对多巴胺d的制作方法
专利名称：对多巴胺d的制作方法
技术领域：
本发明涉及三唑化合物及这些化合物的用途。这些化合物呈现有价值的治疗性质而且可用于治疗对巴胺D3受体配体的影响有所反应的疾病。
在此所讨论且呈现生理活性的类型的化合物为已知的。因此，WO94/25013；96/02520；97/43262；97/47602；98/06699；98/49145；98/50363；98/50364及98/51671专利叙述对多巴胺受体作用的化合物。DE 44 25 144A，WO 96/30333，WO 97/25324，WO 97/40015，WO 97/47602，WO 97/17326，EP 887 350，EP 779 284 A专利，及Bioorg.& Med.Chem.Letters 9(1999)2059-2064揭示呈现作为多巴胺D3受体配体的活性的其它化合物。US 4,338,453；4,408,049和4,577,020专利揭示呈现抗过敏或抗精神病活性的三唑化合物。WO 93/08799和WO94/25013专利叙述在此所讨论和构成内皮素受体拮抗剂的类型的化合物。抑制血小板凝聚且具有降血压效果的另外的三唑化合物叙述于Pharmazie 46(1991)，109-112。呈现生理活性的其它三唑化合物揭示于EP 691342，EP 556 119，WO 97/10210，WO 98/24791，WO 96/31512和WO 92/20655专利。
特别地，神经元通过G蛋白质偶合的受体得到其情报。有大量的物质借这些受体施加其效果。其一为多巴胺。
已确定地得知许多关于多巴胺的存在，及其作为神经元传递质的生理功能的事实。多巴胺能传递质系统的失调导致如精神分裂症，抑郁症及帕金森氏症的疾病。这些及其它的疾病用与多巴胺受体交互作用的药物治疗。
到1990年，已在药理上明确地定义了两种亚型的多巴胺受体，即，D1和D2受体。
近来，已发现第三种亚型，即，D3受体，其显然传导一些抗精神病及抗帕金森氏症剂的效果(J.C.Schwartz等人的The Dopamine D3Recrptor as a Target for Antipsychotics，in Novel AntipsychoticDrugs，编者H.Y.Meltzer，Raven Press，纽约，1992，135-144页；M.Dooley等人的Drugs and Aging 1998，12，495-514)。
由于D3受体最主要表达在边缘系统，推论虽然选择性D3配体可能具有已知抗精神病剂的性质，但其不具有多巴胺D3受体传导的神经学副作用(P.Sokoloff等人的Localization and Function of theD3Dopamine Receptor，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1)，224(1992)；P.Sokoloff等人的Molecular Cloning andCharacterization of a Novel Dopamine Receptor(D3)as aTarget for Neuroleptics，Nature，347，146(1990))。
令人惊奇地，现在已发现一些三唑化合物对多巴胺D3受体呈现高亲和力且对D2受体为低亲和力。因此，这些化合物为选择性D3配体。
因此，本发明关于式I的化合物 其中R1为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C3-C6-环烷基或苯基；R2为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基团，该芳族基团选自苯基、萘基及具有1、2、3或4个彼此独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂环基团，其中芳族基团可具有一或二个取代基，其彼此独立地选自C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，该苯基任选地被一或二个彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或卤素的基团取代；R3和R4彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，或苯基；A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个Z基，该Z基选自O、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-环烷基和双键或叁键；
B为下式(a)或(b)的基团 X为CH2或CH2CH2；Y为CH2或O；R6和R7彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被卤素取代，OH，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4，CONR3R4，NHSO2R3和NR3R4；及其与生理上可接受的酸的盐。
依照本发明的化合物为选择性多巴胺D3受体配体，其以区域选择性方式作用于边缘系统，而且由于其对D2受体为低亲和力，所以它们比作为D2受体拮抗剂的传统神经抑制剂具有较少的副作用。因此，此化合物可用于治疗对多巴胺D3配体有所反应的疾病，即，其有效治疗其中影响(调节)多巴胺D3受体造成临床现象改良的疾病或被治愈的疾病。此种疾病的实例为心血管系统和肾脏的疾病，中枢神经系统的疾病，特别是精神分裂症，情感障碍，神经质的、压力的和躯体形的障碍，精神病，震颤麻痹，注意力不足障碍，儿童过动症，癫痫，健忘症，及辨识障碍，如学习和记忆受损(受损的辨识功能)，焦虑状态，痴呆，呓语，人格障碍，睡眠障碍(例如，腿不静止症状)，性生活障碍(男性性无能)，饮食障碍及上瘾障碍。此外，它们可用于中风的治疗。
上瘾障碍包括滥用如药品和药物的精神物质所造成的精神障碍及行为失调，及其它的上瘾障碍，如强迫性赌博(其它未分类的冲动控制障碍)，上瘾物质为，例如类鸦片物质(opioids)(例如吗啡，海洛因，可待因)；可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯通道配合物、镇静剂、安眠药或安定剂交互作用的物质，例如，苯并二氮杂 ；LSD；大麻固醇；精神性运动兴奋剂，如3，4-亚甲二氧基-N-甲基苯丙胺(精神昏迷)；苯丙胺及似苯丙胺物质，如哌醋甲酯或其它兴奋剂，包括咖啡因。特别有关的上瘾物质为类鸦片物质，可卡因，苯丙胺或似苯丙胺物质，尼古丁和酒精。
依照本发明的化合物优选用于治疗情感障碍；神经质的、压力的和躯体形的障碍，及精神病，如精神分裂症。
在本发明中，以下的名词具有与其结合给出的意义烷基(及在如烷氧基、烷硫基、烷氨基等的基团中)为具有1至6个碳原子的，特别是1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可具有一或多个取代基，其彼此独立地选自OH，OC1-C6-烷基，卤素或苯基。特别地，在卤素取代基的情形下，烷基可包含1、2、3或4个卤原子，其可位于一或多个C原子上，优选在α或ω位置。CF3、CHF2、CF2Cl或CH2F是特别优选的。
烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
特别地，环烷基为C3-C6-环烷基，如环丙基、环丁基，环戊基和环己基。
亚烷基为直链或支链。如果A不含有Z基，则A包含4至10个碳原子，优选为4至8个碳原子。三唑核与B基间的链则具有至少4个碳原子。如果A具有至少一个该Z基，则A包含3至10个碳原子，优选为3至8个碳原子。
如果亚烷基包含至少一个Z基，则此基或这些基可配置于亚烷基链的任意位置或A基的位置1或2(由三唑基团观看)。优选地基团CONR2和COO的排列应使得羰基在各情形下都面对三唑环。特别优选其中A为-Z-C3-C6-亚烷基，特别是-Z-CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH＝CHCH2-，-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-， -Z-CH2CH(CH3)CH2-，或线形-Z-C7-C10-亚烷基，以Z键结至三唑环的式I化合物。Z优选为CH2、O和特别是S。此外，优选A -(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2CH2CH＝CHCH2-， ，-CH2CH2C(CH3)＝CHCH2-或-CH2CH2CH(CH3)CH2-。
