冬凌草甲素注射剂及其制备工艺的制作方法
专利名称：冬凌草甲素注射剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含冬凌草甲素(oridonin)的注射剂及其制备工艺。
背景技术：
冬凌草甲素(oridonin)是冬凌草抗肿瘤的主要成份。实验证明冬凌草甲素在体外对Hela细胞及食管鳞癌细胞株(CaEs-17)均有明显的细胞毒作用；在体内对多种动物移植性肿瘤如艾氏腹水癌(腹水型及实体型)、S-180肉瘤(腹水型及实体型)、肝癌(腹水型及实体型)、网状细胞肉瘤(ARS)等均有抑制作用。
应用冬凌草制备治疗癌症的药有《一种治疗前列腺癌的中药组合物》(申请号02136655)，它是以灵芝、黄芩、冬凌草、大青叶、菊花、甘草和三七为原料制成的。其制备方法包括混合提取和目的物提取，以多糖、内酯、生物碱、黄酮、香豆精和皂甙，或以灵芝糖肽、黄芩甙、冬凌草甲素、靛玉红、菊花黄酮、甘草素、异甘草素和三七皂甙为提取的有效成分。该中药组合物能有效地治疗前列腺癌。《一种抗癌镇痛的中药组合物》(申请号)，它是以灵芝、冬凌草、延胡索、黄芩、防己、三七和甘草为原料制成的。如《一种中药冬凌草有效部位抗肿瘤药物提取物》(申请号03125250)，它是将冬凌草原料粉碎后经醇提，浓缩、萃取，得冬凌草总萜粗提物，再溶解、洗脱，冷冻或喷雾干燥成粉，得冬凌草总萜，然后按药物生产制得针剂和口服剂。它虽提到针剂，但未提到针剂的组成及制备方法。
制备注射剂通常所用的非水性溶剂为丙二醇、甘油、乙醇等，但冬凌草甲素在其中的溶解量很小，冬凌草甲素虽在聚乙二醇中的溶解量大，但聚乙二醇却有强烈的刺激性的气味。因此能使冬凌草甲素能尽量溶解，并制备出治疗效果更好的注射剂尤为必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种性能稳定、保存期长、刺激性较低，静脉注射不会引起不良反应冬凌草甲素注射剂及其制备工艺。
本发明的目的的实现方式为，冬凌草甲素注射剂由以下配比的组分组成冬凌草甲素 100g-500g乙醇 1000ml-4000ml无水亚硫酸钠10g-50g 二甲基亚砜至10000ml冬凌草甲素注射剂的制备工艺，按以下步骤进行a、取100g-500g冬凌草甲素溶入5000ml-8000ml二甲基亚砜中，搅拌充分溶解，制成a液，b、取10g-50g无水亚硫酸钠，用500ml溶液二甲基亚砜溶解，混匀，制成b液，
c、向b液加入1000ml-4000ml乙醇，混匀制成c液，d、将a、c混合，并加二甲基亚砜溶液至10000ml，e、经粗滤、细滤后通氮灌封于安瓿中，在100℃流通蒸汽条件下灭菌25分钟。
本发明以冬凌草甲素为抗癌成分，辅以与冬凌草甲素能很好相溶的非水溶媒二甲基亚砜，并加上增溶剂乙醇和抗氧化剂无水亚硫酸钠，制备出的注射剂具有稳定性好、刺激性低、静脉注射安全的特点。
本发明工艺简单、操作容易；本注射剂稳定，在自然条件下放置，可至少保存2年；刺激性较低，静脉注射不会引起脉管炎症反应。
具体实施例方式
本发明注射剂由冬凌草甲素、二甲基亚砜、无水亚硫酸钠、乙醇组成。制备工艺步骤为将冬凌草甲素溶入二甲基亚砜中制成a液，另将无水亚硫酸钠、二甲基亚砜溶解后加乙醇制成c液，将a液和c液混合经粗滤、细滤后通氮灌封于安瓿中，灭菌即得产品。
