环维黄杨星d的制剂的制作方法
专利名称：环维黄杨星d的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中成药制剂。
背景技术：
心脑血管疾病是常见病、多发病，所有的患者都需要采用药物治疗。本申请人从天然植物黄杨木中提取出的有效成分——黄杨宁(含环维黄杨星70％左右)，经20多年大量临床证明，黄杨宁在抗心肌缺血、降低心肌耗氧量、提高心肌缺氧能力、改善冠脉循环、缩小心肌梗塞范围、增强心肌收缩力、防止心律失常等方面取得了一定的疗效，且毒副作用小，它通常制成片剂用于临床，其药效较慢，有效率较低。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，提出一种药效快，有效率高的从黄杨宁中经分离纯化而得到的环维黄杨星D的制剂。
本发明的技术解决方案一种环维黄杨星D的注射剂，其特征在于将环维黄杨星D用酸调pH值为5-6，并超声溶解，然后加入注射用水稀释，再加入适量葡萄糖或氯化钠即制得环维黄杨星D注射液。
酸选用盐酸、冰醋酸。
一种环维黄杨星D的分散片，其特征在于用环维黄杨星D和药用赋形剂按常规方法制得。
环维黄杨星D是通过下述方法纯化而成a.以黄杨木为原料，将它粉碎成木屑状；b.将木屑状黄杨木用酒精和氨水湿润并搅拌均匀，使它们的pH值＞7；或者，将木屑状黄杨木用酒精和氨水浸泡，使它们的pH值＞7，然后过滤去除浸泡液；c.将湿润搅拌或浸泡后的木屑状黄杨木浸泡在环己烷中，然后滤取环己烷并浓缩回收环己烷，得稀状膏体再放置结晶；d.滤取上述结晶体用丙酮洗涤即得黄杨宁；e.将上述黄杨宁用流动相溶解，该流动相的组成和体积百分比为
氯仿和/或正己烷为99.9-99.96％，三乙胺为0.04-0.1％；或者，该流动相由氯仿、正己烷、甲醇和三乙胺组成，它们之间的配比为氯仿∶正己烷∶甲醇∶三乙胺＝1∶0.8-2∶0.3-0.8∶0.01-0.03，然后泵入制备柱中进行分离纯化，分段收集再浓缩、结晶、烘干即得高纯度的环维黄杨星D。
湿润或浸泡木屑状黄杨木的酒精和氨水，其酒精选用浓度为75％以上的酒精，氨水选用浓氨水，它们的pH为9以上。
酒精选用浓度最佳为95％的酒精。
由氯仿、正己烷、甲醇和三乙胺组成的流动相，它们之间的配比为氯仿∶正己烷∶甲醇∶三乙胺＝4∶4∶2∶0.08。
分离纯化工序中的制备柱为硅胶柱。
步骤c中，回收的环己烷应反复套用；木屑状黄杨木浸泡在环己烷中的时间为2小时以上，须多次浸泡，直至环己烷中检查无生物碱。
黄杨木作为药用，早在李时珍的本草纲目第三十六卷木部三中就有药用记载称其“气味苦，平，无毒。主治夫人难产，，入达生散中用。又主暑月生疥，捣烂涂之。”环维黄杨星D是小叶黄杨Buxus microphylla Sieb.etZucc.var.sinica Rehd.et Wils。本发明依照中药现代化的要求，采用HPLC(高效液相色谱)制备柱技术，从黄杨宁中提纯了单体环维黄杨星D(含量在90％以上)。高纯度的环维黄扬星D制成的制剂不仅在国内极具生命力，还有望进入国际市场，同时也符合美国FDA的要求。环维黄杨星D的提纯采用了高效制备液相色谱这一当今最先进的纯化技术，适应了中药西制的要求，为中药进入国际市场打下了良好的基础。本发明随着新剂型的不断涌现，中药现代化的不断深入，将高纯度的环维黄杨星D制成环维黄杨星D葡萄糖注射液和环维黄杨星D氯化钠注射液(100ml∶6mg)后，药剂直接通过静脉注入人体，起效快，能迅速达到病灶，缓解症状，避免首过效应，作用迅速，特别适用于抢救危重病人。本发明也可制成分散片，它比普通片剂服用方便，可化水便于老年人或幼儿服用，吸收快、生物利用度高，也可当普通片剂吞服。分散片又有便于携带、运输的优点。
