x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法
专利名称：x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种生物可降解的、x射线下可视、抗感染、抗肿瘤、抗纤维化、抗结石的多层药物复合高分子材料胆管内支架及其制备方法，属生物工程技术领域。
背景技术：
内支撑引流管在胆道外科中具有重要地位，其主要作用是使修复与重建后的胆管得到充分的减压和引流，有利于其愈合过程的正常进行。目前临床使用的胆管内支撑引流管和支架有两类一类是T形管或U形管，只能短期使用并且必须二次手术拔除；另一类记忆合金胆管内支架属永久性植入，只适用于恶性胆道梗阻。新近正在研究的可降解高分子支架有较好的生物相容性，并可最终在体内降解消失，不需要二次手术拔除，也避免病人长期带管生活的痛苦。已有几篇文献报道了可降解胆道支架。例如，Ginsberg G等报道了一种可降解胆道支架，但由于胆道感染和胆石的产生，支架内腔易被堵塞(GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY 58(5)777-784 NOV 2003)。
高分子支架材料可以方便地通过吸附接枝等手段携带缓释药物，达到防止再狭窄和感染的目的。国家专利“生物可降解的药物复合高分子支架材料的制备方法”(02104971.0)介绍了一种制备可降解高分子药物复合支架及其制备方法。通过携带显影剂，支架能在x射线下可视。由于聚乳酸等常用可降解高分子材料为自催化降解，表面比较稳定，与胆汁接触后，特别是病理性胆汁(胆道感染或胆结石患者胆汁)，表面如形成生物膜，容易在细菌及其它生化因素作用下使支架表面形成胆泥和胆石。
发明内容
本发明的目的是提出一种x射线下可视的多层药物复合可降解支架的制备方法，所制备的支架不仅具有生物相容性好、生物可降解、x射线下可视、复合药物等特点，而且支架表面不形成胆泥和胆石，可有效抗肿瘤、防止再狭窄和感染。
本发明是通过如下技术方案实现的一种x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，该方法包括如下步骤进行1)支架主体的制备将带药物和显影剂的可降解高分子材料的细丝在模具上缠绕成支架；2)选用聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚己交酯、聚β-羟基丁酸戊酸酯或聚己内酯中的一种；选择3～10个不同的分子量的这种材料，最大的一个分子量为10～100万D/mol，各个分子量依次相差0.1～20万D/mol；将这几个不同分子量的材料分别溶于氯仿中，配成几份质量体积浓度为0.0001～0.2(g/ml)溶液，搅拌均匀；这几份溶液按其中所溶材料的分子量依次降低而依次排列；然后在这几份溶液中都加入抗肿瘤或抗增生药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入抗炎症药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入x射线下显影材料使其浓度为0～0.2(g/ml)，搅拌均匀，形成几份溶液或者悬浊液；3)将步骤2)中的几份溶液或悬浊液按0.00001～10ml/cm2的比例依次喷涂于步骤1)中制备的支架主体表面上，每次喷涂后在30～100℃热处理0～20小时或将步骤1)中制备的支架主体依次在步骤2)中配置的几份溶液或者悬浊液中浸蘸0.001～20秒，每次浸蘸后在30～100℃热处理0～20小时。
实现本发明目的的另一种方法是一种x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，该方法包括如下步骤进行1)支架主体的制备将带药物和显影剂的可降解高分子材料的细丝在模具上缠绕成支架；2)选择乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量为5～50万；其中选择3～5种乳酸单体的摩尔含量，摩尔含量最大为50％～100％，各个含量依次相差5％～20％；将不同乳酸单体摩尔含量的PLGA可降解高分子材料分别溶于氯仿中，配成几份质量体积浓度为0.0001～0.2(g/ml)溶液，搅拌均匀；这几份溶液按其中所溶PLGA的乳酸单体摩尔含量依次降低而依次排列；然后在这几份溶液中都加入抗肿瘤或抗增生药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入抗炎症药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入x射线下显影材料使其浓度为0～0.2(g/ml)，搅拌均匀，形成几份溶液或者悬浊液；3)将步骤2)中的几份溶液或悬浊液按0.00001～10ml/cm2的比例依次喷涂于步骤1)中制备的支架主体表面上，每次喷涂后在30～100℃热处理0～20小时或将步骤1)中制备的支架主体依次在步骤2)中配置的几份溶液或者悬浊液中浸蘸0.001～20秒，每次浸蘸后在30～100℃热处理0～20小时。
实现本发明的目的还有一种方法一种x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，该方法包括如下步骤进行1)支架主体的制备将带药物和显影剂的可降解高分子材料的细丝在模具上缠绕成支架；2)选择分子量为0.2～10万的聚乙二醇。从可降解天然高分子材料壳聚糖、甲壳素、胶原或明胶种选择一种；将聚乙二醇和选定可降解天然高分子材料按不同质量含量混合成3～5种混合材料；混合材料中所选用的聚乙二醇最大的质量含量为20％～100％，各个混合材料中聚乙二醇的含量依次相差5％～20％；分别将这几种共混材料溶于弱酸性水中，分别配成几种质量体积浓度为0.0001～0.2(g/ml)的溶液，搅拌均匀；这几份溶液按其中所溶的混合材料中聚乙二醇的质量含量依次降低而依次排列；然后在这几份溶液中都加入抗肿瘤或抗增生药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入抗炎症药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入x射线下显影材料使其浓度为0～0.2(g/ml)，搅拌均匀，形成几份溶液或者悬浊液；3)将步骤2)中的几份溶液或悬浊液按0.00001～10ml/cm2的比例依次喷涂于步骤1)中制备的支架主体表面上，每次喷涂后在30～100℃热处理0～20小时或将步骤1)中制备的支架主体依次在步骤2)中配置的几份溶液或者悬浊液中浸蘸0.001～20秒，每次浸蘸后在30～100℃热处理0～20小时。
