与多巴胺d的制作方法
专利名称：与多巴胺d的制作方法
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本发明涉及三唑化合物及这些化合物的用途。这些化合物呈现有价值的治疗性质而可用于治疗对多巴胺D3受体配体的影响有所反应的疾病。
在此所讨论且呈现生理活性的类型的化合物为已知的。因此，WO94/25013；96/02520；97/43262；97/47602；98/06699；98/49145；98/50363；98/50364及98/51671专利叙述对多巴胺受体作用的化合物。DE 44 25 144A，WO96/30333，WO97/25324，WO97/40015，WO97/47602，WO97/17326，EP887350，EP779284A专利，及Bioorg & Med.Chem.Letters 9(1999)2059-2064揭示呈现作为多巴胺D3受体配体的活性的其它化合物。US4,338,453；4,408,049和4,577,020专利揭示呈现抗过敏或抗精神病活性的三唑化合物。WO93/08799与WO94/25013专利叙述在此所讨论和构成内皮素受体拮抗剂的类型的化合物。抑制血小板凝聚且具有降血压效果的另外的三唑化合物叙述于Pharmazie 46(1991)，109-112。呈现生理活性的其它三唑化合物揭示于EP691342，EP556119，WO97/10210，WO98/24791，WO96/31512和WO92/20655专利。
特别地，神经元通过G蛋白质偶合的受体得到其情报。有大量的物质借这些受体施加其效果。其一为多巴胺。
已确定地得知许多关于多巴胺的存在，及其作为神经元传递质的生理功能的事实。多巴胺能传递质系统的失调导致如精神分裂症，抑郁症及帕金森氏症的疾病。这些及其它的疾病用与多巴胺受体交互作用的药物治疗。
到1990年，已在药理上明确地定义了两种亚型的多巴胺受体，即，D1和D2受体。
近来，已发现第三种亚型，即，D3受体，其显然传导一些抗精神病及抗帕金森氏症剂的效果(J.C.Schwartz等人的The Dopamine D3Receptor as a Target for Antipsychotics，in Novel AntipsychoticDrugs，编著H.Y.Meltzer，Raven Press，纽约，1992，135-144页；M.Dooley等人的Drugs and aging 1998，12，495-514)。
由于D3受体最主要表达在边缘系统，推论虽然选择性D3配体可能具有已知抗精神病剂的性质，但其不具有多巴胺D3受体-传导神经学副作用(P.Sokoloff等人的Localization and Function of the D3Dopamine Receptor，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1)，224(1992)；P.Sokoloff等人的Molecular Cloning and Characterization of a NovelDopamine Receptor(D3)as a Target for Neuroleptics，Nature，347，146(1990))。
令人惊奇地，现在已发现一些三唑化合物对多巴胺D3受体呈现高亲和力且对D2受体为低亲和力。因此，这些化合物为选择性D3配体。
因此，本发明涉及式I的化合物 其中R1为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C3-C6-环烷基或苯基；R2为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基团，其选自苯基，萘基及具有1、2、3或4个彼此独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-员杂环基团，其中芳族基团可具有一或二个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，该苯基任选地被一或二个彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或卤素的基团取代；R3和R4彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，或苯基；A 为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个Z基，该Z基选自O、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-环烷基和双键或叁键；B 为下式的基团 其中X 为CH2或CH2CH2；R6，R7和R8彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH，OC1-C6-烷基，该基团任选被氨基、单-或二-C1-C4-烷氨基取代，C1-C6-烷硫基，卤素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基，OCF3，OSO2CF3，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，卤素，CN，NO2，CO2R3，SO2R3，SO2NR3R4，其中R3和R4具有上述的意义亦可与其所键结的N原子一起形成具有5至7个环原子和1或2个N和/或O杂原子的饱和或不饱和杂环，CONR3R4，NHSO2R3，NR3R4，5-或6-员碳环状的、芳族或非芳族环及5-或6-员杂环状的、具有1或2个彼此独立地选自O，N和S的杂原子的芳族或非芳族环，其中碳环和杂环可具有一或二个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、卤素、C1-C6-烷氧基、OH、NO2、CF3和CHF2，而且取代基R6，R7和R8中的两个可与其所键结的苯环的碳原子一起形成与苯环稠合的苯基、环戊基或环己基环，在所述的稠合的环中CH或CH2基团中的一个或两个可被氮原子、NH或N-(C1-C6-烷基)取代；及其与生理上可耐受的酸的盐。
按照本发明的化合物为选择性多巴胺D3受体配体，其以区域选择性方式作用于边缘系统中，而且由于其对D2受体为低亲和力，所以它们比作为D2受体拮抗剂的传统神经抑制剂具有较少的副作用。因此，此化合物可用于治疗对多巴胺D3配体有所反应的疾病，即，其有效治疗其中影响(调节)多巴胺D3受体造成临床现象改良的疾病或被治疗的疾病。此种疾病的实施例为心血管系统和肾脏的疾病，中枢神经系统的疾病，特别是精神分裂症，情感障碍，神经质的、压力的和躯体形的障碍，精神病，震颤麻痹，注意力不足障碍，儿童多动症，癫痫，健忘症，及辨识障碍，如学习和记忆受损(受损的辨识功能)，焦虑状态，痴呆，呓语，人格障碍，睡眠障碍(例如，腿不静止症状)，性生活障碍(男性性无能)，饮食障碍及上瘾障碍。此外，它们可用于中风的治疗。
上瘾障碍包括滥用如药品和药物的精神治疗物质所造成的精神障碍及行为失调，及其它的上瘾障碍，例如，如强迫性赌博(其它未分类的冲动控制障碍)。上瘾物质为，例如类鸦片物质(opioids)(例如，吗啡，海洛因，可待因)；可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯通道配合物、镇静剂、安眠药或安定剂交互作用的物质，例如，苯并二氮杂瞋；LSD；大麻固醇；精神性运动兴奋剂，如3，4-亚甲二氧基-N-甲基苯丙胺(精神昏迷)；苯丙胺及似苯丙胺物质，如哌醋甲酯或其它兴奋剂，包括咖啡因。特别有关的上瘾物质为类鸦片物质，可卡因，苯丙胺或似苯丙胺物质，尼古丁和酒精。
按照本发明的化合物优选用于治疗情感障碍；神经质的、压力的和躯体形的障碍，及精神病，如精神分裂症。
在本发明中，以下的名词具有与其结合给出的意义烷基(及在如烷氧基，烷硫基，烷氨基等的基团中)为具有1至6个碳原子，特别是1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可具有一或多个取代基，其彼此独立地选自OH，OC1-C6-烷基，卤素或苯基。特别地，在卤素取代基的情形下，烷基可包含1，2，3或4个卤原子，其可位于一或多个C原子上，优选在α或ω位置。CF3、CHF2、CF2Cl或CH2F是特别优选的。
烷基的实施例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等。
特别地，环烷基为C3-C6-环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
亚烷基为直链或支链。如果A不含有Z基，则A包含4至10个碳原子，优选为4至8个碳原子。三唑核与B基之间的链则具有至少4个碳原子。如果A具有至少一个该Z基，则A包含3至10个碳原子，优选为3至8个碳原子。
如果亚烷基包含至少一个Z基，则此基或这些基可配置于亚烷基链的任意位置或A基的位置1或2(由三唑基团观看)。优选地基团CONR2和COO的排列使得羰基在各情形下都面对三唑环。特别优选其中A为-Z-C3-C6-亚烷基，特别是-Z-CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH＝CHCH2-，-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-， ，-Z-CH2CH(CH3)CH2-或线形-Z-C7-C10-亚烷基，以Z键结至三唑环的式I化合物。Z优选为CH2，O和特别是S。此外，优选地A -(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2CH2CH＝CHCH2-， ，-CH2CH2C(CH3)＝CHCH2-或-CH2CH2CH(CH3)CH2-.卤素为F，Cl，Br或I，优选地为F或Cl。X优选为-CH2-CH2-。R1优选为H，C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基。如果R2为芳族基团，则此基团优选为以下基团之一 其中R9至R11为H或上述的芳族基团的取代基。R12为H，C1-C6-烷基或苯基，及T为N或CH。
如果苯基被取代，取代基优选在间位或对位。
芳族基团特别优选为下列各式的基团 其中R9，R10和R12具有上述的意义。所示的苯基、吡啶基、噻唑基和吡咯基是特别优选的。
基团R9至R11优选为H，C1-C6-烷基，OR3，CN，苯基，该苯基任选地被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤素取代，CF3和卤素，特别是H，C1-C6-烷基，OR3和卤素。对此，R3具有上述的意义。
特别优选地，R2为H，C1-C6-烷基，NR3R4(R3和R4彼此独立地为H或C1-C6-烷基)，苯基或具有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-员芳族杂环基团。杂环基团优选为吡咯基或吡啶基。
A优选为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O，S，COO，CO，双键和环己基的Z基。
优选地，基团R6，R7和R8至少之一为H。
基团R6，R7和R8优选地且彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4。尤其优选地，稠合的苯基具有一或二个取代基，即，基团R6，R7和R8中的一个或两个为C1-C6-烷基，卤素，CN，NO2，SO2R3，和特别是SO2NR3R4，其中R3和R4及其所连接的N原子一起亦可为5-、6-或7-员杂环，除了氮原子，其可含一或二个选自N，O或S的额外杂原子，和/或其可被取代，例如，吡咯烷，哌啶，吗啉或氮杂瞋。
如果基团R6，R7和R8之一为5-或6-员杂环，则此环为，例如，吡咯烷，哌啶，吗啉，吡啶，嘧啶，三嗪，吡咯，噻吩或吡唑基团，优选吡咯，吡咯烷，吡唑或噻吩基团。
如果基团R6，R7和R8之一为碳环基团，则此基团特别为苯基，环戊基或环己基。
特别优选的式I化合物为其中各变量定义如下的化合物R1为H，C1-C6-烷基或苯基，R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A 为-SC3-C10-亚烷基，其可任选地包含双键，及R6，R7和R8选自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，SO2NR3R4，CN，NO2，CF3，CONR3R4，CHF2，OSO2CF3，OCF3和NHSO2-C1-C6-烷基。在此X特别优选是CH2CH2。
本发明亦包含式I化合物与生理上可耐受的酸的酸加成盐。适合的生理上可耐受的有机酸及无机酸的实施例为盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可使用的酸叙述于Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advancesin pharmaceutical research]，第10卷，第224页往后，Birkhauser Verlag，Basel and Stuttgart，1966。
式I化合物可呈现一或更多个不对称中心。因此，本发明不仅包括外消旋体，亦包括相关的对映异构体和非对映异构体。各互变异构形式亦包括于本发明中。
制备式I化合物的方法包括a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应， 其中Y1为常规的离去基团，如Hal，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等，HB (III)；或b)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应， 其中Z1为O或S，及A1为C1-C10-亚烷基或一个键，Y1-A2-B (V)其中Y1具有上述的意义，及A2为C2-C10-亚烷基，A1和A2一起具有3至10个C原子；而且任选地A1和/或A2包含至少一个Z基；或c)使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应， 其中Y1和A1具有上述的意义，H-Z1-A-B (VII)其中Z1具有上述的意义；或d)将式(VIII)化合物的极性反向 其使用由文献己知的试剂，如1，3-丙二硫醇，KCN/水，TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)或KCN/吗啉，例如，如以下文献中所述的Albright的Tetrahedron，1983，39，3207或D.Seebach的Synthesis 1969，17和1979，19或H.Stetter的Angew.Chem.Int.Ed.1976，15，639或Van Niel等人的Tetrahedron 1989，45，7643，Martin等人的Synthesis 1979，633，以产生产物(VIIIa)(以举例的方式，使用 然后用式(IX)化合物将链伸长Y1-A3-B(IX)其中Y1具有上述的意义，及A3为C3-C9-亚烷基，其可含Z基，而且在脱保护或还原之后得到式(Ia)化合物 其中Z2为CO或亚甲基，及Z2和A2一起具有4至10个C原子，或e)使式(VIII)化合物与式(X)化合物反应Y2-A-B (X)其中Y2为正膦或磷酸酯，该反应类似于常规方法进行，例如，如HoubenWeyl的“Handbuch der Organischen Chemie”[Textbool of OrganicChemistry]，第4版，Thieme Verlag Stuttgart，第V/1b卷，第383页往后，或第V/1c卷，第575页往后所述，或f)在还原条件下使式(XI)化合物与式III化合物反应， 其中Q为H或OH，该反应类似由文献己知的方法进行，例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927；或WO92/20655专利所述。
制备其中A包含COO或CONR3基的式I化合物的方法包括使式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应， 其中Y3为OH，OC1-C4-烷基，Cl或与CO一起为活化羧基，及A4为C0-C9-亚烷基，B-A-Z3(XIII)其中Z3为OH或NHR3。
式B-H化合物可如，例如，以下文献中所述那样而制备Synth.Commun.1984，14，1221；S.Smith等人的Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2859；WO97/47602或WO920655专利，或J.Med.Chem.1987，30，2111和2208及1999，42，118。
式(IV)类型的化合物为已知的或可使用已知方法制备，例如，如A.R.Katritzky，C.W.Rees(编著)的“Comprehensive HeterocyclicChemistry”，Pergamon Press，或“The Chemistry of HeterocyclicCompounds”J.Wiley & Sons Inc.NY及其中所列的文献，或S.Kubota等人的Chem.Pharm.Bull 1975，23，955或Vosilevskii等人的Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim 1975，23，955。
在上述各式中，R1，R2，R6，R7，R8，A，B和X具有对式I所述的意义。
按照本发明的化合物，及起始物质与中间产物，亦可以叙述于开头所提及的专利公开中的类似方法制备。
上述的反应通常在室温至所使用溶剂的沸腾温度间的温度在溶剂中进行。可使用溶剂的实施例为酯类，如乙酸乙酯，醚类，如乙醚或四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯，乙腈，酮类，如丙酮或甲乙酮，或醇类，如乙醇或丁醇。
如果需要，反应可在酸结合剂的存在下进行。适合的酸结合剂为无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，或有机金属化合物，如丁基锂或烷基镁化合物，或有机碱，如三乙胺或吡啶。后者亦可同时作为溶剂。
方法(f)在还原条件下进行，例如，使用硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物，任选地在酸介质中或在路易斯酸如氯化锌的存在下，或借催化氢化作用。
粗产物以常规方法分离，例如，通过过滤，将溶剂蒸馏或自反应混合物萃取等。得到的化合物可以常规方法纯化，例如，通过从溶剂中重结晶，层析或通过转化成为酸加成化合物。
以常规方法通过混合游离碱与相应的酸而制备酸加成盐，任选地在有机溶剂的溶液中，例如，低碳醇，如甲醇，乙醇或丙醇，醚，如甲基叔丁基醚，酮，如丙酮或甲乙酮，或酯，如乙酸乙酯。
为了治疗上述的疾病，将按照本发明的化合物以常规的方法口服或非经肠胃道(皮下，静脉内，肌内或腹膜内)给药。给药亦可使用蒸气或喷液经鼻部进行。
剂量视病人的年龄、病情和体重及给药方式而定。通常，在口服给药时，活性化合物的每日剂量为每位病人每日约10至1000毫克，而在非经肠胃给药时为每位病人每日约1至500毫克。
