注射用l－盐酸赖氨酸无菌粉针剂及其制备方法
专利名称：注射用l－盐酸赖氨酸无菌粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及注射用L-盐酸赖氨酸无菌粉针剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
L-盐酸赖氨酸(化学名称L-2，6-二氨基乙酸盐酸盐；英文名称Lysine hydrochloridefor Injection)是人体8种必需氨基酸之一，是合成脑神经生殖细胞核蛋白、血红蛋白不可缺少的成份。进入人体内可代谢生成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A是合成Achc乙酰胆碱的重要条件之一，能促进人体发育、增强免疫功能，并提高中枢神经组织功能的作用，还可抑制单纯疱疹病毒的复制。L-盐酸赖氨酸在人体内不能合成，必须从食物中补充。一旦人体组织细胞处于失活状态、且各种神经肽链的功能受到抑制时，如能及时补充足够的赖氨酸，就可激活组织细胞，恢复神经肽的功能。
L-盐酸赖氨酸是营养剂和代谢改善剂，可用于治疗蛋白质营养不良等疾病，幼儿给予足够补充能促进生长，利于智力发育；妊娠期妇女服用能促进胎儿发育，防止流产。赖氨酸能提高血屏障的通透性，有助于药物进入细胞内，用作配合治疗脑病的辅助药物。临床上还可用于慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂。若与氯化钙配成合剂，可治疗缺钙症。L-盐酸赖氨酸还对临床外伤、烧伤、大手术病后恢复、癌症化疗、放疗后康复具有显著效果。
现有的L-盐酸赖氨酸注射剂一般为小水针剂和大输液剂型，其存在的问题是1，现有的小水针(10ml3g)由于在略低于常温的条件下(10℃)有结晶析出，因此易出现在运输过程、临床使用中遇低温析出结晶现象。
2，大输液中药液由于会不停地与输液瓶胶塞接触，导致溶液澄明度不易合格。
发明内容
本发明就是针对上述问题提供一种注射用L-盐酸赖氨酸无菌粉针剂及其制备方法，所制备的无菌粉针剂在储存、运输、临床使用中无结晶析出、澄明度好。
本发明提供的技术方案是注射用L-盐酸赖氨酸无菌粉针剂，每瓶含L-盐酸赖氨酸0.5-3克。
本发明还提供了上述无菌粉针剂的制备方法①将L-盐酸赖氨酸溶解于可药用的有机溶剂或水中，用微孔滤膜过滤除菌，冷却析出固体；②在析出固体的中加入可药用的有机溶剂或水，搅拌，冷却析出固体；③析出固体用无水乙醇洗涤，真空干燥，真空包装。
步骤①、②中所述可药用的有机溶剂分别选自低级醇、低级酮、醚、乙腈、低级羧酸酯、低级卤代烃和这些溶剂的混合物。
在本发明的实例中，低级醇可包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇或异丁醇，优选乙醇；低级酮可包括丙酮、甲乙酮或戊酮，优选丙酮；醚可包括乙醚、二丙基醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4二氧六环或石油醚，异丙醚；低级羧酸酯可包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯，乙酸乙酯；低级卤代烃可包括氯甲烷、二氯甲烷或1，2二氯甲烷。
本发明的可药用的有机溶剂或水的用量优选为为50～1000ml/每摩尔L-盐酸赖氨酸。
本发明所制备的无菌粉针剂在储存、运输、临床使用中无结晶析出、澄明度好。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。
