与多巴胺d的制作方法
专利名称：与多巴胺d的制作方法
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本发明是关于三唑化合物及这些化合物的用途。这些化合物呈现有价值的治疗性质而且可用于治疗对多巴胺D3受体配体的影响有所反应的疾病。
在此所讨论且呈现生理活性的类型的化合物为已知的。因此，WO 94/25013；96/02520；97/43262；97/47602；98/06699；98/49145；98/50363；98/50364及98/51671专利叙述对多巴胺受体作用的化合物。DE44 25 144A，WO96/30333，WO97/25324，WO97/40015，WO97/47602，WO97/17326，EP887350，EP779284A专利，及Bioorg.& Med.Chem.Letters 9(1999)2059-2064公开了作为多巴胺D3受体配体有活性的其它化合物。US4,338,453；4,408,049和4,577,020专利公开了具有抗过敏或抗精神病活性的三唑化合物。WO93/08799与WO94/25013专利叙述在此所讨论且组成内皮素受体拮抗剂的类型的化合物。抑制血小板凝聚且具有降血压效果的另外的三唑化合物叙述于Pharmazie 46(1991)，109-112。呈现生理活性的其它三唑化合物揭示于EP691 342，EP556 119，WO97/10210，WO98/24791，WO96/31512和WO92/20655专利。
特别地，神经元通过G蛋白质偶合的受体得到其情报。有大量的物质通过这些受体施加其效果。其一为多巴胺。
已确定地得知许多关于多巴胺的存在及其作为神经元传递质的生理功能的事实。多巴胺能传递质系统的失调导致如精神分裂症，抑郁症及帕金森氏症的疾病。这些及其它疾病用与多巴胺受体交互作用的药物治疗。
到1990年，已在药理上明确地定义两种亚型的多巴胺受体，即，D1与D2受体。
近来，已发现第三种亚型，即，D3受体，其显然传导一些抗精神病及抗帕金森氏症剂的效果(J.C.Schwartz等人的The Dopamine D3Receptor as a Target for Antipsychotics，in NovelAntipsychotic Drugs，编者H.Y.Meltzer，Raven Press，纽约，135-144页；M.Dooley等人的Drugs and Aging 1998，12，495-514)。
由于D3受体最主要表现在边缘系统，推论虽然选择性D3配体大概具有已知抗精神病剂的性质，但不具有多巴胺D3受体传导的神经学副作用(P.Sokoloff等人的Localization and Function of the D3Dopamine Receptor，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1).224(1992)；P.Sokoloff等人的Molecular Cloning andCharacterization of a Novel Dopamine Receptor(D3)as a Targetfor Neuroleptics，Nature，347，146(1990))。
令人惊奇地，现在已发现一些三唑化合物对多巴胺D3受体呈现高亲和力而对D2受体有低亲和力。因此，这些化合物为选择性D3配体。
因此，本发明关于式I的化合物 其中R1为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C3-C6环烷基或苯基；R2为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基团，其选自苯基、萘基及具有1、2、3或4个彼此独立地选自O，N和S的杂原子的5-或6-员杂环基团，其中芳族基团可具有一或二个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，该苯基任选地被一或二个彼此独立地选自C1-
C6-烷基，C1-C6-烷氧基，NR3R4，CN，CF3，CHF2或卤素的基团取代；R3和R4彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，或苯基；A 为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个Z基，该Z基选自O，S，CONR3，COO，CO，C3-C6-环烷基和双键或叁键；B 为下式的基团 X 为CH2或CH2CH2；R5为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C3-C6-环烷基，任选地被卤素(1或2个卤原子)取代的C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基；R6，R7和R彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4，CONR3R4，NHSO2R3和NR3R4；及其与生理上可耐受的酸的盐。
依照本发明的化合物为选择性多巴胺D3受体配体，其以区域选择性方式在边缘系统中作用，而且如同其对D2受体为低亲和力的结果，其比D2受体拮抗剂的传统神经抑制剂具有较少的副作用。因此，此化合物可用于治疗对多巴胺D3配体有所反应的疾病，即，其有效治疗其中影响(调节)多巴胺D3受体造成临床现象改良的疾病或被治愈的疾病。此种疾病的实施例为心肌血管系统和肾脏的疾病，中枢神经系统的疾病，特别是精神分裂症，情感障碍，神经质的、压力的和躯体形的障碍，精神病，震颤麻痹，注意力不足障碍，孩童过动症，癫痫，健忘症，及辨识障碍，如学习和记忆受损(受损的辨识功能)，焦虑状态，痴呆，呓语，人格障碍，睡眠障碍(例如，腿不静止症状)，性生活障碍(男性性无能)，饮食障碍及上瘾障碍。此外，其可用于中风的治疗。
上瘾障碍包括滥用如药品和药物的精神治疗物质所造成的精神障碍及行为失调，及其它的上瘾障碍，例如，强迫性赌博(其它未分类的冲动控制障碍)。上瘾物质为，例如类鸦片物质(opioids)(例如，吗啡，海洛因，可待因)可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯通道配合物，镇静剂，安眠药或稳定剂交互作用的物质，例如，苯并二氮杂疹；LSD；大麻固醇；精神性运动与兴奋剂，如3，4-亚甲二氧基-N-甲基苯丙胺(精神昏迷)；苯丙胺及似苯丙胺物质，如哌醋甲酯或其它的兴奋剂，包括咖啡因。特别有关的上瘾物质为类鸦片物质，可卡因，苯丙胺或似苯丙胺物质，尼古丁和酒精。
依照本发明的化合物优选为用于治疗情感障碍；神经质的、压力的和躯体形的障碍，及精神病，如精神分裂症。
在本发明的范围中，以下的名词具有与其结合给出的意义烷基(及在如烷氧基，烷硫基，烷氨基等的基团中)为具有1至6个碳原子、特别是1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可具有一或多个取代基，其彼此独立地选自OH，OC1-C6-烷基，卤素或苯基。特别地，在卤素取代基的情形下，烷基可特别地包含1，2，3或4个卤原子，其可位于一或多个C原子上，优选在α或ω位置。尤其优选CF3、CHF2、CF2Cl或CH2F。
烷基的实施例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等。
特别地，环烷基为C3-C6-环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