具体实施例方式
本发明的环维黄杨星D的纯化方法如下1、以黄杨木为原料，将它粉碎成木屑状。
2、将木屑状黄杨木用酒精和氨水湿润并搅拌均匀，使它们的pH值为碱性。或者，也可将木屑状黄杨木用酒精和氨水浸泡，使它们的pH值为碱性，然后过滤去除浸泡液。所述酒精最好选用浓度为75％以上的酒精，最佳为95％的酒精，氨水最好选用浓氨水，所述pH值最佳为9。
3、将湿润搅拌或浸泡后的木屑状黄杨木浸泡在环己烷中，然后滤取环己烷并浓缩回收环己烷，得稀状膏体再放置结晶。
4、滤取上述结晶体用丙酮洗涤即得黄杨宁(它含环维黄杨星D约40-70％左右)。
5、将上述黄杨宁用流动相溶解，该流动相的组成和体积百分比为氯仿和/或正己烷为99.9-99.96％，三乙胺为0.04-0.1％。
或者，该流动相也可由氯仿、正己烷、甲醇和三乙胺组成，它们之间的配比为氯仿∶正己烷∶甲醇∶三乙胺＝1∶0.8-2∶0.3-0.8∶0.01-0.03，它们的最佳配比＝4∶4∶2∶0.08。然后泵入制备柱中进行分离纯化，分段收集再浓缩、结晶、烘干即得含量为90％以上高纯度的环维黄杨星D。
本发明分离纯化工序中的制备柱应为硅胶柱。
本发明在上述步骤3中，回收的环己烷可反复套用，木屑状黄杨木浸泡在环己烷中的时间为2小时以上，须多次浸泡，直至环己烷中检查无生物碱。
实施例取300kg的黄杨木木屑，然后加入30kg的酒精和氨水的混合液，将它们搅拌均匀，调pH值为7.5，加入酒精的目的是为了破坏黄杨木的细胞结构，以便溶媒能渗透进黄杨细胞。将搅拌后的黄杨木浸泡在200kg的环己烷中，静置过夜，然后滤除黄杨木木屑，而将过滤的环己烷液进行浓缩、回收，浓缩后的稀状膏体放置结晶，回收的环己烷可反复套用。滤取上述结晶用丙酮洗涤即得约30g黄杨宁。配制流动相，可选用氯仿99.9ml和三乙胺0.1ml配制100ml的流动相，也可选用正己烷99.95ml和0.05ml的三乙胺配制成100ml的流动相，或用50ml氯仿、49.91ml的正己烷和0.09ml的三乙胺配制成100ml的流动相，或用35ml氯仿、50ml正己烷、14.3ml甲醇和0.7ml的三乙胺配制成100ml的流动相，最佳配比为取40ml氯仿、40ml正己烷、19.2ml甲醇和0.8ml三乙胺配制成100ml的流动相。
将上述30g黄杨宁用配制好的100ml流动相进行溶解，然后用高压泵泵入硅胶柱中进行分离纯化，分段收集并检测环维黄杨星D的含量，合并90％以上的部分，最后经浓缩、结晶、烘干可得约5g左右的环维黄杨星D。
最佳实施例在300kg黄杨木木屑中加入95％的酒精和浓氨水混合液30kg，搅拌均匀，调它们的pH值为9。其它步骤不变，可得中间体黄杨宁约150g，最终得到环维黄杨星D可为45g左右。
环维黄杨星D的提纯方法色谱条件仪器Waters泵；色谱柱制备硅胶柱。流动相正己烷、氯仿、甲醇、三乙胺。进样，采样，收集。将收集到的液体用旋转蒸发仪旋干，回收流动相。