卤素为F，Cl，Br或I，优选F或Cl。
R1优选为H，C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
如果R2为芳族基团，则此基团优选为以下基团之一 其中R9至R11为H或上述的芳族基团Ar1的取代基，R12为H，C1-C6-烷基或苯基，及T为N或CH。
如果苯基被取代，取代基优选在间位或对位。
芳族基团尤其优选为下列各式的基团 其中R9，R10和R12具有上述的意义。尤其优选所示的苯基，吡啶基，噻唑基和吡咯基。
基团R9至R11优选为H，C1-C6-烷基，OR3，CN，苯基，该苯基任选地被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或卤素取代，CF3及卤素，特别是H，C1-C6-烷基，OR3及卤素。关于此点，R3具有上述的意义。
尤其优选地，R2为H，C1-C6-烷基，NR3R4(R3和R4彼此独立地为H或C1-C6-烷基)，苯基或具有1或2个独立地选自N，S和O的杂原子的5-元芳族杂环基团。杂环基团优选为吡咯基或吡啶基。
X和/或Y优选为CH2。
A优选为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O、S、COO、CO和双键的Z基。
基团R6和R7优选地且彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4。尤其优选地，稠合的苯基具有一或二个取代基，即，基团R6、R7和R8中之一或二为C1-C6-烷基，OH，卤素，CN，SO2NR3R4，NO2或CF3。
尤其优选的式I化合物为其中各变量定义如下的化合物R1为H，C1-C6-烷基或苯基，R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A为-SC3-C10-亚烷基，其可任选地包含双键，及R6和R7选自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，SO2NR3R4，CN，NO2和CF3。
本发明也包含式I化合物与生理上可接受的酸的酸加成盐。适合的生理上可接受的有机酸和无机酸的实例为盐酸、氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可使用的酸叙述于Fortschritte der Arzneimittelforschung〔Advances inPharmsceutical research〕，第10卷，第224页往后，Birkhuser Verlag，Basel and Stuttgart，1966。
式I化合物可呈现一或多个不对称中心。因此，本发明不仅包括外消旋体，亦包括相关的对映异构体与非对映异构体。
它们各自的互变异构形式亦包括于本发明中。
制备式I化合物的方法包括a)使式(II)化合物 其中Y1为常规离去基团，如Hal，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等，与式(III)化合物反应HB (III)；或b)使式(IV)化合物 其中Z1为O或S，及A1为C1-C10-亚烷基或一个键，与式(V)化合物反应Y1-A2-B (V)其中Y1具有上述的意义，A2和C2-C10-亚烷基，其中A1和A2一起具有3至10个C原子，而且任选地A1和/或A2包含至少一个Z基；或c)使式(VI)化合物 其中Y1和A1具有上述的意义，与式(VII)化合物反应，
H-Z1-A-B (VII)其中Z1具有上述的意义；或d)将式(VIII)化合物的极性反向 其使用由文献已知的试剂，如1，3-丙二硫醇，KCN/水，TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)或KCN/吗啉，例如，如以下文献中所述的Albright的Tetrahedron，1983，39，3207或D.Seebach的Synthesis 1969，17和1979，19或H.Stetter的Angew.Chem.Int.Ed.1976，15，639或van Niel等人的Tetrahedron 1989，45，7643Martin等人的Synthesis 1979，633，以产生产物(VIIIa)(以例举的方式，使用1，3-丙二硫醇) 然后用式(IX)化合物将链伸长Y1-A3-B (IX)其中Y1具有上述的意义，及A3为C3-C9-亚烷基，其可含Z基，而且在脱保护或还原之后得到式(Ia)化合物 其中Z2为CO或亚甲基，及Z2和A2一起具有4至10个C原子，或e)使式(VIII)化合物与式(X)化合物反应Y2-A-B (X)其中Y2为正膦或磷酸酯，该反应类似常规方法进行，例如，如Houben Weyl的“Handbuch der Organischen Chmie”〔Textbook of OrganicChemistry〕，第4版，Thieme Verlag Stuttgart，第V/lb卷，第383页往后，或第V/lc卷，第575页往后所述，或f)在还原条件下使式(XI)化合物与式III化合物反应， 其中Q为H或OH，该反应类似由文献已知的方法进行，例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927；或WO 92/20655专利所述。
制备其中A包含COO或CONR3基的式I化合物的方法包括使式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应 其中Y3为OH，OC1-C4-烷基，Cl或与CO一起为活化羧基，及A4为C0-C9-亚烷基，B-A-Z3(XIII)其中Z3为OH或NHR3。
(XIV)型的化合物可通过下述方法制备， 用式(XV)化合物将式(IV)化合物烷基化， 以产生式(XVI)化合物， 继而进行肼解以产生式(XVII)化合物 式XVII化合物亦可藉由式II化合物与叠氮化物如叠氮化钠反应，然后还原而得，例如，如H.Staudinger的Helv.Chim.Acta 1919，2，635或R.Carrie的Bull.Chem.Soc.Fr.1985，815所述。
通式B-H的化合物，例如，可如下文献中所述而制备S.Smith等人的Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2859；WO 97/47602，WO 920655及WO 98/24791专利，或J.Med.Chem.1987，30，2111及2208。
式(IV)型的化合物为已知的或可使用已知方法制备，例如，如A.R.Katritzky，C.W.Rees(编者)的“Comprehensive HeterocyclicChemistry”，Pergamon Press，或“The Chemistry of HeterocyclicCompounds”J.Wiley & Sons Inc.NY及其中所列的文献，或S.Kubota等人的Chem.Pharm.Bull 1975，23，955或Vosilevskii等人的Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim.1975，23，955。
在上列各式中，R1、R2、R6、R7、A、B、X及Y具有对式I所述的意义。
依照本发明的化合物，及起始物质与中间产物，亦可以叙述于开头所提及的专利公开中的类似方法制备。
上述的反应通常在室温至所使用溶剂的沸腾温度间的温度在溶剂中进行。可使用溶剂的实例为酯类，如乙酸乙酯，醚类，如乙醚或四氢呋喃，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯，乙腈，酮类，如丙酮或甲乙酮，或醇类，如乙醇或丁醇。
