一种治疗癌症的药物组合物及制备方法
专利名称：一种治疗癌症的药物组合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及医药类，更具体涉及一种治疗恶性肿瘤的药物组合物，同时还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
喜树碱是由Wall及其同事从中国珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)中分离出的一种细胞毒性生物碱，其对小鼠的白血病L1210体系具有抗肿瘤活性(Wall等人，Amer Chem Soc，1966，88(16)3888)。喜树碱的结构是常带有吲哚生物碱基团的生物碱结构(Heckendorf等人，J Org Chem，1976，(41)2045)，该化合物具有五环体系，其中仅在20(S)构型的E环上具有一个非对称中心。该五环体系包括一个吡咯并[3，4，-b]喹啉部分(A，B和C环)，一个共轭吡啶酮(D环)，一个带有α-羟基的六元内酯环(E环)。自从喜树碱最初被分离出来，就因其对小鼠白血病L1210体系的显著活性而受到广泛关注。喜树碱抗肿瘤活性的早期数据是通过将恶性肿瘤(例如白血病L1210)植入试验用小鼠体内，或将Walker256肿瘤植入大鼠体内而得到的(Chem Rev，1973，(23)385)。后期临床研究表明由于该化合物的高毒性使其不适用作人体内抗癌药。喜树碱衍生物本身不溶于水，因此，喜树碱的早期临床测试中采用的是其水溶性羧酸钠盐的形式，该喜树碱形式会产生严重的毒性，并且会影响抗癌活性(Gottlieb等人，Cancer Chemother Rep，1970，(54)461和1972，(56)103；Muggia等人，Cancer Chemother Rep，1972，(56)515；Moertel等人，Cancer Chemother Rep，1972，(56)95和Schaeppi等人，Cancer Chemother Rep，1974，(58)25)。这些结果造成喜树碱II期临床试验的中止。对该药物的后序测试表明该羧酸钠盐的活性仅为含闭合内酯环的天然喜树碱的10％(Mothes等人编，Academic-Verlag，Berlin，196977；以及Giovanella等人，Cancer Res，1991，(51)3052)。另外还确立了判断喜树碱类抗肿瘤活性的重要参数(Wall等人，Ann RevPharmacol Toxicol，1977，17117)。这些结果表明完整内酯环和α-羟基的存在对该药物的抗肿瘤活性来说是必要的。喜树碱在体内存在着关闭的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡，特别是人血浆白蛋白优先与喜树碱的开环形式结合，形成稳定的复合物，使平衡向开环形式位移，使得体内具有抗肿瘤活性的内酯形式含量太低，而鼠体血浆能防止内酯环打开，因此，喜树碱在鼠体内的抗癌活性高于人体。
20世纪80年代后期的研究发现，喜树碱抗癌活性是通过作用于拓扑异构酶I抑制DNA复制和转录达到的(Hsiang等人，Biol Chem，1985，26014873)，目前已合成出了大量的喜树碱类似物，但尚未获得高效，低毒，水溶性好的喜树碱抗癌药。
羟基喜树碱是20世纪70年代由中国科学院上海药物所研制成功，与喜树碱相比，它的抗癌活性高，而毒性较低(胥彬等人，肿瘤防治简报，1977，(4)117)，被认为是所有天然存在或合成的喜树碱衍生物中抗癌活性最强的化合物(Wall等人，Eds Akad VerlagBerlin，196977)。但由于不溶于水，临床采用的是其水溶性羧酸钠盐的形式，人血浆中内酯形式仅占10％-20％(张力等人，癌症，2001，20(12)1391)，因而使其抗癌活性降低，毒性增加，限制其临床应用。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种治疗癌症的药物组合物，配方合理，水溶性好，体内稳定性高，疗效显著。
本发明的另一个目的在于提供一种制备治疗癌症药物组合物的方法，方法简便，操作方便。
为了实现上述任务，本发明采用以下技术措施一种治疗癌症的药物组合物，它由以下重量份配比的原料制成羟基喜树碱(HCPT)2～5份，磷脂20～200份，胆固醇2～30份，甘露醇或乳糖或葡萄糖10～80份。
所述磷脂为卵磷脂或豆磷脂。