利用本发明所提供的方法制备的多层药物复合的可降解胆道支架，其材料降解速度由支架杆由内到外依次加快。在降解过程中，由内向外逐层降解剥落。这样使新诱发的胆泥和胆石从支架上剥落下来，被排入肠道，避免形成大的胆石。
具体实施例方式
本发明中的支架主体是按照在中国专利申请“生物可降解的药物复合高分子支架材料的制备方法”(02104971.0)中介绍的方法制作的。但是所用高分子材料不局限于聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物，也可选用聚己交酯、聚β-羟基丁酸戊酸酯或聚己内酯。
本发明使用多种可降解高分子材料，包括合成可降解高分子、天然可降解高分子、基因工程方法制备的可降解高分子材料。这些材料都是经过实验证明有较好的生物相容性。
下面介绍
具体实施例方式选择一系列可降解高分子，其降解速度由快到慢。其降解速度不同的原因可以为不同分子量，不同化学成分等。不同的分子量由高分子聚合条件和合成后预降解来实现。不同的化学成分由不同种类的可降解高分子及其共聚物、共混物来实现。制作步骤分为两步1)支架主体的制备将带药物和显影剂的可降解高分子材料的细丝在模具上缠绕成支架；2)选择一系列的高分子材料，选用的方法有以下几种a)采用聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚己交酯、聚β-羟基丁酸戊酸酯或聚己内酯中的一种，选择3～10个不同的分子量的这种材料，最大的一个分子量为10～100万D/mol，各个分子量依次相差0.1～20万D/mol。
b)选择乳酸和羟基乙酸的共聚物，选定材料的分子量为5～50万；选择3～5种乳酸单体摩尔含量，其最大为50％～100％，各个含量依次相差5％～20％；c)选择壳聚糖、甲壳素、胶原、明胶天然高分子中的一种，与分子量为0.2～10万聚乙二醇按不同比例混合，选择不同的聚乙二醇质量含量3～5种，最大为20％～100％，各个含量依次相差5％～20％。
3)将步骤2)中选取的一系列高分子配成溶液或者悬浊液，并加入药物和显影剂等将一系列可降解高分子材料溶于氯仿或水中，配成质量体积浓度为0.0001～0.2(g/ml)溶液。聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚己交酯、聚β-羟基丁酸戊酸酯或聚己内酯等可以选择氯仿作为溶液，壳聚糖、甲壳素、胶原、明胶和聚乙二醇可以溶于加入少量乙酸的水中。
然后加入抗肿瘤或抗增生药物使其浓度为0～0.20(g/ml)、加入抗炎症药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、加入x射线下显影材料使其浓度为0～0.20(g/ml)，搅拌均匀，形成溶液或者悬浊液。
药物包括抗炎症药物和抗肿瘤、抗增生药物，有抗炎症或抗肿瘤、抗增生功能的蛋白质、多肽和DNA。显影剂包括含钡显影剂和含碘显影剂。
4)将各种溶液或悬浊液按0.00001～10ml/cm2的比例依次喷涂于步骤1)中制备的支架主体表面上，每次喷涂后在30～100℃热处理0～20小时，再进行下一次喷涂。或将步骤1)中制备的支架主体依次在步骤3)中配置的溶液或者悬浊液中浸蘸0.001～20秒。然后取出，在30～100℃热处理0～20小时，再进行下一次浸蘸。
下面的实施例可进一步说明和理解本发明。
实施例1(1)氯仿中加入聚己内酯，配置成质量体积浓度为20％(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。所用PCL分子量为30万。溶液中加入紫杉特尔(Docetaxel)，使药物摩尔体积浓度为1(mol/ml)。充分搅拌。
(2)溶液倒入模具后在0℃下挥发。控制成膜厚度为0.4mm。制成宽度为2mm的薄片。将高分子薄片缠绕于一定模具上，在100℃下热固成型。所成形状为螺旋状。
(3)配置不同分子量的聚己内酯的氯仿溶液，分子量分别是100万、80万、60万。溶液质量体积浓度为0.0001(g/ml)。加入抗炎症物质地塞米松，使其质量体积浓度为0.2(g/ml)。加入碘化钠质量体积浓度为0.2g/ml，加入抗肿瘤药物紫杉醇，使其质量体积浓度为0.2(g/ml)。
(4)将(3)中悬浊液按0.00001ml/cm2的比例依次喷涂倒(2)中的薄片上。每次喷涂完，在30℃下热处理20小时再进行下依次喷涂。
实施例2(1)氯仿中加入聚己内酯，配置成质量体积浓度为20％(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。所用PCL分子量为30万。溶液中加入紫杉特尔(Docetaxel)，使药物摩尔体积浓度为1(mol/ml)。充分搅拌。
(2)溶液倒入模具后在0℃下挥发。控制成膜厚度为0.4mm。制成宽度为2mm的薄片。将高分子薄片缠绕于一定模具上，在100℃下热固成型。所成形状为螺旋状。
(3)配置不同分子量的聚乳酸的氯仿溶液，分子量分别是10万、9.9万、9.8万、9.7万、9.6万、9.5万、9.4万、9.3万、9.2万、9.1万。溶液质量体积浓度为0.2(g/ml)。
(4)将(3)中悬浊液按10ml/cm2的比例依次喷涂倒(2)中的薄片上。每次喷涂完，凉干并在100℃下热处理0.1小时再进行下依次喷涂。
实施例3(1)氯仿中加入聚乳酸，配置成质量体积浓度为20％(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。所用PCL分子量为30万。溶液中加入紫杉特尔(Docetaxel)，使药物摩尔体积浓度为1(mol/ml)。充分搅拌。
(2)溶液倒入模具后在0℃下挥发。控制成膜厚度为0.4mm。制成宽度为2mm的薄片。将高分子薄片缠绕于一定模具上，在100℃下热固成型。所成形状为螺旋状。
(3)配置不同分子量的聚β-羟基丁酸戊酸酯的氯仿溶液，分子量分别是15万、12万、9万、6万、3万。溶液质量体积浓度为0.1(g/ml)。加入抗炎症物质地塞米松，使其质量体积浓度为0.1(g/ml)。加入碘化钠质量体积浓度为0.1g/ml，加入抗再狭窄药物紫杉醇，使其质量体积浓度为0.1(g/ml)。
(4)把细丝放入(3)所配制的各种溶液中依次浸蘸0.001秒。每次浸蘸后凉干再进行下一次浸蘸。
