟基；(vii)C1-C6烷氧基；(viii)由Br、Cl、F或I组成的卤素；和(ix)NR7R8，其中R7和R8如上述定义；(c)C3-C7环烷基；(d)芳基；(e)取代芳基；(f)杂芳基；(g)取代杂芳基；(h)杂环烷基；和(i)选自上面选项(b)的基团，其进一步被-M-R9取代，其中M和R9定义如上，条件是A、B、D和E中至少两个为氢；或组成AB、AD、AE、BD、BE或DE的任何一对取代基与它们所连的一个或多个原子一起构成3-至7-元环，该环任选地含有选自如下的杂官能团-O-、-NH-、-N(C1-C6烷基-)-、-N(芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代芳基-C1-C6烷基-)-、-N(杂芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代杂芳基-C1-C6烷基-)-、-S-或-S(O)n-，其中n是1或2；-C(O)-NH，-C(O)-NR12-，其中R12选自氢，C1-C3烷基，被芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基取代的C1-C3烷基；-NH-C(O)-和-NR12-C(O)-；其中该方法包括在钯催化剂的存在下，将选自下式的化合物Ia的化合物 式IIa的化合物 和式IIIa的化合物 其中Rb是羟基保护基，和Y、Z、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n、Ra、L、T、Rd、W、M、R9、X’、Y’、Z’、A、B、D、E、R12如上述定义；于选自下列的化合物偶联X1-Y’-Z’和X1-Y’-X2，其中X1和X2独立地选自溴化物、碘化物、磺酸酯、三烷基锡烷、烷基代硼酸和硼酸酯，并且Y’和Z’如上述定义；条件是当采用X1-Y’-X2时，随后与X3-Z’进行后继偶联，其中X3选自溴化物、碘化物、磺酸酯、三烷基锡烷、烷基代硼酸和硼酸酯，和Z’如上述定义；(b)任选地脱保护；和(c)任选地分离预期化合物。
全文摘要
本发明提供新的有效治疗细菌性感染的大环内酯化合物和组合物。还提供它们的制备方法。这些大环内酯化合物在6－O－位被X’－Y’－Z’取代,其中X’选自C
文档编号A61P31/04GK1343215SQ00804931
公开日2002年4月3日 申请日期2000年3月8日 优先权日1999年3月15日
发明者Y·S·奥尔, R·F·克拉克, 马振坤, M·J·鲁普 申请人:艾博特公司
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