本发明亦涉及包含本发明的化合物的药物组合物。在常规药理给药形式中，这些药物组合物以固体或液体形式存在，例如，如片剂，薄膜，胶囊，粉剂，颗粒，糖衣片，栓剂，溶液或喷雾剂。对此，活性化合物可与常规药物助剂一起加工，如片剂粘合剂，填料，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，增塑剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，溶剂，延缓剂，抗氧剂和/或抛射剂气体(参考资料H.Sucker等人的PharmazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。得到的给药形式通常包含1至99重量％的活性化合物。
以下的实施例用以解释而非限制本发明。实施例16，7-二甲氧基-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉1A 起始物质2-(3-氯丙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备7.2克(37毫摩尔)的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与4.05毫升(40毫摩尔)的1-溴-3-氯丙烷，11.3克(81毫摩尔)的碳酸钾和610毫克(40毫摩尔)的碘化钠在250毫升的乙腈中一起在70℃搅拌加热4小时。反应完成后，溶剂蒸发，而残渣溶于水中并以二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，粗产物在硅胶上层析(移动相二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化。得到4.8克(理论值的45％)的泛黄色油。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(m，2H)；2.6-2.8(m，6H)；3.5(s，2H)；3.6(t，2H)；3.8(2s，6H)；6.5(s，1H)；5.6(s，1H)。C14H20ClNO2(269)1B 最终产物的制备将380毫克(1.7毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑与450毫克(1.7毫摩尔)的氯化碱1A和40毫克(1.7毫摩尔)的氢氧化锂在5毫升的DMF中在100℃加热同时搅拌5小时。为了后处理，加入50毫升的水，以甲基叔丁基醚萃取数次，干燥合并的有机相，蒸发及在硅胶上层析(移动相二氯甲烷/2-5％的甲醇)纯化。产量0.2克(理论值的49％)1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6(m，2H)；2.7(m，2H)；2.8(m，2H)；3.3(t，2H)；3.5(m，2H)；3.6(s，3H)；3.8(2s，6H)；6.3(s，1H)；6.5(s，1H)；7.5(m，3H)；7.8(m，2H)。以醚性盐酸处理，得到标题化合物C23H28N4O2SxHCl熔点180-183℃。实施例26-甲氧基-2-{3-[(4-甲基-5-吡咯-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉2A 起始物质2-(3-氯丙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备以类似1A的方法使用6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉制备以上的物质。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(q，2H)；2.5-2.6(m，4H)；2.9(m，2H)；3.5(s，2H)；3.6(m，2H)；3.8(s，3H)；6.6(d，1H)；6.7(dd，1H)；6.9(d，1H)。2B 最终产物的制备通过以3-巯基-4-甲基-5-(2-吡咯基)-1，2，4(4H)-三唑与2A中制备的氯化碱反应而类似实施例1地进行制备。产率理论值的52％C20H25N5OS(383.5)熔点179-181℃。实施例32-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉3A 起始物质3-(3-氯丙基硫基)-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑的制备将2.6克(16.5毫摩尔)的1-溴-3-氯丙烷，0.22克(1.5毫摩尔)的碘化钠，2.7克(15毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑和2.1克(15毫摩尔)的碳酸钾于70毫升的乙醇中的悬浮液加热至沸腾1小时。热过滤之后，滤液浓缩，溶于水中并用二氯甲烷萃取。合并的有机相干燥，过滤及浓缩，层析残渣(移动相二氯甲烷/2％的甲醇)。产量1.35克(理论值的34％)的白色固体1H-NMR(CDCl3)δ＝2.3(q，2H)；3.4(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(t，2H)；7.5-7.7(m，5H)。C12H14ClN3S(267.8)熔点137-141℃。3B 最终产物的制备在1.1毫升(7.5毫摩尔)的三乙胺及催化量的碘化钠的存在下，0.7克(2.5毫摩尔)的上述化合物3A与0.6克(2.5毫摩尔)的6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐在6毫升的丁醇中在120℃搅拌4小时。反应完成后，通过以水及甲基叔丁基醚萃取，以硫酸钠干燥及浓缩而后处理，粗产物在硅胶上层析(移动相具有0-3％的甲醇的二氯甲烷)。分离110毫克的白色固体。C22H26N4OS(394.5)MS(m/z)395[M]+实施例42-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉4A N-乙酰基-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备将50毫升的THF中的21.1克(77毫摩尔)的2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯(如G.Grunewald等人的J.Med.Chem1999，42118-134所述而制备)逐滴加入6.0克(70毫摩尔)的哌啶和10.9克(84毫摩尔)的二异丙基乙胺于230毫升的THF的溶液中，将混合物在回流下加热2小时。反应完成后，真空去除溶剂，残渣溶于二氯甲烷/水中，用10％强度的氢氧化钠溶液碱化并分离相之后，以硫酸钠干燥有机相。过滤及去除溶剂后剩余的粗产物在硅胶上柱层析(移动相具有3％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量18.6克(57.6毫摩尔)；82％熔点171-174℃。4B 7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉上述的化合物与半浓的盐酸加热至沸腾2小时。产物在冷却时形成白色沉淀。分离残渣，以水洗涤，在乙醚中浸解且真空干燥。产量12.1克(38.2毫摩尔)，理论值的56％。4C 2-(3-氯丙基)-7-(哌啶-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉将12.1克(38.2毫摩尔)的7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉和8.4克(84毫摩尔)的三乙胺在40℃溶于DMF中，逐滴加入9.0克(57.2毫摩尔)的1-溴-3-氯丙烷，而且混合物在50℃搅拌7小时。为了后处理，混合物浓缩，残渣溶于水中且以二氯甲烷萃取。以硫酸钠干燥，过滤及去除溶剂后进行层析(硅胶；移动相具有3％的甲醇的二氯甲烷)纯化而生成11.7克(323.7毫摩尔)的泛黄色油。产量理论值的86％。4D 最终产物的制备将10.0克(28.0毫摩尔)的上述的氯化碱4C，6.4克(28毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑和0.7克(28.0毫摩尔)的氢氧化锂在77毫升的DMF中在100℃加热3小时。反应完成后，去除溶剂，残渣与水混合且以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤及蒸发。粗产物层析(硅胶；移动相具有0-5％的甲醇的二氯甲烷)后提供3.9克(7.5毫摩尔)的白色固体。产量理论值的27％1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.35(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(m，4H)；7.7(m，2H)。C26H33N5O2S2(511.7) MS(m/z)512.3[M+H]+熔点105-108℃。实施例52-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐起始化合物的制备5A N-乙酰基-7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉如实施例4A所述，通过在二异丙胺的存在下在THF中吗啉与2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯反应，并且通过与半浓的盐酸加热并且在碱性后处理后转化成相应的7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。C13H18N2O3S(282)MS(m/z)283[M+H]+5B 2-(3-氯丙基)-7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1.2克(4.4毫摩尔)的7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉及1.0克(10毫摩尔)的三乙胺在40℃溶于DMF中，逐滴加入1.1克(6.6毫摩尔)的1-溴-3-氯丙烷，而且在40℃搅拌3小时。为了后处理，浓缩混合物，残渣溶于水中及以甲基叔丁基醚萃取。以硫酸钠干燥，过滤及去除溶剂后层析(硅胶；移动相具有2％的甲醇的二氯甲烷)纯化而提供0.7克(2毫摩尔)的浅色油。产量理论值的46％1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(q，2H)；2.7(t，2H)； 2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.6-3.8(m，8H)；7.3(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(d，1H)。C16H23N2O3S(359)。最终化合物的制备280毫克(1毫摩尔)的2-[4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑-3-基]-1，3-二噻烷(叙述于WO9902503专利)溶于2.5毫升的无水THF中，而且在-70℃加入0.15克的碘化钠，以0.75毫升(1.2毫摩尔)的丁基锂于正己烷的15％强度溶液处理。在-70℃搅拌45分钟后，逐滴加入溶于THF的0.37克(1毫摩尔)的2-[3-氯丙基]-7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉5B。混合物然后缓慢地加温至室温继而在40℃加热90分钟以得到完全的转化。为了后处理，加入冰/水，用二氯甲烷萃取数次。干燥及浓缩后，残留0.5克(理论值的82％)的取代的二噻烷，然后在40℃在四氢呋喃中以阮内镍和氢氢化3小时的时间。去除催化剂之后，将残渣层析(硅胶，具有5％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量120毫克(理论值的29％)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.8(m，2H)；2.0(q，2H)；2.6(m，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.0(m，6H)；3.6(s，3H)；3.7(m，6H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(m，4H)；7.7(m，2H)。
通过加入醚性HCl而得到标题化合物。C26H33N5O3S·HCl(531.6)熔点87-89℃。
以类似的方式得到以下实施例化合物实施例61-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-丁-1-酮C27H33N5O3S(507.7) MS508.3[M+H]+实施例72-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈C22H23N5S(389.5)熔点116-118℃实施例85-[2-(二乙氨基)乙氧基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐C27H37N5OS·2HCl(552.6)熔点110-112℃实施例9N-苄基-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺C26H30N6O2S3(554.8)熔点67-70℃实施例10N-苄基-2-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺C27H30N6O2S2·2HCl(607.6)熔点81-84℃实施例115-甲氧基-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉C22H26N4OS(394.5)熔点73-75℃实施例122-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉C21H24ClN5O2S(446)熔点190-192℃实施例132-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.65(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.7(s，2H)；7.0(m，1H)；7.2(m，3H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。C21H24N4S(365.5)实施例142-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.55(s，3H)；2.7(t，2H)；2.75(t，2H)；2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.65(s，2H)；7.0(m，1H)；7.1(m，3H)；8.9(s，1H)。C19H23N5S2(386.5)实施例152-{3-[(4-甲基-5-吡啶鎓-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐C20H23N5S·2HCl(438.4)熔点87-89℃实施例167-[(二甲氨基)磺酰基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.65(m，8H)；2.75(t，2H)；3.0(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(d，1H)；7.4-7.6(m，7H)。C23H29N5O2S2(472.6)实施例177-[(二甲氨基)磺酰基]-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.6-2.8(m，10H)；2.9(m，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(m，1H)；7.5(m，2H)；8.9(s，1H)。C21H28N6O2S3(493.7)实施例182-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯草酸盐C23H27N4O2S·C2HO4(512.6)熔点160-163℃实施例202-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；3.0(m，6H)；3.3(t，2H)；3.5(s，3H)；3.6(s，2H)；7.2(d，1H)；7.45(s，1H)；7.5(d，1H)；8.9(s，1H)。C24H32N6O2S3(532.8)实施例212-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.35(t，2H)；3.5(s，3H)；3.6(m，2H)；7.2(d，1H)；7.4-7.7(m，10H)；7.9(d，2H)。C27H28N4O2S2(504.7)实施例222-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基苯基砜1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.95(t，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.65(m，2H)；7.2(d，1H)；7.4-7.7(m，5H)；7.9(d，2H)；8.9(s，1H)。C25H29N5O2S3(525.7)实施例232-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(t，4H)；3.35(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(m，6H)；7.3(m，1H)；7.4-7.6(m，5H)；7.9(d，2H)。C25H31N5O3S2(525.7)实施例242-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-7-(苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C28H30N4O2S(486.6)实施例252-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-N-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(m，NH)；2.1(q，2H)；2.6(m，4H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(m，6H)；7.3(m，1H)；7.4-7.6(m，5H)；7.9(d，2H)。C26H28N6O2S2(520.7)熔点58-61℃实施例262-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基}丙基)-N-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.7(m，4H)；2.9(m，2H)；3.3(t，2H)；3.5(s，3H)；3.6(s，32H)；7.0-7.2(m，6H)；7.5(m，2H)；8.9(s，1H)。C25H28N6O2S3(540.7)熔点77-81℃实施例272-(3-{[5-(2，4-二甲氧基)苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.2(q，2H)；2.9(m，2H)；3.0(m，2H)；3.05(s，3H)；3.1(m，2H)；3.3(m，5H)；3.7(s，3H)；3.85(s，3H)；3.9(s，2H)；6.5(s，1H)；6.65(d，1H)；7.25(d，1H)；7.3(d，1H)；7.7(s，1H)；7.8(d，1H)。C24H30N4O4S2(502.7) MS503.5[M+H]+实施例286，7-二氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉C21H22Cl2N4S(433.4)熔点138-139℃实施例297，8-二氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.7(m，4H)；2.9(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；6.95(d，1H)；7.2(d，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)，[游离碱]。