实施例4(1)在有机溶液氯仿中加入用聚乳酸(分子量为10万)，配置成质量体积浓度为0.001(g/ml)的溶液，搅拌，使其充分溶解；溶液中加入紫杉醇，使药物摩尔体积浓度为0.0001(mol/ml)；再加入硫酸钡质量体积浓度为0.0001(g/ml)，充分搅拌；(2)将溶液倒在条形模具中，在0℃下让溶液挥发，成膜。通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成膜厚度为0.1mm。制成宽度为0.1mm的细丝。将高分子细丝缠绕于一定模具上，在40℃下热固12小时为螺旋状。
(3)分别配置乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的氯仿溶液。其单体比(乳酸∶羟基乙酸)依次为100∶0、70∶30、40∶60。分子量均为50万。溶液质量体积浓度为0.0001(g/ml)。加入抗炎症物质地塞米松，使其质量体积浓度为0.2(g/ml)。加入硫酸钡质量体积浓度为0.2g/ml，加入抗再狭窄药物紫杉醇，使其质量体积浓度为0.2(g/ml)。
(4)将(3)中悬浊液按10ml/cm2的比例依次喷涂倒(2)中的薄片上。每次喷涂完，凉干并在100℃下热处理0.小时再进行下依次喷涂。
实施例5(1)在有机溶液氯仿中加入用聚乳酸(分子量为10万)，配置成质量体积浓度为0.001(g/ml)的溶液，搅拌，使其充分溶解；溶液中加入紫杉醇，使药物摩尔体积浓度为0.0001(mol/ml)；再加入硫酸钡质量体积浓度为0.0001(g/ml)，充分搅拌；(2)将溶液倒在条形模具中，在0℃下让溶液挥发，成膜。通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成膜厚度为0.1mm。制成宽度为0.1mm的细丝。将高分子细丝缠绕于一定模具上，在40℃下热固12小时为螺旋状。
(3)分别配置乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的氯仿溶液。其单体比(乳酸∶羟基乙酸)(依次为50∶50、45∶55、40∶60、35∶65、30∶70。分子量均为5万。溶液质量体积浓度为0.0001(g/ml)。
(4)把细丝放入(3)所配制的各种溶液中依次浸蘸10秒。每次浸蘸后，凉干并在100℃下热处理0.1小时再进行下依次喷涂。
实施例6(1)有机溶液氯仿中加入乳酸和羟基乙酸的共聚物(分子量为30万)，配置成质量体积浓度为0.2(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。溶液中加入紫杉醇，使药物摩尔体积浓度为0.0001(mol/ml)。加入硫酸钡质量体积浓度为0.0001(g/ml)。充分搅拌(2)将溶液倒在条形模具中，在0℃下让溶液挥发，成膜。通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成膜厚度为0.1mm。制成宽度为0.1mm的细丝。将高分子细丝缠绕于一定模具上，在40℃下热固12小时为螺旋状。
(3)配置一系列溶液。10万分子量的聚乙二醇和壳聚糖别按下面比例溶于弱酸性的水中0∶100、80∶20、60∶40、80∶20。质量体积浓度为0.0001g/ml。溶液中加入普罗布考(Probucol)，使药物摩尔体积浓度为0.01(mol/ml)。加入碘海醇质量体积浓度为0.1(g/ml)。充分搅拌。
(4)把细丝放入(3)所配制的各种溶液中依次浸蘸20秒。每次浸蘸后凉干，再进行下一次浸蘸。
实施例7(1)有机溶液氯仿中加入乳酸和羟基乙酸的共聚物(分子量为30万)，配置成质量体积浓度为0.2(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。溶液中加入紫杉醇，使药物摩尔体积浓度为0.0001(mol/ml)。加入硫酸钡质量体积浓度为0.0001(g/ml)。充分搅拌(2)将溶液倒在条形模具中，在0℃下让溶液挥发，成膜。通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成膜厚度为0.1mm。制成宽度为0.1mm的细丝。将高分子细丝缠绕于一定模具上，在40℃下热固12小时为螺旋状。
(3)配置一系列溶液。0.2万分子量的聚乙二醇和壳聚糖别按下面比例溶于弱酸性的水中100∶0、80∶20、60∶40。质量体积浓度为0.0001(g/ml)。溶液中加入普罗布考(Probucol)，使药物摩尔体积浓度为0.2(g/ml)。加入碘海醇质量体积浓度为0.2(g/ml)。充分搅拌。
(4)把细丝放入(3)所配制的各种溶液中依次浸蘸20秒。每次浸蘸后凉干，再进行下一次浸蘸。
实施例8(1)有机溶液氯仿中加入聚β-羟基丁酸戊酸酯(分子量为50万)，配置成质量体积浓度为0.2(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。
(2)将溶液倒在条形模具中，在0℃下让溶液挥发，成膜。通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成膜厚度为0.1mm。制成宽度为0.1mm的细丝。将高分子细丝缠绕于一定模具上，在40℃下热固12小时为螺旋状。
(3)配置一系列溶液。10万分子量的聚乙二醇和明胶别按下面比例溶于水中50∶50、45∶55、40∶60、35∶65、30∶70。质量体积浓度为0.2(g/ml)。溶液中加入普罗布考(Probucol)，使药物摩尔体积浓度为0.01(mol/ml)。加入硫酸钡质量体积浓度为0.001(g/ml)。充分搅拌。
(4)将(3)中悬浊液按10ml/cm2的比例依次喷涂倒(2)中的薄片上。每次喷涂完，凉干并在50℃下热处理20小时再进行下依次喷涂。
实施例9(1)有机溶液氯仿中加入聚己内酯(分子量为50万)，配置成质量体积浓度为0.1(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。
(2)将溶液倒在条形模具中，在0℃下让溶液挥发，成膜。通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成膜厚度为0.1mm。制成宽度为0.1mm的细丝。将高分子细丝缠绕于一定模具上，在40℃下热固12小时为螺旋状。
(3)配置一系列溶液。10万分子量的聚乙二醇和胶原蛋白分别按下面比例溶于弱酸性的水中100∶0、90∶10、80∶20、70∶30。质量体积浓度为10g/ml。溶液中加入普罗布考(Probucol)，使药物摩尔体积浓度为0.01(mol/ml)。加入碘海醇质量体积浓度为0.1(g/ml)。充分搅拌。
(4)将(3)中悬浊液按10ml/cm2的比例依次喷涂倒(2)中的薄片上。每次喷涂完，凉干并在100℃下热处理10小时再进行下依次喷涂。