本发明方法提取的环维黄杨星D可配制成注射剂，也可制成分散片或滴丸或其它药用制剂。其注射剂的配制方法是将环维黄杨星D用酸调pH值为5-6，并超声溶解，然后加入注射用水稀释，再加入适量葡萄糖或氯化钠即制得环维黄杨星D注射液。所述酸可选用盐酸、冰醋酸等。
本发明的分散片用环维黄杨星D和药用赋形剂按常规方法即可制得。
权利要求
1.一种环维黄杨星D的注射剂，其特征在于将环维黄杨星D用酸调pH值为5-6，并超声溶解，然后加入注射用水稀释，再加入适量葡萄糖或氯化钠即制得环维黄杨星D注射液。
2.按权利要求1所述的环维黄杨星D的注射剂，其特征在于所述酸选用盐酸、冰醋酸。
3.按权利要求1或2所述的环维黄杨星D的注射剂，其特征在于所述环维黄杨星D是通过下述方法纯化而成a.以黄杨木为原料，将它粉碎成木屑状；b.将木屑状黄杨木用酒精和氨水湿润并搅拌均匀，使它们的pH值＞7；或者，将木屑状黄杨木用酒精和氨水浸泡，使它们的pH值＞7，然后过滤去除浸泡液；c.将湿润搅拌或浸泡后的木屑状黄杨木浸泡在环己烷中，然后滤取环己烷并浓缩回收环己烷，得稀状膏体再放置结晶；d.滤取上述结晶体用丙酮洗涤即得黄杨宁；e.将上述黄杨宁用流动相溶解，该流动相的组成和体积百分比为氯仿和/或正己烷为99.9-99.96％，三乙胺为0.04-0.1％；或者，该流动相由氯仿、正己烷、甲醇和三乙胺组成，它们之间的配比为氯仿∶正己烷∶甲醇∶三乙胺＝1∶0.8-2∶0.3-0.8∶0.01-0.03，然后泵入制备柱中进行分离纯化，分段收集再浓缩、结晶、烘干即得含量为90％以上高纯度的环维黄杨星D。
4.按权利要求3所述的环维黄杨星D的注射剂，其特征在于所述湿润或浸泡木屑状黄杨木的酒精和氨水，其酒精选用浓度为75％以上的酒精，氨水选用浓氨水，它们的pH为9。
5.按权利要求3所述的环维黄杨星D的注射剂，其特征在于所述酒精选用浓度为95％的酒精。
6.按权利要求3所述的环维黄杨星D的注射剂，其特征在于所述由氯仿、正己烷、甲醇和三乙胺组成的流动相，它们之间的配比为氯仿∶正己烷∶甲醇∶三乙胺＝4∶4∶2∶0.08。
7.按权利要求3所述的环维黄杨星D的注射剂，其特征在于所述分离纯化工序中的制备柱为硅胶柱。
8.按权利要求3所述的环维黄杨星D的注射剂，其特征在于所述步骤c中，回收的环己烷应反复套用；木屑状黄杨木浸泡在环己烷中的时间为2小时以上。
9.一种环维黄杨星D的分散片，其特征在于用环维黄杨星D和药用赋形剂按常规方法制得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中成药制剂，它以黄杨木为原料，将它粉碎成木屑状，将木屑状黄杨木用酒精和氨水湿润并搅拌均匀，使它们的pH值＞7；或者，将木屑状黄杨木用酒精和氨水浸泡，使它们的pH值＞7，然后过滤去除浸泡液；将湿润搅拌或浸泡后的木屑状黄杨木浸泡在环己烷中，然后滤取环己烷并浓缩回收环己烷，得稀状膏体再放置结晶；滤取上述结晶体用丙酮洗涤即得黄杨宁；将上述黄杨宁用流动相溶解，然后泵入制备柱中进行分离纯化，分段收集再浓缩、结晶、烘干即得高纯度的环维黄杨星D，用提取的环维黄杨星D可配制成注射剂，也可制成分散片，效果十分理想。
文档编号A61K9/08GK1864690SQ20041006275
公开日2006年11月22日 申请日期2003年3月19日 优先权日2003年3月19日
发明者杭太俊, 夏和柱, 刘洁, 张正行, 袁厚亮, 李泓 申请人:南京小营制药厂