实施例1用新鲜煮沸的注射用水45ml和55g L-盐酸赖氨酸顷入反应瓶中搅拌溶解，加入0.1克活性炭脱色，趁热过滤。再将滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液冷却1小时，有结晶析出。加45mL乙醇，搅拌30分钟后，-10℃冷却放置12小时，结晶析出，抽滤，结晶用无水乙醇洗涤3次，置60℃真空干燥。得49.4g无菌L-盐酸赖氨酸结晶。经粉碎、检查，合格后，进行分装。
实施例2向反应瓶中投入100g L-盐酸赖氨酸，加入110mL沸腾的30％乙醇水溶液溶解，加入0.1g活性炭脱色，过滤，滤液再通过滤膜过滤除菌，冷却待结晶析出。加入60mL丙二醇，常温下，搅拌30分钟，-10℃以下冷却过夜。过滤，结晶用无水乙醇洗涤3次。40℃真空干燥。得无菌L-盐酸赖氨酸90.6g.经粉碎、检查，合格后，进行分装。
实施例3100L乙睛投入到反应釜中，加热至70～75℃，搅拌下加入5kg L-盐酸赖氨酸。溶解后，加0.01kg活性炭搅拌20分钟。粗过滤，再无菌过滤。在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，冷却，有结晶析出。加30L丙酮∶乙醇(体积比5∶2)混合液，搅拌1小时，-15℃冷却10小时以上。将无菌滤液中析出的结晶抽滤，结晶用丙酮∶乙醇(体积比5∶2)溶液洗涤3次，减压干燥，得无菌L-结晶盐酸赖氨酸4.52kg。
实施例4向反应瓶中投入36g L-盐酸赖氨酸，加入温度为约40℃的2％二氯甲烷水溶液50ml。搅拌5分钟后，加药用活性炭脱色。粗过滤后，再经滤膜过滤，放置30分钟。然后，搅拌中加入50ml丙酮。冷却至-20℃过夜。结晶析出，抽滤，结晶用丙酮洗涤3次。常温下真空干燥，得无菌L-盐酸赖氨酸结晶32.8g。
实施例560℃，向反应瓶中投入25.6％L-盐酸赖氨酸和1，4二氧六环的水溶液(1∶1)55g，加药用活性炭0.1g，搅拌10分钟，趁热过滤。冷却，再用微孔为0.22μm滤膜过滤，在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，加入70ml 1，4二氧六环∶甲醇(1∶1)混合溶液，搅拌1小时，放置-15℃以下冷却12小时。析出结晶，抽滤，结晶用1，4二氧六环洗涤2次，得结晶无菌L-盐酸赖氨酸47.9g。
实施例650g L-盐酸赖氨酸溶在65℃的400ml 15％乙酸乙酯甲醇溶液中，搅拌20分钟，加药用活性炭0.1g。保温10分钟后，过滤。滤液经滤膜过滤，除菌。滤液冷却，结晶析出，加200ml甲醇搅拌20分钟。-10℃以下放置12小时，析晶完全，抽滤，用10ml×3甲醇洗涤。抽干，置60℃真空干燥。得44.76g无菌L-盐酸赖氨酸结晶。
实施例750g L-盐酸赖氨酸加到反应瓶中，搅拌中加入70ml热的异丙醇(约70℃)，溶解后，加药用活性炭，继续搅拌20分钟。趁热粗滤，再经滤膜过滤除菌，滤液冷却30分钟。加50ml四氢呋喃，搅拌30分钟后，于-10℃放置过夜。然后，抽滤，结晶用四氢呋喃洗涤3次。抽干后，于60℃真空干燥12小时。得无菌L-盐酸赖氨酸结晶45.1g。
实施例8搅拌中，将5kg L-盐酸赖氨酸加装有35L50％甲醇水溶液(60℃)反应釜中。溶解后，加0.01kg药用活性炭，继续搅拌30分钟。粗滤，滤液再通过0.22μm滤膜过滤除菌。滤液冷却1小时后，加35L无水乙醇，搅拌30分钟后，于-15℃放置12小时。然后，抽滤，结晶用无水乙醇洗涤3次。抽干后，于60℃真空干燥12小时。得结晶无菌L-盐酸赖氨酸4.59kg。粉碎、检查合格后，进行分装。
用法与用量成人每日一次，每次1-3克。在使用时，需用5％或10％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释后注射。20次为一个疗程。