如果需要，反应可在酸结合剂的存在下进行。合适的酸结合剂为无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，或有机金属化合物，如丁基锂或烷基镁化合物，或有机碱，如三乙胺或吡啶。后者亦可同时作为溶剂。
方法(f)在还原条件下进行，例如，使用硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物，任选地在酸介质中或在路易斯酸如氯化锌的存在下或借催化氢化作用。
粗产物以常规方法分离，例如，通过过滤，将溶剂蒸馏或自反应混合物萃取等。生成化合物可以常规方法纯化，例如，由从溶剂中重结晶，层析或通过转化成为酸加成化合物。
以常规方法通过混合游离碱与相应的酸而制备酸加成盐，任选地在有机溶剂的溶液中，例如，低碳醇，如甲醇、乙醇或丙醇，醚，如甲基叔丁基醚，酮，如丙酮或甲乙酮，或酯，如乙酸乙酯。
为了治疗上述的疾病，将依照本发明的化合物以常规的方法口服地或非经肠胃地(皮下，静脉内，肌内或腹膜内)施药。施药亦可使用蒸气或喷液经鼻部空间进行。
剂量视病人的年龄，病况和体重及施药方式而定。通常，在口服施药时，活性化合物的每日剂量为每位病人每日约10至约1000毫克，而在非经肠胃施药时为每位病人每日约1至500毫克。
本发明亦涉及包含依照本发明的化合物的药物。在常规药理施药形式中，这些药物以固体或液体形式存在，例如，如片剂，薄膜片剂，胶囊，粉剂，颗粒，糖衣片，栓剂，溶液或喷雾剂。对此，活性化合物可与常规药物助剂一起加工，如片剂粘合剂，填料，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，增塑剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，溶剂，延缓剂，抗氧化剂和/或抛射剂气体(参考资料H.Sucker等人的Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。得到的施药形式通常包含1至99重量％的量的活性化合物。
以下的实施例用以解释本发明而非限制的。实施例1(顺/反)9-溴-3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚起始物质的合成1A(8-溴-2-氧代-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-乙酸甲酯在-30℃在保护气体气氛下将33毫升的2M二异丙基氨基锂加入13.5克(60毫摩尔)的8-溴四氢萘酮于470毫升的THF的溶液中，搅拌后，逐滴加入11克(72毫摩尔)的溴乙酸甲酯于100毫升的THF的溶液。混合物在室温18小时之后通过在0℃加入10毫升的浓盐酸进行后处理。真空去除溶剂，残渣溶于水中，以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤及浓缩；残渣通过柱层析(硅胶，移动相二氯甲烷)纯化。产量13.7克(46毫摩尔)；理论值的77％C13H13BrO3(297.2)MS296/298[M+]1B(顺/反)9-溴-3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，3，3a，4，5，9b-六氢-2-苯并[e]吲哚-2-酮在0℃在0.9克(3.6毫摩尔)的3-〔(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基〕丙胺与0.7克(2.4毫摩尔)的以上化合物于10毫升的THF/甲醇＝1/1的溶液中加入0.8毫升的冰醋酸(pH4-5)，然后加入0.2毫克(2.4毫摩尔)的氰基硼氢化钠，将混合物在室温搅拌72小时。为了后处理，加入20％强度的氢氧化钠溶液，真空浓缩及用二氯甲烷溶解残渣。有机相以水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，然后残渣经柱层析(硅胶，移动相具有3-5％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量0.6克(1.1毫摩尔)；理论值的47％1H-NMR(CDCl3)δ＝1.8-2.3(m，6H)；2.7(mbr，2H)；3.1-3.4(m，4H)；3.6(s，3H)；3.8-4.0(m，2H)；4.1(m，1H)；7.1(m，2H)；7.4(d，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。
C24H25BrN4OS(497.5)终产物的制备在冰冷却时及在保护气体下，在560毫克(1.1毫摩尔)的在1B制备且溶于2毫升的THF的化合物中加入1.9毫升的1M的硼烷/THF溶液，将混合物加热至沸腾1小时。反应完成之后，加入1毫升的10％强度的盐酸，浓缩混合物。残渣溶于水中，而且在碱化之后以二氯甲烷萃取。合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤及浓缩。粗产物经层析(硅胶，移动相具有3-5％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量40毫克(0.1毫摩尔)；理论值的8％1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3-1.5(m，2H)；1.9(m，1H)；2.0(m，2H)；2.2(m，1H)；2.4-2.5(m，2H)；2.6(m，1H)；2.8-3.0(m，3H)；3.1(t，1H)；3.2-3.4(2m，2H)；3.6(m，4H)；6.9(t，1H)；7.0(d，1H)；7.4(d，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。
C24H27BrN4S(482.9)原则上以类似的方法制备以下实施例化合物实施例2(顺/反)7-叔丁基-3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚C28H36N4S(460.7)MS461[M+]实施例3(顺/反)9-溴-3-{3-[(4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚实施例4(顺/反)3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基}-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚原则上以类似方式制备以下化合物
表1
如果未显示意义，则R7为氢。在此表及下表中Me＝甲基Et＝乙基原则上以类似方式制备以下化合物
表2
*如果未显示，则R7为氢。原则上以类似方式制备以下化合物
表3
原则上以类似方式制备以下化合物
表4
药学施药形式的实施例A)片剂以常规方法在制片机上压制具有以下组成的药片40毫克的得自实施例1的物质120毫克的玉米淀粉13.5毫克的明胶45毫克的乳糖2.25毫克的Aerosil(化学纯的硅酸，为亚微观细分散体)6.75毫克的马铃薯淀粉(作为6％浆液)B)糖衣片20毫克的得自实施例1的物质60毫克的芯片组合物70毫克的糖衣组合物芯片组合物包括9份的玉米淀粉，3份的乳糖及1份的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯60∶40共聚物。糖衣组合物包括5份的蔗糖，2份的玉米淀粉，2份的碳酸钙及1份的滑石粉。然后给以此方式制备的糖衣片提供肠溶包衣。生物学研究-受体结合研究1)D3结合试验以得自美国麻州01760-2418 Natick的One Strathmore Rd.的Res.Biochemicals Internat.公司的克隆的人类D3-受体表达的CCL 1，3老鼠纤维母细胞用于结合研究。细胞制备D3表达的细胞在含10％的胎牛血清(GIBCO NO.041-32400 N)；100U的青霉素/毫升及0.2％的链酶素(美国马里兰州Gaithersburg的GIBCOBRL公司)的RPMI-1640中繁殖。48小时后，细胞以PBS清洗且以含0.05％的胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后，混合物以介质中和且通过在300g下离心而收集细胞。为了溶解细胞，以溶解缓冲液(5mM的Tris-HCl，pH7.4，其含10％的甘油)简短地清洗沉降物，然后以107个细胞/毫升的溶解缓冲液浓度在4℃培养30分钟。细胞在200g下离心10分钟后，沉降物储存于液态氮中。结合试验对于D3-受体结合试验，将膜以约106个细胞/250μl的试验混合物的浓度悬浮在培养缓冲液(50mM的Tris-HCl，pH7.4，其含120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的CaCl2，2mM的MgCl2，10μM喹啉醇，0.1％的抗坏血酸及0.1％的BSA)，并且在有及无试验物质下在30℃与0.1nM的125碘舒必利一起培养。使用10-6M的螺哌隆测定非特定结合。