亚烷基为直链或支链。如果A不具有Z基，则A包含4至10个碳原子，优选为4至8个碳原子。三唑核与B基间的链则具有至少4个碳原子。如果A具有至少一个Z基，则A包含3至10个碳原子，优选为3至8个碳原子。
如果亚烷基包含至少一个Z基，则此基或这些基可配置于亚烷基链的任意位置或A基的位置1或2(从三唑基团看)。优选为配置基团CONR2及COO，使得羰基在各情形面对三唑环。特别优选其中A为-Z-C3-C6-亚烷基，特别是-Z-CH2CH2CH2-，-ZCH2CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH＝CHCH2-，-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-， ，-Z-CH2CH(CH3)CH2-或直链-Z-C7-C10-亚烷基，以Z键结至三唑环的式I化合物。Z优选为CH2，O，以及特别是S。此外，优选为A为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2CH2CH＝CHCH2-， ，-CH2CH2C(CH3)＝CHCH2-或-CH2CH2CH(CH3)CH2-。
卤素为F，Cl，Br或1，优选为F或Cl。
R1优选为H，C1-C6-烷基，或C3-C6-环烷基。
如果R2为芳族基团，则此基团优选为以下基团之一 其中R9至R11为H或上述的芳族基团的取代基，R12为H，C1-C6-烷基或苯基，及T为N或CH。
如果苯基被取代，取代基优选为在间位或对位。
芳族基团特别优选为下式的基团 其中R9，R10和R12具有上述的意义。所示的苯基、吡啶基、噻唑基和吡咯基是特别优选的。
基团R9至R11优选为H，C1-C6-烷基，OR3，CN，苯基，该苯基任选地被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤素取代，CF3及卤素，特别是H，C1-C6-烷基，OR3及卤素。R3具有上述的意义。
尤其优选的是，R2为H，C1-C6-烷基，NR3R4(R3和R4彼此独立地为H或C1-C6-烷基)，苯基或具有1个2个杂原子(其独立地选自N，S和O)的5-员芳族杂环基团。杂环基团优选为吡咯基或吡啶基。
在基团B中，X优选为CH2CH2。
优选地，基团R6，R7和R8至少一个为H。
基团R6，R7和R8优选为且彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，被卤素取代C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，卤素，NO2，CN，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4。尤其优选的是，稠合的苯基具有一或二个取代基，即，基团R6，R7和R8之一或二为C1-C6-烷基，卤素，CN，SO2NR3R4，NO2或CF3。
尤其优选的式I化合物为下列化合物，其中R1为H，C1-C6-烷基或苯基，R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A 为-SC3-C10-亚烷基，其可任选地包含双键或C3-C6-环烷基，及R6，R7和R8选自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，SO2NR3R4，CN，NO2或CF3。
本发明亦包含式I化合物与生理上可耐受的酸的酸加成盐。适合的生理上可耐受的有机酸及无机酸的实施例为盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可使用的酸叙述于Fortschrite der Arzneimittelforschung〔Advances in pharmaceutical research〕，第10卷，第224页往后，Birkhauser Verlag，Basel and Stuttgart，1966。
式I化合物可呈现一或多个不对称中心。因此，本发明不仅包括外消旋体，亦包括相关的对映异构体和非对映异构体。各自的互变异构形式亦包括于本发明中。
制备式I化合物的方法包括a)使式(II)化合物 其中Y1为常规离去基团，如Hal，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等，与式(III)化合物反应HB (III)；或b)使式(IV)化合物 其中Z1为O或S，及A1为C1-C10-亚烷基或一个键，与式(V)化合物反应Y1-A2-B(V)其中Y1具有上述的意义，及A2为C2-C10-亚烷基，其中A1和A2一起具有3至10个C原子，而且任选地A1和/或A2包含至少一个Z基；或c)使式(VI)化合物 其中Y1和A1具有上述的意义，与式(VII)化合物反应H-Z1-A-B (VII)其中Z1具有上述的意义；或d)将式(VIII)化合物的极性反向 其使用由文献已知的试剂，如1，3-丙二硫醇，KCN/水，TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)或KCN/吗啉，例如，如在以下文献中所述的Albright的Tetrahedron，1983，39，3207或D.Seebach的Synthesis1969，17和1979，19或H.Stetter的Angew.Chem.Int.Ed.1976，15，639或van Niel等人的Tetrahedron 1989，45，7643或Martin等人的Synthesis 1979，633，以产生产物(VIIIa)(以举例的方式，使用1，3-丙二硫醇) 然后以式(IX)化合物将链伸长Y1-A3-B(IX)其中Y1具有上述的意义，及A3为C3-C9-亚烷基，其可含Z基，而且在脱保护或还原之后得到式(Ia)化合物 其中Z2为CO或亚甲基，及Z2和A2一起具有4至10个C原子，或e)使式(VIII)化合物与式(X)化合物反应
Y2-A-B (X)其中Y2为正膦或磷酸酯，其使用类似于常规的方法，例如，如HoubenWeyl的“Handbuch der Organischen Chemie”[Textbook of OrganicChemitry]，第4版，Thieme Verlag Stuttgart，第V/1b卷，第383页往后，或第V/1c卷，第575页往后所述，或f)在还原条件下使式(XI)化合物与式III化合物反应 其中Q为H或OH，所述反应使用类似由文献已知的方法，例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927；或WO92/20655专利所述，或g)为了制备式(Ib)化合物 其中B1为式(XII)的基团 在还原条件下使式(XIII)或(XIV)化合物与式(XV)化合物反应， 制备其中A包含COO或CONR3基的式I化合物的方法包括使式(XVI)化合物与式(XVII)化合物反应 其中Y3为OH，OC1-C4-烷基，Cl或与CO一起为活化羧基，及A4为C0-C9-亚烷基，B-A-Z3(XVIII)其中Z3为OH或NHR3。
(XV)型的化合物可通过下述方法制备用以下式(XVIII)化合物将式(IV)化合物烷基化， 以产生式(XIX)化合物， 然后进行肼解以产生式(XX)化合物 然后通过，例如，使用相应的醛进行还原性胺化(例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927所述)或通过在碱存在下的烷基化，将基团R5引入。