以醚性HCl进行盐沉淀，形成标题化合物C21H22Cl2N4S·xHCl(469.9)熔点109℃实施例307-氰基-2-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐C23H25N5·HCl(407.9)熔点175℃实施例312-{3-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐C20H21F3N4S2·ClxHCl(475)熔点184-185℃实施例321-{2-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}乙酮1H-NMR(CDCl3)δ＝2.15(q，2H)；2.4(s，3H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.75(s，2H)；7.1(d，1H)；7.6-7.8(m，6H)。C24H25F3N4OS(474.5)以醚性盐酸处理，得到标题化合物的盐酸盐熔点183℃实施例336，7-二氯-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.4(s，3H)；2.7(m，4H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；3.5(s，2H)；3.6(s，3H)；7.1(s，1H)；7.2(s，1H)；7.3(d，2H)；7.5(d，2H)；[游离碱]。
以醚性盐酸处理，得到标题化合物C22H24Cl2N4S·HCl(483.9)熔点207-210℃实施例346-氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.4(s，3H)；2.7(m，4H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；3.5(s，2H)；3.6(m，5H)；6.9(d，1H)；7.1(m，2H)；7.5(d，3H)；7.5(d，2H)；[游离碱]。
以醚性HCl进行盐沉淀，形成标题化合物C21H23ClN4S·HCl(435.4)熔点188-191℃实施例352-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.35(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；3.9(s，3H)；6.2(m，1H)；6.4(m，1H)；6.8(m，1H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(m，2H)。C25H34N6O2S2(514.7)熔点96-100℃实施例362-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C27H35N5O2S(493.7)MS494.3[M+H]+实施例372-(3-{[4-甲基-5-噻吩-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.15(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.3(t，2H)；3.7(m，5H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(m，3H)；7.7(s，1H)。C24H31N5O2S3(517.7) MS518.3[M+H]+熔点192-195℃实施例382-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-N-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.3(t，2H)；3.55(s，2H)；3.6(s，3H)；7.0(m，2H)；7.2(m，4H)；7.5(m，5H)；7.7(m，2H)。C27H29N5O2S2(519.7)MS520.3[M+H]+实施例396-氯-2-{3-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉C19H21ClN4S2(405)熔点99-100℃实施例407-[(二乙氨基)甲基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐C26H35N5S·2HCl(522.6)熔点75℃实施例412-{3-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐起始物质的制备41A 7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将10.0毫升的浓硫酸缓慢地逐滴加入在7.5毫升的冰醋酸中的1.77克(6.2毫摩尔)的N-三氟乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)乙胺溶液[在-5℃由2-(4-三氟甲基苯基)乙胺与三氟乙酸酐制备]中，在冰中冷却时逐滴加入2毫升的福尔马林溶液。在室温18小时后，反应混合物倒入130毫升的冰水中且以二氯甲烷萃取，合并的有机相以碳酸氢钠溶液然后以水洗涤。以硫酸钠干燥，过滤及蒸发后，分离1.7克的2-三氟乙酰基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉且通过在乙醇/3NHCl(1∶1)中在回流下加热及碱性后处理而转化成为7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。产量1.0克(4.7毫摩尔)，理论值的75％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(sbr，1H)；2.9(t，2H)；3.2(t，2H)；4.0(s，2H)；7.2(d，1H)；7.3(s，1H)；7.4(s，1H)。41B 2-(3-氯丙基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉在室温以如实施例4B所述的相同方式以1-溴-3-氯丙烷与0.95克(4.7毫摩尔)的上述化合物反应，并且层析(硅胶，移动相具有2％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量0.9克(3.2毫摩尔)，理论值的69％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(m，2H)；2.65(m，2H)；2.75(m，2H)；2.9(m，2H)；3.65(m，4H)；7.2(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.4(dd，1H)。41C 最终产物的制备0.45克(1.6毫摩尔)的2-(3-氯丙基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，0.36克(1.6毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑及40毫克的氢氧化锂在100℃在6毫升的DMF中搅拌4小时。为了后处理在过滤及蒸发后倒入冰/水中，以甲基叔丁基醚萃取，以硫酸钠干燥及柱层析(硅胶，移动相具有3-5％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量0.3克(0.7毫摩尔)，理论值的42％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(m，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，2H)；3.35(t，2H)；3.7(m，5H)；7.1(d，1H)；7.2(s，1H)；7.3(d，1H)；7.5(m，2H)；7.7(s，1H)；[游离碱]。
以醚性HCl处理而得到标题化合物。C20H21F3N4S2·HCl(475)熔点192-194℃实施例422-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-8-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐起始物质的制备42A 6/8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将5.3克(18.6毫摩尔)的N-三氟乙酰基-2-(3-三氟甲基苯基)乙胺[在-5℃由2-(3-三氟甲基苯基)乙胺与三氟乙酸酐制备]及0.9克(29毫摩尔)的三聚甲醛加入22毫升的冰醋酸与30毫升的浓硫酸的混合物中。在室温18小时后，反应混合物倒入350毫升的冰水中且以乙酸乙酯萃取，而且合并的有机相以碳酸氢钠溶液然后以水洗涤。以硫酸钠干燥，过滤及蒸发后，分离5.4克的2-三氟乙酰基-6-和-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的混合物。通过在乙醇/3N HCl(1∶1)中在回流下加热而脱除保护基。两种异构物在后处理和层析(硅胶，移动相具有2-4％的二氯甲烷)纯化后分离F1 1.2克(5.7毫摩尔)理论值的32％的8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.9(sbr，1H)；2.8(t，2H)；3.1(t，2H)；4.2(s，2H)；7.2(m，2H)；7.5(d，1H)。F2 1.4克(6.8毫摩尔)理论值的38％的6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.8(sbr，1H)；2.8(t，2H)；3.1(t，2H)；4.0(s，2H)；7.1(d，1H)；7.4(m，2H)。42B 2-(3-氯丙基)-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉以类似实施例4C描述的方法，经溴氯丙烷与42-A F1反应而以73％的产率得到2-(3-氯丙基)-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(q，2H)；2.7-2.8(m，4H)；3.0(t，2H)；3.6(t，2H)；3.8(s，2H)；7.2-7.3(m，2H)；7.4(d，1H)。42C 最终产物的制备在70毫克的氢氧化锂的存在下，0.7克(3.0毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑与0.83克(3.0毫摩尔)的2-(3-氯丙基)-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[42B1]在10毫升的DMF中在100℃下反应，在如4D下所述而后处理后，提供0.84克(1.9毫摩尔)的最终产物。产量0.84克(1.9毫摩尔)，理论值的65％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6-2.7(m，4H)；2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.6(s，3H)；3.8(s，2H)；7.1(t，1H)；7.25(d，1H)；7.4(d，1H)；7.5(m，3H)；7.6(m，2H)。
以醚性HCl处理而得到标题化合物。C22H23F3N4S·HCl(469)熔点118℃实施例432-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐起始物质的制备43B2 2-(3-氯丙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉以类似实施例4C所述的方法，以溴氯丙烷与6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[42AF2](如42A所述那样制备)反应而以96％的产率得到2-(3-氯丙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(m，2H)；2.6-2.8(m，4H)；2.9(t，2H)；3.6(m，4H)；7.1(d，1H)；7.4(m，2H)。43C 最终产物的制备在70毫克的氢氧化锂的存在下，0.7克(3.0毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑与0.83克(3.0毫摩尔)的2-(3-氯丙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉在10毫升的DMF中在100℃下反应，在如4D下所述而后处理后，提供0.75克(1.7毫摩尔)的最终化合物。产量0.75克(1.7毫摩尔)，理论值的58％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.1(d，1H)；7.3(m，2H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)；[游离基]。
以醚性HCl处理而得到标题化合物。C22H23F3N4S·HCl(469)熔点200-202℃实施例442-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐C22H23F3N4S·HCl(469)熔点205-207℃实施例452-{3-[(4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.2(s，3H)；2.4(m，4H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9(t，2H)；3.0(m，4H)；3.3(t，2H)；3.6(m，5H)；7.2(d，2H)；7.45(m，4H)；7.7(m，1H)。C24H32N6O2S3(538.8)实施例462-{3-[(4-甲基-5-(苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.2(s，3H)；2.5(m，4H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9-3.0(m，6H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(d，1H)；7.5(m，5H)；7.6(m，2H)。C26H34N6O2S3(564.8)实施例472-{3-[(4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9(t，2H)；3.2-3.3(m，4H)；3.6(m，2H)；3.7(m，5H)；4.2(m，2H)；7.1(m，4H)；7.2(d，1H)；7.4-7.6(m，4H)；7.7(m，1H)。C28H31N5O2S3(565 )实施例482-{3-[(4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9(m，4H)；3.3(m，4H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；4.2(s，2H)；7.0-7.2(m，5H)；7.2(m，1H)；7.4-7.6(m，3H)；8.0(m，1H)；8.7(m，1H)；8.9(m，1H)。