一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物及其制备方法
专利名称：一种治疗类风湿性关节炎的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药来源的药物组合物、其制备方法、用途和包含该药物组合物的药物。确切而言，本发明涉及一种治疗类风湿性关节炎的中药。
背景技术：
类风湿性关节炎(RA)是一种以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病，具有反复发作，至残率高等特点；为常见病、多发病之一。在我国患病率为0.34％-1.46％；病残率约占患病者的20％-50％。由于类风湿性关节炎确切的病因尚不清楚，因此，医学界对该病尚无有效的治疗方法，处于只能诊断而无特异性药物治疗的现状，大多数病人仍摆脱不了持续疼痛，功能丧失，甚至危及生命的痛苦。因此，对该病的研究已成为世界医学攻关项目之一。
关于类风湿性关节炎的发病机理，现代医学普遍认为与免疫功能有关，T细胞尤其是Ts细胞功能失调在关节的进行性破坏中起着重要的作用，故西医治疗多采用抑制CD4细胞的方法，如胸导管引流、对淋巴细胞进行照射，用头孢霉素、抗TNFα抗体等免疫抑制疗法。这些治疗虽然取得了一些乐观的结果，但疗效并不十分可靠，常有发烧、头痛及血流动力学紊乱等副作用，且由于费用昂贵，大多数国内患者不能接受。
中医将类风湿性关节炎归属于痹证，除辨证论治，随证遣方外，在新药成药研究方面主要有两种趋势一是遵从《素问·痹论》“风、寒、湿三气杂至为痹”的传统理论，用祛风散寒除湿的药物组方，药性温燥，只适用于极少数属于风寒湿证的患者，且不宜长期服用，如枉痹冲剂等；二是从辨病的角度出发，寻找类似西药的中药，如雷公藤制剂、马钱子制剂等，这类药物虽然有一定疗效，但毒性显著，常因较严重的肝肾损害而不得不终止治疗，且有失中医特色。
从临床实际考察不难看出类风湿性关节炎患者以“湿热居多”，然而目前临床上尚未见有与加减木防己汤组方相近、用以治疗类风湿性关节炎湿热阻络证的中药新药。因此对叶天士治疗湿热痹的经典方加减木防己法进行研究，开发一种性偏寒凉，具有清利湿热、凉血通络作用的中药新药，以治疗类风湿性关节炎多见的湿热阻络证具有重要的临床意义及学术价值。
综上所述，本发明的目的在于开发一种针对类风湿性关节炎湿热瘀阻证，以清利湿热、活血祛风、消肿止痛为主要功能的中药新药，以弥补类风湿性关节炎临床药物之不足，从而提高类风湿性关节炎的临床疗效。
发明内容
确切而言，本发明提供1、中药来源的药物组合物，由防己10-20重量份、赤芍5-15重量份、薏苡仁5-15重量份、当归3-9重量份、秦艽3-9重量份、川牛膝2-8重量份、木瓜2-8重量份、青风藤3-9重量份制成；2、根据第1项的药物组合物，由防己15重量份、赤芍10重量份、薏苡仁10重量份、当归6重量份、秦艽6重量份、川牛膝5重量份、木瓜5重量份、青风藤6重量份制成；3、中药来源的药物组合物，由防己10-20重量份、薏苡仁5-15重量份、当归3-9重量份、秦艽3-9重量份、川牛膝2-8重量份、青风藤3-9重量份的醇提取物和赤芍5-15重量份、木瓜2-8重量份的水提取物组成；4、根据第3项的药物组合物，由防己15重量份、薏苡仁10重量份、当归6重量份、秦艽6重量份、川牛膝5重量份、青风藤6重量份的醇提取物和赤芍10重量份、木瓜5重量份的水提取物组成；5、如第1或2项所述药物组合物的制备方法，取防己、薏苡仁、当归、秦艽、川牛膝、青风藤制备醇提取物，取赤芍、木瓜制备水提取物，再将二者提取物混合；6、根据第5项的制备方法，取防己、薏苡仁、当归、秦艽、川牛膝、青风藤加70％乙醇回流提取，回流液静置，滤过，滤液备用；取赤芍、木瓜加水煎煮，煎液静置，滤过，滤液浓缩，冷却至室温，加乙醇适量使溶液含醇达70％，0-5℃静置，滤过，滤液与防己等的醇回流液合并，回收乙醇，浓缩，减压干燥；7、如第1至4项任意一项所述药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗类风湿性关节炎；8、治疗类风湿性关节炎的药物，包含如第1至4项任意一项所述药物组合物作为活性成分和药学上可接受的载体；9、根据第8项的药物，它是颗粒剂；10、如第9项所述药物颗粒剂的制备方法，将如第1至4项任意一项所述药物组合物粉碎成细粉，加入糊精、甜菊素混匀，乙醇制粒，烘干，整粒，制得颗粒剂。
本发明由八味药组成。方中以防己为君，防己苦、辛寒，入膀胱、肺、脾、肾经，有三大功效一则清利湿热，如《本草求真》载“防己，辛苦大寒，性险而健，善走下行，长于除湿、通窍、利道，能泻下焦血分湿热”。二则祛风止痛，味辛、入肺，即可疏散风邪，又可通痹止痛。三则利水消肿，如《医林纂要》载防己“功专行水决渎，以达于下”，可借以治疗湿热痹之关节肿胀。方以薏苡仁、赤芍为臣药。其中薏苡仁甘淡、微寒，归脾肺肾胃经，清热利湿，除痹舒筋，消痈排脓，助防己清利湿热、消肿除痹。如《神农本草经》载薏苡仁“主筋急拘筋，不可屈伸；风湿痹”。臣药赤芍，苦、微寒，入肝经，长于清血分实热，以清热凉血，散瘀消肿止痛，助防己以治疗湿热由经入络，混处络脉，血瘀阻络之证。