本发明药物质量对本发明药物的质量进行了性状、鉴别、检查(pH值、澄清度、有关物质、干燥失重、澄明度、无菌、热原)及含量测定。采用高效液相色谱法对样品进行有关物质检查及L-盐酸赖氨酸含量测定，并进行了线性关系、回收率、精密度等试验，试验结果符合一般分析试验要求。根据本发明试制的三批样品含量测定结果分别为L-盐酸赖氨酸为标示量的98.4％、99.2％、99.8％。因此规定本品的标示含量限度为95.0～105.0％。L-盐酸赖氨酸的有关物质不超过1.5％。
结果表明本发明的药物的质量符合药用要求。
稳定性试验影响因素试验结果表明本发明药物在高温(60℃)条件下放置10天，有关物质呈上升趋势，其它项目均无明显变化；在光照(4500LX)条件下，各项目无明显变化，符合药用质量标准，说明本发明药物在此条件下基本稳定。
加速试验结果表明本发明药物经40℃考察6个月，六个批号的样品其性状，澄明度、pH值、含量与0个月相比，均无明显变化。有关物质略有增加。因此，注射用L-盐酸赖氨酸在40℃条件下还是比较稳定的，可将其有效期定为二年。
长期试验结果表明本发明药物在25℃RH60％的条件下放置18个月，六个批号的样品其性状、澄明度、PH值、有关物质、含量与0个月相比，均无明显变化。6个月、12个月、18个月细菌内毒素和无菌检查均符合规定。
本发明药物在0℃条件下放置18个月，六个批号的样品其性状、澄明度、PH值、有关物质、含量与0个月相比，均无明显变化。6个月、12个月、18个月细菌内毒素和无菌检查均符合规定。
药理试验结果北京医科大学基础医学院药理系等研究单位通过用大鼠脑中动脉阻断模型对其脑保护作用进行观察并与钙拮抗剂尼莫地平进行比较，用此模型研究药物对脑缺血、特别是脑梗塞的影响。结果通过试验数据表明L-盐酸赖氨酸两个剂量组(612.5mg.kg-1及310.8mg.kg-1)均能减少梗塞面积，且与它降低半影区变性坏死神经元所占百分比呈正相关。据此说明L-盐酸赖氨酸可以挽救濒危的急性缺血区神经元，抑制半影区的进行性退化，减少半影区转化为梗塞区，为受损神经元功能恢复提供机会。L-盐酸赖氨酸的这种作用可能是通过非增加缺血区血流的途径实现的。
从文献报道的实验数据显示，L-盐酸赖氨酸612.5mg.kg-1，ip，能明显改善神经功能缺失，恢复肌体降低行为评分，这种功能除与其神经元的保护作用有关外，可能还与其参加体内的某些代谢有关。研究证明补充赖氨酸可以被充分吸收，在肝脏代谢成乙酰辅酶A，结合有赖氨酸的蛋白质可转化成肉毒碱，这两种物质均有助于能量产生和肌力的恢复本发明对L-盐酸赖氨酸对脑损伤后大鼠的胰高血糖素，胰岛素及血糖含量的影响的进行试验采用落体法致大鼠损伤；伤后立刻一次腹腔注射L-盐酸赖氨酸，24h后断头处死，用免疫组织化学ABC法结合图像分析技术，观察L-盐酸赖氨酸(612.5mg.kg-1及310.8mg.kg-1)及310.8mg.kg-1)对脑损伤后大鼠胰岛A细胞内高血糖素(Glu)及B细胞内胰岛素(Ins)免疫反应强度和光密度值的影响；用生化分析仪器测定血糖含量。结果L-盐酸赖氨酸能显著增强A细胞内Glu免疫反应强度，提高平均光密度值，增加Glu的含量，并降低血糖水平，但对B细胞内Ins的免疫反应强度及光密度值无明显影响。结论L-盐酸赖胺酸可抑制Glu的释放并产生显著的降血糖作用。
根据文献提示L-盐酸赖氨酸具有中枢作用。能明显对抗小鼠断头后乳酸的升高及ATP、磷酸肌酸的降低，延长人工呼吸停止后脑电消失的时间，降低局灶脑缺血大鼠的脑梗死面积并减少相关脑区神经元变性、坏死数目，改善缺血后的症状，减轻脑外伤后大鼠的脑水肿并能降低死亡率。
本发明药物进行血管刺激性、过敏性、溶血性试验，结果未见显著血管刺激性反应，对受试动物无致敏作用，也未见溶血现象。
试验表明，本发明药物质量稳定，安全有效，制备工艺合理。
权利要求
1.注射用L-盐酸赖氨酸无菌粉针剂。