实施例10(1)有机溶液氯仿中加入聚己内酯(分子量为50万)，配置成质量体积浓度为0.1(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。
(2)将溶液倒在条形模具中，在0℃下让溶液挥发，成膜。通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成膜厚度为0.1mm。制成宽度为0.1mm的细丝。将高分子细丝缠绕于一定模具上，在40℃下热固12小时为螺旋状。
(3)配置一系列溶液。10万分子量的聚乙二醇和甲壳素分别按下面比例溶于弱酸性的水中100∶0、90∶10、80∶20、70∶30。质量体积浓度为10g/ml。溶液中加入普罗布考(Probucol)，使药物摩尔体积浓度为0.01(mol/ml)。加入碘海醇质量体积浓度为0.1(g/ml)。充分搅拌。
(4)将(3)中悬浊液按10ml/cm2的比例依次喷涂倒(2)中的薄片上。每次喷涂完，凉干并在100℃下热处理10小时再进行下依次喷涂。
权利要求
1.一种x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，该方法包括如下步骤进行1)支架主体的制备将带药物和显影剂的可降解高分子材料的细丝在模具上缠绕成支架或将药物、显影剂与可降解高分子材料混合加热挤出成支架；2)选用聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚己交酯、聚β-羟基丁酸戊酸酯或聚己内酯中的一种；选择3～10个不同的分子量的这种材料，最大的一个分子量为10～100万D/mol，各个分子量依次相差0.1～20万D/mol；将这几个不同分子量的材料分别溶于氯仿中，配成几份质量体积浓度为0.0001～0.2(g/ml)溶液，搅拌均匀；这几份溶液按其中所溶材料的分子量依次降低而依次排列；然后在这几份溶液中都加入抗肿瘤或抗增生药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入抗炎症药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入x射线下显影材料使其浓度为0～0.2(g/ml)，搅拌均匀，形成几份溶液或者悬浊液；3)将步骤2)中的几份溶液或悬浊液按0.00001～10ml/cm2的比例依次喷涂于步骤1)中制备的支架主体表面上，每次喷涂后在30～100℃热处理0～20小时或将步骤1)中制备的支架主体依次在步骤2)中配置的几份溶液或者悬浊液中浸蘸0.001～20秒，每次浸蘸后在30～100℃热处理0～20小时。
2.一种x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，该方法包括如下步骤进行1)支架主体的制备将带药物和显影剂的可降解高分子材料的细丝在模具上缠绕成支架或将药物、显影剂与可降解高分子材料混合加热挤出成支架；2)选择乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量为5～50万；其中选择3～5种乳酸单体的摩尔含量，摩尔含量最大为50％～100％，各个含量依次相差5％～20％；将不同乳酸单体摩尔含量的PLGA可降解高分子材料分别溶于氯仿中，配成几份质量体积浓度为0.0001～0.2(g/ml)溶液，搅拌均匀；这几份溶液按其中所溶PLGA的乳酸单体摩尔含量依次降低而依次排列；然后在这几份溶液中都加入抗肿瘤或抗增生药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入抗炎症药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入x射线下显影材料使其浓度为0～0.2(g/ml)，搅拌均匀，形成几份溶液或者悬浊液；3)将步骤2)中的几份溶液或悬浊液按0.00001～10ml/cm2的比例依次喷涂于步骤1)中制备的支架主体表面上，每次喷涂后在30～100℃热处理0～20小时或将步骤1)中制备的支架主体依次在步骤2)中配置的几份溶液或者悬浊液中浸蘸0.001～20秒，每次浸蘸后在30～100℃热处理0～20小时。
3.一种x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，该方法包括如下步骤进行1)支架主体的制备将带药物和显影剂的可降解高分子材料的细丝在模具上缠绕成支架或将药物、显影剂与可降解高分子材料混合加热挤出成支架；2)选择分子量为0.2～10万的聚乙二醇。从可降解天然高分子材料壳聚糖、甲壳素、胶原或明胶种选择一种；将聚乙二醇和选定可降解天然高分子材料按不同质量含量混合成3～5种混合材料；混合材料中所选用的聚乙二醇最大的质量含量为20％～100％，各个混合材料中聚乙二醇的含量依次相差5％～20％；分别将这几种共混材料溶于弱酸性水中，分别配成几种质量体积浓度为0.0001～0.2(g/ml)的溶液，搅拌均匀；这几份溶液按其中所溶的混合材料中聚乙二醇的质量含量依次降低而依次排列；然后在这几份溶液中都加入抗肿瘤或抗增生药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入抗炎症药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入x射线下显影材料使其浓度为0～0.2(g/ml)，搅拌均匀，形成几份溶液或者悬浊液；3)将步骤2)中的几份溶液或悬浊液按0.00001～10ml/cm2的比例依次喷涂于步骤1)中制备的支架主体表面上，每次喷涂后在30～100℃热处理0～20小时或将步骤1)中制备的支架主体依次在步骤2)中配置的几份溶液或者悬浊液中浸蘸0.001～20秒，每次浸蘸后在30～100℃热处理0～20小时。
全文摘要
x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，涉及一种生物可降解的、x射线下可视、抗感染、抗肿瘤、抗纤维化、抗结石的多层药物复合高分子材料胆管内支架的制备。本发明使用多种可降解高分子材料，将支架做成多层，其材料降解速度由管腔内到外依次加快。在降解过程中，由内向外逐层降解剥落。这样使新诱发的胆泥和胆石从支架上剥落下来，被排入肠道，而不形成大的胆石，从而可有效防止再狭窄和感染。
文档编号A61K9/00GK1586655SQ200410062260