一种制备治疗癌症的药物组合物的方法，它包括下列步骤首先是将HCPT、磷脂、胆固醇按比例溶于氯仿-甲醇混合液中；其次是除去溶剂，温度为40-60℃；第三是加入溶有比例的甘露醇或乳糖或葡萄糖水溶液，溶解，可用超声波或高压匀浆泵处理使粒径变小，分装入西林瓶中；第四是冷冻干燥，温度为-20--40℃，时间为6-8小时，即得黄色块状的HCPT脂质体，封口或压盖时可通氮气。
本发明与现有技术相比具有如下优点①提高HCPT水溶性。本发明制备的HCPT脂质体具有良好的水溶性，加水溶解后放置无HCPT结晶析出。
②提高内酯环稳定性。实验表明在pH7.4的缓冲溶液中经过1小时，HCPT脂质体仍能保持95％的内酯环形式，而HCPT在相同的溶液中1小时后只能保持23％的内酯环形式。在人血浆中37℃保温1小时后，HCPT脂质体内酯环形式仍能保持87％，而HCPT则不足10％。
③降低了毒性。急性毒性实验结果显示，HCPT的LD50为111±8，HCPT脂质体的LD50为326±15。
HCPT脂质体低温(2～10℃)稳定性试验数据
具体实施方式
实施例1原料重量份羟基喜树碱 4.0磷脂48胆固醇 7.2甘露醇 15其步骤如下1、将羟基喜树碱、磷脂、胆固醇按上述比例，溶于氯仿-甲醇混合液中；
2、除去溶剂，温度为40-60℃。
3、加入溶有按上述比例的甘露醇水溶液，溶解后，分装入西林瓶中，封口时可通入氮气；4、冷冻干燥，温度为-20--40℃，时间为6-8小时，得羟基喜树碱脂质体制剂。
实施例2原料 重量份羟基喜树碱 3磷脂 80胆固醇 10乳糖 30制备步骤与实施例1相同。
实施例3原料 重量份羟基喜树碱 3.5磷脂 100胆固醇 15葡萄糖 40制备步骤与实施例1相同。
实施例4原料 重量份羟基喜树碱 4.5磷脂 150胆固醇 20葡萄糖 60制备步骤与实施例1相同。
实施例5原料 重量份羟基喜树碱5磷脂 180胆固醇25甘露醇70制备步骤与实施例1相同。
实施例6原料 重量份羟基喜树碱2磷脂 190胆固醇8乳糖 10。
制备步骤与实施例1相同。
权利要求
1.一种治疗癌症的药物组合物，它由下述重量份配比的原料制成原料 重量份羟基喜树 碱2～5磷脂 20～200胆固醇 2～30甘露醇或乳糖或葡萄糖 10～80。
2.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于原料 重量份羟基喜树碱 4.0磷脂 48胆固醇 7.2甘露醇 15。
3.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于原料重量份羟基喜树碱3磷脂 80胆固醇10乳糖 30。
4.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于原料重量份羟基喜树碱3.5磷脂 100胆固醇15葡萄糖40。
5.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于原料重量份羟基喜树碱4.5磷脂 150胆固醇20葡萄糖60。
6.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于原料重量份羟基喜树碱5磷脂 180胆固醇25甘露醇70。
7.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于原料重量份羟基喜树碱2磷脂 190胆固醇8乳糖 10。
8.一种实现权利要求1所述的治疗癌症的药物组合物制备方法，它包括下列步骤A、将羟基喜树碱、磷脂、胆固醇按比例溶于氯仿-甲醇混合液中；B、除去溶剂，温度为40-60℃；C、加入溶有比例的甘露醇或乳糖或葡萄糖水溶液，溶解，分装入西林瓶中，封口时可通入氮气；D、冷冻干燥，温度为-20--40℃，时间为6-8小时，得羟基喜树碱脂质体制剂。
9..根据权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征是磷脂为卵磷脂或豆磷脂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗癌症的药物组合物及制备方法，以羟基喜树碱、磷脂、胆固醇、甘露醇或乳糖或葡萄糖为原料，其步骤是首先是将羟基喜树碱、磷脂、胆固醇溶于氯仿－甲醇混合液中；其次是除去溶剂；第三是加入溶有按上述比例的甘露醇或乳糖或葡萄糖水溶液，溶解后，分装入西林瓶中，封口时可通入氮气；第四是冷冻干燥，得羟基喜树碱脂质体制剂。本发明配方合理，水溶性好，体内稳定性高，毒性低，疗效显著。
文档编号A61P35/00GK1660097SQ20041006126
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月3日 优先权日2004年12月3日