方中木瓜、秦艽、青风藤与当归、牛膝共为佐药，其中木瓜、秦艽、青风藤为一组木瓜微酸、性温，入肝经，舒筋活络，为久风顽痹，筋脉拘急之要药。如《本草经正》载木瓜酸能走筋，故专入肝益筋走血，配薏苡仁去湿舒筋作用倍增。秦艽苦辛微寒，入胃、肝、胆经，祛风胜湿，清利湿热，活络通痹。《本草正义》载“秦艽既能外行于关节，亦能内达于下焦，故宣通诸府，引导湿热直走二阴而出”。青风滕苦平，入肝、脾经，祛风湿，止痹痛，通经活络，利水消肿，《本草纲目》用“治风湿流注，历节鹤膝，麻痹瘙痒”。这三味药木瓜长于舒筋；秦艽长于祛风；青风藤长于止痛，共佐防己、薏苡仁，宣利湿热，通痹止痛。佐药中当归、牛膝为另一组当归甘辛温，入肝、心、脾经，养血活血，通络止痛，是叶天士治疗湿热痹从经入络，“湿热混处血络之中”宣通营络，参以奇经之治的首选药。牛膝苦、酸平，入肝肾经，活血祛瘀，《本草正义》认为牛膝“味苦甘，气味甘凉，主手足血热痹痿，血躁拘挛”。这两位药佐赤芍以活血通络，剔除血络之瘀滞。
从全方整体看，本方防己为君，清利湿热，利水消肿，祛风止痛，以宣利痹阻经络关节之湿热。以薏苡仁、赤芍为臣，经、络并治，气血并举，即薏苡仁走气分，清热利湿，除痹舒筋，助防己以宣利经脉之湿热；赤芍入血分，凉血清热，散瘀消肿，助防己攻逐湿热由经入络，痹阻络脉之瘀热。方以五味药分两组为佐木瓜、秦艽、青风藤为一组，走气入经，助臣药薏苡仁以宣利湿热，祛风止痛；当归、牛膝为一组，入血走络，助臣药赤芍以攻逐血分经络之瘀滞。全方宣利湿热，又经、络、气、血并治，共奏清热利湿，活血祛风，消肿止痛之功效，用于类风湿性关节炎湿热瘀阻证，症见关节肿胀疼痛，或关节肿胀而热，或关节刺痛，屈伸不利，晨僵，肢体沉重。
药效学研究根据本发明的功能主治，药效学研究采用了免疫性关节炎模型、炎症模型、发热模型、急性血瘀模型、扭体法、热板法、二硝基氟苯法、碳廓清法、免疫器官重量法等方法，对本发明的主要药效进行了研究。
1、本发明对大鼠免疫性关节炎模型的影响试验采用大鼠Freund’s佐剂关节炎模型及治疗给药和预防给药的方法，分别观察本发明3.2、6.3、12.6g生药/Kg(分别相当于成人用量的3.5、7.0、14倍)对模型的影响。治疗给药于注射佐剂后第15天，灌胃给予本发明；预防给药于注射佐剂后第8天，灌胃给予本发明。结果显示两种给药方法的各剂量组大鼠右后足踝关节周长均明显小于模型对照组(P＜0.01)，两前足重量指数亦明显小于模型对照组(P＜0.05)。说明本发明治疗给药、预防给药均能降低模型大鼠关节的肿胀，改善全身症状。
2、本发明对炎症的影响试验采用大鼠蛋清性足肿胀模型，小鼠耳廓肿胀模型及棉球肉芽肿模型。结果显示(1)本发明给药后1小时始，可使大鼠踝关节周长明显小于模型对照组(P＜0.01)，其作用可维持4小时之久。(2)本发明能够明显抑制小鼠耳廓肿胀程度(P＜0.05)。本发明能够减少因炎性刺激引起的组织增生，使棉球肉芽组织的重量明显小于模型对照组(P＜0.01)。
3、本发明对疼痛的影响扭体法结果显示本发明可明显减少小鼠因疼痛而出现的扭体次数(P＜0.05)；热板法结果显示给药1小时始，小鼠痛阈明显提高(P＜0.01)，作用可维持5小时之久。
4、本发明对免疫功能的影响试验结果显示本发明能够明显降低因迟发性超敏反应而引起的小鼠耳廓肿胀程度(P＜0.01)；明显抑制网状内皮系统的吞噬功能，使血液中碳廓清速度减慢(P＜0.01)；明显降低免疫器官胸腺的重量系数(P＜0.05)；明显减少白细胞介素-2(P＜0.05)；明显降低溶血素的浓度；对脾脏重量无明显影响。
5、本发明对解热的影响试验于家兔耳缘静脉注射三联菌苗，待家兔体温升高后分组、给药，结果显示本发明给药1小时始，可明显降低三联菌苗发热模型家兔的体(P＜0.05)，其作用可维持3小时。
6、本发明对急性血瘀模型大鼠血流变学的影响试验采用肾上腺素加冷冻制造大鼠急性血瘀模型，结果显示本发明6.3g生药/Kg可明显降低200S-1、30S-1、1S-1时的全血粘度(P＜0.05，P＜0.01)，提高红细胞最大变形指数(P＜0.05)；3.2g生药/Kg组可明显降低血浆粘度(P＜0.05)。
综上所述，本发明具有减轻免疫性关节炎模型动物的关节肿胀及全身症状，抑制炎症的肿胀、增生，抑制免疫功能，具有镇痛、解热，改善血液流变性的作用，从而为临床治疗类风湿关节炎，缓解关节疼痛、肿胀、屈伸不利等提供了试验依据。
毒理研究1、急性毒性试验本发明灌胃给予小鼠最大容积40ml/kg，给药1次，观察7天，未见死亡，口服最大耐受量达135g生药/Kg，相当于临床用药量的150倍。
2、长期毒性试验根据本发明临床用量、给药途径、疗程以及药效学研究所用剂量，给大鼠分别灌胃给药45g生药/Kg、27g生药/Kg、9g生药/Kg，分别相当临床用药的50倍、30倍、10倍，连续给药6个月，并分别进行了各项指标的检测。结果显示给药期间大鼠生长良好，活动正常，进食、饮水、排泄均未见明显异常，体重增长与对照组无明显差异；血液学、血清生化学各项指标均未见病理性改变；尸体解剖大鼠心、肝、脾、肺、肾、甲状腺、胸腺、肾上腺、胃、睾丸、子宫的脏器系数均未见明显异常；上述脏器及肠、前列腺、卵巢、脑的组织切片检查均未发现病理变化。说明本发明在所用剂量和所用时间内无明显毒性反应，为临床研究安全用药提供了依据。
研究结果表明，本发明的生产工艺稳定，药物质量可控。本发明对大鼠佐剂关节炎模型影响实验结果显示该药对大鼠炎性肿胀具有良好的治疗作用，能有效地减轻其肿胀程度，具有明显的抗免疫性炎症作用；对急性炎症影响的实验结果显示该药可以降低大鼠的足肿胀及小鼠的耳廓肿胀，减少炎性渗出，具有良好的抗急性炎症作用；对炎性组织增生的影响的实验结果显示该药可以减少因棉球刺激而引起的组织增生、使肉芽组织重量降低，具有良好的抗炎性增生作用；对疼痛影响的实验结果显示该药能够减少因疼痛而出现的扭体次数，提高小鼠痛阈，具有明显的镇痛作用；对免疫功能影响的实验显示该药能够使迟发性过敏反应的肿胀减轻，使溶血素浓度降低，使腹腔吞噬细胞的功能降低，减少白细胞介素-2的生成，具有抑制免疫功能的作用；解热作用实验结果表明该药能够使发热模型家兔的体温降低，具有良好的解热作用。