2.按照权利要求1所述的无菌粉针剂，其特征是每瓶含L-盐酸赖氨酸0.5-3克。
3.权利要求1所述注射用L-盐酸赖氨酸无菌粉针剂的制备方法，其特征是①将L-盐酸赖氨酸溶解于可药用的有机溶剂或水中，用微孔滤膜过滤除菌，冷却析出固体；②在析出的固体中加入可药用的有机溶剂或水，搅拌，冷却析出固体；③析出固体用无水乙醇洗涤，真空干燥，真空包装。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是步骤①、②中所述可药用的有机溶剂分别选自低级醇、低级酮、醚、乙腈、低级羧酸酯、低级卤代烃和这些溶剂的混合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇或异丁醇；低级酮为丙酮、甲乙酮或戊酮；醚为乙醚、二丙基醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4二氧六环或石油醚；低级羧酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯；低级卤代烃为氯甲烷、二氯甲烷或1，2二氯甲烷。
6.根据权利要求3或4或5所述的制备方法，其特征是可药用的有机溶剂或水的用量为10～10000ml/每摩尔L-盐酸赖氨酸。
全文摘要
本发明涉及注射用L－盐酸赖氨酸无菌粉针剂，其制备方法为①将L－盐酸赖氨酸溶解于可药用的有机溶剂或水中，用微孔滤膜过滤除菌，冷却析出固体；②在析出固体的中加入可药用的有机溶剂或水，搅拌，冷却析出固体；③析出固体用无水乙醇洗涤，真空干燥，真空包装。本发明所制备的无菌粉针剂在储存、运输、临床使用中无结晶析出、澄明度好。
文档编号A61K31/185GK1650852SQ20041006116
公开日2005年8月10日 申请日期2004年11月23日 优先权日2004年11月23日
发明者周恩惠, 王红, 曾艺, 黄毅 申请人:武汉同源药业有限公司
技术领域：
本发明涉及注射用L-盐酸赖氨酸无菌粉针剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
L-盐酸赖氨酸(化学名称L-2，6-二氨基乙酸盐酸盐；英文名称Lysine hydrochloridefor Injection)是人体8种必需氨基酸之一，是合成脑神经生殖细胞核蛋白、血红蛋白不可缺少的成份。进入人体内可代谢生成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A是合成Achc乙酰胆碱的重要条件之一，能促进人体发育、增强免疫功能，并提高中枢神经组织功能的作用，还可抑制单纯疱疹病毒的复制。L-盐酸赖氨酸在人体内不能合成，必须从食物中补充。一旦人体组织细胞处于失活状态、且各种神经肽链的功能受到抑制时，如能及时补充足够的赖氨酸，就可激活组织细胞，恢复神经肽的功能。
L-盐酸赖氨酸是营养剂和代谢改善剂，可用于治疗蛋白质营养不良等疾病，幼儿给予足够补充能促进生长，利于智力发育；妊娠期妇女服用能促进胎儿发育，防止流产。赖氨酸能提高血屏障的通透性，有助于药物进入细胞内，用作配合治疗脑病的辅助药物。临床上还可用于慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂。若与氯化钙配成合剂，可治疗缺钙症。L-盐酸赖氨酸还对临床外伤、烧伤、大手术病后恢复、癌症化疗、放疗后康复具有显著效果。
现有的L-盐酸赖氨酸注射剂一般为小水针剂和大输液剂型，其存在的问题是1，现有的小水针(10ml3g)由于在略低于常温的条件下(10℃)有结晶析出，因此易出现在运输过程、临床使用中遇低温析出结晶现象。
2，大输液中药液由于会不停地与输液瓶胶塞接触，导致溶液澄明度不易合格。
发明内容