发明者王芳, 宋金春, 何文, 周延安, 杨芰 申请人:武汉大学
技术领域：
本发明涉及医药类，更具体涉及一种治疗恶性肿瘤的药物组合物，同时还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
喜树碱是由Wall及其同事从中国珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)中分离出的一种细胞毒性生物碱，其对小鼠的白血病L1210体系具有抗肿瘤活性(Wall等人，Amer Chem Soc，1966，88(16)3888)。喜树碱的结构是常带有吲哚生物碱基团的生物碱结构(Heckendorf等人，J Org Chem，1976，(41)2045)，该化合物具有五环体系，其中仅在20(S)构型的E环上具有一个非对称中心。该五环体系包括一个吡咯并[3，4，-b]喹啉部分(A，B和C环)，一个共轭吡啶酮(D环)，一个带有α-羟基的六元内酯环(E环)。自从喜树碱最初被分离出来，就因其对小鼠白血病L1210体系的显著活性而受到广泛关注。喜树碱抗肿瘤活性的早期数据是通过将恶性肿瘤(例如白血病L1210)植入试验用小鼠体内，或将Walker256肿瘤植入大鼠体内而得到的(Chem Rev，1973，(23)385)。后期临床研究表明由于该化合物的高毒性使其不适用作人体内抗癌药。喜树碱衍生物本身不溶于水，因此，喜树碱的早期临床测试中采用的是其水溶性羧酸钠盐的形式，该喜树碱形式会产生严重的毒性，并且会影响抗癌活性(Gottlieb等人，Cancer Chemother Rep，1970，(54)461和1972，(56)103；Muggia等人，Cancer Chemother Rep，1972，(56)515；Moertel等人，Cancer Chemother Rep，1972，(56)95和Schaeppi等人，Cancer Chemother Rep，1974，(58)25)。这些结果造成喜树碱II期临床试验的中止。对该药物的后序测试表明该羧酸钠盐的活性仅为含闭合内酯环的天然喜树碱的10％(Mothes等人编，Academic-Verlag，Berlin，196977；以及Giovanella等人，Cancer Res，1991，(51)3052)。另外还确立了判断喜树碱类抗肿瘤活性的重要参数(Wall等人，Ann RevPharmacol Toxicol，1977，17117)。这些结果表明完整内酯环和α-羟基的存在对该药物的抗肿瘤活性来说是必要的。喜树碱在体内存在着关闭的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡，特别是人血浆白蛋白优先与喜树碱的开环形式结合，形成稳定的复合物，使平衡向开环形式位移，使得体内具有抗肿瘤活性的内酯形式含量太低，而鼠体血浆能防止内酯环打开，因此，喜树碱在鼠体内的抗癌活性高于人体。
20世纪80年代后期的研究发现，喜树碱抗癌活性是通过作用于拓扑异构酶I抑制DNA复制和转录达到的(Hsiang等人，Biol Chem，1985，26014873)，目前已合成出了大量的喜树碱类似物，但尚未获得高效，低毒，水溶性好的喜树碱抗癌药。
羟基喜树碱是20世纪70年代由中国科学院上海药物所研制成功，与喜树碱相比，它的抗癌活性高，而毒性较低(胥彬等人，肿瘤防治简报，1977，(4)117)，被认为是所有天然存在或合成的喜树碱衍生物中抗癌活性最强的化合物(Wall等人，Eds Akad VerlagBerlin，196977)。但由于不溶于水，临床采用的是其水溶性羧酸钠盐的形式，人血浆中内酯形式仅占10％-20％(张力等人，癌症，2001，20(12)1391)，因而使其抗癌活性降低，毒性增加，限制其临床应用。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种治疗癌症的药物组合物，配方合理，水溶性好，体内稳定性高，疗效显著。
本发明的另一个目的在于提供一种制备治疗癌症药物组合物的方法，方法简便，操作方便。
为了实现上述任务，本发明采用以下技术措施一种治疗癌症的药物组合物，它由以下重量份配比的原料制成羟基喜树碱(HCPT)2～5份，磷脂20～200份，胆固醇2～30份，甘露醇或乳糖或葡萄糖10～80份。
所述磷脂为卵磷脂或豆磷脂。
一种制备治疗癌症的药物组合物的方法，它包括下列步骤首先是将HCPT、磷脂、胆固醇按比例溶于氯仿-甲醇混合液中；其次是除去溶剂，温度为40-60℃；第三是加入溶有比例的甘露醇或乳糖或葡萄糖水溶液，溶解，可用超声波或高压匀浆泵处理使粒径变小，分装入西林瓶中；第四是冷冻干燥，温度为-20--40℃，时间为6-8小时，即得黄色块状的HCPT脂质体，封口或压盖时可通氮气。