60分钟后，通过在Skatron细胞收集器(挪威Lier的Skatron公司)经GF/B玻璃纤维滤器(英国的Whatman公司)过滤而分离游离的放射配体及结合的放射配体，而且滤器以冰冷的Tris-HCl缓冲液，pH7.4清洗。使用Packard 2000 CA液体闪烁计数器将在滤器上收集的放射活性定量。
使用LIGAND程式借非线性回归分析测定Ki值。实施例1的化合物具有Ki＝50nM的结合D3受体的Ki值。2)D2结合试验细胞培育在含Glutamix ITM和25mM的含10％胎牛血清蛋白的HEPES的RPMI1640中培育呈现稳定表达人类多巴胺D2A受体的HEK-293细胞。所有的培养基都含100单位/毫升的青霉素及100μg/毫升的链酶素。细胞在含5％的CO2的湿气中维持在37℃。
通过在室温胰酶消化的(胰蛋白酶的0.05％溶液)3-5分钟而制备细胞以用于结合研究。然后细胞在250g下离心10分钟后在4℃用溶解缓冲液(5mM的Tris-HCl，10％的甘油，pH7.4)处理30分钟。在250g下离心10分钟后，残渣储存在-20℃直到使用。受体结合试验使用125I-螺哌隆(81TBq/毫摩尔，Dreieich的Du Pont de Nemours公司)的“低亲和力状态”多巴胺D2受体试验混合物(1毫升)由在培养缓冲液(50mM的Tris，120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的MgCl2及2mM的CaCl2，以HCl调至pH7.4)中的1×105个细胞和0.1mM的125I-螺哌隆(全部结合)或另外1μM的氟哌啶醇(非特定结合)或试验物质组成。
试验混合物在25℃培养60分钟后，将其在Skatron细胞收集器(得自Frankfurt的Zinsser公司)经GM/B玻璃滤器(英国的Whatman公司)过滤，滤器以冰冷的50mM的Tris-HCl缓冲液，pH7.4清洗。使用Packard2200 CA液体闪烁计数器对已在滤器上收集的放射活性定量。
如a)所述评估结果。
使用LIGAND程式借非线性回归分析或通过使用Cheng和Prusoff公式转化IC50值而测定Ki值。
在这些试验中，依照本发明的化合物对D3受体呈现非常良好的亲和力(＜1微摩尔，特别是＜200纳摩尔)及对D3受体的结合选择性。
权利要求
1.式I的三唑化合物 其中R1为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基，卤素或苯基取代，C3-C6-环烷基或苯基；R2为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基团，该芳族基团选自苯基、萘基及具有1、2、3或4个彼此独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂环基团，其中芳族基团可具有一或二个取代基，其彼此独立地选自C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COR3、NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，该苯基任选地被一或二个彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或卤素的基团取代；R3和R4彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，或苯基；A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个Z基，该Z基选自O、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-环烷基和双键或叁键；B为下式(a)或(b)的基团 X为CH2或CH2CH2；Y为CH2或O；R6和R7彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地可被卤素取代，OH，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4；及其与生理上可接受的酸的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X和/或Y为CH2。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O、S、COO、CO、双键或叁键和C3-C6-环烷基的Z基。
4.根据以上权利要求之一的式I化合物，其中A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O、S、双键和环己基的Z基。
5.根据以上权利要求之一的式I化合物，其中R2为芳族基团，其为未取代或具有一或二个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基、OH、C1-C6-烷氧基、苯基、CN和卤素。
6.根据以上权利要求之一的式I化合物，其中R2为H、C1-C6-烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噻唑基或吡嗪基。
7.根据以上权利要求之一的式I化合物，其中R1为H、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基。
8.根据以上权利要求之一的式I化合物，其中R6和R7彼此独立地选自H、C1-C6-烷基、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、卤素、CN、NO2、SO2R3、SO2NR3R4和CONR3R4。
9.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为H、C1-C6-烷基或苯基，R2为H，C1-C6-烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、四唑基、吡咯基、噻唑基或吡嗪基，A为-SC3-C10-亚烷基，其可任选地包含双键，及R6和R7选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、SO2NR3R4、CN、NO2和CF3。
10.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至9中任何一项的化合物和任选地生理上可接受的载体和/或助剂。
11.至少一种根据权利要求1至9中任何一项的化合物用于制备用来治疗对多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的影响有所反应的疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及式I的三唑化合物,其中R
文档编号A61K31/5377GK1347414SQ00804933
公开日2002年5月1日 申请日期2000年1月12日 优先权日1999年1月12日
发明者D·斯塔克, H·J·特雷贝尔, L·翁格, B·纽曼－舒尔茨, K·布卢姆巴赫, D·舍贝 申请人:Basf公司