药效学研究结果表明本发明具有消肿、抗炎、镇痛、解热，以及减轻组织增生，抑制免疫功能等作用，从而为该药临床研究提供了试验依据。
急性毒性试验与长期毒性试验研究结果表明该药物毒性较低，治疗剂量安全范围大，六个月长期给药对实验大鼠的生长、血液、生化指标及脏器均无明显毒性，能够保证临床研究用药的安全性。
本发明源于清代叶天士《临证指南医案》的“仿仲景木防己法”，是治疗湿热痹的经验方。从1995开始，季绍良教授和张文选教授即对本方进行了前期的临床观察。到目前为止的临床研究可分为三个阶段。
1、传统煎剂治疗类风湿性关节炎的临床观察用本发明原方，以传统煎剂，在北京中医药大学专家门诊部观察类风湿性关节炎湿热瘀阻患者20例，观察结果显示该方对类风湿性关节炎患者的关节疼痛、关节肿胀、晨僵、关节活动度等有良好的疗效。从而为本发明开发研究奠定了基础。
2、制剂工艺确定后的临床观察本发明药学研究过程中，在制剂工艺初步确定之后，为观察该制剂工艺的科学性与有效性，课题组选择典型的类风湿性关节炎活动期患者11例进行了临床观察，结果显示该制剂对类风湿性关节炎患者的晨僵、关节疼痛、关节肿胀、关节活动度等症状和指标有良好的改善作用。从而为制剂工艺的确定提供了临床依据。
3、本发明治疗类风湿性关节炎30例临床观察为了观察本发明治疗类风湿性关节炎的疗效和不良反应，将50例患者随机分为治疗组和对照组。治疗组30例，服本发明，每天2次，每次10g；对照组20例，服昆明山海棠片，每天3次，每次0.5g/2片。2个月为1个疗程，连续使用1个疗程。观察治疗后的临床疗效及不良反应。结果显示对照组显效6例(30％)，进步9例(45％)，有效3例(15％)，无效2例(10％)，总有效率90％；治疗组显效16例(53.3％)，进步11例(36.7％)，有效2例(6.7％)，无效1例(3.03％)，总有效率96.7％。两组治疗前后临床症状、体征及血沉(ESR)、类风湿因子(RF)的变化，经统计学处理，差异均有显著性(P＜0.01)。其中晨僵、关节肿胀数、ESR治疗前后差值两组间比较，有显著或非常显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。试验结果表明症状体征等指标整体改善本发明比昆明山海棠片疗效为优；特别在改善晨僵、关节肿胀、血沉方面与对照组比较有更显著的疗效。不良反应对照组发生11例次(55％)，治疗组发生1例次(3.3％)。从而说明本发明治疗类风湿性关节炎不仅疗效好，而且不良反应少，是一种安全性高、可供长期服用的药物。
1999年6月～2002年6月，我们用本发明治疗类风湿性关节炎(RA)30例，并以昆明山海棠片为对照，观察了本发明的临床疗效，现报告如下1.临床资料1.1观察对象共观察50例，50例均系北京中医药大学专家门诊部门诊患者，所有病例均符合1987年美国风湿病协会(ARA)的RA诊断标准，确诊为RA，病情处于活动期。病例选择时排除下列病例18岁以下或65岁以上者；妊娠或哺乳期妇女；RA晚期畸形、残废、丧失劳动力者；合并严重心血管、脑血管、肝、肾和造血系统原发性疾病者；1个月内曾使用免疫抑制剂、非甾体类抗炎剂者；3个月内使用激素者。中医诊断、辨证依据中华人民共和国卫生部发布的《中药新药临床研究指导原则》(1993版)中规定的标准，辨证为湿热瘀阻证。
1.2一般资料50例患者以3∶2比例随机分为两组治疗组30例，其中男8例，女22例；年龄18-61岁，平均40.7±6.2岁；病程6个月-15年，平均5.7±4.0年；早期患者9例，中期患者18例，晚期患者3例。对照组20例，其中男6例，女14例；年龄19～62岁，平均41.2±6.8岁；病程6个月～12年，平均5.6±3.9年；早期患者6例，中期患者12例，晚期患者2例。两组间性别、年龄、病程、分期，经统计学处理，差异无显著性，具有可比性(P＜0.05)。
2.治疗与观察方法2.1治疗方法治疗组口服本发明(中日友好医院制剂室生产)，每日2次，每次1包(10g)。
对照组口服昆明山海棠片(规格0.25g/片，昆明云健制药有限公司)，每日3次，每次2片。2个月为一个疗程，两组均治疗1个疗程。
2.2观察指标及方法治疗前后对两组患者进行下列指标观察晨僵时间(分钟)、双手平均握力(mmHg)、关节压痛数、关节肿胀数、休息痛(分钟)、血沉(ESR)、类风湿因子(RF)定量。其中休息痛采用10分法。
每项指针的改善程度按公式计算(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100％；血沉的计算按(治疗前值-治疗后值)/(治疗前值-正常值)×100％。对以上7项指标的有效率相加除以7，得出整体改善率。
2.3统计学方法临床总体疗效比较用Ridit分析；治疗前后及组间比较用t检验。
3.结果3.1疗效评价标准(1)显效整体改善率≥75％。
(2)进步整体改善率≥50％。
(3)有效整体改善率≥30％。
(4)无效整体改善率＜30％。
注主要症状、体征是指关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间(分钟)、双手平均握力(mmHg)、休息痛(分钟)等5项；主要实验室指标是指血沉(ESR)、类风湿因子(RF)定量2项。整体改善率是指以上7项指标的整体改善率，即[(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100％]相加后求其平均值。其中血沉按(治疗前值-治疗后值)/(治疗前值-正常值)×100％计算。