本发明就是针对上述问题提供一种注射用L-盐酸赖氨酸无菌粉针剂及其制备方法，所制备的无菌粉针剂在储存、运输、临床使用中无结晶析出、澄明度好。
本发明提供的技术方案是注射用L-盐酸赖氨酸无菌粉针剂，每瓶含L-盐酸赖氨酸0.5-3克。
本发明还提供了上述无菌粉针剂的制备方法①将L-盐酸赖氨酸溶解于可药用的有机溶剂或水中，用微孔滤膜过滤除菌，冷却析出固体；②在析出固体的中加入可药用的有机溶剂或水，搅拌，冷却析出固体；③析出固体用无水乙醇洗涤，真空干燥，真空包装。
步骤①、②中所述可药用的有机溶剂分别选自低级醇、低级酮、醚、乙腈、低级羧酸酯、低级卤代烃和这些溶剂的混合物。
在本发明的实例中，低级醇可包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇或异丁醇，优选乙醇；低级酮可包括丙酮、甲乙酮或戊酮，优选丙酮；醚可包括乙醚、二丙基醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4二氧六环或石油醚，异丙醚；低级羧酸酯可包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯，乙酸乙酯；低级卤代烃可包括氯甲烷、二氯甲烷或1，2二氯甲烷。
本发明的可药用的有机溶剂或水的用量优选为为50～1000ml/每摩尔L-盐酸赖氨酸。
本发明所制备的无菌粉针剂在储存、运输、临床使用中无结晶析出、澄明度好。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。
实施例1用新鲜煮沸的注射用水45ml和55g L-盐酸赖氨酸顷入反应瓶中搅拌溶解，加入0.1克活性炭脱色，趁热过滤。再将滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液冷却1小时，有结晶析出。加45mL乙醇，搅拌30分钟后，-10℃冷却放置12小时，结晶析出，抽滤，结晶用无水乙醇洗涤3次，置60℃真空干燥。得49.4g无菌L-盐酸赖氨酸结晶。经粉碎、检查，合格后，进行分装。
实施例2向反应瓶中投入100g L-盐酸赖氨酸，加入110mL沸腾的30％乙醇水溶液溶解，加入0.1g活性炭脱色，过滤，滤液再通过滤膜过滤除菌，冷却待结晶析出。加入60mL丙二醇，常温下，搅拌30分钟，-10℃以下冷却过夜。过滤，结晶用无水乙醇洗涤3次。40℃真空干燥。得无菌L-盐酸赖氨酸90.6g.经粉碎、检查，合格后，进行分装。
实施例3100L乙睛投入到反应釜中，加热至70～75℃，搅拌下加入5kg L-盐酸赖氨酸。溶解后，加0.01kg活性炭搅拌20分钟。粗过滤，再无菌过滤。在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，冷却，有结晶析出。加30L丙酮∶乙醇(体积比5∶2)混合液，搅拌1小时，-15℃冷却10小时以上。将无菌滤液中析出的结晶抽滤，结晶用丙酮∶乙醇(体积比5∶2)溶液洗涤3次，减压干燥，得无菌L-结晶盐酸赖氨酸4.52kg。
实施例4向反应瓶中投入36g L-盐酸赖氨酸，加入温度为约40℃的2％二氯甲烷水溶液50ml。搅拌5分钟后，加药用活性炭脱色。粗过滤后，再经滤膜过滤，放置30分钟。然后，搅拌中加入50ml丙酮。冷却至-20℃过夜。结晶析出，抽滤，结晶用丙酮洗涤3次。常温下真空干燥，得无菌L-盐酸赖氨酸结晶32.8g。
实施例560℃，向反应瓶中投入25.6％L-盐酸赖氨酸和1，4二氧六环的水溶液(1∶1)55g，加药用活性炭0.1g，搅拌10分钟，趁热过滤。冷却，再用微孔为0.22μm滤膜过滤，在符合GMP要求的无菌生产环境条件下，加入70ml 1，4二氧六环∶甲醇(1∶1)混合溶液，搅拌1小时，放置-15℃以下冷却12小时。析出结晶，抽滤，结晶用1，4二氧六环洗涤2次，得结晶无菌L-盐酸赖氨酸47.9g。