式XX化合物也可通过使式II化合物与叠氮化合物，如叠氮化钠反应，然后还原而得，例如，如H.Staudinger的Helv.Chim.Acta1919，2，635或R.Carrie的Bull.Chem.Soc.Fr.1985，815所述。
式XIII和XIV化合物可由文献得知或可使用已知方法制备，例如，如在以下文献中所述A.van Vliet等人的J.Med.Chem.1996，39，4233M.Langlois的Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，2035
U.Hacksell的J.Med.Chem.1993，36，4221或WO93/08799或WO95/04713专利。
式(IV)型的化合物为已知的或可使用已知方法制备，例如，如A.R.Katritzky，C.W.Rees(编者)的Comprehensive HeterocyclicChemistry”，Pergamon Press，或“The Chemistry of HeterocyclicCompounds”J.Wiley & Sons Inc.NY及其中所列的文献，或J.Kubota等人的Chem.Pharm.Bull.1975，23，955或Vosilevskii等人的Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim.1975，23，955。
在上述各式中，R1，R2，R5，R6，R7，R8，A，B及X具有对式I所示的意义。
依照本发明的化合物，及起始原料和中间产物，也可以以叙述于开头所提及的专利公告的类似方法制备。
上述的反应通常在室温至所使用溶剂的沸腾温度间的温度在溶剂中进行。可使用的溶剂例如为酯类，如乙酸乙酯，醚类，如乙醚或四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯，乙腈，酮类，如丙酮或甲乙酮，或醇类，如乙醇或丁醇。
如果需要，反应可在酸结合剂的存在下进行。适合的酸结合剂为无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，或有机金属化合物，如丁基锂或烷基镁化合物，或有机碱，如三乙胺或吡啶。后者也可同时作为溶剂。
方法(f)和(g)在还原条件下进行，例如，使用硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物，任选地在酸介质中或在路易斯酸如氯化锌的存在下或通过催化氢化作用。
粗产物以常规方法分离，例如，通过过滤，将溶剂蒸馏或自反应混合物萃取等。得到的化合物可以常规方法纯化，例如，通过从溶剂中重结晶，通过层析或通过转化成为酸加成化合物。
以常规方法通过混合游离碱与相应的酸而制备酸加成盐，任选地，在有机溶剂中的溶液中，例如，低碳醇，如甲醇，乙醇或丙醇，醚，如甲基叔丁基醚，酮，如丙酮或甲乙酮，或酯，如乙酸乙酯。
为了治疗前述的疾病，将依照本发明的化合物以常规的方法口服或非经肠胃(皮下，静脉内，肌内或腹膜内)施药。施药也可使用蒸气或喷液经鼻部空间进行。
剂量视病人的年龄，病况与体重及施药方式而定。通常，在口服施药时，活性化合物的每日剂量为每位病人每日约10至1000毫克，而在非经肠胃施药时为每位病人每日约1至500毫克。
本发明也关于包含依照本发明的化合物的药物组合物。在常规药理施药形式中，这些药物以固体或液体形式存在，例如，如片剂，薄膜片剂，胶囊，粉末，颗粒，糖衣片剂，栓剂，溶液或喷液。关于此点，活性化合物可与常规药物助剂一起加工，如片剂粘合剂，填料，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，增塑剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，溶剂，延缓剂，抗氧化剂及/或抛射剂气体(参考资料H.Sucker等人的Pharmazeutische Technologie.Thieme-Verlag.Stuttgart，1978)。所产生的施药形式通常包含1至99重量％的量的活性化合物。
以下的实施例用以解释本发明而非限制之
14.5克(38毫摩尔)的上述化合物与2.3毫升(46毫摩尔)的肼水合物在乙醇中反应，并且分离9.7克(39毫摩尔)的3-氨基丙基硫基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑。产量9.7(定量)1H-NMR(CDCl3)；1.6(sbr，2H)；2.0(q，2H)；2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.6(s，3H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。3B 最终产物的制备起初将1.0克(4毫摩尔)的在3A下所述的化合物引入15毫升的甲醇中；加入溶于10毫升的甲醇的6-甲基硫基甲基四氢萘-2-酮(依照EP96/01238专利制备)(1.0克，4.7毫摩尔)，并分批引入0.5克的氰基硼氢化钠。混合物加热至沸腾6小时。冷却后，加入25毫升的1M氢氧化钠溶液，以乙酸乙酯萃取数次。以水洗涤，干燥及蒸发之后，残渣在硅胶上以柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化。产量0.56克(理论值的32％)C24H30N4S2(438) MS(m/z)439[M+H]+使用以下的环形酮的类似方法制备以下化合物
上述物质通过以本身已知的方法以甲基碘将3-〔3-(6-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑(实施例4)甲基化而得到。1H-NMR(CDCl3)；1.9(m，2H)2.3(s，3H)；2.5(mbr，3H)；2.9(m，4H)；3.2(m，1H)；3.3-3.5(m，4H)；3.6-3.8(m，5H)；6.8-7.0(m，3H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。C24H30N4S (406.6)
以异丙醇性盐酸沉淀产生标题化合物，为白色固体。C22H28FN5S x HCl (450.1)m.p.120℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)2.4(s，3H)；3.4(s，3H)；9.2(s，1H)；14.1(s，1H)。16B 最终产物的制备类似实施例15，通过以3-巯基-4-甲基-5-(4-甲基噻唑-5-基)-1，2，4(4H)-三唑与物质15A反应而进行制备。产量(理论值的70％)C22H28FN5S2(445.6) MS(m/z)447[M+H]+1H-NMR(CDCl3)；0.9(t，3H)；1.5(m，2H)；2.0(m，3H)；2.15(m，1H)；2.4(t，2H)；2.6(m，5H)；2.8(m，1H)；2.9(m，1H)；3.3(m，1H)；3.4-3.5(m，4H)；4.5(t，1H)；6.8(m，2H)；7.2(t，1H)；9.1(s，1H)。C22H23FN5S2x HCl(482.1)m.p.123℃以类似的方法制备实施例17至28的化合物