用本注射剂作了小鼠腹腔给药、静脉给药的急性毒性试验；对小鼠S180(实体型)EAC(实体型)、H22(实体型)抑瘤试验；对荷瘤小鼠迟发型变态反应影响、conA诱导的脾淋巴转化的影响、小鼠碳廓清功能影响、免疫器官的影响试验。试验证明本注射剂用拟用临床剂量对小鼠荷S180实体瘤的抑瘤率42％；对小鼠荷EAC实体瘤的抑瘤率54％；RAC对小鼠荷H22实体瘤的抑瘤率45％；对荷瘤小鼠迟发型变态反应有显著增强作用；对荷瘤小鼠conA诱导的脾淋巴转化有增强作用；对荷瘤小鼠碳廓清增强作用的趋势，但是没有统计学意义；对荷瘤小鼠胸腺有明显的抑制作用，但对于脾的抑制不明显。
本注射剂作了安全性试验。体外溶血和凝血试验表明使用临床使用的浓度和给药方法会出现血液凝集和溶血现象；家兔耳静脉刺激试验表明冬凌草甲素注射液连续7天给药后未见明显刺激反应，病理切片显示血管组织无明显变性及坏死。冬凌草甲素注射液对犬静脉滴注的安全性试验表明用临床拟用浓度对Beagle静脉滴注冬凌草甲素注射液未见明显全身反应。给3只家兔静脉注射冬凌草甲素注射液热原质检查试验合格。冬凌草甲素全身豚鼠过敏试验表明冬凌草甲素注射液以及制剂溶媒均不能引起豚鼠的过敏反应。
下面举出本发明配方实施例例1准确称取冬凌草甲素250g置于陶瓷配料缸或反应罐中，加入二甲基亚砜5000ml充分搅拌使溶解制成a液；另取二甲基亚砜溶液1000ml，将25g无水亚硫酸钠溶解其中，混匀，再加入乙醇2000ml混匀制成c液；将a液c液混匀最后用二甲基亚砜定容至全量10000ml；用沙滤棒进行粗滤，用垂熔玻璃漏斗(G4)进行细过滤；通氮灌封于安瓿中(1ml∶25mg)；在100℃流通蒸汽条件下灭菌25分钟即得。
例2、方法同例1，不同的是冬凌草甲素100g、二甲基亚砜约9000ml、10g无水亚硫酸钠、乙醇1000ml。(二甲基亚砜最后定容到10000ml)例3、方法同例1，不同的是冬凌草甲素200g、二甲基亚砜约8500ml、20g无水亚硫酸钠、乙醇1500ml。(二甲基亚砜最后定容到10000ml)例4、方法同例1，不同的是冬凌草甲素500g、二甲基亚砜约6000ml、50g无水亚硫酸钠、乙醇4000ml。(二甲基亚砜最后定容到10000ml)
权利要求
1.冬凌草甲素注射剂，其特征在于由以下配比的组分组成冬凌草甲素 100g-500g乙醇 1000ml-4000ml无水亚硫酸钠 10g-50g 二甲基亚砜 至10000ml
2.权利要求1所述的冬凌草甲素注射剂的制备工艺，按以下步骤进行a、取100g-500g冬凌草甲素溶入5000ml-8000ml二甲基亚砜中，搅拌充分溶解，制成a液，b、取10g-50g无水亚硫酸钠，用500ml溶液二甲基亚砜溶解，混匀，制成b液，c、向b液加入1000ml-4000ml乙醇，混匀制成c液，d、将a、c混合，并加二甲基亚砜溶液至10000ml，e、经粗滤、细滤后通氮灌封于安瓿中，在100℃流通蒸汽条件下灭菌25分钟。
全文摘要
冬凌草甲素注射剂及其制备工艺，涉及一种含冬凌草甲素的注射剂及其制备工艺。注射剂由冬凌草甲素、二甲基亚砜、无水亚硫酸钠、乙醇组成。制备工艺步骤为将冬凌草甲素溶入二甲基亚砜中，再将无水亚硫酸钠溶也溶入二甲基亚砜中，加乙醇，二甲基亚砜加至足量，经粗滤、细滤后通氮灌封于安瓿中，灭菌即得产品。本发明以冬凌草甲素为抗癌成分，辅以与冬凌草甲素能很好相溶的非水溶媒二甲基亚砜，并加上增溶剂乙醇和抗氧化剂无水亚硫酸钠，制备出的注射剂具有稳定性好、刺激性低、静脉注射安全的特点。本发明工艺简单、操作容易；本注射剂稳定，在自然条件下放置，可至少保存2年；刺激性较低，静脉注射不会引起脉管炎症反应。
文档编号A61K31/352GK1650855SQ200410061309
公开日2005年8月10日 申请日期2004年12月9日 优先权日2004年12月9日
发明者王有为, 卢笑丛, 操继跃 申请人:中国科学院武汉植物园