技术领域：
本发明涉及三唑化合物及这些化合物的用途。这些化合物呈现有价值的治疗性质而且可用于治疗对巴胺D3受体配体的影响有所反应的疾病。
在此所讨论且呈现生理活性的类型的化合物为已知的。因此，WO94/25013；96/02520；97/43262；97/47602；98/06699；98/49145；98/50363；98/50364及98/51671专利叙述对多巴胺受体作用的化合物。DE 44 25 144A，WO 96/30333，WO 97/25324，WO 97/40015，WO 97/47602，WO 97/17326，EP 887 350，EP 779 284 A专利，及Bioorg.& Med.Chem.Letters 9(1999)2059-2064揭示呈现作为多巴胺D3受体配体的活性的其它化合物。US 4,338,453；4,408,049和4,577,020专利揭示呈现抗过敏或抗精神病活性的三唑化合物。WO 93/08799和WO94/25013专利叙述在此所讨论和构成内皮素受体拮抗剂的类型的化合物。抑制血小板凝聚且具有降血压效果的另外的三唑化合物叙述于Pharmazie 46(1991)，109-112。呈现生理活性的其它三唑化合物揭示于EP 691342，EP 556 119，WO 97/10210，WO 98/24791，WO 96/31512和WO 92/20655专利。
特别地，神经元通过G蛋白质偶合的受体得到其情报。有大量的物质借这些受体施加其效果。其一为多巴胺。
已确定地得知许多关于多巴胺的存在，及其作为神经元传递质的生理功能的事实。多巴胺能传递质系统的失调导致如精神分裂症，抑郁症及帕金森氏症的疾病。这些及其它的疾病用与多巴胺受体交互作用的药物治疗。
到1990年，已在药理上明确地定义了两种亚型的多巴胺受体，即，D1和D2受体。
近来，已发现第三种亚型，即，D3受体，其显然传导一些抗精神病及抗帕金森氏症剂的效果(J.C.Schwartz等人的The Dopamine D3Recrptor as a Target for Antipsychotics，in Novel AntipsychoticDrugs，编者H.Y.Meltzer，Raven Press，纽约，1992，135-144页；M.Dooley等人的Drugs and Aging 1998，12，495-514)。
由于D3受体最主要表达在边缘系统，推论虽然选择性D3配体可能具有已知抗精神病剂的性质，但其不具有多巴胺D3受体传导的神经学副作用(P.Sokoloff等人的Localization and Function of theD3Dopamine Receptor，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1)，224(1992)；P.Sokoloff等人的Molecular Cloning andCharacterization of a Novel Dopamine Receptor(D3)as aTarget for Neuroleptics，Nature，347，146(1990))。
令人惊奇地，现在已发现一些三唑化合物对多巴胺D3受体呈现高亲和力且对D2受体为低亲和力。因此，这些化合物为选择性D3配体。
因此，本发明关于式I的化合物 其中R1为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C3-C6-环烷基或苯基；R2为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基团，该芳族基团选自苯基、萘基及具有1、2、3或4个彼此独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂环基团，其中芳族基团可具有一或二个取代基，其彼此独立地选自C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，该苯基任选地被一或二个彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或卤素的基团取代；R3和R4彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，或苯基；A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个Z基，该Z基选自O、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-环烷基和双键或叁键；
B为下式(a)或(b)的基团 X为CH2或CH2CH2；Y为CH2或O；R6和R7彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被卤素取代，OH，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4，CONR3R4，NHSO2R3和NR3R4；及其与生理上可接受的酸的盐。
依照本发明的化合物为选择性多巴胺D3受体配体，其以区域选择性方式作用于边缘系统，而且由于其对D2受体为低亲和力，所以它们比作为D2受体拮抗剂的传统神经抑制剂具有较少的副作用。因此，此化合物可用于治疗对多巴胺D3配体有所反应的疾病，即，其有效治疗其中影响(调节)多巴胺D3受体造成临床现象改良的疾病或被治愈的疾病。此种疾病的实例为心血管系统和肾脏的疾病，中枢神经系统的疾病，特别是精神分裂症，情感障碍，神经质的、压力的和躯体形的障碍，精神病，震颤麻痹，注意力不足障碍，儿童过动症，癫痫，健忘症，及辨识障碍，如学习和记忆受损(受损的辨识功能)，焦虑状态，痴呆，呓语，人格障碍，睡眠障碍(例如，腿不静止症状)，性生活障碍(男性性无能)，饮食障碍及上瘾障碍。此外，它们可用于中风的治疗。
上瘾障碍包括滥用如药品和药物的精神物质所造成的精神障碍及行为失调，及其它的上瘾障碍，如强迫性赌博(其它未分类的冲动控制障碍)，上瘾物质为，例如类鸦片物质(opioids)(例如吗啡，海洛因，可待因)；可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯通道配合物、镇静剂、安眠药或安定剂交互作用的物质，例如，苯并二氮杂 ；LSD；大麻固醇；精神性运动兴奋剂，如3，4-亚甲二氧基-N-甲基苯丙胺(精神昏迷)；苯丙胺及似苯丙胺物质，如哌醋甲酯或其它兴奋剂，包括咖啡因。特别有关的上瘾物质为类鸦片物质，可卡因，苯丙胺或似苯丙胺物质，尼古丁和酒精。
依照本发明的化合物优选用于治疗情感障碍；神经质的、压力的和躯体形的障碍，及精神病，如精神分裂症。
在本发明中，以下的名词具有与其结合给出的意义烷基(及在如烷氧基、烷硫基、烷氨基等的基团中)为具有1至6个碳原子的，特别是1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可具有一或多个取代基，其彼此独立地选自OH，OC1-C6-烷基，卤素或苯基。特别地，在卤素取代基的情形下，烷基可包含1、2、3或4个卤原子，其可位于一或多个C原子上，优选在α或ω位置。CF3、CHF2、CF2Cl或CH2F是特别优选的。
烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
特别地，环烷基为C3-C6-环烷基，如环丙基、环丁基，环戊基和环己基。
亚烷基为直链或支链。如果A不含有Z基，则A包含4至10个碳原子，优选为4至8个碳原子。三唑核与B基间的链则具有至少4个碳原子。如果A具有至少一个该Z基，则A包含3至10个碳原子，优选为3至8个碳原子。
如果亚烷基包含至少一个Z基，则此基或这些基可配置于亚烷基链的任意位置或A基的位置1或2(由三唑基团观看)。优选地基团CONR2和COO的排列应使得羰基在各情形下都面对三唑环。特别优选其中A为-Z-C3-C6-亚烷基，特别是-Z-CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH＝CHCH2-，-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-， -Z-CH2CH(CH3)CH2-，或线形-Z-C7-C10-亚烷基，以Z键结至三唑环的式I化合物。Z优选为CH2、O和特别是S。此外，优选A -(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2CH2CH＝CHCH2-， ，-CH2CH2C(CH3)＝CHCH2-或-CH2CH2CH(CH3)CH2-。