3.2两组临床疗效比较两组均完成2个月的治疗，结果显示对照组显效6例(30％)，进步9例(45％)，有效3例(15％)，无效2例(10％)，总有效率90％；治疗组显效16例(53.3％)，进步11例(36.7％)，有效2例(6.7％)，无效1例(3.03％)，总有效率96.7％。
3.3两组治疗前后各项指标检测结果比较两组各项指标自身前后比较差异均有显著性(P＜0.01)。其中，晨僵、关节肿胀数、ESR两组比较差异有显著性(P＜0.05，P＜0.01)，说明虽然两种药物对RA均有效，但在改善晨僵、关节肿胀、血沉方面治疗组明显优于对照组。
3.4不良反应对照组发生11例次(55％)，其中胃肠道反应4例次(3.3％)，心慌2例次，口干、口渴2例次，头眩晕、头痛3例次。治疗组发生胃肠道反应1例次(3.3％)。上述不良反应经对症处理后，均完成了2个月的治疗。
4.讨论本发明由防己、赤芍、薏苡仁、当归、秦艽、川牛膝、木瓜、青风藤组成。具有清利湿热、活血祛风、消肿止痛的功能。从30例类风湿性关节炎患者临床观察疗效来看，该药在改善关节肿胀方面有显著疗效，这可能与处方中防己、薏苡仁的利水湿、消肿胀作用有关。对晨僵的改善也明显有效，则可能与木瓜有关。木瓜微酸入肝经，有舒筋展筋的特殊作用，是解除筋脉拘急，治疗晨僵的关键药。另外，对关节疼痛自身对照显示有显著疗效的原因，可能与当归、青风藤等药有关，青风藤公认有止痛作用，而当归是《医宗金鉴》治疗湿热关节疼痛的良方—当归拈痛汤的君药。
30例类风湿性关节炎临床观察表明类风湿性关节炎活动期患者普遍舌红或绛，苔黄偏腻，病机以湿热深入血分、血络瘀阻为主。本发明具有清利湿热、活血祛风、消肿止痛的作用，是治疗这类类风湿性关节炎患者的对证之方。
类风湿性关节炎为慢性难治性疾病，需坚持长期治疗，本发明中8味药均平和无毒，本次临床观察也证明该药与有明显毒副作用的山海棠片比较，不良反应低，安全性高，是一种安全有效、可供长期服用的药物。
具体实施例方式
下列实施例仅供阐述发明，决不限制之。
实施例1防己15克、赤芍10克、薏苡仁10克、当归6克、秦艽6克、川牛膝5克、木瓜5克、青风藤6克。
取防己、薏苡仁、当归、秦艽、川牛膝、青风藤6味药材，加70％乙醇8倍量回流提取3次，每次1.5h，合并回流液，静置，滤过，滤液备用。取赤芍、木瓜2味药材，加水8倍量煎煮3次，每次1h，合并煎液，静置，滤过。滤液浓缩至相对密度1.15(50℃测)，放至室温，加乙醇适量使溶液含醇达70％，0-5℃静置24h，滤过，滤液与防己等6味药材的醇回流液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30-1.32的清膏(热测)，85℃减压干燥，干膏粉碎成80目细粉，加入糊精、甜菊素混匀，乙醇制粒，50℃烘干，整粒，制得颗粒1000g。分装，每袋10g，即得。
实施例2防己10克、赤芍5克、薏苡仁5克、当归3克、秦艽3克、川牛膝2克、木瓜2克、青风藤3克。
制法同实施例1。
实施例3防己20克、赤芍15克、薏苡仁15克、当归9克、秦艽9克、川牛膝8克、木瓜8克、青风藤9克。
制法同实施例1。
权利要求
1.中药来源的药物组合物，由防己10-20重量份、赤芍5-15重量份、薏苡仁5-15重量份、当归3-9重量份、秦艽3-9重量份、川牛膝2-8重量份、木瓜2-8重量份、青风藤3-9重量份制成。
2.根据权利要求1的药物组合物，由防己15重量份、赤芍10重量份、薏苡仁10重量份、当归6重量份、秦艽6重量份、川牛膝5重量份、木瓜5重量份、青风藤6重量份制成。
3.中药来源的药物组合物，由防己10-20重量份、薏苡仁5-15重量份、当归3-9重量份、秦艽3-9重量份、川牛膝2-8重量份、青风藤3-9重量份的醇提取物和赤芍5-15重量份、木瓜2-8重量份的水提取物组成。
4.根据权利要求3的药物组合物，由防己15重量份、薏苡仁10重量份、当归6重量份、秦艽6重量份、川牛膝5重量份、青风藤6重量份的醇提取物和赤芍10重量份、木瓜5重量份的水提取物组成。
5.如权利要求1或2所述药物组合物的制备方法，取防己、薏苡仁、当归、秦艽、川牛膝、青风藤制备醇提取物，取赤芍、木瓜制备水提取物，再将二者提取物混合。
6.根据权利要求5的制备方法，取防己、薏苡仁、当归、秦艽、川牛膝、青风藤加70％乙醇回流提取，回流液静置，滤过，滤液备用；取赤芍、木瓜加水煎煮，煎液静置，滤过，滤液浓缩，冷却至室温，加乙醇适量使溶液含醇达70％，0-5℃静置，滤过，滤液与防己等的醇回流液合并，回收乙醇，浓缩，减压干燥。
7.如权利要求1至4任意一项所述药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗类风湿性关节炎。
8.治疗类风湿性关节炎的药物，包含如权利要求1至4任意一项所述药物组合物作为活性成分和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8的药物，它是颗粒剂。
10.如权利要求9所述药物颗粒剂的制备方法，将如权利要求1至4任意一项所述药物组合物粉碎成细粉，加入糊精、甜菊素混匀，乙醇制粒，烘干，整粒，制得颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及中药来源的药物组合物、其制备方法、用途和药物。确切而言，本发明涉及一种治疗类风湿性关节炎的中药。
文档编号A61P19/00GK1714856SQ20041006252