C29H32N6O2S2(558)实施例497-[(3，3-二甲基哌啶-1-基)磺酰基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉C28H37N5O2S2(539.8)熔点75-76℃实施例502-{3-[(4-环丙基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-丙基}-7-[(3，3-二甲基哌啶-1-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉C30H39N5O2S2(558)实施例512-[(4-{[(4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}环己基)甲基]-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉C26H31N5O2S (477.6)熔点160℃实施例522-{(E)-4-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丁-2-烯基}-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉C21H22N6O2S (422)MS423[M+H]+实施例532-[(4-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}环己基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈C27H31N5S(457.6)熔点156-158℃1-(2-{3-[(4-甲基-5-(3-氰基)苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酮盐酸盐C24H25N5OSxHCl(468)熔点185℃实施例557-硝基-2-[(4-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}环己基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉C26H31N6O2S (477.6)熔点160℃实施例561-{2-[3-({4-甲基-5-苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}乙酮盐酸盐C23H27N4OSxHCl(443)熔点165℃实施例577，8-二氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉C21H22ClN4S(399)熔点72-75℃实施例581-{2-[3-({5-(2，4-二硝基苯基)-4-甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}乙酮盐酸盐C23H25N6O5SxHCl (500.6)熔点193℃实施例592-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(八氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C30H39N5O2S2(565.8) MS567[M+H]+实施例602-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(八氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C29H38N6O2S2(566.8) MS568[M+H]+实施例612-{3-[(4-环丙基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(azepan-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C29H37N5O2S2(551.8) MS552[M]+实施例622-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C25H31N5O2S2(497.7)实施例632-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(azepan-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C27H35N5O2S2(525.7)实施例647-氯-2-(3-{[4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基}丁-2-烯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C21H23ClN4S(399)熔点72-75℃实施例652-(3-{[4-甲基-5-甲氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(azepan-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例66N，4-二甲基-5-{[3-(7-(哌啶-1-基磺酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基]硫基}-4H-1，2，4-三唑-3-胺实施例677-叔丁基-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例682-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(azepan-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例697-({4-[2-叔丁基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例708-溴-2-(3-{[5-环己基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丁-2-烯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例714-甲基-5-苯基-N-[4-(7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丁基]-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺实施例726-甲基-2-(3-{[ 4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例737-氰基-2-[(2-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}环丙基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例741-(2-{3-[(4-甲基-5-(3-甲氧基)苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氧基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酮实施例754-(7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丁基-4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-羧酸酯实施例762-[2-({[5-(N-甲基吡咯-2-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}甲基)丙-2-烯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺实施例772-{3-[(4-环丙基-5-(4-甲基磺酰基)苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例786-叔丁基-2-(3-{[5-(2，4-二硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例79N-[2-(8-{[5-(二甲氨基)-4-丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}辛基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]甲烷磺酰胺实施例802-{3-[(4-甲基-5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(八氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例817-氰基-2-{3-[(4-甲基-5-(2-甲基噁唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例822-{6-[(5-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]己基}-7-三氟甲烷磺酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例832-[2-({[4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}甲基)丙-2-烯基]-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐C22H23N5O2SxHCl (460)熔点146-150℃实施例84N-[2-(3-{[4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]甲烷磺酰胺C22H27N5O2S2xHCl (494.1)熔点90℃原则上可以类似方式制备以下化合物
表1
如果未显示意义，则R7和R8为氢。在此表及下表中Me＝甲基Et＝乙基原则上可以类似方式制备以下化合物
表2
药学给药形式的实施例A)片剂以常规方法在制片机上压制具有以下组成的药片40毫克的得自实施例1的物质120 毫克的玉米淀粉13.5 毫克的明胶45毫克的乳糖2.25 毫克的Aerosil(化学纯的硅酸，为亚微观细分散体)6.75 毫克的马铃薯淀粉(作为6％浆液)B)糖衣片20毫克的得自实施例3的物质60毫克的芯片组合物70毫克的糖衣组合物芯片组合物包括9份的玉米淀粉，3份的乳糖及1份的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯60∶40共聚物。糖衣组合物包括5份的蔗糖，2份的玉米淀粉，2份的碳酸钙及1份的滑石粉。然后给已以此方式制备的糖衣片提供肠溶包衣。生物学研究-受体结合研究1)D3结合试验以得自美国麻州01760-2418 Natick的Strathmore Rd.的Res.Biochemicals Internat.公司的克隆的人类D3-受体表达的CCL 1，3老鼠纤维母细胞用于结合研究。细胞制备D3表达的细胞在含10％胎牛血清(GIBCO No.041-32400 N)；100U的青霉素/毫升及0.2％的链霉素(美国马里兰州Gaithersburg的GIBCO BRL公司)的RPMI-1640中繁殖。48小时后，细胞以PBS清洗且以含0.05％的胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后，混合物以介质中和且通过在300g下离心而收集细胞。为了溶解细胞，以溶解缓冲液(5mM的Tris-HCl，pH7.4，其含10％的甘油)简短地清洗沉降物，然后以107个细胞/毫升的溶解缓冲液浓度在4℃培养30分钟。细胞在200g下离心10分钟且沉降物储存于液态氮中。结合试验对于D3-受体结合试验，将膜以约106个细胞/250μl的试验混合物的浓度悬浮在培养缓冲液(50mM的Tris-HCl，pH7.4，其含120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的CaCl2，2mM的MgCl2，10μM的喹啉醇，0.1％的抗坏血酸及0.1％的BSA)，并且在有及无试验物质下在30℃与0.1nM的125碘舒必利一起培养。使用10-6M的螺哌隆测定非特定结合。
60分钟后，通过在Skatron细胞收集器(挪威Lier的Skatron公司)经GF/B玻璃纤维滤器(英国的Whatman公司)过滤而分离游离放射配体及结合的放射配体，而且滤器以冰冷的Tris-HCl缓冲液，pH7.4清洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器将在滤器上收集的放射活性定量。
使用LIGAND程式借非线性回归分析测定Ki值。2)D2结合试验细胞培育在含Glutamix ITM和25mM的含10％胎牛血清白蛋白的HEPES的RPMI 1640中培育呈现稳定表达人类多巴胺D2A受体的HEK-293细胞。所有的培养基都含100单位/毫升的青霉素及100μg/毫升的链霉素。细胞在含5％的CO2的湿气中维持在37℃。
通过在室温胰酶消化的(胰蛋白酶的0.05％溶液)3-5分钟而制备细胞以用于结合研究。然后细胞在250g下离心10分钟且在4℃用溶解缓冲液(5mM的Tris-HCl，10％的甘油，pH7.4)处理30分钟。在250g下离心10分钟后，残渣储存在-20℃直到使用。受体结合试验使用125I-螺哌隆(81TBq/毫摩尔，Dreieich的Du Pont de Nemours公司)的“低亲和力状态”多巴胺D2受体。
试验混合物(1毫升)由在培养缓冲液(50mM的Tris，120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的MgCl2及2mM的CaCl2，以HCl调至pH7.4)中的1×105个细胞和0.1nM的125I-螺哌隆(全部结合)或另外1μM的氟哌啶醇(非特定结合)或试验物质组成。
试验混合物在25℃培养60分钟后，将其在Skatron细胞收集器(得自Frankfurt的Zinsser公司)经GF/B玻璃滤器(英国的Whatman公司)过滤，滤器以冰冷的50mM的Tris-HCl缓冲液，pH7.4清洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器将已在滤器上收集的放射活性定量。
如a)所述评估结果。
使用LIGAND程式借非线性回归分析或通过使用Cheng和Prusoff公式转化IC50值而测定Ki值。
在这些试验中，按照本发明的化合物对D3受体呈现非常良好的亲和力(＜1微摩尔，特别是＜100纳摩尔)及对D3受体的结合选择性。
在表3中，显示实施例3，4与7的化合物的pKi(D3)值(对于D3受体的亲和力常数的负对数)及相对D2受体的选择性(Ki(D2)/Ki(D3))。表权利要求
1.式I的三唑化合物 其中R1为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C3-C6-环烷基或苯基；R2为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基团，该芳族基团选自苯基、萘基及具有1、2、3或4个彼此独立地选自O，N和S的杂原子的5-或6-员杂环基团，其中芳族基团可具有一或二个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，该苯基任选地被一或二个彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或卤素的基团取代；R3和R4彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，或苯基；A 为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个Z基，该Z基选自O、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-环烷基和双键或叁键；B 为下式的基团 其中X 为CH2或CH2CH2；R6，R7和R8彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH，OC1-C6-烷基，该基团任选被氨基、单-或二-C1-C4-烷氨基取代，C1-C6-烷硫基，卤素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基，OCF3，OSO2CF3，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，卤素，CN，NO2，CO2R3，SO2R3，SO2NR3R4，其中R3和R4具有上述的意义亦可与其所键结的N原子一起形成具有5至7个环原子和1或2个N和/或O杂原子的饱和或不饱和杂环，CONR3R4，NHSO2R3，NR3R4，5-或6-员碳环状的、芳族或非芳族环及5-或6-员杂环状的、具有1或2个彼此独立地选自O，N和S的杂原子的芳族或非芳族环，其中碳环和杂环可具有一或二个取代基，其彼此独立地选自C1-C6-烷基，苯基，苯氧基，卤素，C1-C6-烷氧基，OH，NO2，CF3和CHF2，而且取代基R6，R7和R8中的两个可与其所键结的苯环的碳原子一起形成与苯环稠合的苯基、环戊基或环己基环，在所稠合的环中CH或CH2基团中的一个或两个可被氮原子、NH或N-(C1-C6-烷基)取代；及其与生理上可耐受的酸的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X为CH2CH2。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O，S，COO，CO，双键或叁键和C3-C6-环烷基的Z基。
4.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O，S，双键和环己基的Z基。
5.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R2为芳族基团，其为未取代或具有一或二个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，苯基，CN和卤素。
6.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，四唑基，吡咯基，吡啶基或吡嗪基。
7.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R1为H，C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基。
8.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R6，R7和R8彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4。
9.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为H，C1-C6-烷基或苯基，R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，四唑基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A为-SC3-C10-亚烷基，其可任选地包含双键，及R6，R7和R8选自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，SO2NR3R4，CN，NO2，CF3，CONR3R4，CHF2，OSO2CF3，OCF3和NHSO2-C1-C6-烷基。
10.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-9之一的式I化合物和任选地生理上可接受的载体和/或助剂。
11.权利要求1-9之一的至少一种式I化合物用于制备用来治疗对多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的影响有所反应的疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及式I的三唑化合物,其中R
文档编号A61K31/497GK1345318SQ00804943
公开日2002年4月17日 申请日期2000年1月12日 优先权日1999年1月12日
发明者D·斯塔克, H·J·特雷贝尔, L·翁格, B·纽曼－舒尔茨, K·布卢姆巴赫, D·舍贝尔 申请人:Basf公司
技术领域：
本发明涉及三唑化合物及这些化合物的用途。这些化合物呈现有价值的治疗性质而可用于治疗对多巴胺D3受体配体的影响有所反应的疾病。