技术领域：
本发明涉及一种含冬凌草甲素(oridonin)的注射剂及其制备工艺。
背景技术：
冬凌草甲素(oridonin)是冬凌草抗肿瘤的主要成份。实验证明冬凌草甲素在体外对Hela细胞及食管鳞癌细胞株(CaEs-17)均有明显的细胞毒作用；在体内对多种动物移植性肿瘤如艾氏腹水癌(腹水型及实体型)、S-180肉瘤(腹水型及实体型)、肝癌(腹水型及实体型)、网状细胞肉瘤(ARS)等均有抑制作用。
应用冬凌草制备治疗癌症的药有《一种治疗前列腺癌的中药组合物》(申请号02136655)，它是以灵芝、黄芩、冬凌草、大青叶、菊花、甘草和三七为原料制成的。其制备方法包括混合提取和目的物提取，以多糖、内酯、生物碱、黄酮、香豆精和皂甙，或以灵芝糖肽、黄芩甙、冬凌草甲素、靛玉红、菊花黄酮、甘草素、异甘草素和三七皂甙为提取的有效成分。该中药组合物能有效地治疗前列腺癌。《一种抗癌镇痛的中药组合物》(申请号)，它是以灵芝、冬凌草、延胡索、黄芩、防己、三七和甘草为原料制成的。如《一种中药冬凌草有效部位抗肿瘤药物提取物》(申请号03125250)，它是将冬凌草原料粉碎后经醇提，浓缩、萃取，得冬凌草总萜粗提物，再溶解、洗脱，冷冻或喷雾干燥成粉，得冬凌草总萜，然后按药物生产制得针剂和口服剂。它虽提到针剂，但未提到针剂的组成及制备方法。
制备注射剂通常所用的非水性溶剂为丙二醇、甘油、乙醇等，但冬凌草甲素在其中的溶解量很小，冬凌草甲素虽在聚乙二醇中的溶解量大，但聚乙二醇却有强烈的刺激性的气味。因此能使冬凌草甲素能尽量溶解，并制备出治疗效果更好的注射剂尤为必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种性能稳定、保存期长、刺激性较低，静脉注射不会引起不良反应冬凌草甲素注射剂及其制备工艺。
本发明的目的的实现方式为，冬凌草甲素注射剂由以下配比的组分组成冬凌草甲素 100g-500g乙醇 1000ml-4000ml无水亚硫酸钠10g-50g 二甲基亚砜至10000ml冬凌草甲素注射剂的制备工艺，按以下步骤进行a、取100g-500g冬凌草甲素溶入5000ml-8000ml二甲基亚砜中，搅拌充分溶解，制成a液，b、取10g-50g无水亚硫酸钠，用500ml溶液二甲基亚砜溶解，混匀，制成b液，
c、向b液加入1000ml-4000ml乙醇，混匀制成c液，d、将a、c混合，并加二甲基亚砜溶液至10000ml，e、经粗滤、细滤后通氮灌封于安瓿中，在100℃流通蒸汽条件下灭菌25分钟。
本发明以冬凌草甲素为抗癌成分，辅以与冬凌草甲素能很好相溶的非水溶媒二甲基亚砜，并加上增溶剂乙醇和抗氧化剂无水亚硫酸钠，制备出的注射剂具有稳定性好、刺激性低、静脉注射安全的特点。
本发明工艺简单、操作容易；本注射剂稳定，在自然条件下放置，可至少保存2年；刺激性较低，静脉注射不会引起脉管炎症反应。
具体实施例方式
本发明注射剂由冬凌草甲素、二甲基亚砜、无水亚硫酸钠、乙醇组成。制备工艺步骤为将冬凌草甲素溶入二甲基亚砜中制成a液，另将无水亚硫酸钠、二甲基亚砜溶解后加乙醇制成c液，将a液和c液混合经粗滤、细滤后通氮灌封于安瓿中，灭菌即得产品。
用本注射剂作了小鼠腹腔给药、静脉给药的急性毒性试验；对小鼠S180(实体型)EAC(实体型)、H22(实体型)抑瘤试验；对荷瘤小鼠迟发型变态反应影响、conA诱导的脾淋巴转化的影响、小鼠碳廓清功能影响、免疫器官的影响试验。试验证明本注射剂用拟用临床剂量对小鼠荷S180实体瘤的抑瘤率42％；对小鼠荷EAC实体瘤的抑瘤率54％；RAC对小鼠荷H22实体瘤的抑瘤率45％；对荷瘤小鼠迟发型变态反应有显著增强作用；对荷瘤小鼠conA诱导的脾淋巴转化有增强作用；对荷瘤小鼠碳廓清增强作用的趋势，但是没有统计学意义；对荷瘤小鼠胸腺有明显的抑制作用，但对于脾的抑制不明显。