公开日2006年1月4日 申请日期2004年7月1日 优先权日2004年7月1日
发明者孔繁智 申请人:贵州联盛药业有限公司
技术领域：
本发明涉及中药来源的药物组合物、其制备方法、用途和包含该药物组合物的药物。确切而言，本发明涉及一种治疗类风湿性关节炎的中药。
背景技术：
类风湿性关节炎(RA)是一种以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病，具有反复发作，至残率高等特点；为常见病、多发病之一。在我国患病率为0.34％-1.46％；病残率约占患病者的20％-50％。由于类风湿性关节炎确切的病因尚不清楚，因此，医学界对该病尚无有效的治疗方法，处于只能诊断而无特异性药物治疗的现状，大多数病人仍摆脱不了持续疼痛，功能丧失，甚至危及生命的痛苦。因此，对该病的研究已成为世界医学攻关项目之一。
关于类风湿性关节炎的发病机理，现代医学普遍认为与免疫功能有关，T细胞尤其是Ts细胞功能失调在关节的进行性破坏中起着重要的作用，故西医治疗多采用抑制CD4细胞的方法，如胸导管引流、对淋巴细胞进行照射，用头孢霉素、抗TNFα抗体等免疫抑制疗法。这些治疗虽然取得了一些乐观的结果，但疗效并不十分可靠，常有发烧、头痛及血流动力学紊乱等副作用，且由于费用昂贵，大多数国内患者不能接受。
中医将类风湿性关节炎归属于痹证，除辨证论治，随证遣方外，在新药成药研究方面主要有两种趋势一是遵从《素问·痹论》“风、寒、湿三气杂至为痹”的传统理论，用祛风散寒除湿的药物组方，药性温燥，只适用于极少数属于风寒湿证的患者，且不宜长期服用，如枉痹冲剂等；二是从辨病的角度出发，寻找类似西药的中药，如雷公藤制剂、马钱子制剂等，这类药物虽然有一定疗效，但毒性显著，常因较严重的肝肾损害而不得不终止治疗，且有失中医特色。
从临床实际考察不难看出类风湿性关节炎患者以“湿热居多”，然而目前临床上尚未见有与加减木防己汤组方相近、用以治疗类风湿性关节炎湿热阻络证的中药新药。因此对叶天士治疗湿热痹的经典方加减木防己法进行研究，开发一种性偏寒凉，具有清利湿热、凉血通络作用的中药新药，以治疗类风湿性关节炎多见的湿热阻络证具有重要的临床意义及学术价值。
综上所述，本发明的目的在于开发一种针对类风湿性关节炎湿热瘀阻证，以清利湿热、活血祛风、消肿止痛为主要功能的中药新药，以弥补类风湿性关节炎临床药物之不足，从而提高类风湿性关节炎的临床疗效。
发明内容
确切而言，本发明提供1、中药来源的药物组合物，由防己10-20重量份、赤芍5-15重量份、薏苡仁5-15重量份、当归3-9重量份、秦艽3-9重量份、川牛膝2-8重量份、木瓜2-8重量份、青风藤3-9重量份制成；2、根据第1项的药物组合物，由防己15重量份、赤芍10重量份、薏苡仁10重量份、当归6重量份、秦艽6重量份、川牛膝5重量份、木瓜5重量份、青风藤6重量份制成；3、中药来源的药物组合物，由防己10-20重量份、薏苡仁5-15重量份、当归3-9重量份、秦艽3-9重量份、川牛膝2-8重量份、青风藤3-9重量份的醇提取物和赤芍5-15重量份、木瓜2-8重量份的水提取物组成；4、根据第3项的药物组合物，由防己15重量份、薏苡仁10重量份、当归6重量份、秦艽6重量份、川牛膝5重量份、青风藤6重量份的醇提取物和赤芍10重量份、木瓜5重量份的水提取物组成；5、如第1或2项所述药物组合物的制备方法，取防己、薏苡仁、当归、秦艽、川牛膝、青风藤制备醇提取物，取赤芍、木瓜制备水提取物，再将二者提取物混合；6、根据第5项的制备方法，取防己、薏苡仁、当归、秦艽、川牛膝、青风藤加70％乙醇回流提取，回流液静置，滤过，滤液备用；取赤芍、木瓜加水煎煮，煎液静置，滤过，滤液浓缩，冷却至室温，加乙醇适量使溶液含醇达70％，0-5℃静置，滤过，滤液与防己等的醇回流液合并，回收乙醇，浓缩，减压干燥；7、如第1至4项任意一项所述药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗类风湿性关节炎；8、治疗类风湿性关节炎的药物，包含如第1至4项任意一项所述药物组合物作为活性成分和药学上可接受的载体；9、根据第8项的药物，它是颗粒剂；10、如第9项所述药物颗粒剂的制备方法，将如第1至4项任意一项所述药物组合物粉碎成细粉，加入糊精、甜菊素混匀，乙醇制粒，烘干，整粒，制得颗粒剂。
本发明由八味药组成。方中以防己为君，防己苦、辛寒，入膀胱、肺、脾、肾经，有三大功效一则清利湿热，如《本草求真》载“防己，辛苦大寒，性险而健，善走下行，长于除湿、通窍、利道，能泻下焦血分湿热”。二则祛风止痛，味辛、入肺，即可疏散风邪，又可通痹止痛。三则利水消肿，如《医林纂要》载防己“功专行水决渎，以达于下”，可借以治疗湿热痹之关节肿胀。方以薏苡仁、赤芍为臣药。其中薏苡仁甘淡、微寒，归脾肺肾胃经，清热利湿，除痹舒筋，消痈排脓，助防己清利湿热、消肿除痹。如《神农本草经》载薏苡仁“主筋急拘筋，不可屈伸；风湿痹”。臣药赤芍，苦、微寒，入肝经，长于清血分实热，以清热凉血，散瘀消肿止痛，助防己以治疗湿热由经入络，混处络脉，血瘀阻络之证。
方中木瓜、秦艽、青风藤与当归、牛膝共为佐药，其中木瓜、秦艽、青风藤为一组木瓜微酸、性温，入肝经，舒筋活络，为久风顽痹，筋脉拘急之要药。如《本草经正》载木瓜酸能走筋，故专入肝益筋走血，配薏苡仁去湿舒筋作用倍增。秦艽苦辛微寒，入胃、肝、胆经，祛风胜湿，清利湿热，活络通痹。《本草正义》载“秦艽既能外行于关节，亦能内达于下焦，故宣通诸府，引导湿热直走二阴而出”。青风滕苦平，入肝、脾经，祛风湿，止痹痛，通经活络，利水消肿，《本草纲目》用“治风湿流注，历节鹤膝，麻痹瘙痒”。这三味药木瓜长于舒筋；秦艽长于祛风；青风藤长于止痛，共佐防己、薏苡仁，宣利湿热，通痹止痛。佐药中当归、牛膝为另一组当归甘辛温，入肝、心、脾经，养血活血，通络止痛，是叶天士治疗湿热痹从经入络，“湿热混处血络之中”宣通营络，参以奇经之治的首选药。牛膝苦、酸平，入肝肾经，活血祛瘀，《本草正义》认为牛膝“味苦甘，气味甘凉，主手足血热痹痿，血躁拘挛”。这两位药佐赤芍以活血通络，剔除血络之瘀滞。