在此所讨论且呈现生理活性的类型的化合物为已知的。因此，WO94/25013；96/02520；97/43262；97/47602；98/06699；98/49145；98/50363；98/50364及98/51671专利叙述对多巴胺受体作用的化合物。DE 44 25 144A，WO96/30333，WO97/25324，WO97/40015，WO97/47602，WO97/17326，EP887350，EP779284A专利，及Bioorg & Med.Chem.Letters 9(1999)2059-2064揭示呈现作为多巴胺D3受体配体的活性的其它化合物。US4,338,453；4,408,049和4,577,020专利揭示呈现抗过敏或抗精神病活性的三唑化合物。WO93/08799与WO94/25013专利叙述在此所讨论和构成内皮素受体拮抗剂的类型的化合物。抑制血小板凝聚且具有降血压效果的另外的三唑化合物叙述于Pharmazie 46(1991)，109-112。呈现生理活性的其它三唑化合物揭示于EP691342，EP556119，WO97/10210，WO98/24791，WO96/31512和WO92/20655专利。
特别地，神经元通过G蛋白质偶合的受体得到其情报。有大量的物质借这些受体施加其效果。其一为多巴胺。
已确定地得知许多关于多巴胺的存在，及其作为神经元传递质的生理功能的事实。多巴胺能传递质系统的失调导致如精神分裂症，抑郁症及帕金森氏症的疾病。这些及其它的疾病用与多巴胺受体交互作用的药物治疗。
到1990年，已在药理上明确地定义了两种亚型的多巴胺受体，即，D1和D2受体。
近来，已发现第三种亚型，即，D3受体，其显然传导一些抗精神病及抗帕金森氏症剂的效果(J.C.Schwartz等人的The Dopamine D3Receptor as a Target for Antipsychotics，in Novel AntipsychoticDrugs，编著H.Y.Meltzer，Raven Press，纽约，1992，135-144页；M.Dooley等人的Drugs and aging 1998，12，495-514)。
由于D3受体最主要表达在边缘系统，推论虽然选择性D3配体可能具有已知抗精神病剂的性质，但其不具有多巴胺D3受体-传导神经学副作用(P.Sokoloff等人的Localization and Function of the D3Dopamine Receptor，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1)，224(1992)；P.Sokoloff等人的Molecular Cloning and Characterization of a NovelDopamine Receptor(D3)as a Target for Neuroleptics，Nature，347，146(1990))。
令人惊奇地，现在已发现一些三唑化合物对多巴胺D3受体呈现高亲和力且对D2受体为低亲和力。因此，这些化合物为选择性D3配体。
因此，本发明涉及式I的化合物 其中R1为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C3-C6-环烷基或苯基；R2为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基团，其选自苯基，萘基及具有1、2、3或4个彼此独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-员杂环基团，其中芳族基团可具有一或二个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，该苯基任选地被一或二个彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或卤素的基团取代；R3和R4彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，或苯基；A 为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个Z基，该Z基选自O、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-环烷基和双键或叁键；B 为下式的基团 其中X 为CH2或CH2CH2；R6，R7和R8彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH，OC1-C6-烷基，该基团任选被氨基、单-或二-C1-C4-烷氨基取代，C1-C6-烷硫基，卤素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基，OCF3，OSO2CF3，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，卤素，CN，NO2，CO2R3，SO2R3，SO2NR3R4，其中R3和R4具有上述的意义亦可与其所键结的N原子一起形成具有5至7个环原子和1或2个N和/或O杂原子的饱和或不饱和杂环，CONR3R4，NHSO2R3，NR3R4，5-或6-员碳环状的、芳族或非芳族环及5-或6-员杂环状的、具有1或2个彼此独立地选自O，N和S的杂原子的芳族或非芳族环，其中碳环和杂环可具有一或二个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基、苯基、苯氧基、卤素、C1-C6-烷氧基、OH、NO2、CF3和CHF2，而且取代基R6，R7和R8中的两个可与其所键结的苯环的碳原子一起形成与苯环稠合的苯基、环戊基或环己基环，在所述的稠合的环中CH或CH2基团中的一个或两个可被氮原子、NH或N-(C1-C6-烷基)取代；及其与生理上可耐受的酸的盐。
按照本发明的化合物为选择性多巴胺D3受体配体，其以区域选择性方式作用于边缘系统中，而且由于其对D2受体为低亲和力，所以它们比作为D2受体拮抗剂的传统神经抑制剂具有较少的副作用。因此，此化合物可用于治疗对多巴胺D3配体有所反应的疾病，即，其有效治疗其中影响(调节)多巴胺D3受体造成临床现象改良的疾病或被治疗的疾病。此种疾病的实施例为心血管系统和肾脏的疾病，中枢神经系统的疾病，特别是精神分裂症，情感障碍，神经质的、压力的和躯体形的障碍，精神病，震颤麻痹，注意力不足障碍，儿童多动症，癫痫，健忘症，及辨识障碍，如学习和记忆受损(受损的辨识功能)，焦虑状态，痴呆，呓语，人格障碍，睡眠障碍(例如，腿不静止症状)，性生活障碍(男性性无能)，饮食障碍及上瘾障碍。此外，它们可用于中风的治疗。
上瘾障碍包括滥用如药品和药物的精神治疗物质所造成的精神障碍及行为失调，及其它的上瘾障碍，例如，如强迫性赌博(其它未分类的冲动控制障碍)。上瘾物质为，例如类鸦片物质(opioids)(例如，吗啡，海洛因，可待因)；可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯通道配合物、镇静剂、安眠药或安定剂交互作用的物质，例如，苯并二氮杂瞋；LSD；大麻固醇；精神性运动兴奋剂，如3，4-亚甲二氧基-N-甲基苯丙胺(精神昏迷)；苯丙胺及似苯丙胺物质，如哌醋甲酯或其它兴奋剂，包括咖啡因。特别有关的上瘾物质为类鸦片物质，可卡因，苯丙胺或似苯丙胺物质，尼古丁和酒精。
按照本发明的化合物优选用于治疗情感障碍；神经质的、压力的和躯体形的障碍，及精神病，如精神分裂症。
在本发明中，以下的名词具有与其结合给出的意义烷基(及在如烷氧基，烷硫基，烷氨基等的基团中)为具有1至6个碳原子，特别是1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可具有一或多个取代基，其彼此独立地选自OH，OC1-C6-烷基，卤素或苯基。特别地，在卤素取代基的情形下，烷基可包含1，2，3或4个卤原子，其可位于一或多个C原子上，优选在α或ω位置。CF3、CHF2、CF2Cl或CH2F是特别优选的。
烷基的实施例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等。
特别地，环烷基为C3-C6-环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
亚烷基为直链或支链。如果A不含有Z基，则A包含4至10个碳原子，优选为4至8个碳原子。三唑核与B基之间的链则具有至少4个碳原子。如果A具有至少一个该Z基，则A包含3至10个碳原子，优选为3至8个碳原子。
如果亚烷基包含至少一个Z基，则此基或这些基可配置于亚烷基链的任意位置或A基的位置1或2(由三唑基团观看)。优选地基团CONR2和COO的排列使得羰基在各情形下都面对三唑环。特别优选其中A为-Z-C3-C6-亚烷基，特别是-Z-CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH＝CHCH2-，-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-， ，-Z-CH2CH(CH3)CH2-或线形-Z-C7-C10-亚烷基，以Z键结至三唑环的式I化合物。Z优选为CH2，O和特别是S。此外，优选地A -(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2CH2CH＝CHCH2-， ，-CH2CH2C(CH3)＝CHCH2-或-CH2CH2CH(CH3)CH2-.卤素为F，Cl，Br或I，优选地为F或Cl。X优选为-CH2-CH2-。R1优选为H，C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基。如果R2为芳族基团，则此基团优选为以下基团之一 其中R9至R11为H或上述的芳族基团的取代基。R12为H，C1-C6-烷基或苯基，及T为N或CH。
如果苯基被取代，取代基优选在间位或对位。
芳族基团特别优选为下列各式的基团 其中R9，R10和R12具有上述的意义。所示的苯基、吡啶基、噻唑基和吡咯基是特别优选的。
基团R9至R11优选为H，C1-C6-烷基，OR3，CN，苯基，该苯基任选地被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤素取代，CF3和卤素，特别是H，C1-C6-烷基，OR3和卤素。对此，R3具有上述的意义。
特别优选地，R2为H，C1-C6-烷基，NR3R4(R3和R4彼此独立地为H或C1-C6-烷基)，苯基或具有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的5-员芳族杂环基团。杂环基团优选为吡咯基或吡啶基。
A优选为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O，S，COO，CO，双键和环己基的Z基。
优选地，基团R6，R7和R8至少之一为H。
基团R6，R7和R8优选地且彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4。尤其优选地，稠合的苯基具有一或二个取代基，即，基团R6，R7和R8中的一个或两个为C1-C6-烷基，卤素，CN，NO2，SO2R3，和特别是SO2NR3R4，其中R3和R4及其所连接的N原子一起亦可为5-、6-或7-员杂环，除了氮原子，其可含一或二个选自N，O或S的额外杂原子，和/或其可被取代，例如，吡咯烷，哌啶，吗啉或氮杂瞋。
如果基团R6，R7和R8之一为5-或6-员杂环，则此环为，例如，吡咯烷，哌啶，吗啉，吡啶，嘧啶，三嗪，吡咯，噻吩或吡唑基团，优选吡咯，吡咯烷，吡唑或噻吩基团。
如果基团R6，R7和R8之一为碳环基团，则此基团特别为苯基，环戊基或环己基。
特别优选的式I化合物为其中各变量定义如下的化合物R1为H，C1-C6-烷基或苯基，R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A 为-SC3-C10-亚烷基，其可任选地包含双键，及R6，R7和R8选自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，SO2NR3R4，CN，NO2，CF3，CONR3R4，CHF2，OSO2CF3，OCF3和NHSO2-C1-C6-烷基。在此X特别优选是CH2CH2。
本发明亦包含式I化合物与生理上可耐受的酸的酸加成盐。适合的生理上可耐受的有机酸及无机酸的实施例为盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可使用的酸叙述于Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advancesin pharmaceutical research]，第10卷，第224页往后，Birkhauser Verlag，Basel and Stuttgart，1966。
式I化合物可呈现一或更多个不对称中心。因此，本发明不仅包括外消旋体，亦包括相关的对映异构体和非对映异构体。各互变异构形式亦包括于本发明中。
制备式I化合物的方法包括a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应， 其中Y1为常规的离去基团，如Hal，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等，HB (III)；或b)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应， 其中Z1为O或S，及A1为C1-C10-亚烷基或一个键，Y1-A2-B (V)其中Y1具有上述的意义，及A2为C2-C10-亚烷基，A1和A2一起具有3至10个C原子；而且任选地A1和/或A2包含至少一个Z基；或c)使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应， 其中Y1和A1具有上述的意义，H-Z1-A-B (VII)其中Z1具有上述的意义；或d)将式(VIII)化合物的极性反向 其使用由文献己知的试剂，如1，3-丙二硫醇，KCN/水，TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)或KCN/吗啉，例如，如以下文献中所述的Albright的Tetrahedron，1983，39，3207或D.Seebach的Synthesis 1969，17和1979，19或H.Stetter的Angew.Chem.Int.Ed.1976，15，639或Van Niel等人的Tetrahedron 1989，45，7643，Martin等人的Synthesis 1979，633，以产生产物(VIIIa)(以举例的方式，使用 然后用式(IX)化合物将链伸长Y1-A3-B(IX)其中Y1具有上述的意义，及A3为C3-C9-亚烷基，其可含Z基，而且在脱保护或还原之后得到式(Ia)化合物 其中Z2为CO或亚甲基，及Z2和A2一起具有4至10个C原子，或e)使式(VIII)化合物与式(X)化合物反应Y2-A-B (X)其中Y2为正膦或磷酸酯，该反应类似于常规方法进行，例如，如HoubenWeyl的“Handbuch der Organischen Chemie”[Textbool of OrganicChemistry]，第4版，Thieme Verlag Stuttgart，第V/1b卷，第383页往后，或第V/1c卷，第575页往后所述，或f)在还原条件下使式(XI)化合物与式III化合物反应， 其中Q为H或OH，该反应类似由文献己知的方法进行，例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927；或WO92/20655专利所述。
制备其中A包含COO或CONR3基的式I化合物的方法包括使式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应， 其中Y3为OH，OC1-C4-烷基，Cl或与CO一起为活化羧基，及A4为C0-C9-亚烷基，B-A-Z3(XIII)其中Z3为OH或NHR3。
式B-H化合物可如，例如，以下文献中所述那样而制备Synth.Commun.1984，14，1221；S.Smith等人的Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2859；WO97/47602或WO920655专利，或J.Med.Chem.1987，30，2111和2208及1999，42，118。
式(IV)类型的化合物为已知的或可使用已知方法制备，例如，如A.R.Katritzky，C.W.Rees(编著)的“Comprehensive HeterocyclicChemistry”，Pergamon Press，或“The Chemistry of HeterocyclicCompounds”J.Wiley & Sons Inc.NY及其中所列的文献，或S.Kubota等人的Chem.Pharm.Bull 1975，23，955或Vosilevskii等人的Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim 1975，23，955。
在上述各式中，R1，R2，R6，R7，R8，A，B和X具有对式I所述的意义。
按照本发明的化合物，及起始物质与中间产物，亦可以叙述于开头所提及的专利公开中的类似方法制备。
上述的反应通常在室温至所使用溶剂的沸腾温度间的温度在溶剂中进行。可使用溶剂的实施例为酯类，如乙酸乙酯，醚类，如乙醚或四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯，乙腈，酮类，如丙酮或甲乙酮，或醇类，如乙醇或丁醇。
如果需要，反应可在酸结合剂的存在下进行。适合的酸结合剂为无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，或有机金属化合物，如丁基锂或烷基镁化合物，或有机碱，如三乙胺或吡啶。后者亦可同时作为溶剂。
方法(f)在还原条件下进行，例如，使用硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物，任选地在酸介质中或在路易斯酸如氯化锌的存在下，或借催化氢化作用。
粗产物以常规方法分离，例如，通过过滤，将溶剂蒸馏或自反应混合物萃取等。得到的化合物可以常规方法纯化，例如，通过从溶剂中重结晶，层析或通过转化成为酸加成化合物。
以常规方法通过混合游离碱与相应的酸而制备酸加成盐，任选地在有机溶剂的溶液中，例如，低碳醇，如甲醇，乙醇或丙醇，醚，如甲基叔丁基醚，酮，如丙酮或甲乙酮，或酯，如乙酸乙酯。
为了治疗上述的疾病，将按照本发明的化合物以常规的方法口服或非经肠胃道(皮下，静脉内，肌内或腹膜内)给药。给药亦可使用蒸气或喷液经鼻部进行。
剂量视病人的年龄、病情和体重及给药方式而定。通常，在口服给药时，活性化合物的每日剂量为每位病人每日约10至1000毫克，而在非经肠胃给药时为每位病人每日约1至500毫克。