实施例650g L-盐酸赖氨酸溶在65℃的400ml 15％乙酸乙酯甲醇溶液中，搅拌20分钟，加药用活性炭0.1g。保温10分钟后，过滤。滤液经滤膜过滤，除菌。滤液冷却，结晶析出，加200ml甲醇搅拌20分钟。-10℃以下放置12小时，析晶完全，抽滤，用10ml×3甲醇洗涤。抽干，置60℃真空干燥。得44.76g无菌L-盐酸赖氨酸结晶。
实施例750g L-盐酸赖氨酸加到反应瓶中，搅拌中加入70ml热的异丙醇(约70℃)，溶解后，加药用活性炭，继续搅拌20分钟。趁热粗滤，再经滤膜过滤除菌，滤液冷却30分钟。加50ml四氢呋喃，搅拌30分钟后，于-10℃放置过夜。然后，抽滤，结晶用四氢呋喃洗涤3次。抽干后，于60℃真空干燥12小时。得无菌L-盐酸赖氨酸结晶45.1g。
实施例8搅拌中，将5kg L-盐酸赖氨酸加装有35L50％甲醇水溶液(60℃)反应釜中。溶解后，加0.01kg药用活性炭，继续搅拌30分钟。粗滤，滤液再通过0.22μm滤膜过滤除菌。滤液冷却1小时后，加35L无水乙醇，搅拌30分钟后，于-15℃放置12小时。然后，抽滤，结晶用无水乙醇洗涤3次。抽干后，于60℃真空干燥12小时。得结晶无菌L-盐酸赖氨酸4.59kg。粉碎、检查合格后，进行分装。
用法与用量成人每日一次，每次1-3克。在使用时，需用5％或10％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液稀释后注射。20次为一个疗程。
本发明药物质量对本发明药物的质量进行了性状、鉴别、检查(pH值、澄清度、有关物质、干燥失重、澄明度、无菌、热原)及含量测定。采用高效液相色谱法对样品进行有关物质检查及L-盐酸赖氨酸含量测定，并进行了线性关系、回收率、精密度等试验，试验结果符合一般分析试验要求。根据本发明试制的三批样品含量测定结果分别为L-盐酸赖氨酸为标示量的98.4％、99.2％、99.8％。因此规定本品的标示含量限度为95.0～105.0％。L-盐酸赖氨酸的有关物质不超过1.5％。
结果表明本发明的药物的质量符合药用要求。
稳定性试验影响因素试验结果表明本发明药物在高温(60℃)条件下放置10天，有关物质呈上升趋势，其它项目均无明显变化；在光照(4500LX)条件下，各项目无明显变化，符合药用质量标准，说明本发明药物在此条件下基本稳定。
加速试验结果表明本发明药物经40℃考察6个月，六个批号的样品其性状，澄明度、pH值、含量与0个月相比，均无明显变化。有关物质略有增加。因此，注射用L-盐酸赖氨酸在40℃条件下还是比较稳定的，可将其有效期定为二年。
长期试验结果表明本发明药物在25℃RH60％的条件下放置18个月，六个批号的样品其性状、澄明度、PH值、有关物质、含量与0个月相比，均无明显变化。6个月、12个月、18个月细菌内毒素和无菌检查均符合规定。
本发明药物在0℃条件下放置18个月，六个批号的样品其性状、澄明度、PH值、有关物质、含量与0个月相比，均无明显变化。6个月、12个月、18个月细菌内毒素和无菌检查均符合规定。
药理试验结果北京医科大学基础医学院药理系等研究单位通过用大鼠脑中动脉阻断模型对其脑保护作用进行观察并与钙拮抗剂尼莫地平进行比较，用此模型研究药物对脑缺血、特别是脑梗塞的影响。结果通过试验数据表明L-盐酸赖氨酸两个剂量组(612.5mg.kg-1及310.8mg.kg-1)均能减少梗塞面积，且与它降低半影区变性坏死神经元所占百分比呈正相关。据此说明L-盐酸赖氨酸可以挽救濒危的急性缺血区神经元，抑制半影区的进行性退化，减少半影区转化为梗塞区，为受损神经元功能恢复提供机会。L-盐酸赖氨酸的这种作用可能是通过非增加缺血区血流的途径实现的。