卤素为F，Cl，Br或I，优选F或Cl。
R1优选为H，C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
如果R2为芳族基团，则此基团优选为以下基团之一 其中R9至R11为H或上述的芳族基团Ar1的取代基，R12为H，C1-C6-烷基或苯基，及T为N或CH。
如果苯基被取代，取代基优选在间位或对位。
芳族基团尤其优选为下列各式的基团 其中R9，R10和R12具有上述的意义。尤其优选所示的苯基，吡啶基，噻唑基和吡咯基。
基团R9至R11优选为H，C1-C6-烷基，OR3，CN，苯基，该苯基任选地被C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基或卤素取代，CF3及卤素，特别是H，C1-C6-烷基，OR3及卤素。关于此点，R3具有上述的意义。
尤其优选地，R2为H，C1-C6-烷基，NR3R4(R3和R4彼此独立地为H或C1-C6-烷基)，苯基或具有1或2个独立地选自N，S和O的杂原子的5-元芳族杂环基团。杂环基团优选为吡咯基或吡啶基。
X和/或Y优选为CH2。
A优选为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O、S、COO、CO和双键的Z基。
基团R6和R7优选地且彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4。尤其优选地，稠合的苯基具有一或二个取代基，即，基团R6、R7和R8中之一或二为C1-C6-烷基，OH，卤素，CN，SO2NR3R4，NO2或CF3。
尤其优选的式I化合物为其中各变量定义如下的化合物R1为H，C1-C6-烷基或苯基，R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A为-SC3-C10-亚烷基，其可任选地包含双键，及R6和R7选自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，SO2NR3R4，CN，NO2和CF3。
本发明也包含式I化合物与生理上可接受的酸的酸加成盐。适合的生理上可接受的有机酸和无机酸的实例为盐酸、氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可使用的酸叙述于Fortschritte der Arzneimittelforschung〔Advances inPharmsceutical research〕，第10卷，第224页往后，Birkhuser Verlag，Basel and Stuttgart，1966。
式I化合物可呈现一或多个不对称中心。因此，本发明不仅包括外消旋体，亦包括相关的对映异构体与非对映异构体。
它们各自的互变异构形式亦包括于本发明中。
制备式I化合物的方法包括a)使式(II)化合物 其中Y1为常规离去基团，如Hal，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等，与式(III)化合物反应HB (III)；或b)使式(IV)化合物 其中Z1为O或S，及A1为C1-C10-亚烷基或一个键，与式(V)化合物反应Y1-A2-B (V)其中Y1具有上述的意义，A2和C2-C10-亚烷基，其中A1和A2一起具有3至10个C原子，而且任选地A1和/或A2包含至少一个Z基；或c)使式(VI)化合物 其中Y1和A1具有上述的意义，与式(VII)化合物反应，
H-Z1-A-B (VII)其中Z1具有上述的意义；或d)将式(VIII)化合物的极性反向 其使用由文献已知的试剂，如1，3-丙二硫醇，KCN/水，TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)或KCN/吗啉，例如，如以下文献中所述的Albright的Tetrahedron，1983，39，3207或D.Seebach的Synthesis 1969，17和1979，19或H.Stetter的Angew.Chem.Int.Ed.1976，15，639或van Niel等人的Tetrahedron 1989，45，7643Martin等人的Synthesis 1979，633，以产生产物(VIIIa)(以例举的方式，使用1，3-丙二硫醇) 然后用式(IX)化合物将链伸长Y1-A3-B (IX)其中Y1具有上述的意义，及A3为C3-C9-亚烷基，其可含Z基，而且在脱保护或还原之后得到式(Ia)化合物 其中Z2为CO或亚甲基，及Z2和A2一起具有4至10个C原子，或e)使式(VIII)化合物与式(X)化合物反应Y2-A-B (X)其中Y2为正膦或磷酸酯，该反应类似常规方法进行，例如，如Houben Weyl的“Handbuch der Organischen Chmie”〔Textbook of OrganicChemistry〕，第4版，Thieme Verlag Stuttgart，第V/lb卷，第383页往后，或第V/lc卷，第575页往后所述，或f)在还原条件下使式(XI)化合物与式III化合物反应， 其中Q为H或OH，该反应类似由文献已知的方法进行，例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927；或WO 92/20655专利所述。
制备其中A包含COO或CONR3基的式I化合物的方法包括使式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应 其中Y3为OH，OC1-C4-烷基，Cl或与CO一起为活化羧基，及A4为C0-C9-亚烷基，B-A-Z3(XIII)其中Z3为OH或NHR3。
(XIV)型的化合物可通过下述方法制备， 用式(XV)化合物将式(IV)化合物烷基化， 以产生式(XVI)化合物， 继而进行肼解以产生式(XVII)化合物 式XVII化合物亦可藉由式II化合物与叠氮化物如叠氮化钠反应，然后还原而得，例如，如H.Staudinger的Helv.Chim.Acta 1919，2，635或R.Carrie的Bull.Chem.Soc.Fr.1985，815所述。
通式B-H的化合物，例如，可如下文献中所述而制备S.Smith等人的Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2859；WO 97/47602，WO 920655及WO 98/24791专利，或J.Med.Chem.1987，30，2111及2208。
式(IV)型的化合物为已知的或可使用已知方法制备，例如，如A.R.Katritzky，C.W.Rees(编者)的“Comprehensive HeterocyclicChemistry”，Pergamon Press，或“The Chemistry of HeterocyclicCompounds”J.Wiley & Sons Inc.NY及其中所列的文献，或S.Kubota等人的Chem.Pharm.Bull 1975，23，955或Vosilevskii等人的Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim.1975，23，955。
在上列各式中，R1、R2、R6、R7、A、B、X及Y具有对式I所述的意义。
依照本发明的化合物，及起始物质与中间产物，亦可以叙述于开头所提及的专利公开中的类似方法制备。
上述的反应通常在室温至所使用溶剂的沸腾温度间的温度在溶剂中进行。可使用溶剂的实例为酯类，如乙酸乙酯，醚类，如乙醚或四氢呋喃，二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯，乙腈，酮类，如丙酮或甲乙酮，或醇类，如乙醇或丁醇。