本发明与现有技术相比具有如下优点①提高HCPT水溶性。本发明制备的HCPT脂质体具有良好的水溶性，加水溶解后放置无HCPT结晶析出。
②提高内酯环稳定性。实验表明在pH7.4的缓冲溶液中经过1小时，HCPT脂质体仍能保持95％的内酯环形式，而HCPT在相同的溶液中1小时后只能保持23％的内酯环形式。在人血浆中37℃保温1小时后，HCPT脂质体内酯环形式仍能保持87％，而HCPT则不足10％。
③降低了毒性。急性毒性实验结果显示，HCPT的LD50为111±8，HCPT脂质体的LD50为326±15。
HCPT脂质体低温(2～10℃)稳定性试验数据
具体实施方式
实施例1原料重量份羟基喜树碱 4.0磷脂48胆固醇 7.2甘露醇 15其步骤如下1、将羟基喜树碱、磷脂、胆固醇按上述比例，溶于氯仿-甲醇混合液中；
2、除去溶剂，温度为40-60℃。
3、加入溶有按上述比例的甘露醇水溶液，溶解后，分装入西林瓶中，封口时可通入氮气；4、冷冻干燥，温度为-20--40℃，时间为6-8小时，得羟基喜树碱脂质体制剂。
实施例2原料 重量份羟基喜树碱 3磷脂 80胆固醇 10乳糖 30制备步骤与实施例1相同。
实施例3原料 重量份羟基喜树碱 3.5磷脂 100胆固醇 15葡萄糖 40制备步骤与实施例1相同。
实施例4原料 重量份羟基喜树碱 4.5磷脂 150胆固醇 20葡萄糖 60制备步骤与实施例1相同。
实施例5原料 重量份羟基喜树碱5磷脂 180胆固醇25甘露醇70制备步骤与实施例1相同。
实施例6原料 重量份羟基喜树碱2磷脂 190胆固醇8乳糖 10。
制备步骤与实施例1相同。
权利要求
1.一种治疗癌症的药物组合物，它由下述重量份配比的原料制成原料 重量份羟基喜树 碱2～5磷脂 20～200胆固醇 2～30甘露醇或乳糖或葡萄糖 10～80。
2.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于原料 重量份羟基喜树碱 4.0磷脂 48胆固醇 7.2甘露醇 15。
3.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于原料重量份羟基喜树碱3磷脂 80胆固醇10乳糖 30。
4.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于原料重量份羟基喜树碱3.5磷脂 100胆固醇15葡萄糖40。
5.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于原料重量份羟基喜树碱4.5磷脂 150胆固醇20葡萄糖60。
6.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于原料重量份羟基喜树碱5磷脂 180胆固醇25甘露醇70。
7.根据权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于原料重量份羟基喜树碱2磷脂 190胆固醇8乳糖 10。
8.一种实现权利要求1所述的治疗癌症的药物组合物制备方法，它包括下列步骤A、将羟基喜树碱、磷脂、胆固醇按比例溶于氯仿-甲醇混合液中；B、除去溶剂，温度为40-60℃；C、加入溶有比例的甘露醇或乳糖或葡萄糖水溶液，溶解，分装入西林瓶中，封口时可通入氮气；D、冷冻干燥，温度为-20--40℃，时间为6-8小时，得羟基喜树碱脂质体制剂。
9..根据权利要求1所述的一种治疗癌症的药物组合物，其特征是磷脂为卵磷脂或豆磷脂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗癌症的药物组合物及制备方法，以羟基喜树碱、磷脂、胆固醇、甘露醇或乳糖或葡萄糖为原料，其步骤是首先是将羟基喜树碱、磷脂、胆固醇溶于氯仿－甲醇混合液中；其次是除去溶剂；第三是加入溶有按上述比例的甘露醇或乳糖或葡萄糖水溶液，溶解后，分装入西林瓶中，封口时可通入氮气；第四是冷冻干燥，得羟基喜树碱脂质体制剂。本发明配方合理，水溶性好，体内稳定性高，毒性低，疗效显著。
文档编号A61P35/00GK1660097SQ20041006126
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月3日 优先权日2004年12月3日
发明者王芳, 宋金春, 何文, 周延安, 杨芰 申请人:武汉大学
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