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月2日 优先权日2004年7月2日
发明者崔福斋, 徐迎新, 孟波 申请人:清华大学, 中国人民解放军总医院
技术领域：
本发明涉及一种生物可降解的、x射线下可视、抗感染、抗肿瘤、抗纤维化、抗结石的多层药物复合高分子材料胆管内支架及其制备方法，属生物工程技术领域。
背景技术：
内支撑引流管在胆道外科中具有重要地位，其主要作用是使修复与重建后的胆管得到充分的减压和引流，有利于其愈合过程的正常进行。目前临床使用的胆管内支撑引流管和支架有两类一类是T形管或U形管，只能短期使用并且必须二次手术拔除；另一类记忆合金胆管内支架属永久性植入，只适用于恶性胆道梗阻。新近正在研究的可降解高分子支架有较好的生物相容性，并可最终在体内降解消失，不需要二次手术拔除，也避免病人长期带管生活的痛苦。已有几篇文献报道了可降解胆道支架。例如，Ginsberg G等报道了一种可降解胆道支架，但由于胆道感染和胆石的产生，支架内腔易被堵塞(GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY 58(5)777-784 NOV 2003)。
高分子支架材料可以方便地通过吸附接枝等手段携带缓释药物，达到防止再狭窄和感染的目的。国家专利“生物可降解的药物复合高分子支架材料的制备方法”(02104971.0)介绍了一种制备可降解高分子药物复合支架及其制备方法。通过携带显影剂，支架能在x射线下可视。由于聚乳酸等常用可降解高分子材料为自催化降解，表面比较稳定，与胆汁接触后，特别是病理性胆汁(胆道感染或胆结石患者胆汁)，表面如形成生物膜，容易在细菌及其它生化因素作用下使支架表面形成胆泥和胆石。
发明内容
本发明的目的是提出一种x射线下可视的多层药物复合可降解支架的制备方法，所制备的支架不仅具有生物相容性好、生物可降解、x射线下可视、复合药物等特点，而且支架表面不形成胆泥和胆石，可有效抗肿瘤、防止再狭窄和感染。
本发明是通过如下技术方案实现的一种x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，该方法包括如下步骤进行1)支架主体的制备将带药物和显影剂的可降解高分子材料的细丝在模具上缠绕成支架；2)选用聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚己交酯、聚β-羟基丁酸戊酸酯或聚己内酯中的一种；选择3～10个不同的分子量的这种材料，最大的一个分子量为10～100万D/mol，各个分子量依次相差0.1～20万D/mol；将这几个不同分子量的材料分别溶于氯仿中，配成几份质量体积浓度为0.0001～0.2(g/ml)溶液，搅拌均匀；这几份溶液按其中所溶材料的分子量依次降低而依次排列；然后在这几份溶液中都加入抗肿瘤或抗增生药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入抗炎症药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入x射线下显影材料使其浓度为0～0.2(g/ml)，搅拌均匀，形成几份溶液或者悬浊液；3)将步骤2)中的几份溶液或悬浊液按0.00001～10ml/cm2的比例依次喷涂于步骤1)中制备的支架主体表面上，每次喷涂后在30～100℃热处理0～20小时或将步骤1)中制备的支架主体依次在步骤2)中配置的几份溶液或者悬浊液中浸蘸0.001～20秒，每次浸蘸后在30～100℃热处理0～20小时。
实现本发明目的的另一种方法是一种x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，该方法包括如下步骤进行1)支架主体的制备将带药物和显影剂的可降解高分子材料的细丝在模具上缠绕成支架；2)选择乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量为5～50万；其中选择3～5种乳酸单体的摩尔含量，摩尔含量最大为50％～100％，各个含量依次相差5％～20％；将不同乳酸单体摩尔含量的PLGA可降解高分子材料分别溶于氯仿中，配成几份质量体积浓度为0.0001～0.2(g/ml)溶液，搅拌均匀；这几份溶液按其中所溶PLGA的乳酸单体摩尔含量依次降低而依次排列；然后在这几份溶液中都加入抗肿瘤或抗增生药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入抗炎症药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入x射线下显影材料使其浓度为0～0.2(g/ml)，搅拌均匀，形成几份溶液或者悬浊液；3)将步骤2)中的几份溶液或悬浊液按0.00001～10ml/cm2的比例依次喷涂于步骤1)中制备的支架主体表面上，每次喷涂后在30～100℃热处理0～20小时或将步骤1)中制备的支架主体依次在步骤2)中配置的几份溶液或者悬浊液中浸蘸0.001～20秒，每次浸蘸后在30～100℃热处理0～20小时。
实现本发明的目的还有一种方法一种x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，该方法包括如下步骤进行1)支架主体的制备将带药物和显影剂的可降解高分子材料的细丝在模具上缠绕成支架；2)选择分子量为0.2～10万的聚乙二醇。从可降解天然高分子材料壳聚糖、甲壳素、胶原或明胶种选择一种；将聚乙二醇和选定可降解天然高分子材料按不同质量含量混合成3～5种混合材料；混合材料中所选用的聚乙二醇最大的质量含量为20％～100％，各个混合材料中聚乙二醇的含量依次相差5％～20％；分别将这几种共混材料溶于弱酸性水中，分别配成几种质量体积浓度为0.0001～0.2(g/ml)的溶液，搅拌均匀；这几份溶液按其中所溶的混合材料中聚乙二醇的质量含量依次降低而依次排列；然后在这几份溶液中都加入抗肿瘤或抗增生药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入抗炎症药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入x射线下显影材料使其浓度为0～0.2(g/ml)，搅拌均匀，形成几份溶液或者悬浊液；3)将步骤2)中的几份溶液或悬浊液按0.00001～10ml/cm2的比例依次喷涂于步骤1)中制备的支架主体表面上，每次喷涂后在30～100℃热处理0～20小时或将步骤1)中制备的支架主体依次在步骤2)中配置的几份溶液或者悬浊液中浸蘸0.001～20秒，每次浸蘸后在30～100℃热处理0～20小时。