本注射剂作了安全性试验。体外溶血和凝血试验表明使用临床使用的浓度和给药方法会出现血液凝集和溶血现象；家兔耳静脉刺激试验表明冬凌草甲素注射液连续7天给药后未见明显刺激反应，病理切片显示血管组织无明显变性及坏死。冬凌草甲素注射液对犬静脉滴注的安全性试验表明用临床拟用浓度对Beagle静脉滴注冬凌草甲素注射液未见明显全身反应。给3只家兔静脉注射冬凌草甲素注射液热原质检查试验合格。冬凌草甲素全身豚鼠过敏试验表明冬凌草甲素注射液以及制剂溶媒均不能引起豚鼠的过敏反应。
下面举出本发明配方实施例例1准确称取冬凌草甲素250g置于陶瓷配料缸或反应罐中，加入二甲基亚砜5000ml充分搅拌使溶解制成a液；另取二甲基亚砜溶液1000ml，将25g无水亚硫酸钠溶解其中，混匀，再加入乙醇2000ml混匀制成c液；将a液c液混匀最后用二甲基亚砜定容至全量10000ml；用沙滤棒进行粗滤，用垂熔玻璃漏斗(G4)进行细过滤；通氮灌封于安瓿中(1ml∶25mg)；在100℃流通蒸汽条件下灭菌25分钟即得。
例2、方法同例1，不同的是冬凌草甲素100g、二甲基亚砜约9000ml、10g无水亚硫酸钠、乙醇1000ml。(二甲基亚砜最后定容到10000ml)例3、方法同例1，不同的是冬凌草甲素200g、二甲基亚砜约8500ml、20g无水亚硫酸钠、乙醇1500ml。(二甲基亚砜最后定容到10000ml)例4、方法同例1，不同的是冬凌草甲素500g、二甲基亚砜约6000ml、50g无水亚硫酸钠、乙醇4000ml。(二甲基亚砜最后定容到10000ml)
权利要求
1.冬凌草甲素注射剂，其特征在于由以下配比的组分组成冬凌草甲素 100g-500g乙醇 1000ml-4000ml无水亚硫酸钠 10g-50g 二甲基亚砜 至10000ml
2.权利要求1所述的冬凌草甲素注射剂的制备工艺，按以下步骤进行a、取100g-500g冬凌草甲素溶入5000ml-8000ml二甲基亚砜中，搅拌充分溶解，制成a液，b、取10g-50g无水亚硫酸钠，用500ml溶液二甲基亚砜溶解，混匀，制成b液，c、向b液加入1000ml-4000ml乙醇，混匀制成c液，d、将a、c混合，并加二甲基亚砜溶液至10000ml，e、经粗滤、细滤后通氮灌封于安瓿中，在100℃流通蒸汽条件下灭菌25分钟。
全文摘要
冬凌草甲素注射剂及其制备工艺，涉及一种含冬凌草甲素的注射剂及其制备工艺。注射剂由冬凌草甲素、二甲基亚砜、无水亚硫酸钠、乙醇组成。制备工艺步骤为将冬凌草甲素溶入二甲基亚砜中，再将无水亚硫酸钠溶也溶入二甲基亚砜中，加乙醇，二甲基亚砜加至足量，经粗滤、细滤后通氮灌封于安瓿中，灭菌即得产品。本发明以冬凌草甲素为抗癌成分，辅以与冬凌草甲素能很好相溶的非水溶媒二甲基亚砜，并加上增溶剂乙醇和抗氧化剂无水亚硫酸钠，制备出的注射剂具有稳定性好、刺激性低、静脉注射安全的特点。本发明工艺简单、操作容易；本注射剂稳定，在自然条件下放置，可至少保存2年；刺激性较低，静脉注射不会引起脉管炎症反应。
文档编号A61K31/352GK1650855SQ200410061309
公开日2005年8月10日 申请日期2004年12月9日 优先权日2004年12月9日
发明者王有为, 卢笑丛, 操继跃 申请人:中国科学院武汉植物园
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