本发明亦涉及包含本发明的化合物的药物组合物。在常规药理给药形式中，这些药物组合物以固体或液体形式存在，例如，如片剂，薄膜，胶囊，粉剂，颗粒，糖衣片，栓剂，溶液或喷雾剂。对此，活性化合物可与常规药物助剂一起加工，如片剂粘合剂，填料，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，增塑剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，溶剂，延缓剂，抗氧剂和/或抛射剂气体(参考资料H.Sucker等人的PharmazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。得到的给药形式通常包含1至99重量％的活性化合物。
以下的实施例用以解释而非限制本发明。实施例16，7-二甲氧基-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉1A 起始物质2-(3-氯丙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备7.2克(37毫摩尔)的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与4.05毫升(40毫摩尔)的1-溴-3-氯丙烷，11.3克(81毫摩尔)的碳酸钾和610毫克(40毫摩尔)的碘化钠在250毫升的乙腈中一起在70℃搅拌加热4小时。反应完成后，溶剂蒸发，而残渣溶于水中并以二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，粗产物在硅胶上层析(移动相二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化。得到4.8克(理论值的45％)的泛黄色油。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(m，2H)；2.6-2.8(m，6H)；3.5(s，2H)；3.6(t，2H)；3.8(2s，6H)；6.5(s，1H)；5.6(s，1H)。C14H20ClNO2(269)1B 最终产物的制备将380毫克(1.7毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑与450毫克(1.7毫摩尔)的氯化碱1A和40毫克(1.7毫摩尔)的氢氧化锂在5毫升的DMF中在100℃加热同时搅拌5小时。为了后处理，加入50毫升的水，以甲基叔丁基醚萃取数次，干燥合并的有机相，蒸发及在硅胶上层析(移动相二氯甲烷/2-5％的甲醇)纯化。产量0.2克(理论值的49％)1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6(m，2H)；2.7(m，2H)；2.8(m，2H)；3.3(t，2H)；3.5(m，2H)；3.6(s，3H)；3.8(2s，6H)；6.3(s，1H)；6.5(s，1H)；7.5(m，3H)；7.8(m，2H)。以醚性盐酸处理，得到标题化合物C23H28N4O2SxHCl熔点180-183℃。实施例26-甲氧基-2-{3-[(4-甲基-5-吡咯-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉2A 起始物质2-(3-氯丙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备以类似1A的方法使用6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉制备以上的物质。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(q，2H)；2.5-2.6(m，4H)；2.9(m，2H)；3.5(s，2H)；3.6(m，2H)；3.8(s，3H)；6.6(d，1H)；6.7(dd，1H)；6.9(d，1H)。2B 最终产物的制备通过以3-巯基-4-甲基-5-(2-吡咯基)-1，2，4(4H)-三唑与2A中制备的氯化碱反应而类似实施例1地进行制备。产率理论值的52％C20H25N5OS(383.5)熔点179-181℃。实施例32-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉3A 起始物质3-(3-氯丙基硫基)-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑的制备将2.6克(16.5毫摩尔)的1-溴-3-氯丙烷，0.22克(1.5毫摩尔)的碘化钠，2.7克(15毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑和2.1克(15毫摩尔)的碳酸钾于70毫升的乙醇中的悬浮液加热至沸腾1小时。热过滤之后，滤液浓缩，溶于水中并用二氯甲烷萃取。合并的有机相干燥，过滤及浓缩，层析残渣(移动相二氯甲烷/2％的甲醇)。产量1.35克(理论值的34％)的白色固体1H-NMR(CDCl3)δ＝2.3(q，2H)；3.4(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(t，2H)；7.5-7.7(m，5H)。C12H14ClN3S(267.8)熔点137-141℃。3B 最终产物的制备在1.1毫升(7.5毫摩尔)的三乙胺及催化量的碘化钠的存在下，0.7克(2.5毫摩尔)的上述化合物3A与0.6克(2.5毫摩尔)的6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐在6毫升的丁醇中在120℃搅拌4小时。反应完成后，通过以水及甲基叔丁基醚萃取，以硫酸钠干燥及浓缩而后处理，粗产物在硅胶上层析(移动相具有0-3％的甲醇的二氯甲烷)。分离110毫克的白色固体。C22H26N4OS(394.5)MS(m/z)395[M]+实施例42-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉4A N-乙酰基-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备将50毫升的THF中的21.1克(77毫摩尔)的2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯(如G.Grunewald等人的J.Med.Chem1999，42118-134所述而制备)逐滴加入6.0克(70毫摩尔)的哌啶和10.9克(84毫摩尔)的二异丙基乙胺于230毫升的THF的溶液中，将混合物在回流下加热2小时。反应完成后，真空去除溶剂，残渣溶于二氯甲烷/水中，用10％强度的氢氧化钠溶液碱化并分离相之后，以硫酸钠干燥有机相。过滤及去除溶剂后剩余的粗产物在硅胶上柱层析(移动相具有3％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量18.6克(57.6毫摩尔)；82％熔点171-174℃。4B 7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉上述的化合物与半浓的盐酸加热至沸腾2小时。产物在冷却时形成白色沉淀。分离残渣，以水洗涤，在乙醚中浸解且真空干燥。产量12.1克(38.2毫摩尔)，理论值的56％。4C 2-(3-氯丙基)-7-(哌啶-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉将12.1克(38.2毫摩尔)的7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉和8.4克(84毫摩尔)的三乙胺在40℃溶于DMF中，逐滴加入9.0克(57.2毫摩尔)的1-溴-3-氯丙烷，而且混合物在50℃搅拌7小时。为了后处理，混合物浓缩，残渣溶于水中且以二氯甲烷萃取。以硫酸钠干燥，过滤及去除溶剂后进行层析(硅胶；移动相具有3％的甲醇的二氯甲烷)纯化而生成11.7克(323.7毫摩尔)的泛黄色油。产量理论值的86％。4D 最终产物的制备将10.0克(28.0毫摩尔)的上述的氯化碱4C，6.4克(28毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑和0.7克(28.0毫摩尔)的氢氧化锂在77毫升的DMF中在100℃加热3小时。反应完成后，去除溶剂，残渣与水混合且以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以硫酸钠干燥，过滤及蒸发。粗产物层析(硅胶；移动相具有0-5％的甲醇的二氯甲烷)后提供3.9克(7.5毫摩尔)的白色固体。产量理论值的27％1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.35(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(m，4H)；7.7(m，2H)。C26H33N5O2S2(511.7) MS(m/z)512.3[M+H]+熔点105-108℃。实施例52-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐起始化合物的制备5A N-乙酰基-7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉如实施例4A所述，通过在二异丙胺的存在下在THF中吗啉与2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯反应，并且通过与半浓的盐酸加热并且在碱性后处理后转化成相应的7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。C13H18N2O3S(282)MS(m/z)283[M+H]+5B 2-(3-氯丙基)-7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1.2克(4.4毫摩尔)的7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉及1.0克(10毫摩尔)的三乙胺在40℃溶于DMF中，逐滴加入1.1克(6.6毫摩尔)的1-溴-3-氯丙烷，而且在40℃搅拌3小时。为了后处理，浓缩混合物，残渣溶于水中及以甲基叔丁基醚萃取。以硫酸钠干燥，过滤及去除溶剂后层析(硅胶；移动相具有2％的甲醇的二氯甲烷)纯化而提供0.7克(2毫摩尔)的浅色油。产量理论值的46％1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(q，2H)；2.7(t，2H)； 2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.6-3.8(m，8H)；7.3(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(d，1H)。C16H23N2O3S(359)。最终化合物的制备280毫克(1毫摩尔)的2-[4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑-3-基]-1，3-二噻烷(叙述于WO9902503专利)溶于2.5毫升的无水THF中，而且在-70℃加入0.15克的碘化钠，以0.75毫升(1.2毫摩尔)的丁基锂于正己烷的15％强度溶液处理。在-70℃搅拌45分钟后，逐滴加入溶于THF的0.37克(1毫摩尔)的2-[3-氯丙基]-7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉5B。混合物然后缓慢地加温至室温继而在40℃加热90分钟以得到完全的转化。为了后处理，加入冰/水，用二氯甲烷萃取数次。干燥及浓缩后，残留0.5克(理论值的82％)的取代的二噻烷，然后在40℃在四氢呋喃中以阮内镍和氢氢化3小时的时间。去除催化剂之后，将残渣层析(硅胶，具有5％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量120毫克(理论值的29％)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.8(m，2H)；2.0(q，2H)；2.6(m，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.0(m，6H)；3.6(s，3H)；3.7(m，6H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(m，4H)；7.7(m，2H)。
通过加入醚性HCl而得到标题化合物。C26H33N5O3S·HCl(531.6)熔点87-89℃。
以类似的方式得到以下实施例化合物实施例61-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-丁-1-酮C27H33N5O3S(507.7) MS508.3[M+H]+实施例72-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈C22H23N5S(389.5)熔点116-118℃实施例85-[2-(二乙氨基)乙氧基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐C27H37N5OS·2HCl(552.6)熔点110-112℃实施例9N-苄基-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺C26H30N6O2S3(554.8)熔点67-70℃实施例10N-苄基-2-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺C27H30N6O2S2·2HCl(607.6)熔点81-84℃实施例115-甲氧基-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉C22H26N4OS(394.5)熔点73-75℃实施例122-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉C21H24ClN5O2S(446)熔点190-192℃实施例132-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.65(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.7(s，2H)；7.0(m，1H)；7.2(m，3H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。C21H24N4S(365.5)实施例142-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.55(s，3H)；2.7(t，2H)；2.75(t，2H)；2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.65(s，2H)；7.0(m，1H)；7.1(m，3H)；8.9(s，1H)。C19H23N5S2(386.5)实施例152-{3-[(4-甲基-5-吡啶鎓-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐C20H23N5S·2HCl(438.4)熔点87-89℃实施例167-[(二甲氨基)磺酰基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.65(m，8H)；2.75(t，2H)；3.0(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(d，1H)；7.4-7.6(m，7H)。C23H29N5O2S2(472.6)实施例177-[(二甲氨基)磺酰基]-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.6-2.8(m，10H)；2.9(m，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(m，1H)；7.5(m，2H)；8.9(s，1H)。C21H28N6O2S3(493.7)实施例182-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯草酸盐C23H27N4O2S·C2HO4(512.6)熔点160-163℃实施例202-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；3.0(m，6H)；3.3(t，2H)；3.5(s，3H)；3.6(s，2H)；7.2(d，1H)；7.45(s，1H)；7.5(d，1H)；8.9(s，1H)。C24H32N6O2S3(532.8)实施例212-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.35(t，2H)；3.5(s，3H)；3.6(m，2H)；7.2(d，1H)；7.4-7.7(m，10H)；7.9(d，2H)。C27H28N4O2S2(504.7)实施例222-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基苯基砜1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.95(t，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.65(m，2H)；7.2(d，1H)；7.4-7.7(m，5H)；7.9(d，2H)；8.9(s，1H)。C25H29N5O2S3(525.7)实施例232-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(t，4H)；3.35(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(m，6H)；7.3(m，1H)；7.4-7.6(m，5H)；7.9(d，2H)。C25H31N5O3S2(525.7)实施例242-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-7-(苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C28H30N4O2S(486.6)实施例252-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-N-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(m，NH)；2.1(q，2H)；2.6(m，4H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(m，6H)；7.3(m，1H)；7.4-7.6(m，5H)；7.9(d，2H)。C26H28N6O2S2(520.7)熔点58-61℃实施例262-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基}丙基)-N-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.7(m，4H)；2.9(m，2H)；3.3(t，2H)；3.5(s，3H)；3.6(s，32H)；7.0-7.2(m，6H)；7.5(m，2H)；8.9(s，1H)。C25H28N6O2S3(540.7)熔点77-81℃实施例272-(3-{[5-(2，4-二甲氧基)苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.2(q，2H)；2.9(m，2H)；3.0(m，2H)；3.05(s，3H)；3.1(m，2H)；3.3(m，5H)；3.7(s，3H)；3.85(s，3H)；3.9(s，2H)；6.5(s，1H)；6.65(d，1H)；7.25(d，1H)；7.3(d，1H)；7.7(s，1H)；7.8(d，1H)。C24H30N4O4S2(502.7) MS503.5[M+H]+实施例286，7-二氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉C21H22Cl2N4S(433.4)熔点138-139℃实施例297，8-二氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.7(m，4H)；2.9(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；6.95(d，1H)；7.2(d，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)，[游离碱]。