对于D3-受体结合试验，将膜以约106个细胞/250μl的试验混合物的浓度悬浮在培养缓冲液(50mM的Tris-HCl，pH7.4，其含120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的CaCl2，2mM的MgCl2，10μM的喹啉醇，0.1％的抗坏血酸及0.1％的BSA)中，并且在有及无试验物质下在30℃培养0.1nM的125碘舒必利。使用10-6M的螺哌隆测定非特定结合。
60分钟后，通过在Skatron细胞收集器(挪威Lier的Skatron公司)经GF/B玻璃纤维滤器(英国的Whatman公司)过滤而分离游离的放射配体及结合的放射配体，而且滤器以冰冷Tris-HCl缓冲液，pH7.4清洗。使用Packard 2200CA液体闪烁计数器将在滤器上收集的放射活性定量。
使用LIGAND程序通过非线性回归分析测定Ki值。2)D2结合试验细胞培养在含Glutamix ITM和25mM的含10％胎牛血清白蛋白的HEPSS的RPMI 1640中培养呈现稳定表达人类多巴胺D2A受体的HEK293细胞。所有的培养基都含每摩尔100单位的青霉素及100μg/毫升的链酶素/毫升。细胞在含5％CO2的湿气中维持在37℃。
通过在室温用胰酶消化细胞(胰蛋白酶的0.05％溶液)3-5分钟而制备细胞以用于结合研究。然后细胞在250g下离心10分钟且以在4℃的溶解缓冲液处理(5mM的Tris-HCl，10％的甘油，pH7.4)30分钟。在250g下离心10分钟后，残渣储存在-20℃直到使用。受体结合试验使用125I-螺哌隆(81 TBq/毫摩尔，Dreieich的Du Pont de Nemours公司)的低亲和力状态多巴胺D2受体试验混合物(1毫升)包括在培养缓冲液(50mM的Tris，120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的MgCl2及2mM的CaCl2，以HCl调至pH7.4)的1×105个细胞及0.1mM的125I-螺哌隆(全部结合)或还有1μm的氟哌啶醇(非特定结合)或试验物质。
试验混合物在25℃培养60分钟后，将其在Skatron细胞收集器(得自Frankfurt的Zinsser公司)经GM/B玻璃滤器(英国的Whatman公司)过滤，而且滤器以冰冷的50mM的Tris-HCl缓冲液，pH7.4清洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器将在滤器上收集的放射活性定量。
如a)所述而评估结果。
使用LIGAND程序通过非线性回归分析或通过使用Cheng和Prusoff公式转化IC50值而测定Ki值。
在这些试验中，依照本发明的化合物对D3受体呈现非常良好的亲和力(＜1微摩尔，特别是＜200纳摩尔)及对D3受体的结合选择性。
在表3中，给出了实施例1，14与26的pKi-D3值及选择性(K1(D2)/Ki(D3))。表3
*Ki(D3)的负对数〔M〕
权利要求
1.式I的三唑化合物 其中R1为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C3-C6-环烷基或苯基；R2为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R5，或芳族基团，其选自苯基、萘基及具有1、2、3或4个彼此独立地选自O，N与S的杂原子的5-或6-员杂环基团，其中芳族基团可具有一或二个取代基，其彼此独立地选自C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，该苯基任选地被一或二个彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或卤素的基团取代；R3和R4彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，或苯基；A 为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个Z基，该Z基选自O、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-环烷基和双键或叁键；B 为下式的基团 其中X 为CH2或CH2CH2；R5为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C3-C6-环烷基，任选地被卤素取代的C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基；R6，R7和R8彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4，NHSO2R3和NR3R4；及其与生理上可耐受的酸的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X为CH2CH2。
3.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O、S、双键或叁键和C3-C6-环烷基的Z基。
4.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R2为芳族基团，其为未取代的或具有一或二个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，苯基，CN和卤素。
5.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基。
6.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R1为H，C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基。
7.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R6，R7和R8彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，被卤素取代的C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，卤素，CN，SO2R3，SO2NR3R4，CONR3R4和NO2。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为H，C1-C6-烷基或苯基，R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A为-SC3-C10-亚烷基，其可任选地包含双键或C3-C6-环烷基，及R6，R7和R8选自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素和C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基。
9.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1-8之一的化合物和任选地生理上可接受的载体和/或助剂。
10.权利要求1-8之一的至少一种化合物用于制备用于治疗对多巴胺D3受体拮抗剂或兴奋剂的影响有所反应的疾病的药物的应用。
全文摘要
本发明涉及式I的三唑化合物,其中R
文档编号A61K31/497GK1345319SQ00804942
公开日2002年4月17日 申请日期2000年1月12日 优先权日1999年1月12日
发明者D·斯塔克, H·J·特雷贝, L·翁格, B·纽曼－舒尔茨, K·布卢姆巴赫, D·舍贝 申请人:Basf公司
技术领域：