利用本发明所提供的方法制备的多层药物复合的可降解胆道支架，其材料降解速度由支架杆由内到外依次加快。在降解过程中，由内向外逐层降解剥落。这样使新诱发的胆泥和胆石从支架上剥落下来，被排入肠道，避免形成大的胆石。
具体实施例方式
本发明中的支架主体是按照在中国专利申请“生物可降解的药物复合高分子支架材料的制备方法”(02104971.0)中介绍的方法制作的。但是所用高分子材料不局限于聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物，也可选用聚己交酯、聚β-羟基丁酸戊酸酯或聚己内酯。
本发明使用多种可降解高分子材料，包括合成可降解高分子、天然可降解高分子、基因工程方法制备的可降解高分子材料。这些材料都是经过实验证明有较好的生物相容性。
下面介绍
具体实施例方式选择一系列可降解高分子，其降解速度由快到慢。其降解速度不同的原因可以为不同分子量，不同化学成分等。不同的分子量由高分子聚合条件和合成后预降解来实现。不同的化学成分由不同种类的可降解高分子及其共聚物、共混物来实现。制作步骤分为两步1)支架主体的制备将带药物和显影剂的可降解高分子材料的细丝在模具上缠绕成支架；2)选择一系列的高分子材料，选用的方法有以下几种a)采用聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚己交酯、聚β-羟基丁酸戊酸酯或聚己内酯中的一种，选择3～10个不同的分子量的这种材料，最大的一个分子量为10～100万D/mol，各个分子量依次相差0.1～20万D/mol。
b)选择乳酸和羟基乙酸的共聚物，选定材料的分子量为5～50万；选择3～5种乳酸单体摩尔含量，其最大为50％～100％，各个含量依次相差5％～20％；c)选择壳聚糖、甲壳素、胶原、明胶天然高分子中的一种，与分子量为0.2～10万聚乙二醇按不同比例混合，选择不同的聚乙二醇质量含量3～5种，最大为20％～100％，各个含量依次相差5％～20％。
3)将步骤2)中选取的一系列高分子配成溶液或者悬浊液，并加入药物和显影剂等将一系列可降解高分子材料溶于氯仿或水中，配成质量体积浓度为0.0001～0.2(g/ml)溶液。聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚己交酯、聚β-羟基丁酸戊酸酯或聚己内酯等可以选择氯仿作为溶液，壳聚糖、甲壳素、胶原、明胶和聚乙二醇可以溶于加入少量乙酸的水中。
然后加入抗肿瘤或抗增生药物使其浓度为0～0.20(g/ml)、加入抗炎症药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、加入x射线下显影材料使其浓度为0～0.20(g/ml)，搅拌均匀，形成溶液或者悬浊液。
药物包括抗炎症药物和抗肿瘤、抗增生药物，有抗炎症或抗肿瘤、抗增生功能的蛋白质、多肽和DNA。显影剂包括含钡显影剂和含碘显影剂。
4)将各种溶液或悬浊液按0.00001～10ml/cm2的比例依次喷涂于步骤1)中制备的支架主体表面上，每次喷涂后在30～100℃热处理0～20小时，再进行下一次喷涂。或将步骤1)中制备的支架主体依次在步骤3)中配置的溶液或者悬浊液中浸蘸0.001～20秒。然后取出，在30～100℃热处理0～20小时，再进行下一次浸蘸。
下面的实施例可进一步说明和理解本发明。
实施例1(1)氯仿中加入聚己内酯，配置成质量体积浓度为20％(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。所用PCL分子量为30万。溶液中加入紫杉特尔(Docetaxel)，使药物摩尔体积浓度为1(mol/ml)。充分搅拌。
(2)溶液倒入模具后在0℃下挥发。控制成膜厚度为0.4mm。制成宽度为2mm的薄片。将高分子薄片缠绕于一定模具上，在100℃下热固成型。所成形状为螺旋状。
(3)配置不同分子量的聚己内酯的氯仿溶液，分子量分别是100万、80万、60万。溶液质量体积浓度为0.0001(g/ml)。加入抗炎症物质地塞米松，使其质量体积浓度为0.2(g/ml)。加入碘化钠质量体积浓度为0.2g/ml，加入抗肿瘤药物紫杉醇，使其质量体积浓度为0.2(g/ml)。
(4)将(3)中悬浊液按0.00001ml/cm2的比例依次喷涂倒(2)中的薄片上。每次喷涂完，在30℃下热处理20小时再进行下依次喷涂。
实施例2(1)氯仿中加入聚己内酯，配置成质量体积浓度为20％(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。所用PCL分子量为30万。溶液中加入紫杉特尔(Docetaxel)，使药物摩尔体积浓度为1(mol/ml)。充分搅拌。
(2)溶液倒入模具后在0℃下挥发。控制成膜厚度为0.4mm。制成宽度为2mm的薄片。将高分子薄片缠绕于一定模具上，在100℃下热固成型。所成形状为螺旋状。
(3)配置不同分子量的聚乳酸的氯仿溶液，分子量分别是10万、9.9万、9.8万、9.7万、9.6万、9.5万、9.4万、9.3万、9.2万、9.1万。溶液质量体积浓度为0.2(g/ml)。
(4)将(3)中悬浊液按10ml/cm2的比例依次喷涂倒(2)中的薄片上。每次喷涂完，凉干并在100℃下热处理0.1小时再进行下依次喷涂。
实施例3(1)氯仿中加入聚乳酸，配置成质量体积浓度为20％(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。所用PCL分子量为30万。溶液中加入紫杉特尔(Docetaxel)，使药物摩尔体积浓度为1(mol/ml)。充分搅拌。
(2)溶液倒入模具后在0℃下挥发。控制成膜厚度为0.4mm。制成宽度为2mm的薄片。将高分子薄片缠绕于一定模具上，在100℃下热固成型。所成形状为螺旋状。
(3)配置不同分子量的聚β-羟基丁酸戊酸酯的氯仿溶液，分子量分别是15万、12万、9万、6万、3万。溶液质量体积浓度为0.1(g/ml)。加入抗炎症物质地塞米松，使其质量体积浓度为0.1(g/ml)。加入碘化钠质量体积浓度为0.1g/ml，加入抗再狭窄药物紫杉醇，使其质量体积浓度为0.1(g/ml)。
(4)把细丝放入(3)所配制的各种溶液中依次浸蘸0.001秒。每次浸蘸后凉干再进行下一次浸蘸。