如果需要，反应可在酸结合剂的存在下进行。合适的酸结合剂为无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，或有机金属化合物，如丁基锂或烷基镁化合物，或有机碱，如三乙胺或吡啶。后者亦可同时作为溶剂。
方法(f)在还原条件下进行，例如，使用硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物，任选地在酸介质中或在路易斯酸如氯化锌的存在下或借催化氢化作用。
粗产物以常规方法分离，例如，通过过滤，将溶剂蒸馏或自反应混合物萃取等。生成化合物可以常规方法纯化，例如，由从溶剂中重结晶，层析或通过转化成为酸加成化合物。
以常规方法通过混合游离碱与相应的酸而制备酸加成盐，任选地在有机溶剂的溶液中，例如，低碳醇，如甲醇、乙醇或丙醇，醚，如甲基叔丁基醚，酮，如丙酮或甲乙酮，或酯，如乙酸乙酯。
为了治疗上述的疾病，将依照本发明的化合物以常规的方法口服地或非经肠胃地(皮下，静脉内，肌内或腹膜内)施药。施药亦可使用蒸气或喷液经鼻部空间进行。
剂量视病人的年龄，病况和体重及施药方式而定。通常，在口服施药时，活性化合物的每日剂量为每位病人每日约10至约1000毫克，而在非经肠胃施药时为每位病人每日约1至500毫克。
本发明亦涉及包含依照本发明的化合物的药物。在常规药理施药形式中，这些药物以固体或液体形式存在，例如，如片剂，薄膜片剂，胶囊，粉剂，颗粒，糖衣片，栓剂，溶液或喷雾剂。对此，活性化合物可与常规药物助剂一起加工，如片剂粘合剂，填料，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，增塑剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，溶剂，延缓剂，抗氧化剂和/或抛射剂气体(参考资料H.Sucker等人的Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。得到的施药形式通常包含1至99重量％的量的活性化合物。
以下的实施例用以解释本发明而非限制的。实施例1(顺/反)9-溴-3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚起始物质的合成1A(8-溴-2-氧代-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-乙酸甲酯在-30℃在保护气体气氛下将33毫升的2M二异丙基氨基锂加入13.5克(60毫摩尔)的8-溴四氢萘酮于470毫升的THF的溶液中，搅拌后，逐滴加入11克(72毫摩尔)的溴乙酸甲酯于100毫升的THF的溶液。混合物在室温18小时之后通过在0℃加入10毫升的浓盐酸进行后处理。真空去除溶剂，残渣溶于水中，以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤及浓缩；残渣通过柱层析(硅胶，移动相二氯甲烷)纯化。产量13.7克(46毫摩尔)；理论值的77％C13H13BrO3(297.2)MS296/298[M+]1B(顺/反)9-溴-3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，3，3a，4，5，9b-六氢-2-苯并[e]吲哚-2-酮在0℃在0.9克(3.6毫摩尔)的3-〔(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基〕丙胺与0.7克(2.4毫摩尔)的以上化合物于10毫升的THF/甲醇＝1/1的溶液中加入0.8毫升的冰醋酸(pH4-5)，然后加入0.2毫克(2.4毫摩尔)的氰基硼氢化钠，将混合物在室温搅拌72小时。为了后处理，加入20％强度的氢氧化钠溶液，真空浓缩及用二氯甲烷溶解残渣。有机相以水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，然后残渣经柱层析(硅胶，移动相具有3-5％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量0.6克(1.1毫摩尔)；理论值的47％1H-NMR(CDCl3)δ＝1.8-2.3(m，6H)；2.7(mbr，2H)；3.1-3.4(m，4H)；3.6(s，3H)；3.8-4.0(m，2H)；4.1(m，1H)；7.1(m，2H)；7.4(d，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。
C24H25BrN4OS(497.5)终产物的制备在冰冷却时及在保护气体下，在560毫克(1.1毫摩尔)的在1B制备且溶于2毫升的THF的化合物中加入1.9毫升的1M的硼烷/THF溶液，将混合物加热至沸腾1小时。反应完成之后，加入1毫升的10％强度的盐酸，浓缩混合物。残渣溶于水中，而且在碱化之后以二氯甲烷萃取。合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤及浓缩。粗产物经层析(硅胶，移动相具有3-5％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量40毫克(0.1毫摩尔)；理论值的8％1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3-1.5(m，2H)；1.9(m，1H)；2.0(m，2H)；2.2(m，1H)；2.4-2.5(m，2H)；2.6(m，1H)；2.8-3.0(m，3H)；3.1(t，1H)；3.2-3.4(2m，2H)；3.6(m，4H)；6.9(t，1H)；7.0(d，1H)；7.4(d，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。
C24H27BrN4S(482.9)原则上以类似的方法制备以下实施例化合物实施例2(顺/反)7-叔丁基-3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚C28H36N4S(460.7)MS461[M+]实施例3(顺/反)9-溴-3-{3-[(4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚实施例4(顺/反)3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基}-2，3，3a，4，5，9b-六氢-1H-苯并[e]吲哚原则上以类似方式制备以下化合物
表1
如果未显示意义，则R7为氢。在此表及下表中Me＝甲基Et＝乙基原则上以类似方式制备以下化合物
表2
*如果未显示，则R7为氢。原则上以类似方式制备以下化合物
表3
原则上以类似方式制备以下化合物
表4
药学施药形式的实施例A)片剂以常规方法在制片机上压制具有以下组成的药片40毫克的得自实施例1的物质120毫克的玉米淀粉13.5毫克的明胶45毫克的乳糖2.25毫克的Aerosil(化学纯的硅酸，为亚微观细分散体)6.75毫克的马铃薯淀粉(作为6％浆液)B)糖衣片20毫克的得自实施例1的物质60毫克的芯片组合物70毫克的糖衣组合物芯片组合物包括9份的玉米淀粉，3份的乳糖及1份的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯60∶40共聚物。糖衣组合物包括5份的蔗糖，2份的玉米淀粉，2份的碳酸钙及1份的滑石粉。然后给以此方式制备的糖衣片提供肠溶包衣。生物学研究-受体结合研究1)D3结合试验以得自美国麻州01760-2418 Natick的One Strathmore Rd.的Res.Biochemicals Internat.公司的克隆的人类D3-受体表达的CCL 1，3老鼠纤维母细胞用于结合研究。细胞制备D3表达的细胞在含10％的胎牛血清(GIBCO NO.041-32400 N)；100U的青霉素/毫升及0.2％的链酶素(美国马里兰州Gaithersburg的GIBCOBRL公司)的RPMI-1640中繁殖。48小时后，细胞以PBS清洗且以含0.05％的胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后，混合物以介质中和且通过在300g下离心而收集细胞。为了溶解细胞，以溶解缓冲液(5mM的Tris-HCl，pH7.4，其含10％的甘油)简短地清洗沉降物，然后以107个细胞/毫升的溶解缓冲液浓度在4℃培养30分钟。细胞在200g下离心10分钟后，沉降物储存于液态氮中。结合试验对于D3-受体结合试验，将膜以约106个细胞/250μl的试验混合物的浓度悬浮在培养缓冲液(50mM的Tris-HCl，pH7.4，其含120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的CaCl2，2mM的MgCl2，10μM喹啉醇，0.1％的抗坏血酸及0.1％的BSA)，并且在有及无试验物质下在30℃与0.1nM的125碘舒必利一起培养。使用10-6M的螺哌隆测定非特定结合。