本发明是关于三唑化合物及这些化合物的用途。这些化合物呈现有价值的治疗性质而且可用于治疗对多巴胺D3受体配体的影响有所反应的疾病。
在此所讨论且呈现生理活性的类型的化合物为已知的。因此，WO 94/25013；96/02520；97/43262；97/47602；98/06699；98/49145；98/50363；98/50364及98/51671专利叙述对多巴胺受体作用的化合物。DE44 25 144A，WO96/30333，WO97/25324，WO97/40015，WO97/47602，WO97/17326，EP887350，EP779284A专利，及Bioorg.& Med.Chem.Letters 9(1999)2059-2064公开了作为多巴胺D3受体配体有活性的其它化合物。US4,338,453；4,408,049和4,577,020专利公开了具有抗过敏或抗精神病活性的三唑化合物。WO93/08799与WO94/25013专利叙述在此所讨论且组成内皮素受体拮抗剂的类型的化合物。抑制血小板凝聚且具有降血压效果的另外的三唑化合物叙述于Pharmazie 46(1991)，109-112。呈现生理活性的其它三唑化合物揭示于EP691 342，EP556 119，WO97/10210，WO98/24791，WO96/31512和WO92/20655专利。
特别地，神经元通过G蛋白质偶合的受体得到其情报。有大量的物质通过这些受体施加其效果。其一为多巴胺。
已确定地得知许多关于多巴胺的存在及其作为神经元传递质的生理功能的事实。多巴胺能传递质系统的失调导致如精神分裂症，抑郁症及帕金森氏症的疾病。这些及其它疾病用与多巴胺受体交互作用的药物治疗。
到1990年，已在药理上明确地定义两种亚型的多巴胺受体，即，D1与D2受体。
近来，已发现第三种亚型，即，D3受体，其显然传导一些抗精神病及抗帕金森氏症剂的效果(J.C.Schwartz等人的The Dopamine D3Receptor as a Target for Antipsychotics，in NovelAntipsychotic Drugs，编者H.Y.Meltzer，Raven Press，纽约，135-144页；M.Dooley等人的Drugs and Aging 1998，12，495-514)。
由于D3受体最主要表现在边缘系统，推论虽然选择性D3配体大概具有已知抗精神病剂的性质，但不具有多巴胺D3受体传导的神经学副作用(P.Sokoloff等人的Localization and Function of the D3Dopamine Receptor，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1).224(1992)；P.Sokoloff等人的Molecular Cloning andCharacterization of a Novel Dopamine Receptor(D3)as a Targetfor Neuroleptics，Nature，347，146(1990))。
令人惊奇地，现在已发现一些三唑化合物对多巴胺D3受体呈现高亲和力而对D2受体有低亲和力。因此，这些化合物为选择性D3配体。
因此，本发明关于式I的化合物 其中R1为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C3-C6环烷基或苯基；R2为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基团，其选自苯基、萘基及具有1、2、3或4个彼此独立地选自O，N和S的杂原子的5-或6-员杂环基团，其中芳族基团可具有一或二个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，该苯基任选地被一或二个彼此独立地选自C1-
C6-烷基，C1-C6-烷氧基，NR3R4，CN，CF3，CHF2或卤素的基团取代；R3和R4彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，或苯基；A 为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个Z基，该Z基选自O，S，CONR3，COO，CO，C3-C6-环烷基和双键或叁键；B 为下式的基团 X 为CH2或CH2CH2；R5为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C3-C6-环烷基，任选地被卤素(1或2个卤原子)取代的C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基；R6，R7和R彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4，CONR3R4，NHSO2R3和NR3R4；及其与生理上可耐受的酸的盐。
依照本发明的化合物为选择性多巴胺D3受体配体，其以区域选择性方式在边缘系统中作用，而且如同其对D2受体为低亲和力的结果，其比D2受体拮抗剂的传统神经抑制剂具有较少的副作用。因此，此化合物可用于治疗对多巴胺D3配体有所反应的疾病，即，其有效治疗其中影响(调节)多巴胺D3受体造成临床现象改良的疾病或被治愈的疾病。此种疾病的实施例为心肌血管系统和肾脏的疾病，中枢神经系统的疾病，特别是精神分裂症，情感障碍，神经质的、压力的和躯体形的障碍，精神病，震颤麻痹，注意力不足障碍，孩童过动症，癫痫，健忘症，及辨识障碍，如学习和记忆受损(受损的辨识功能)，焦虑状态，痴呆，呓语，人格障碍，睡眠障碍(例如，腿不静止症状)，性生活障碍(男性性无能)，饮食障碍及上瘾障碍。此外，其可用于中风的治疗。
上瘾障碍包括滥用如药品和药物的精神治疗物质所造成的精神障碍及行为失调，及其它的上瘾障碍，例如，强迫性赌博(其它未分类的冲动控制障碍)。上瘾物质为，例如类鸦片物质(opioids)(例如，吗啡，海洛因，可待因)可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯通道配合物，镇静剂，安眠药或稳定剂交互作用的物质，例如，苯并二氮杂疹；LSD；大麻固醇；精神性运动与兴奋剂，如3，4-亚甲二氧基-N-甲基苯丙胺(精神昏迷)；苯丙胺及似苯丙胺物质，如哌醋甲酯或其它的兴奋剂，包括咖啡因。特别有关的上瘾物质为类鸦片物质，可卡因，苯丙胺或似苯丙胺物质，尼古丁和酒精。
依照本发明的化合物优选为用于治疗情感障碍；神经质的、压力的和躯体形的障碍，及精神病，如精神分裂症。
在本发明的范围中，以下的名词具有与其结合给出的意义烷基(及在如烷氧基，烷硫基，烷氨基等的基团中)为具有1至6个碳原子、特别是1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可具有一或多个取代基，其彼此独立地选自OH，OC1-C6-烷基，卤素或苯基。特别地，在卤素取代基的情形下，烷基可特别地包含1，2，3或4个卤原子，其可位于一或多个C原子上，优选在α或ω位置。尤其优选CF3、CHF2、CF2Cl或CH2F。
烷基的实施例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等。
特别地，环烷基为C3-C6-环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
亚烷基为直链或支链。如果A不具有Z基，则A包含4至10个碳原子，优选为4至8个碳原子。三唑核与B基间的链则具有至少4个碳原子。如果A具有至少一个Z基，则A包含3至10个碳原子，优选为3至8个碳原子。