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中成药制剂。
背景技术：
心脑血管疾病是常见病、多发病，所有的患者都需要采用药物治疗。本申请人从天然植物黄杨木中提取出的有效成分——黄杨宁(含环维黄杨星70％左右)，经20多年大量临床证明，黄杨宁在抗心肌缺血、降低心肌耗氧量、提高心肌缺氧能力、改善冠脉循环、缩小心肌梗塞范围、增强心肌收缩力、防止心律失常等方面取得了一定的疗效，且毒副作用小，它通常制成片剂用于临床，其药效较慢，有效率较低。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题，提出一种药效快，有效率高的从黄杨宁中经分离纯化而得到的环维黄杨星D的制剂。
本发明的技术解决方案一种环维黄杨星D的注射剂，其特征在于将环维黄杨星D用酸调pH值为5-6，并超声溶解，然后加入注射用水稀释，再加入适量葡萄糖或氯化钠即制得环维黄杨星D注射液。
酸选用盐酸、冰醋酸。
一种环维黄杨星D的分散片，其特征在于用环维黄杨星D和药用赋形剂按常规方法制得。
环维黄杨星D是通过下述方法纯化而成a.以黄杨木为原料，将它粉碎成木屑状；b.将木屑状黄杨木用酒精和氨水湿润并搅拌均匀，使它们的pH值＞7；或者，将木屑状黄杨木用酒精和氨水浸泡，使它们的pH值＞7，然后过滤去除浸泡液；c.将湿润搅拌或浸泡后的木屑状黄杨木浸泡在环己烷中，然后滤取环己烷并浓缩回收环己烷，得稀状膏体再放置结晶；d.滤取上述结晶体用丙酮洗涤即得黄杨宁；e.将上述黄杨宁用流动相溶解，该流动相的组成和体积百分比为
氯仿和/或正己烷为99.9-99.96％，三乙胺为0.04-0.1％；或者，该流动相由氯仿、正己烷、甲醇和三乙胺组成，它们之间的配比为氯仿∶正己烷∶甲醇∶三乙胺＝1∶0.8-2∶0.3-0.8∶0.01-0.03，然后泵入制备柱中进行分离纯化，分段收集再浓缩、结晶、烘干即得高纯度的环维黄杨星D。
湿润或浸泡木屑状黄杨木的酒精和氨水，其酒精选用浓度为75％以上的酒精，氨水选用浓氨水，它们的pH为9以上。
酒精选用浓度最佳为95％的酒精。
由氯仿、正己烷、甲醇和三乙胺组成的流动相，它们之间的配比为氯仿∶正己烷∶甲醇∶三乙胺＝4∶4∶2∶0.08。
分离纯化工序中的制备柱为硅胶柱。
步骤c中，回收的环己烷应反复套用；木屑状黄杨木浸泡在环己烷中的时间为2小时以上，须多次浸泡，直至环己烷中检查无生物碱。
黄杨木作为药用，早在李时珍的本草纲目第三十六卷木部三中就有药用记载称其“气味苦，平，无毒。主治夫人难产，，入达生散中用。又主暑月生疥，捣烂涂之。”环维黄杨星D是小叶黄杨Buxus microphylla Sieb.etZucc.var.sinica Rehd.et Wils。本发明依照中药现代化的要求，采用HPLC(高效液相色谱)制备柱技术，从黄杨宁中提纯了单体环维黄杨星D(含量在90％以上)。高纯度的环维黄扬星D制成的制剂不仅在国内极具生命力，还有望进入国际市场，同时也符合美国FDA的要求。环维黄杨星D的提纯采用了高效制备液相色谱这一当今最先进的纯化技术，适应了中药西制的要求，为中药进入国际市场打下了良好的基础。本发明随着新剂型的不断涌现，中药现代化的不断深入，将高纯度的环维黄杨星D制成环维黄杨星D葡萄糖注射液和环维黄杨星D氯化钠注射液(100ml∶6mg)后，药剂直接通过静脉注入人体，起效快，能迅速达到病灶，缓解症状，避免首过效应，作用迅速，特别适用于抢救危重病人。本发明也可制成分散片，它比普通片剂服用方便，可化水便于老年人或幼儿服用，吸收快、生物利用度高，也可当普通片剂吞服。分散片又有便于携带、运输的优点。