60分钟后，通过在Skatron细胞收集器(挪威Lier的Skatron公司)经GF/B玻璃纤维滤器(英国的Whatman公司)过滤而分离游离的放射配体及结合的放射配体，而且滤器以冰冷的Tris-HCl缓冲液，pH7.4清洗。使用Packard 2000 CA液体闪烁计数器将在滤器上收集的放射活性定量。
使用LIGAND程式借非线性回归分析测定Ki值。实施例1的化合物具有Ki＝50nM的结合D3受体的Ki值。2)D2结合试验细胞培育在含Glutamix ITM和25mM的含10％胎牛血清蛋白的HEPES的RPMI1640中培育呈现稳定表达人类多巴胺D2A受体的HEK-293细胞。所有的培养基都含100单位/毫升的青霉素及100μg/毫升的链酶素。细胞在含5％的CO2的湿气中维持在37℃。
通过在室温胰酶消化的(胰蛋白酶的0.05％溶液)3-5分钟而制备细胞以用于结合研究。然后细胞在250g下离心10分钟后在4℃用溶解缓冲液(5mM的Tris-HCl，10％的甘油，pH7.4)处理30分钟。在250g下离心10分钟后，残渣储存在-20℃直到使用。受体结合试验使用125I-螺哌隆(81TBq/毫摩尔，Dreieich的Du Pont de Nemours公司)的“低亲和力状态”多巴胺D2受体试验混合物(1毫升)由在培养缓冲液(50mM的Tris，120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的MgCl2及2mM的CaCl2，以HCl调至pH7.4)中的1×105个细胞和0.1mM的125I-螺哌隆(全部结合)或另外1μM的氟哌啶醇(非特定结合)或试验物质组成。
试验混合物在25℃培养60分钟后，将其在Skatron细胞收集器(得自Frankfurt的Zinsser公司)经GM/B玻璃滤器(英国的Whatman公司)过滤，滤器以冰冷的50mM的Tris-HCl缓冲液，pH7.4清洗。使用Packard2200 CA液体闪烁计数器对已在滤器上收集的放射活性定量。
如a)所述评估结果。
使用LIGAND程式借非线性回归分析或通过使用Cheng和Prusoff公式转化IC50值而测定Ki值。
在这些试验中，依照本发明的化合物对D3受体呈现非常良好的亲和力(＜1微摩尔，特别是＜200纳摩尔)及对D3受体的结合选择性。
权利要求
1.式I的三唑化合物 其中R1为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基，卤素或苯基取代，C3-C6-环烷基或苯基；R2为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基团，该芳族基团选自苯基、萘基及具有1、2、3或4个彼此独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元杂环基团，其中芳族基团可具有一或二个取代基，其彼此独立地选自C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COR3、NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，该苯基任选地被一或二个彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或卤素的基团取代；R3和R4彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，或苯基；A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个Z基，该Z基选自O、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-环烷基和双键或叁键；B为下式(a)或(b)的基团 X为CH2或CH2CH2；Y为CH2或O；R6和R7彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地可被卤素取代，OH，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4；及其与生理上可接受的酸的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X和/或Y为CH2。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O、S、COO、CO、双键或叁键和C3-C6-环烷基的Z基。
4.根据以上权利要求之一的式I化合物，其中A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O、S、双键和环己基的Z基。
5.根据以上权利要求之一的式I化合物，其中R2为芳族基团，其为未取代或具有一或二个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基、OH、C1-C6-烷氧基、苯基、CN和卤素。
6.根据以上权利要求之一的式I化合物，其中R2为H、C1-C6-烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噻唑基或吡嗪基。
7.根据以上权利要求之一的式I化合物，其中R1为H、C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基。
8.根据以上权利要求之一的式I化合物，其中R6和R7彼此独立地选自H、C1-C6-烷基、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、卤素、CN、NO2、SO2R3、SO2NR3R4和CONR3R4。
9.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为H、C1-C6-烷基或苯基，R2为H，C1-C6-烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、四唑基、吡咯基、噻唑基或吡嗪基，A为-SC3-C10-亚烷基，其可任选地包含双键，及R6和R7选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、SO2NR3R4、CN、NO2和CF3。
10.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至9中任何一项的化合物和任选地生理上可接受的载体和/或助剂。
11.至少一种根据权利要求1至9中任何一项的化合物用于制备用来治疗对多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的影响有所反应的疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及式I的三唑化合物,其中R
文档编号A61K31/5377GK1347414SQ00804933
公开日2002年5月1日 申请日期2000年1月12日 优先权日1999年1月12日
发明者D·斯塔克, H·J·特雷贝尔, L·翁格, B·纽曼－舒尔茨, K·布卢姆巴赫, D·舍贝 申请人:Basf公司
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