如果亚烷基包含至少一个Z基，则此基或这些基可配置于亚烷基链的任意位置或A基的位置1或2(从三唑基团看)。优选为配置基团CONR2及COO，使得羰基在各情形面对三唑环。特别优选其中A为-Z-C3-C6-亚烷基，特别是-Z-CH2CH2CH2-，-ZCH2CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH＝CHCH2-，-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-， ，-Z-CH2CH(CH3)CH2-或直链-Z-C7-C10-亚烷基，以Z键结至三唑环的式I化合物。Z优选为CH2，O，以及特别是S。此外，优选为A为-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2CH2CH＝CHCH2-， ，-CH2CH2C(CH3)＝CHCH2-或-CH2CH2CH(CH3)CH2-。
卤素为F，Cl，Br或1，优选为F或Cl。
R1优选为H，C1-C6-烷基，或C3-C6-环烷基。
如果R2为芳族基团，则此基团优选为以下基团之一 其中R9至R11为H或上述的芳族基团的取代基，R12为H，C1-C6-烷基或苯基，及T为N或CH。
如果苯基被取代，取代基优选为在间位或对位。
芳族基团特别优选为下式的基团 其中R9，R10和R12具有上述的意义。所示的苯基、吡啶基、噻唑基和吡咯基是特别优选的。
基团R9至R11优选为H，C1-C6-烷基，OR3，CN，苯基，该苯基任选地被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤素取代，CF3及卤素，特别是H，C1-C6-烷基，OR3及卤素。R3具有上述的意义。
尤其优选的是，R2为H，C1-C6-烷基，NR3R4(R3和R4彼此独立地为H或C1-C6-烷基)，苯基或具有1个2个杂原子(其独立地选自N，S和O)的5-员芳族杂环基团。杂环基团优选为吡咯基或吡啶基。
在基团B中，X优选为CH2CH2。
优选地，基团R6，R7和R8至少一个为H。
基团R6，R7和R8优选为且彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，被卤素取代C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，卤素，NO2，CN，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4。尤其优选的是，稠合的苯基具有一或二个取代基，即，基团R6，R7和R8之一或二为C1-C6-烷基，卤素，CN，SO2NR3R4，NO2或CF3。
尤其优选的式I化合物为下列化合物，其中R1为H，C1-C6-烷基或苯基，R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A 为-SC3-C10-亚烷基，其可任选地包含双键或C3-C6-环烷基，及R6，R7和R8选自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，SO2NR3R4，CN，NO2或CF3。
本发明亦包含式I化合物与生理上可耐受的酸的酸加成盐。适合的生理上可耐受的有机酸及无机酸的实施例为盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可使用的酸叙述于Fortschrite der Arzneimittelforschung〔Advances in pharmaceutical research〕，第10卷，第224页往后，Birkhauser Verlag，Basel and Stuttgart，1966。
式I化合物可呈现一或多个不对称中心。因此，本发明不仅包括外消旋体，亦包括相关的对映异构体和非对映异构体。各自的互变异构形式亦包括于本发明中。
制备式I化合物的方法包括a)使式(II)化合物 其中Y1为常规离去基团，如Hal，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等，与式(III)化合物反应HB (III)；或b)使式(IV)化合物 其中Z1为O或S，及A1为C1-C10-亚烷基或一个键，与式(V)化合物反应Y1-A2-B(V)其中Y1具有上述的意义，及A2为C2-C10-亚烷基，其中A1和A2一起具有3至10个C原子，而且任选地A1和/或A2包含至少一个Z基；或c)使式(VI)化合物 其中Y1和A1具有上述的意义，与式(VII)化合物反应H-Z1-A-B (VII)其中Z1具有上述的意义；或d)将式(VIII)化合物的极性反向 其使用由文献已知的试剂，如1，3-丙二硫醇，KCN/水，TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)或KCN/吗啉，例如，如在以下文献中所述的Albright的Tetrahedron，1983，39，3207或D.Seebach的Synthesis1969，17和1979，19或H.Stetter的Angew.Chem.Int.Ed.1976，15，639或van Niel等人的Tetrahedron 1989，45，7643或Martin等人的Synthesis 1979，633，以产生产物(VIIIa)(以举例的方式，使用1，3-丙二硫醇) 然后以式(IX)化合物将链伸长Y1-A3-B(IX)其中Y1具有上述的意义，及A3为C3-C9-亚烷基，其可含Z基，而且在脱保护或还原之后得到式(Ia)化合物 其中Z2为CO或亚甲基，及Z2和A2一起具有4至10个C原子，或e)使式(VIII)化合物与式(X)化合物反应
Y2-A-B (X)其中Y2为正膦或磷酸酯，其使用类似于常规的方法，例如，如HoubenWeyl的“Handbuch der Organischen Chemie”[Textbook of OrganicChemitry]，第4版，Thieme Verlag Stuttgart，第V/1b卷，第383页往后，或第V/1c卷，第575页往后所述，或f)在还原条件下使式(XI)化合物与式III化合物反应 其中Q为H或OH，所述反应使用类似由文献已知的方法，例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927；或WO92/20655专利所述，或g)为了制备式(Ib)化合物 其中B1为式(XII)的基团 在还原条件下使式(XIII)或(XIV)化合物与式(XV)化合物反应， 制备其中A包含COO或CONR3基的式I化合物的方法包括使式(XVI)化合物与式(XVII)化合物反应 其中Y3为OH，OC1-C4-烷基，Cl或与CO一起为活化羧基，及A4为C0-C9-亚烷基，B-A-Z3(XVIII)其中Z3为OH或NHR3。
(XV)型的化合物可通过下述方法制备用以下式(XVIII)化合物将式(IV)化合物烷基化， 以产生式(XIX)化合物， 然后进行肼解以产生式(XX)化合物 然后通过，例如，使用相应的醛进行还原性胺化(例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927所述)或通过在碱存在下的烷基化，将基团R5引入。
式XX化合物也可通过使式II化合物与叠氮化合物，如叠氮化钠反应，然后还原而得，例如，如H.Staudinger的Helv.Chim.Acta1919，2，635或R.Carrie的Bull.Chem.Soc.Fr.1985，815所述。