具体实施例方式
本发明的环维黄杨星D的纯化方法如下1、以黄杨木为原料，将它粉碎成木屑状。
2、将木屑状黄杨木用酒精和氨水湿润并搅拌均匀，使它们的pH值为碱性。或者，也可将木屑状黄杨木用酒精和氨水浸泡，使它们的pH值为碱性，然后过滤去除浸泡液。所述酒精最好选用浓度为75％以上的酒精，最佳为95％的酒精，氨水最好选用浓氨水，所述pH值最佳为9。
3、将湿润搅拌或浸泡后的木屑状黄杨木浸泡在环己烷中，然后滤取环己烷并浓缩回收环己烷，得稀状膏体再放置结晶。
4、滤取上述结晶体用丙酮洗涤即得黄杨宁(它含环维黄杨星D约40-70％左右)。
5、将上述黄杨宁用流动相溶解，该流动相的组成和体积百分比为氯仿和/或正己烷为99.9-99.96％，三乙胺为0.04-0.1％。
或者，该流动相也可由氯仿、正己烷、甲醇和三乙胺组成，它们之间的配比为氯仿∶正己烷∶甲醇∶三乙胺＝1∶0.8-2∶0.3-0.8∶0.01-0.03，它们的最佳配比＝4∶4∶2∶0.08。然后泵入制备柱中进行分离纯化，分段收集再浓缩、结晶、烘干即得含量为90％以上高纯度的环维黄杨星D。
本发明分离纯化工序中的制备柱应为硅胶柱。
本发明在上述步骤3中，回收的环己烷可反复套用，木屑状黄杨木浸泡在环己烷中的时间为2小时以上，须多次浸泡，直至环己烷中检查无生物碱。
实施例取300kg的黄杨木木屑，然后加入30kg的酒精和氨水的混合液，将它们搅拌均匀，调pH值为7.5，加入酒精的目的是为了破坏黄杨木的细胞结构，以便溶媒能渗透进黄杨细胞。将搅拌后的黄杨木浸泡在200kg的环己烷中，静置过夜，然后滤除黄杨木木屑，而将过滤的环己烷液进行浓缩、回收，浓缩后的稀状膏体放置结晶，回收的环己烷可反复套用。滤取上述结晶用丙酮洗涤即得约30g黄杨宁。配制流动相，可选用氯仿99.9ml和三乙胺0.1ml配制100ml的流动相，也可选用正己烷99.95ml和0.05ml的三乙胺配制成100ml的流动相，或用50ml氯仿、49.91ml的正己烷和0.09ml的三乙胺配制成100ml的流动相，或用35ml氯仿、50ml正己烷、14.3ml甲醇和0.7ml的三乙胺配制成100ml的流动相，最佳配比为取40ml氯仿、40ml正己烷、19.2ml甲醇和0.8ml三乙胺配制成100ml的流动相。
将上述30g黄杨宁用配制好的100ml流动相进行溶解，然后用高压泵泵入硅胶柱中进行分离纯化，分段收集并检测环维黄杨星D的含量，合并90％以上的部分，最后经浓缩、结晶、烘干可得约5g左右的环维黄杨星D。
最佳实施例在300kg黄杨木木屑中加入95％的酒精和浓氨水混合液30kg，搅拌均匀，调它们的pH值为9。其它步骤不变，可得中间体黄杨宁约150g，最终得到环维黄杨星D可为45g左右。
环维黄杨星D的提纯方法色谱条件仪器Waters泵；色谱柱制备硅胶柱。流动相正己烷、氯仿、甲醇、三乙胺。进样，采样，收集。将收集到的液体用旋转蒸发仪旋干，回收流动相。
本发明方法提取的环维黄杨星D可配制成注射剂，也可制成分散片或滴丸或其它药用制剂。其注射剂的配制方法是将环维黄杨星D用酸调pH值为5-6，并超声溶解，然后加入注射用水稀释，再加入适量葡萄糖或氯化钠即制得环维黄杨星D注射液。所述酸可选用盐酸、冰醋酸等。