从全方整体看，本方防己为君，清利湿热，利水消肿，祛风止痛，以宣利痹阻经络关节之湿热。以薏苡仁、赤芍为臣，经、络并治，气血并举，即薏苡仁走气分，清热利湿，除痹舒筋，助防己以宣利经脉之湿热；赤芍入血分，凉血清热，散瘀消肿，助防己攻逐湿热由经入络，痹阻络脉之瘀热。方以五味药分两组为佐木瓜、秦艽、青风藤为一组，走气入经，助臣药薏苡仁以宣利湿热，祛风止痛；当归、牛膝为一组，入血走络，助臣药赤芍以攻逐血分经络之瘀滞。全方宣利湿热，又经、络、气、血并治，共奏清热利湿，活血祛风，消肿止痛之功效，用于类风湿性关节炎湿热瘀阻证，症见关节肿胀疼痛，或关节肿胀而热，或关节刺痛，屈伸不利，晨僵，肢体沉重。
药效学研究根据本发明的功能主治，药效学研究采用了免疫性关节炎模型、炎症模型、发热模型、急性血瘀模型、扭体法、热板法、二硝基氟苯法、碳廓清法、免疫器官重量法等方法，对本发明的主要药效进行了研究。
1、本发明对大鼠免疫性关节炎模型的影响试验采用大鼠Freund’s佐剂关节炎模型及治疗给药和预防给药的方法，分别观察本发明3.2、6.3、12.6g生药/Kg(分别相当于成人用量的3.5、7.0、14倍)对模型的影响。治疗给药于注射佐剂后第15天，灌胃给予本发明；预防给药于注射佐剂后第8天，灌胃给予本发明。结果显示两种给药方法的各剂量组大鼠右后足踝关节周长均明显小于模型对照组(P＜0.01)，两前足重量指数亦明显小于模型对照组(P＜0.05)。说明本发明治疗给药、预防给药均能降低模型大鼠关节的肿胀，改善全身症状。
2、本发明对炎症的影响试验采用大鼠蛋清性足肿胀模型，小鼠耳廓肿胀模型及棉球肉芽肿模型。结果显示(1)本发明给药后1小时始，可使大鼠踝关节周长明显小于模型对照组(P＜0.01)，其作用可维持4小时之久。(2)本发明能够明显抑制小鼠耳廓肿胀程度(P＜0.05)。本发明能够减少因炎性刺激引起的组织增生，使棉球肉芽组织的重量明显小于模型对照组(P＜0.01)。
3、本发明对疼痛的影响扭体法结果显示本发明可明显减少小鼠因疼痛而出现的扭体次数(P＜0.05)；热板法结果显示给药1小时始，小鼠痛阈明显提高(P＜0.01)，作用可维持5小时之久。
4、本发明对免疫功能的影响试验结果显示本发明能够明显降低因迟发性超敏反应而引起的小鼠耳廓肿胀程度(P＜0.01)；明显抑制网状内皮系统的吞噬功能，使血液中碳廓清速度减慢(P＜0.01)；明显降低免疫器官胸腺的重量系数(P＜0.05)；明显减少白细胞介素-2(P＜0.05)；明显降低溶血素的浓度；对脾脏重量无明显影响。
5、本发明对解热的影响试验于家兔耳缘静脉注射三联菌苗，待家兔体温升高后分组、给药，结果显示本发明给药1小时始，可明显降低三联菌苗发热模型家兔的体(P＜0.05)，其作用可维持3小时。
6、本发明对急性血瘀模型大鼠血流变学的影响试验采用肾上腺素加冷冻制造大鼠急性血瘀模型，结果显示本发明6.3g生药/Kg可明显降低200S-1、30S-1、1S-1时的全血粘度(P＜0.05，P＜0.01)，提高红细胞最大变形指数(P＜0.05)；3.2g生药/Kg组可明显降低血浆粘度(P＜0.05)。
综上所述，本发明具有减轻免疫性关节炎模型动物的关节肿胀及全身症状，抑制炎症的肿胀、增生，抑制免疫功能，具有镇痛、解热，改善血液流变性的作用，从而为临床治疗类风湿关节炎，缓解关节疼痛、肿胀、屈伸不利等提供了试验依据。
毒理研究1、急性毒性试验本发明灌胃给予小鼠最大容积40ml/kg，给药1次，观察7天，未见死亡，口服最大耐受量达135g生药/Kg，相当于临床用药量的150倍。
2、长期毒性试验根据本发明临床用量、给药途径、疗程以及药效学研究所用剂量，给大鼠分别灌胃给药45g生药/Kg、27g生药/Kg、9g生药/Kg，分别相当临床用药的50倍、30倍、10倍，连续给药6个月，并分别进行了各项指标的检测。结果显示给药期间大鼠生长良好，活动正常，进食、饮水、排泄均未见明显异常，体重增长与对照组无明显差异；血液学、血清生化学各项指标均未见病理性改变；尸体解剖大鼠心、肝、脾、肺、肾、甲状腺、胸腺、肾上腺、胃、睾丸、子宫的脏器系数均未见明显异常；上述脏器及肠、前列腺、卵巢、脑的组织切片检查均未发现病理变化。说明本发明在所用剂量和所用时间内无明显毒性反应，为临床研究安全用药提供了依据。
研究结果表明，本发明的生产工艺稳定，药物质量可控。本发明对大鼠佐剂关节炎模型影响实验结果显示该药对大鼠炎性肿胀具有良好的治疗作用，能有效地减轻其肿胀程度，具有明显的抗免疫性炎症作用；对急性炎症影响的实验结果显示该药可以降低大鼠的足肿胀及小鼠的耳廓肿胀，减少炎性渗出，具有良好的抗急性炎症作用；对炎性组织增生的影响的实验结果显示该药可以减少因棉球刺激而引起的组织增生、使肉芽组织重量降低，具有良好的抗炎性增生作用；对疼痛影响的实验结果显示该药能够减少因疼痛而出现的扭体次数，提高小鼠痛阈，具有明显的镇痛作用；对免疫功能影响的实验显示该药能够使迟发性过敏反应的肿胀减轻，使溶血素浓度降低，使腹腔吞噬细胞的功能降低，减少白细胞介素-2的生成，具有抑制免疫功能的作用；解热作用实验结果表明该药能够使发热模型家兔的体温降低，具有良好的解热作用。