式XIII和XIV化合物可由文献得知或可使用已知方法制备，例如，如在以下文献中所述A.van Vliet等人的J.Med.Chem.1996，39，4233M.Langlois的Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，2035
U.Hacksell的J.Med.Chem.1993，36，4221或WO93/08799或WO95/04713专利。
式(IV)型的化合物为已知的或可使用已知方法制备，例如，如A.R.Katritzky，C.W.Rees(编者)的Comprehensive HeterocyclicChemistry”，Pergamon Press，或“The Chemistry of HeterocyclicCompounds”J.Wiley & Sons Inc.NY及其中所列的文献，或J.Kubota等人的Chem.Pharm.Bull.1975，23，955或Vosilevskii等人的Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim.1975，23，955。
在上述各式中，R1，R2，R5，R6，R7，R8，A，B及X具有对式I所示的意义。
依照本发明的化合物，及起始原料和中间产物，也可以以叙述于开头所提及的专利公告的类似方法制备。
上述的反应通常在室温至所使用溶剂的沸腾温度间的温度在溶剂中进行。可使用的溶剂例如为酯类，如乙酸乙酯，醚类，如乙醚或四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯，乙腈，酮类，如丙酮或甲乙酮，或醇类，如乙醇或丁醇。
如果需要，反应可在酸结合剂的存在下进行。适合的酸结合剂为无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，或有机金属化合物，如丁基锂或烷基镁化合物，或有机碱，如三乙胺或吡啶。后者也可同时作为溶剂。
方法(f)和(g)在还原条件下进行，例如，使用硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物，任选地在酸介质中或在路易斯酸如氯化锌的存在下或通过催化氢化作用。
粗产物以常规方法分离，例如，通过过滤，将溶剂蒸馏或自反应混合物萃取等。得到的化合物可以常规方法纯化，例如，通过从溶剂中重结晶，通过层析或通过转化成为酸加成化合物。
以常规方法通过混合游离碱与相应的酸而制备酸加成盐，任选地，在有机溶剂中的溶液中，例如，低碳醇，如甲醇，乙醇或丙醇，醚，如甲基叔丁基醚，酮，如丙酮或甲乙酮，或酯，如乙酸乙酯。
为了治疗前述的疾病，将依照本发明的化合物以常规的方法口服或非经肠胃(皮下，静脉内，肌内或腹膜内)施药。施药也可使用蒸气或喷液经鼻部空间进行。
剂量视病人的年龄，病况与体重及施药方式而定。通常，在口服施药时，活性化合物的每日剂量为每位病人每日约10至1000毫克，而在非经肠胃施药时为每位病人每日约1至500毫克。
本发明也关于包含依照本发明的化合物的药物组合物。在常规药理施药形式中，这些药物以固体或液体形式存在，例如，如片剂，薄膜片剂，胶囊，粉末，颗粒，糖衣片剂，栓剂，溶液或喷液。关于此点，活性化合物可与常规药物助剂一起加工，如片剂粘合剂，填料，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，增塑剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，溶剂，延缓剂，抗氧化剂及/或抛射剂气体(参考资料H.Sucker等人的Pharmazeutische Technologie.Thieme-Verlag.Stuttgart，1978)。所产生的施药形式通常包含1至99重量％的量的活性化合物。
以下的实施例用以解释本发明而非限制之
14.5克(38毫摩尔)的上述化合物与2.3毫升(46毫摩尔)的肼水合物在乙醇中反应，并且分离9.7克(39毫摩尔)的3-氨基丙基硫基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑。产量9.7(定量)1H-NMR(CDCl3)；1.6(sbr，2H)；2.0(q，2H)；2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.6(s，3H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。3B 最终产物的制备起初将1.0克(4毫摩尔)的在3A下所述的化合物引入15毫升的甲醇中；加入溶于10毫升的甲醇的6-甲基硫基甲基四氢萘-2-酮(依照EP96/01238专利制备)(1.0克，4.7毫摩尔)，并分批引入0.5克的氰基硼氢化钠。混合物加热至沸腾6小时。冷却后，加入25毫升的1M氢氧化钠溶液，以乙酸乙酯萃取数次。以水洗涤，干燥及蒸发之后，残渣在硅胶上以柱层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化。产量0.56克(理论值的32％)C24H30N4S2(438) MS(m/z)439[M+H]+使用以下的环形酮的类似方法制备以下化合物
上述物质通过以本身已知的方法以甲基碘将3-〔3-(6-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑(实施例4)甲基化而得到。1H-NMR(CDCl3)；1.9(m，2H)2.3(s，3H)；2.5(mbr，3H)；2.9(m，4H)；3.2(m，1H)；3.3-3.5(m，4H)；3.6-3.8(m，5H)；6.8-7.0(m，3H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。C24H30N4S (406.6)
以异丙醇性盐酸沉淀产生标题化合物，为白色固体。C22H28FN5S x HCl (450.1)m.p.120℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)2.4(s，3H)；3.4(s，3H)；9.2(s，1H)；14.1(s，1H)。16B 最终产物的制备类似实施例15，通过以3-巯基-4-甲基-5-(4-甲基噻唑-5-基)-1，2，4(4H)-三唑与物质15A反应而进行制备。产量(理论值的70％)C22H28FN5S2(445.6) MS(m/z)447[M+H]+1H-NMR(CDCl3)；0.9(t，3H)；1.5(m，2H)；2.0(m，3H)；2.15(m，1H)；2.4(t，2H)；2.6(m，5H)；2.8(m，1H)；2.9(m，1H)；3.3(m，1H)；3.4-3.5(m，4H)；4.5(t，1H)；6.8(m，2H)；7.2(t，1H)；9.1(s，1H)。C22H23FN5S2x HCl(482.1)m.p.123℃以类似的方法制备实施例17至28的化合物
对于D3-受体结合试验，将膜以约106个细胞/250μl的试验混合物的浓度悬浮在培养缓冲液(50mM的Tris-HCl，pH7.4，其含120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的CaCl2，2mM的MgCl2，10μM的喹啉醇，0.1％的抗坏血酸及0.1％的BSA)中，并且在有及无试验物质下在30℃培养0.1nM的125碘舒必利。使用10-6M的螺哌隆测定非特定结合。