以醚性HCl进行盐沉淀，形成标题化合物C21H22Cl2N4S·xHCl(469.9)熔点109℃实施例307-氰基-2-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐C23H25N5·HCl(407.9)熔点175℃实施例312-{3-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐C20H21F3N4S2·ClxHCl(475)熔点184-185℃实施例321-{2-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}乙酮1H-NMR(CDCl3)δ＝2.15(q，2H)；2.4(s，3H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.75(s，2H)；7.1(d，1H)；7.6-7.8(m，6H)。C24H25F3N4OS(474.5)以醚性盐酸处理，得到标题化合物的盐酸盐熔点183℃实施例336，7-二氯-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.4(s，3H)；2.7(m，4H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；3.5(s，2H)；3.6(s，3H)；7.1(s，1H)；7.2(s，1H)；7.3(d，2H)；7.5(d，2H)；[游离碱]。
以醚性盐酸处理，得到标题化合物C22H24Cl2N4S·HCl(483.9)熔点207-210℃实施例346-氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.4(s，3H)；2.7(m，4H)；2.8(t，2H)；3.3(t，2H)；3.5(s，2H)；3.6(m，5H)；6.9(d，1H)；7.1(m，2H)；7.5(d，3H)；7.5(d，2H)；[游离碱]。
以醚性HCl进行盐沉淀，形成标题化合物C21H23ClN4S·HCl(435.4)熔点188-191℃实施例352-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.35(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；3.9(s，3H)；6.2(m，1H)；6.4(m，1H)；6.8(m，1H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(m，2H)。C25H34N6O2S2(514.7)熔点96-100℃实施例362-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C27H35N5O2S(493.7)MS494.3[M+H]+实施例372-(3-{[4-甲基-5-噻吩-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.15(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.3(t，2H)；3.7(m，5H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(m，3H)；7.7(s，1H)。C24H31N5O2S3(517.7) MS518.3[M+H]+熔点192-195℃实施例382-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-N-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.3(t，2H)；3.55(s，2H)；3.6(s，3H)；7.0(m，2H)；7.2(m，4H)；7.5(m，5H)；7.7(m，2H)。C27H29N5O2S2(519.7)MS520.3[M+H]+实施例396-氯-2-{3-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉C19H21ClN4S2(405)熔点99-100℃实施例407-[(二乙氨基)甲基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐C26H35N5S·2HCl(522.6)熔点75℃实施例412-{3-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐起始物质的制备41A 7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将10.0毫升的浓硫酸缓慢地逐滴加入在7.5毫升的冰醋酸中的1.77克(6.2毫摩尔)的N-三氟乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)乙胺溶液[在-5℃由2-(4-三氟甲基苯基)乙胺与三氟乙酸酐制备]中，在冰中冷却时逐滴加入2毫升的福尔马林溶液。在室温18小时后，反应混合物倒入130毫升的冰水中且以二氯甲烷萃取，合并的有机相以碳酸氢钠溶液然后以水洗涤。以硫酸钠干燥，过滤及蒸发后，分离1.7克的2-三氟乙酰基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉且通过在乙醇/3NHCl(1∶1)中在回流下加热及碱性后处理而转化成为7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。产量1.0克(4.7毫摩尔)，理论值的75％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(sbr，1H)；2.9(t，2H)；3.2(t，2H)；4.0(s，2H)；7.2(d，1H)；7.3(s，1H)；7.4(s，1H)。41B 2-(3-氯丙基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉在室温以如实施例4B所述的相同方式以1-溴-3-氯丙烷与0.95克(4.7毫摩尔)的上述化合物反应，并且层析(硅胶，移动相具有2％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量0.9克(3.2毫摩尔)，理论值的69％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(m，2H)；2.65(m，2H)；2.75(m，2H)；2.9(m，2H)；3.65(m，4H)；7.2(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.4(dd，1H)。41C 最终产物的制备0.45克(1.6毫摩尔)的2-(3-氯丙基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，0.36克(1.6毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑及40毫克的氢氧化锂在100℃在6毫升的DMF中搅拌4小时。为了后处理在过滤及蒸发后倒入冰/水中，以甲基叔丁基醚萃取，以硫酸钠干燥及柱层析(硅胶，移动相具有3-5％的甲醇的二氯甲烷)纯化。产量0.3克(0.7毫摩尔)，理论值的42％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(m，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，2H)；3.35(t，2H)；3.7(m，5H)；7.1(d，1H)；7.2(s，1H)；7.3(d，1H)；7.5(m，2H)；7.7(s，1H)；[游离碱]。
以醚性HCl处理而得到标题化合物。C20H21F3N4S2·HCl(475)熔点192-194℃实施例422-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-8-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐起始物质的制备42A 6/8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将5.3克(18.6毫摩尔)的N-三氟乙酰基-2-(3-三氟甲基苯基)乙胺[在-5℃由2-(3-三氟甲基苯基)乙胺与三氟乙酸酐制备]及0.9克(29毫摩尔)的三聚甲醛加入22毫升的冰醋酸与30毫升的浓硫酸的混合物中。在室温18小时后，反应混合物倒入350毫升的冰水中且以乙酸乙酯萃取，而且合并的有机相以碳酸氢钠溶液然后以水洗涤。以硫酸钠干燥，过滤及蒸发后，分离5.4克的2-三氟乙酰基-6-和-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的混合物。通过在乙醇/3N HCl(1∶1)中在回流下加热而脱除保护基。两种异构物在后处理和层析(硅胶，移动相具有2-4％的二氯甲烷)纯化后分离F1 1.2克(5.7毫摩尔)理论值的32％的8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.9(sbr，1H)；2.8(t，2H)；3.1(t，2H)；4.2(s，2H)；7.2(m，2H)；7.5(d，1H)。F2 1.4克(6.8毫摩尔)理论值的38％的6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝1.8(sbr，1H)；2.8(t，2H)；3.1(t，2H)；4.0(s，2H)；7.1(d，1H)；7.4(m，2H)。42B 2-(3-氯丙基)-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉以类似实施例4C描述的方法，经溴氯丙烷与42-A F1反应而以73％的产率得到2-(3-氯丙基)-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(q，2H)；2.7-2.8(m，4H)；3.0(t，2H)；3.6(t，2H)；3.8(s，2H)；7.2-7.3(m，2H)；7.4(d，1H)。42C 最终产物的制备在70毫克的氢氧化锂的存在下，0.7克(3.0毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑与0.83克(3.0毫摩尔)的2-(3-氯丙基)-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[42B1]在10毫升的DMF中在100℃下反应，在如4D下所述而后处理后，提供0.84克(1.9毫摩尔)的最终产物。产量0.84克(1.9毫摩尔)，理论值的65％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6-2.7(m，4H)；2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.6(s，3H)；3.8(s，2H)；7.1(t，1H)；7.25(d，1H)；7.4(d，1H)；7.5(m，3H)；7.6(m，2H)。
以醚性HCl处理而得到标题化合物。C22H23F3N4S·HCl(469)熔点118℃实施例432-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐起始物质的制备43B2 2-(3-氯丙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉以类似实施例4C所述的方法，以溴氯丙烷与6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[42AF2](如42A所述那样制备)反应而以96％的产率得到2-(3-氯丙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.0(m，2H)；2.6-2.8(m，4H)；2.9(t，2H)；3.6(m，4H)；7.1(d，1H)；7.4(m，2H)。43C 最终产物的制备在70毫克的氢氧化锂的存在下，0.7克(3.0毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑与0.83克(3.0毫摩尔)的2-(3-氯丙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉在10毫升的DMF中在100℃下反应，在如4D下所述而后处理后，提供0.75克(1.7毫摩尔)的最终化合物。产量0.75克(1.7毫摩尔)，理论值的58％。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.1(d，1H)；7.3(m，2H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)；[游离基]。
以醚性HCl处理而得到标题化合物。C22H23F3N4S·HCl(469)熔点200-202℃实施例442-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐C22H23F3N4S·HCl(469)熔点205-207℃实施例452-{3-[(4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.2(s，3H)；2.4(m，4H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9(t，2H)；3.0(m，4H)；3.3(t，2H)；3.6(m，5H)；7.2(d，2H)；7.45(m，4H)；7.7(m，1H)。C24H32N6O2S3(538.8)实施例462-{3-[(4-甲基-5-(苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.2(s，3H)；2.5(m，4H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9-3.0(m，6H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(d，1H)；7.5(m，5H)；7.6(m，2H)。C26H34N6O2S3(564.8)实施例472-{3-[(4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9(t，2H)；3.2-3.3(m，4H)；3.6(m，2H)；3.7(m，5H)；4.2(m，2H)；7.1(m，4H)；7.2(d，1H)；7.4-7.6(m，4H)；7.7(m，1H)。C28H31N5O2S3(565 )实施例482-{3-[(4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉1H-NMR(CDCl3)δ＝2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9(m，4H)；3.3(m，4H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；4.2(s，2H)；7.0-7.2(m，5H)；7.2(m，1H)；7.4-7.6(m，3H)；8.0(m，1H)；8.7(m，1H)；8.9(m，1H)。