药效学研究结果表明本发明具有消肿、抗炎、镇痛、解热，以及减轻组织增生，抑制免疫功能等作用，从而为该药临床研究提供了试验依据。
急性毒性试验与长期毒性试验研究结果表明该药物毒性较低，治疗剂量安全范围大，六个月长期给药对实验大鼠的生长、血液、生化指标及脏器均无明显毒性，能够保证临床研究用药的安全性。
本发明源于清代叶天士《临证指南医案》的“仿仲景木防己法”，是治疗湿热痹的经验方。从1995开始，季绍良教授和张文选教授即对本方进行了前期的临床观察。到目前为止的临床研究可分为三个阶段。
1、传统煎剂治疗类风湿性关节炎的临床观察用本发明原方，以传统煎剂，在北京中医药大学专家门诊部观察类风湿性关节炎湿热瘀阻患者20例，观察结果显示该方对类风湿性关节炎患者的关节疼痛、关节肿胀、晨僵、关节活动度等有良好的疗效。从而为本发明开发研究奠定了基础。
2、制剂工艺确定后的临床观察本发明药学研究过程中，在制剂工艺初步确定之后，为观察该制剂工艺的科学性与有效性，课题组选择典型的类风湿性关节炎活动期患者11例进行了临床观察，结果显示该制剂对类风湿性关节炎患者的晨僵、关节疼痛、关节肿胀、关节活动度等症状和指标有良好的改善作用。从而为制剂工艺的确定提供了临床依据。
3、本发明治疗类风湿性关节炎30例临床观察为了观察本发明治疗类风湿性关节炎的疗效和不良反应，将50例患者随机分为治疗组和对照组。治疗组30例，服本发明，每天2次，每次10g；对照组20例，服昆明山海棠片，每天3次，每次0.5g/2片。2个月为1个疗程，连续使用1个疗程。观察治疗后的临床疗效及不良反应。结果显示对照组显效6例(30％)，进步9例(45％)，有效3例(15％)，无效2例(10％)，总有效率90％；治疗组显效16例(53.3％)，进步11例(36.7％)，有效2例(6.7％)，无效1例(3.03％)，总有效率96.7％。两组治疗前后临床症状、体征及血沉(ESR)、类风湿因子(RF)的变化，经统计学处理，差异均有显著性(P＜0.01)。其中晨僵、关节肿胀数、ESR治疗前后差值两组间比较，有显著或非常显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。试验结果表明症状体征等指标整体改善本发明比昆明山海棠片疗效为优；特别在改善晨僵、关节肿胀、血沉方面与对照组比较有更显著的疗效。不良反应对照组发生11例次(55％)，治疗组发生1例次(3.3％)。从而说明本发明治疗类风湿性关节炎不仅疗效好，而且不良反应少，是一种安全性高、可供长期服用的药物。
1999年6月～2002年6月，我们用本发明治疗类风湿性关节炎(RA)30例，并以昆明山海棠片为对照，观察了本发明的临床疗效，现报告如下1.临床资料1.1观察对象共观察50例，50例均系北京中医药大学专家门诊部门诊患者，所有病例均符合1987年美国风湿病协会(ARA)的RA诊断标准，确诊为RA，病情处于活动期。病例选择时排除下列病例18岁以下或65岁以上者；妊娠或哺乳期妇女；RA晚期畸形、残废、丧失劳动力者；合并严重心血管、脑血管、肝、肾和造血系统原发性疾病者；1个月内曾使用免疫抑制剂、非甾体类抗炎剂者；3个月内使用激素者。中医诊断、辨证依据中华人民共和国卫生部发布的《中药新药临床研究指导原则》(1993版)中规定的标准，辨证为湿热瘀阻证。
1.2一般资料50例患者以3∶2比例随机分为两组治疗组30例，其中男8例，女22例；年龄18-61岁，平均40.7±6.2岁；病程6个月-15年，平均5.7±4.0年；早期患者9例，中期患者18例，晚期患者3例。对照组20例，其中男6例，女14例；年龄19～62岁，平均41.2±6.8岁；病程6个月～12年，平均5.6±3.9年；早期患者6例，中期患者12例，晚期患者2例。两组间性别、年龄、病程、分期，经统计学处理，差异无显著性，具有可比性(P＜0.05)。
2.治疗与观察方法2.1治疗方法治疗组口服本发明(中日友好医院制剂室生产)，每日2次，每次1包(10g)。
对照组口服昆明山海棠片(规格0.25g/片，昆明云健制药有限公司)，每日3次，每次2片。2个月为一个疗程，两组均治疗1个疗程。
2.2观察指标及方法治疗前后对两组患者进行下列指标观察晨僵时间(分钟)、双手平均握力(mmHg)、关节压痛数、关节肿胀数、休息痛(分钟)、血沉(ESR)、类风湿因子(RF)定量。其中休息痛采用10分法。
每项指针的改善程度按公式计算(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100％；血沉的计算按(治疗前值-治疗后值)/(治疗前值-正常值)×100％。对以上7项指标的有效率相加除以7，得出整体改善率。
2.3统计学方法临床总体疗效比较用Ridit分析；治疗前后及组间比较用t检验。
3.结果3.1疗效评价标准(1)显效整体改善率≥75％。
(2)进步整体改善率≥50％。
(3)有效整体改善率≥30％。
(4)无效整体改善率＜30％。
注主要症状、体征是指关节压痛数、关节肿胀数、晨僵时间(分钟)、双手平均握力(mmHg)、休息痛(分钟)等5项；主要实验室指标是指血沉(ESR)、类风湿因子(RF)定量2项。整体改善率是指以上7项指标的整体改善率，即[(治疗前值-治疗后值)/治疗前值×100％]相加后求其平均值。其中血沉按(治疗前值-治疗后值)/(治疗前值-正常值)×100％计算。
3.2两组临床疗效比较两组均完成2个月的治疗，结果显示对照组显效6例(30％)，进步9例(45％)，有效3例(15％)，无效2例(10％)，总有效率90％；治疗组显效16例(53.3％)，进步11例(36.7％)，有效2例(6.7％)，无效1例(3.03％)，总有效率96.7％。