60分钟后，通过在Skatron细胞收集器(挪威Lier的Skatron公司)经GF/B玻璃纤维滤器(英国的Whatman公司)过滤而分离游离的放射配体及结合的放射配体，而且滤器以冰冷Tris-HCl缓冲液，pH7.4清洗。使用Packard 2200CA液体闪烁计数器将在滤器上收集的放射活性定量。
使用LIGAND程序通过非线性回归分析测定Ki值。2)D2结合试验细胞培养在含Glutamix ITM和25mM的含10％胎牛血清白蛋白的HEPSS的RPMI 1640中培养呈现稳定表达人类多巴胺D2A受体的HEK293细胞。所有的培养基都含每摩尔100单位的青霉素及100μg/毫升的链酶素/毫升。细胞在含5％CO2的湿气中维持在37℃。
通过在室温用胰酶消化细胞(胰蛋白酶的0.05％溶液)3-5分钟而制备细胞以用于结合研究。然后细胞在250g下离心10分钟且以在4℃的溶解缓冲液处理(5mM的Tris-HCl，10％的甘油，pH7.4)30分钟。在250g下离心10分钟后，残渣储存在-20℃直到使用。受体结合试验使用125I-螺哌隆(81 TBq/毫摩尔，Dreieich的Du Pont de Nemours公司)的低亲和力状态多巴胺D2受体试验混合物(1毫升)包括在培养缓冲液(50mM的Tris，120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的MgCl2及2mM的CaCl2，以HCl调至pH7.4)的1×105个细胞及0.1mM的125I-螺哌隆(全部结合)或还有1μm的氟哌啶醇(非特定结合)或试验物质。
试验混合物在25℃培养60分钟后，将其在Skatron细胞收集器(得自Frankfurt的Zinsser公司)经GM/B玻璃滤器(英国的Whatman公司)过滤，而且滤器以冰冷的50mM的Tris-HCl缓冲液，pH7.4清洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器将在滤器上收集的放射活性定量。
如a)所述而评估结果。
使用LIGAND程序通过非线性回归分析或通过使用Cheng和Prusoff公式转化IC50值而测定Ki值。
在这些试验中，依照本发明的化合物对D3受体呈现非常良好的亲和力(＜1微摩尔，特别是＜200纳摩尔)及对D3受体的结合选择性。
在表3中，给出了实施例1，14与26的pKi-D3值及选择性(K1(D2)/Ki(D3))。表3
*Ki(D3)的负对数〔M〕
权利要求
1.式I的三唑化合物 其中R1为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C3-C6-环烷基或苯基；R2为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R5，或芳族基团，其选自苯基、萘基及具有1、2、3或4个彼此独立地选自O，N与S的杂原子的5-或6-员杂环基团，其中芳族基团可具有一或二个取代基，其彼此独立地选自C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，该苯基任选地被一或二个彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或卤素的基团取代；R3和R4彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，或苯基；A 为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个Z基，该Z基选自O、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-环烷基和双键或叁键；B 为下式的基团 其中X 为CH2或CH2CH2；R5为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C3-C6-环烷基，任选地被卤素取代的C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基；R6，R7和R8彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、卤素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4，NHSO2R3和NR3R4；及其与生理上可耐受的酸的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X为CH2CH2。
3.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O、S、双键或叁键和C3-C6-环烷基的Z基。
4.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R2为芳族基团，其为未取代的或具有一或二个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，苯基，CN和卤素。
5.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基。
6.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R1为H，C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基。
7.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R6，R7和R8彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，被卤素取代的C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，卤素，CN，SO2R3，SO2NR3R4，CONR3R4和NO2。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为H，C1-C6-烷基或苯基，R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A为-SC3-C10-亚烷基，其可任选地包含双键或C3-C6-环烷基，及R6，R7和R8选自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素和C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基。
9.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1-8之一的化合物和任选地生理上可接受的载体和/或助剂。
10.权利要求1-8之一的至少一种化合物用于制备用于治疗对多巴胺D3受体拮抗剂或兴奋剂的影响有所反应的疾病的药物的应用。
全文摘要
本发明涉及式I的三唑化合物,其中R
文档编号A61K31/497GK1345319SQ00804942
公开日2002年4月17日 申请日期2000年1月12日 优先权日1999年1月12日
发明者D·斯塔克, H·J·特雷贝, L·翁格, B·纽曼－舒尔茨, K·布卢姆巴赫, D·舍贝 申请人:Basf公司
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