实施例4(1)在有机溶液氯仿中加入用聚乳酸(分子量为10万)，配置成质量体积浓度为0.001(g/ml)的溶液，搅拌，使其充分溶解；溶液中加入紫杉醇，使药物摩尔体积浓度为0.0001(mol/ml)；再加入硫酸钡质量体积浓度为0.0001(g/ml)，充分搅拌；(2)将溶液倒在条形模具中，在0℃下让溶液挥发，成膜。通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成膜厚度为0.1mm。制成宽度为0.1mm的细丝。将高分子细丝缠绕于一定模具上，在40℃下热固12小时为螺旋状。
(3)分别配置乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的氯仿溶液。其单体比(乳酸∶羟基乙酸)依次为100∶0、70∶30、40∶60。分子量均为50万。溶液质量体积浓度为0.0001(g/ml)。加入抗炎症物质地塞米松，使其质量体积浓度为0.2(g/ml)。加入硫酸钡质量体积浓度为0.2g/ml，加入抗再狭窄药物紫杉醇，使其质量体积浓度为0.2(g/ml)。
(4)将(3)中悬浊液按10ml/cm2的比例依次喷涂倒(2)中的薄片上。每次喷涂完，凉干并在100℃下热处理0.小时再进行下依次喷涂。
实施例5(1)在有机溶液氯仿中加入用聚乳酸(分子量为10万)，配置成质量体积浓度为0.001(g/ml)的溶液，搅拌，使其充分溶解；溶液中加入紫杉醇，使药物摩尔体积浓度为0.0001(mol/ml)；再加入硫酸钡质量体积浓度为0.0001(g/ml)，充分搅拌；(2)将溶液倒在条形模具中，在0℃下让溶液挥发，成膜。通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成膜厚度为0.1mm。制成宽度为0.1mm的细丝。将高分子细丝缠绕于一定模具上，在40℃下热固12小时为螺旋状。
(3)分别配置乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的氯仿溶液。其单体比(乳酸∶羟基乙酸)(依次为50∶50、45∶55、40∶60、35∶65、30∶70。分子量均为5万。溶液质量体积浓度为0.0001(g/ml)。
(4)把细丝放入(3)所配制的各种溶液中依次浸蘸10秒。每次浸蘸后，凉干并在100℃下热处理0.1小时再进行下依次喷涂。
实施例6(1)有机溶液氯仿中加入乳酸和羟基乙酸的共聚物(分子量为30万)，配置成质量体积浓度为0.2(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。溶液中加入紫杉醇，使药物摩尔体积浓度为0.0001(mol/ml)。加入硫酸钡质量体积浓度为0.0001(g/ml)。充分搅拌(2)将溶液倒在条形模具中，在0℃下让溶液挥发，成膜。通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成膜厚度为0.1mm。制成宽度为0.1mm的细丝。将高分子细丝缠绕于一定模具上，在40℃下热固12小时为螺旋状。
(3)配置一系列溶液。10万分子量的聚乙二醇和壳聚糖别按下面比例溶于弱酸性的水中0∶100、80∶20、60∶40、80∶20。质量体积浓度为0.0001g/ml。溶液中加入普罗布考(Probucol)，使药物摩尔体积浓度为0.01(mol/ml)。加入碘海醇质量体积浓度为0.1(g/ml)。充分搅拌。
(4)把细丝放入(3)所配制的各种溶液中依次浸蘸20秒。每次浸蘸后凉干，再进行下一次浸蘸。
实施例7(1)有机溶液氯仿中加入乳酸和羟基乙酸的共聚物(分子量为30万)，配置成质量体积浓度为0.2(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。溶液中加入紫杉醇，使药物摩尔体积浓度为0.0001(mol/ml)。加入硫酸钡质量体积浓度为0.0001(g/ml)。充分搅拌(2)将溶液倒在条形模具中，在0℃下让溶液挥发，成膜。通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成膜厚度为0.1mm。制成宽度为0.1mm的细丝。将高分子细丝缠绕于一定模具上，在40℃下热固12小时为螺旋状。
(3)配置一系列溶液。0.2万分子量的聚乙二醇和壳聚糖别按下面比例溶于弱酸性的水中100∶0、80∶20、60∶40。质量体积浓度为0.0001(g/ml)。溶液中加入普罗布考(Probucol)，使药物摩尔体积浓度为0.2(g/ml)。加入碘海醇质量体积浓度为0.2(g/ml)。充分搅拌。
(4)把细丝放入(3)所配制的各种溶液中依次浸蘸20秒。每次浸蘸后凉干，再进行下一次浸蘸。
实施例8(1)有机溶液氯仿中加入聚β-羟基丁酸戊酸酯(分子量为50万)，配置成质量体积浓度为0.2(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。
(2)将溶液倒在条形模具中，在0℃下让溶液挥发，成膜。通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成膜厚度为0.1mm。制成宽度为0.1mm的细丝。将高分子细丝缠绕于一定模具上，在40℃下热固12小时为螺旋状。
(3)配置一系列溶液。10万分子量的聚乙二醇和明胶别按下面比例溶于水中50∶50、45∶55、40∶60、35∶65、30∶70。质量体积浓度为0.2(g/ml)。溶液中加入普罗布考(Probucol)，使药物摩尔体积浓度为0.01(mol/ml)。加入硫酸钡质量体积浓度为0.001(g/ml)。充分搅拌。
(4)将(3)中悬浊液按10ml/cm2的比例依次喷涂倒(2)中的薄片上。每次喷涂完，凉干并在50℃下热处理20小时再进行下依次喷涂。
实施例9(1)有机溶液氯仿中加入聚己内酯(分子量为50万)，配置成质量体积浓度为0.1(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。
(2)将溶液倒在条形模具中，在0℃下让溶液挥发，成膜。通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成膜厚度为0.1mm。制成宽度为0.1mm的细丝。将高分子细丝缠绕于一定模具上，在40℃下热固12小时为螺旋状。
(3)配置一系列溶液。10万分子量的聚乙二醇和胶原蛋白分别按下面比例溶于弱酸性的水中100∶0、90∶10、80∶20、70∶30。质量体积浓度为10g/ml。溶液中加入普罗布考(Probucol)，使药物摩尔体积浓度为0.01(mol/ml)。加入碘海醇质量体积浓度为0.1(g/ml)。充分搅拌。
(4)将(3)中悬浊液按10ml/cm2的比例依次喷涂倒(2)中的薄片上。每次喷涂完，凉干并在100℃下热处理10小时再进行下依次喷涂。