3.3两组治疗前后各项指标检测结果比较两组各项指标自身前后比较差异均有显著性(P＜0.01)。其中，晨僵、关节肿胀数、ESR两组比较差异有显著性(P＜0.05，P＜0.01)，说明虽然两种药物对RA均有效，但在改善晨僵、关节肿胀、血沉方面治疗组明显优于对照组。
3.4不良反应对照组发生11例次(55％)，其中胃肠道反应4例次(3.3％)，心慌2例次，口干、口渴2例次，头眩晕、头痛3例次。治疗组发生胃肠道反应1例次(3.3％)。上述不良反应经对症处理后，均完成了2个月的治疗。
4.讨论本发明由防己、赤芍、薏苡仁、当归、秦艽、川牛膝、木瓜、青风藤组成。具有清利湿热、活血祛风、消肿止痛的功能。从30例类风湿性关节炎患者临床观察疗效来看，该药在改善关节肿胀方面有显著疗效，这可能与处方中防己、薏苡仁的利水湿、消肿胀作用有关。对晨僵的改善也明显有效，则可能与木瓜有关。木瓜微酸入肝经，有舒筋展筋的特殊作用，是解除筋脉拘急，治疗晨僵的关键药。另外，对关节疼痛自身对照显示有显著疗效的原因，可能与当归、青风藤等药有关，青风藤公认有止痛作用，而当归是《医宗金鉴》治疗湿热关节疼痛的良方—当归拈痛汤的君药。
30例类风湿性关节炎临床观察表明类风湿性关节炎活动期患者普遍舌红或绛，苔黄偏腻，病机以湿热深入血分、血络瘀阻为主。本发明具有清利湿热、活血祛风、消肿止痛的作用，是治疗这类类风湿性关节炎患者的对证之方。
类风湿性关节炎为慢性难治性疾病，需坚持长期治疗，本发明中8味药均平和无毒，本次临床观察也证明该药与有明显毒副作用的山海棠片比较，不良反应低，安全性高，是一种安全有效、可供长期服用的药物。
具体实施例方式
下列实施例仅供阐述发明，决不限制之。
实施例1防己15克、赤芍10克、薏苡仁10克、当归6克、秦艽6克、川牛膝5克、木瓜5克、青风藤6克。
取防己、薏苡仁、当归、秦艽、川牛膝、青风藤6味药材，加70％乙醇8倍量回流提取3次，每次1.5h，合并回流液，静置，滤过，滤液备用。取赤芍、木瓜2味药材，加水8倍量煎煮3次，每次1h，合并煎液，静置，滤过。滤液浓缩至相对密度1.15(50℃测)，放至室温，加乙醇适量使溶液含醇达70％，0-5℃静置24h，滤过，滤液与防己等6味药材的醇回流液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30-1.32的清膏(热测)，85℃减压干燥，干膏粉碎成80目细粉，加入糊精、甜菊素混匀，乙醇制粒，50℃烘干，整粒，制得颗粒1000g。分装，每袋10g，即得。
实施例2防己10克、赤芍5克、薏苡仁5克、当归3克、秦艽3克、川牛膝2克、木瓜2克、青风藤3克。
制法同实施例1。
实施例3防己20克、赤芍15克、薏苡仁15克、当归9克、秦艽9克、川牛膝8克、木瓜8克、青风藤9克。
制法同实施例1。
权利要求
1.中药来源的药物组合物，由防己10-20重量份、赤芍5-15重量份、薏苡仁5-15重量份、当归3-9重量份、秦艽3-9重量份、川牛膝2-8重量份、木瓜2-8重量份、青风藤3-9重量份制成。
2.根据权利要求1的药物组合物，由防己15重量份、赤芍10重量份、薏苡仁10重量份、当归6重量份、秦艽6重量份、川牛膝5重量份、木瓜5重量份、青风藤6重量份制成。
3.中药来源的药物组合物，由防己10-20重量份、薏苡仁5-15重量份、当归3-9重量份、秦艽3-9重量份、川牛膝2-8重量份、青风藤3-9重量份的醇提取物和赤芍5-15重量份、木瓜2-8重量份的水提取物组成。
4.根据权利要求3的药物组合物，由防己15重量份、薏苡仁10重量份、当归6重量份、秦艽6重量份、川牛膝5重量份、青风藤6重量份的醇提取物和赤芍10重量份、木瓜5重量份的水提取物组成。
5.如权利要求1或2所述药物组合物的制备方法，取防己、薏苡仁、当归、秦艽、川牛膝、青风藤制备醇提取物，取赤芍、木瓜制备水提取物，再将二者提取物混合。
6.根据权利要求5的制备方法，取防己、薏苡仁、当归、秦艽、川牛膝、青风藤加70％乙醇回流提取，回流液静置，滤过，滤液备用；取赤芍、木瓜加水煎煮，煎液静置，滤过，滤液浓缩，冷却至室温，加乙醇适量使溶液含醇达70％，0-5℃静置，滤过，滤液与防己等的醇回流液合并，回收乙醇，浓缩，减压干燥。
7.如权利要求1至4任意一项所述药物组合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗类风湿性关节炎。
8.治疗类风湿性关节炎的药物，包含如权利要求1至4任意一项所述药物组合物作为活性成分和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8的药物，它是颗粒剂。
10.如权利要求9所述药物颗粒剂的制备方法，将如权利要求1至4任意一项所述药物组合物粉碎成细粉，加入糊精、甜菊素混匀，乙醇制粒，烘干，整粒，制得颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及中药来源的药物组合物、其制备方法、用途和药物。确切而言，本发明涉及一种治疗类风湿性关节炎的中药。
文档编号A61P19/00GK1714856SQ20041006252
公开日2006年1月4日 申请日期2004年7月1日 优先权日2004年7月1日
发明者孔繁智 申请人:贵州联盛药业有限公司
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