从文献报道的实验数据显示，L-盐酸赖氨酸612.5mg.kg-1，ip，能明显改善神经功能缺失，恢复肌体降低行为评分，这种功能除与其神经元的保护作用有关外，可能还与其参加体内的某些代谢有关。研究证明补充赖氨酸可以被充分吸收，在肝脏代谢成乙酰辅酶A，结合有赖氨酸的蛋白质可转化成肉毒碱，这两种物质均有助于能量产生和肌力的恢复本发明对L-盐酸赖氨酸对脑损伤后大鼠的胰高血糖素，胰岛素及血糖含量的影响的进行试验采用落体法致大鼠损伤；伤后立刻一次腹腔注射L-盐酸赖氨酸，24h后断头处死，用免疫组织化学ABC法结合图像分析技术，观察L-盐酸赖氨酸(612.5mg.kg-1及310.8mg.kg-1)及310.8mg.kg-1)对脑损伤后大鼠胰岛A细胞内高血糖素(Glu)及B细胞内胰岛素(Ins)免疫反应强度和光密度值的影响；用生化分析仪器测定血糖含量。结果L-盐酸赖氨酸能显著增强A细胞内Glu免疫反应强度，提高平均光密度值，增加Glu的含量，并降低血糖水平，但对B细胞内Ins的免疫反应强度及光密度值无明显影响。结论L-盐酸赖胺酸可抑制Glu的释放并产生显著的降血糖作用。
根据文献提示L-盐酸赖氨酸具有中枢作用。能明显对抗小鼠断头后乳酸的升高及ATP、磷酸肌酸的降低，延长人工呼吸停止后脑电消失的时间，降低局灶脑缺血大鼠的脑梗死面积并减少相关脑区神经元变性、坏死数目，改善缺血后的症状，减轻脑外伤后大鼠的脑水肿并能降低死亡率。
本发明药物进行血管刺激性、过敏性、溶血性试验，结果未见显著血管刺激性反应，对受试动物无致敏作用，也未见溶血现象。
试验表明，本发明药物质量稳定，安全有效，制备工艺合理。
权利要求
1.注射用L-盐酸赖氨酸无菌粉针剂。
2.按照权利要求1所述的无菌粉针剂，其特征是每瓶含L-盐酸赖氨酸0.5-3克。
3.权利要求1所述注射用L-盐酸赖氨酸无菌粉针剂的制备方法，其特征是①将L-盐酸赖氨酸溶解于可药用的有机溶剂或水中，用微孔滤膜过滤除菌，冷却析出固体；②在析出的固体中加入可药用的有机溶剂或水，搅拌，冷却析出固体；③析出固体用无水乙醇洗涤，真空干燥，真空包装。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是步骤①、②中所述可药用的有机溶剂分别选自低级醇、低级酮、醚、乙腈、低级羧酸酯、低级卤代烃和这些溶剂的混合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇或异丁醇；低级酮为丙酮、甲乙酮或戊酮；醚为乙醚、二丙基醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4二氧六环或石油醚；低级羧酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯；低级卤代烃为氯甲烷、二氯甲烷或1，2二氯甲烷。
6.根据权利要求3或4或5所述的制备方法，其特征是可药用的有机溶剂或水的用量为10～10000ml/每摩尔L-盐酸赖氨酸。
全文摘要
本发明涉及注射用L－盐酸赖氨酸无菌粉针剂，其制备方法为①将L－盐酸赖氨酸溶解于可药用的有机溶剂或水中，用微孔滤膜过滤除菌，冷却析出固体；②在析出固体的中加入可药用的有机溶剂或水，搅拌，冷却析出固体；③析出固体用无水乙醇洗涤，真空干燥，真空包装。本发明所制备的无菌粉针剂在储存、运输、临床使用中无结晶析出、澄明度好。
文档编号A61K31/185GK1650852SQ20041006116
公开日2005年8月10日 申请日期2004年11月23日 优先权日2004年11月23日
发明者周恩惠, 王红, 曾艺, 黄毅 申请人:武汉同源药业有限公司
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