实施例10(1)有机溶液氯仿中加入聚己内酯(分子量为50万)，配置成质量体积浓度为0.1(g/ml)的溶液，搅拌，充分溶解。
(2)将溶液倒在条形模具中，在0℃下让溶液挥发，成膜。通过控制浇注溶液的量控制膜的厚度，成膜厚度为0.1mm。制成宽度为0.1mm的细丝。将高分子细丝缠绕于一定模具上，在40℃下热固12小时为螺旋状。
(3)配置一系列溶液。10万分子量的聚乙二醇和甲壳素分别按下面比例溶于弱酸性的水中100∶0、90∶10、80∶20、70∶30。质量体积浓度为10g/ml。溶液中加入普罗布考(Probucol)，使药物摩尔体积浓度为0.01(mol/ml)。加入碘海醇质量体积浓度为0.1(g/ml)。充分搅拌。
(4)将(3)中悬浊液按10ml/cm2的比例依次喷涂倒(2)中的薄片上。每次喷涂完，凉干并在100℃下热处理10小时再进行下依次喷涂。
权利要求
1.一种x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，该方法包括如下步骤进行1)支架主体的制备将带药物和显影剂的可降解高分子材料的细丝在模具上缠绕成支架或将药物、显影剂与可降解高分子材料混合加热挤出成支架；2)选用聚乳酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物、聚己交酯、聚β-羟基丁酸戊酸酯或聚己内酯中的一种；选择3～10个不同的分子量的这种材料，最大的一个分子量为10～100万D/mol，各个分子量依次相差0.1～20万D/mol；将这几个不同分子量的材料分别溶于氯仿中，配成几份质量体积浓度为0.0001～0.2(g/ml)溶液，搅拌均匀；这几份溶液按其中所溶材料的分子量依次降低而依次排列；然后在这几份溶液中都加入抗肿瘤或抗增生药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入抗炎症药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入x射线下显影材料使其浓度为0～0.2(g/ml)，搅拌均匀，形成几份溶液或者悬浊液；3)将步骤2)中的几份溶液或悬浊液按0.00001～10ml/cm2的比例依次喷涂于步骤1)中制备的支架主体表面上，每次喷涂后在30～100℃热处理0～20小时或将步骤1)中制备的支架主体依次在步骤2)中配置的几份溶液或者悬浊液中浸蘸0.001～20秒，每次浸蘸后在30～100℃热处理0～20小时。
2.一种x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，该方法包括如下步骤进行1)支架主体的制备将带药物和显影剂的可降解高分子材料的细丝在模具上缠绕成支架或将药物、显影剂与可降解高分子材料混合加热挤出成支架；2)选择乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量为5～50万；其中选择3～5种乳酸单体的摩尔含量，摩尔含量最大为50％～100％，各个含量依次相差5％～20％；将不同乳酸单体摩尔含量的PLGA可降解高分子材料分别溶于氯仿中，配成几份质量体积浓度为0.0001～0.2(g/ml)溶液，搅拌均匀；这几份溶液按其中所溶PLGA的乳酸单体摩尔含量依次降低而依次排列；然后在这几份溶液中都加入抗肿瘤或抗增生药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入抗炎症药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入x射线下显影材料使其浓度为0～0.2(g/ml)，搅拌均匀，形成几份溶液或者悬浊液；3)将步骤2)中的几份溶液或悬浊液按0.00001～10ml/cm2的比例依次喷涂于步骤1)中制备的支架主体表面上，每次喷涂后在30～100℃热处理0～20小时或将步骤1)中制备的支架主体依次在步骤2)中配置的几份溶液或者悬浊液中浸蘸0.001～20秒，每次浸蘸后在30～100℃热处理0～20小时。
3.一种x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，该方法包括如下步骤进行1)支架主体的制备将带药物和显影剂的可降解高分子材料的细丝在模具上缠绕成支架或将药物、显影剂与可降解高分子材料混合加热挤出成支架；2)选择分子量为0.2～10万的聚乙二醇。从可降解天然高分子材料壳聚糖、甲壳素、胶原或明胶种选择一种；将聚乙二醇和选定可降解天然高分子材料按不同质量含量混合成3～5种混合材料；混合材料中所选用的聚乙二醇最大的质量含量为20％～100％，各个混合材料中聚乙二醇的含量依次相差5％～20％；分别将这几种共混材料溶于弱酸性水中，分别配成几种质量体积浓度为0.0001～0.2(g/ml)的溶液，搅拌均匀；这几份溶液按其中所溶的混合材料中聚乙二醇的质量含量依次降低而依次排列；然后在这几份溶液中都加入抗肿瘤或抗增生药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入抗炎症药物使其浓度为0～0.2(g/ml)、都加入x射线下显影材料使其浓度为0～0.2(g/ml)，搅拌均匀，形成几份溶液或者悬浊液；3)将步骤2)中的几份溶液或悬浊液按0.00001～10ml/cm2的比例依次喷涂于步骤1)中制备的支架主体表面上，每次喷涂后在30～100℃热处理0～20小时或将步骤1)中制备的支架主体依次在步骤2)中配置的几份溶液或者悬浊液中浸蘸0.001～20秒，每次浸蘸后在30～100℃热处理0～20小时。
全文摘要
x射线下可视的多层药物复合可降解胆道支架的制备方法，涉及一种生物可降解的、x射线下可视、抗感染、抗肿瘤、抗纤维化、抗结石的多层药物复合高分子材料胆管内支架的制备。本发明使用多种可降解高分子材料，将支架做成多层，其材料降解速度由管腔内到外依次加快。在降解过程中，由内向外逐层降解剥落。这样使新诱发的胆泥和胆石从支架上剥落下来，被排入肠道，而不形成大的胆石，从而可有效防止再狭窄和感染。
文档编号A61K9/00GK1586655SQ200410062260
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月2日 优先权日2004年7月2日
发明者崔福斋, 徐迎新, 孟波 申请人:清华大学, 中国人民解放军总医院
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