本发明的分散片用环维黄杨星D和药用赋形剂按常规方法即可制得。
权利要求
1.一种环维黄杨星D的注射剂，其特征在于将环维黄杨星D用酸调pH值为5-6，并超声溶解，然后加入注射用水稀释，再加入适量葡萄糖或氯化钠即制得环维黄杨星D注射液。
2.按权利要求1所述的环维黄杨星D的注射剂，其特征在于所述酸选用盐酸、冰醋酸。
3.按权利要求1或2所述的环维黄杨星D的注射剂，其特征在于所述环维黄杨星D是通过下述方法纯化而成a.以黄杨木为原料，将它粉碎成木屑状；b.将木屑状黄杨木用酒精和氨水湿润并搅拌均匀，使它们的pH值＞7；或者，将木屑状黄杨木用酒精和氨水浸泡，使它们的pH值＞7，然后过滤去除浸泡液；c.将湿润搅拌或浸泡后的木屑状黄杨木浸泡在环己烷中，然后滤取环己烷并浓缩回收环己烷，得稀状膏体再放置结晶；d.滤取上述结晶体用丙酮洗涤即得黄杨宁；e.将上述黄杨宁用流动相溶解，该流动相的组成和体积百分比为氯仿和/或正己烷为99.9-99.96％，三乙胺为0.04-0.1％；或者，该流动相由氯仿、正己烷、甲醇和三乙胺组成，它们之间的配比为氯仿∶正己烷∶甲醇∶三乙胺＝1∶0.8-2∶0.3-0.8∶0.01-0.03，然后泵入制备柱中进行分离纯化，分段收集再浓缩、结晶、烘干即得含量为90％以上高纯度的环维黄杨星D。
4.按权利要求3所述的环维黄杨星D的注射剂，其特征在于所述湿润或浸泡木屑状黄杨木的酒精和氨水，其酒精选用浓度为75％以上的酒精，氨水选用浓氨水，它们的pH为9。
5.按权利要求3所述的环维黄杨星D的注射剂，其特征在于所述酒精选用浓度为95％的酒精。
6.按权利要求3所述的环维黄杨星D的注射剂，其特征在于所述由氯仿、正己烷、甲醇和三乙胺组成的流动相，它们之间的配比为氯仿∶正己烷∶甲醇∶三乙胺＝4∶4∶2∶0.08。
7.按权利要求3所述的环维黄杨星D的注射剂，其特征在于所述分离纯化工序中的制备柱为硅胶柱。
8.按权利要求3所述的环维黄杨星D的注射剂，其特征在于所述步骤c中，回收的环己烷应反复套用；木屑状黄杨木浸泡在环己烷中的时间为2小时以上。
9.一种环维黄杨星D的分散片，其特征在于用环维黄杨星D和药用赋形剂按常规方法制得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的中成药制剂，它以黄杨木为原料，将它粉碎成木屑状，将木屑状黄杨木用酒精和氨水湿润并搅拌均匀，使它们的pH值＞7；或者，将木屑状黄杨木用酒精和氨水浸泡，使它们的pH值＞7，然后过滤去除浸泡液；将湿润搅拌或浸泡后的木屑状黄杨木浸泡在环己烷中，然后滤取环己烷并浓缩回收环己烷，得稀状膏体再放置结晶；滤取上述结晶体用丙酮洗涤即得黄杨宁；将上述黄杨宁用流动相溶解，然后泵入制备柱中进行分离纯化，分段收集再浓缩、结晶、烘干即得高纯度的环维黄杨星D，用提取的环维黄杨星D可配制成注射剂，也可制成分散片，效果十分理想。
文档编号A61K9/08GK1864690SQ20041006275
公开日2006年11月22日 申请日期2003年3月19日 优先权日2003年3月19日
发明者杭太俊, 夏和柱, 刘洁, 张正行, 袁厚亮, 李泓 申请人:南京小营制药厂
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