C29H32N6O2S2(558)实施例497-[(3，3-二甲基哌啶-1-基)磺酰基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉C28H37N5O2S2(539.8)熔点75-76℃实施例502-{3-[(4-环丙基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-丙基}-7-[(3，3-二甲基哌啶-1-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉C30H39N5O2S2(558)实施例512-[(4-{[(4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}环己基)甲基]-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉C26H31N5O2S (477.6)熔点160℃实施例522-{(E)-4-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丁-2-烯基}-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉C21H22N6O2S (422)MS423[M+H]+实施例532-[(4-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}环己基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈C27H31N5S(457.6)熔点156-158℃1-(2-{3-[(4-甲基-5-(3-氰基)苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酮盐酸盐C24H25N5OSxHCl(468)熔点185℃实施例557-硝基-2-[(4-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}环己基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉C26H31N6O2S (477.6)熔点160℃实施例561-{2-[3-({4-甲基-5-苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}乙酮盐酸盐C23H27N4OSxHCl(443)熔点165℃实施例577，8-二氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉C21H22ClN4S(399)熔点72-75℃实施例581-{2-[3-({5-(2，4-二硝基苯基)-4-甲基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}乙酮盐酸盐C23H25N6O5SxHCl (500.6)熔点193℃实施例592-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(八氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C30H39N5O2S2(565.8) MS567[M+H]+实施例602-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(八氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C29H38N6O2S2(566.8) MS568[M+H]+实施例612-{3-[(4-环丙基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(azepan-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C29H37N5O2S2(551.8) MS552[M]+实施例622-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C25H31N5O2S2(497.7)实施例632-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(azepan-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C27H35N5O2S2(525.7)实施例647-氯-2-(3-{[4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基}丁-2-烯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉C21H23ClN4S(399)熔点72-75℃实施例652-(3-{[4-甲基-5-甲氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(azepan-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例66N，4-二甲基-5-{[3-(7-(哌啶-1-基磺酰基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基]硫基}-4H-1，2，4-三唑-3-胺实施例677-叔丁基-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例682-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(azepan-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例697-({4-[2-叔丁基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}磺酰基)-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例708-溴-2-(3-{[5-环己基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丁-2-烯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例714-甲基-5-苯基-N-[4-(7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丁基]-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺实施例726-甲基-2-(3-{[ 4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例737-氰基-2-[(2-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]甲基}环丙基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例741-(2-{3-[(4-甲基-5-(3-甲氧基)苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氧基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酮实施例754-(7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丁基-4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-羧酸酯实施例762-[2-({[5-(N-甲基吡咯-2-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}甲基)丙-2-烯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰胺实施例772-{3-[(4-环丙基-5-(4-甲基磺酰基)苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例786-叔丁基-2-(3-{[5-(2，4-二硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例79N-[2-(8-{[5-(二甲氨基)-4-丁基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}辛基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]甲烷磺酰胺实施例802-{3-[(4-甲基-5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-7-(八氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例817-氰基-2-{3-[(4-甲基-5-(2-甲基噁唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例822-{6-[(5-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]己基}-7-三氟甲烷磺酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉实施例832-[2-({[4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}甲基)丙-2-烯基]-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐C22H23N5O2SxHCl (460)熔点146-150℃实施例84N-[2-(3-{[4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]甲烷磺酰胺C22H27N5O2S2xHCl (494.1)熔点90℃原则上可以类似方式制备以下化合物
表1
如果未显示意义，则R7和R8为氢。在此表及下表中Me＝甲基Et＝乙基原则上可以类似方式制备以下化合物
表2
药学给药形式的实施例A)片剂以常规方法在制片机上压制具有以下组成的药片40毫克的得自实施例1的物质120 毫克的玉米淀粉13.5 毫克的明胶45毫克的乳糖2.25 毫克的Aerosil(化学纯的硅酸，为亚微观细分散体)6.75 毫克的马铃薯淀粉(作为6％浆液)B)糖衣片20毫克的得自实施例3的物质60毫克的芯片组合物70毫克的糖衣组合物芯片组合物包括9份的玉米淀粉，3份的乳糖及1份的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯60∶40共聚物。糖衣组合物包括5份的蔗糖，2份的玉米淀粉，2份的碳酸钙及1份的滑石粉。然后给已以此方式制备的糖衣片提供肠溶包衣。生物学研究-受体结合研究1)D3结合试验以得自美国麻州01760-2418 Natick的Strathmore Rd.的Res.Biochemicals Internat.公司的克隆的人类D3-受体表达的CCL 1，3老鼠纤维母细胞用于结合研究。细胞制备D3表达的细胞在含10％胎牛血清(GIBCO No.041-32400 N)；100U的青霉素/毫升及0.2％的链霉素(美国马里兰州Gaithersburg的GIBCO BRL公司)的RPMI-1640中繁殖。48小时后，细胞以PBS清洗且以含0.05％的胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后，混合物以介质中和且通过在300g下离心而收集细胞。为了溶解细胞，以溶解缓冲液(5mM的Tris-HCl，pH7.4，其含10％的甘油)简短地清洗沉降物，然后以107个细胞/毫升的溶解缓冲液浓度在4℃培养30分钟。细胞在200g下离心10分钟且沉降物储存于液态氮中。结合试验对于D3-受体结合试验，将膜以约106个细胞/250μl的试验混合物的浓度悬浮在培养缓冲液(50mM的Tris-HCl，pH7.4，其含120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的CaCl2，2mM的MgCl2，10μM的喹啉醇，0.1％的抗坏血酸及0.1％的BSA)，并且在有及无试验物质下在30℃与0.1nM的125碘舒必利一起培养。使用10-6M的螺哌隆测定非特定结合。
60分钟后，通过在Skatron细胞收集器(挪威Lier的Skatron公司)经GF/B玻璃纤维滤器(英国的Whatman公司)过滤而分离游离放射配体及结合的放射配体，而且滤器以冰冷的Tris-HCl缓冲液，pH7.4清洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器将在滤器上收集的放射活性定量。
使用LIGAND程式借非线性回归分析测定Ki值。2)D2结合试验细胞培育在含Glutamix ITM和25mM的含10％胎牛血清白蛋白的HEPES的RPMI 1640中培育呈现稳定表达人类多巴胺D2A受体的HEK-293细胞。所有的培养基都含100单位/毫升的青霉素及100μg/毫升的链霉素。细胞在含5％的CO2的湿气中维持在37℃。
通过在室温胰酶消化的(胰蛋白酶的0.05％溶液)3-5分钟而制备细胞以用于结合研究。然后细胞在250g下离心10分钟且在4℃用溶解缓冲液(5mM的Tris-HCl，10％的甘油，pH7.4)处理30分钟。在250g下离心10分钟后，残渣储存在-20℃直到使用。受体结合试验使用125I-螺哌隆(81TBq/毫摩尔，Dreieich的Du Pont de Nemours公司)的“低亲和力状态”多巴胺D2受体。
试验混合物(1毫升)由在培养缓冲液(50mM的Tris，120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的MgCl2及2mM的CaCl2，以HCl调至pH7.4)中的1×105个细胞和0.1nM的125I-螺哌隆(全部结合)或另外1μM的氟哌啶醇(非特定结合)或试验物质组成。
试验混合物在25℃培养60分钟后，将其在Skatron细胞收集器(得自Frankfurt的Zinsser公司)经GF/B玻璃滤器(英国的Whatman公司)过滤，滤器以冰冷的50mM的Tris-HCl缓冲液，pH7.4清洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器将已在滤器上收集的放射活性定量。
如a)所述评估结果。
使用LIGAND程式借非线性回归分析或通过使用Cheng和Prusoff公式转化IC50值而测定Ki值。
在这些试验中，按照本发明的化合物对D3受体呈现非常良好的亲和力(＜1微摩尔，特别是＜100纳摩尔)及对D3受体的结合选择性。
在表3中，显示实施例3，4与7的化合物的pKi(D3)值(对于D3受体的亲和力常数的负对数)及相对D2受体的选择性(Ki(D2)/Ki(D3))。表权利要求
1.式I的三唑化合物 其中R1为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C3-C6-环烷基或苯基；R2为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基团，该芳族基团选自苯基、萘基及具有1、2、3或4个彼此独立地选自O，N和S的杂原子的5-或6-员杂环基团，其中芳族基团可具有一或二个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，该苯基任选地被一或二个彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或卤素的基团取代；R3和R4彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素或苯基取代，或苯基；A 为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个Z基，该Z基选自O、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-环烷基和双键或叁键；B 为下式的基团 其中X 为CH2或CH2CH2；R6，R7和R8彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH，OC1-C6-烷基，该基团任选被氨基、单-或二-C1-C4-烷氨基取代，C1-C6-烷硫基，卤素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基，OCF3，OSO2CF3，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，卤素，CN，NO2，CO2R3，SO2R3，SO2NR3R4，其中R3和R4具有上述的意义亦可与其所键结的N原子一起形成具有5至7个环原子和1或2个N和/或O杂原子的饱和或不饱和杂环，CONR3R4，NHSO2R3，NR3R4，5-或6-员碳环状的、芳族或非芳族环及5-或6-员杂环状的、具有1或2个彼此独立地选自O，N和S的杂原子的芳族或非芳族环，其中碳环和杂环可具有一或二个取代基，其彼此独立地选自C1-C6-烷基，苯基，苯氧基，卤素，C1-C6-烷氧基，OH，NO2，CF3和CHF2，而且取代基R6，R7和R8中的两个可与其所键结的苯环的碳原子一起形成与苯环稠合的苯基、环戊基或环己基环，在所稠合的环中CH或CH2基团中的一个或两个可被氮原子、NH或N-(C1-C6-烷基)取代；及其与生理上可耐受的酸的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X为CH2CH2。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O，S，COO，CO，双键或叁键和C3-C6-环烷基的Z基。
4.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个选自O，S，双键和环己基的Z基。
5.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R2为芳族基团，其为未取代或具有一或二个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，苯基，CN和卤素。
6.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，四唑基，吡咯基，吡啶基或吡嗪基。
7.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R1为H，C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基。
8.根据前述权利要求之一的式I化合物，其中R6，R7和R8彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，卤素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4。
9.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为H，C1-C6-烷基或苯基，R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，四唑基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A为-SC3-C10-亚烷基，其可任选地包含双键，及R6，R7和R8选自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，SO2NR3R4，CN，NO2，CF3，CONR3R4，CHF2，OSO2CF3，OCF3和NHSO2-C1-C6-烷基。
10.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-9之一的式I化合物和任选地生理上可接受的载体和/或助剂。
11.权利要求1-9之一的至少一种式I化合物用于制备用来治疗对多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的影响有所反应的疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及式I的三唑化合物,其中R
文档编号A61K31/497GK1345318SQ00804943
公开日2002年4月17日 申请日期2000年1月12日 优先权日1999年1月12日
发明者D·斯塔克, H·J·特雷贝尔, L·翁格, B·纽曼－舒尔茨, K·布卢姆巴赫, D·舍贝尔 申请人:Basf公司
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