戊二醛在制备动物药品中的新用途的制作方法
专利名称：戊二醛在制备动物药品中的新用途的制作方法
所属技术领域本发明涉及一种物质在制备动物药品中的新用途。尤其涉及物质戊二醛在制备经消化道给药防治动物由于病原微生物经消化道感染所致的全身性疾病的动物药品中的新用途。
背景技术：
戊二醛是一种已知的常用防腐消毒药，其消毒防腐作用与同是醛类物质的甲醛比较，具有广谱、高效、快速、刺激性小、低毒、安全和水溶液稳定等特点(柴家前等，实用鸡病预防学，北京，电子技术出版社，第一版，1994126)。
戊二醛在兽医领域中多使用其2％水溶液作为环境、诊疗器械消毒，据资料查找，目前为止该物质尚未用于制备治疗动物全身性疾病的药物。
鉴于醛类物质可将病原微生物迅速而有效并且无选择性的杀灭，人们一直在寻求使用醛类物质防治动物由病原微生物感染所致的全身性疾病在专利文献中，专利号为CN00113430.2的专利中，刘综山提出和证实使用甲醛注射剂治疗动物传染病；专利申请号200410044353.8中，本发明人提出和证实将甲醛物质用于口服等消化道给药途径防治病原微生物及其毒素经消化道感染所致的全身性疾病的专利申请。
发明内容本发明人在进行已被受理的200410044353.8号专利申请中相关理论的探讨和实施例实施过程同时进行了戊二醛用于同样用途的临床疗效试验研究，发现和证实了戊二醛通过消化道给药，可以防治动物由于微生物经消化道感染所致的全身性疾病，因此可用于防治动物由于病原微生物经消化道感染所致疾病的药品制备。
当然，本发明涉及的物质戊二醛即可用于经消化道给药杀灭消化道内病原微生物的药品制备。
戊二醛在本发明所涉及的用途中可制成任何剂型。在兽医临床中本发明所涉及的投药途径是消化道给药，主要包括口服、直接投胃或/和经体外进行胃和肠管注入等，可将药品制成适应以上用药途径的各种剂型。
本发明是基于一种比较新的防治病原微生物及其毒素经消化道侵袭形成动物全身性疾病的理念，利用微生物领域一个公知的原理提出和完成的戊二醛可以灭活病原微生物及其毒素，使其失去致病性又保持其抗原性，一定浓度和数量的戊二醛可以直接在消化道内将致病因子灭活和/或致弱其致病性，从而治愈和紧急预防了疾病，又由此使机体产生和加强免疫力，同时避免了病原微生物通过粪便排至外环境而使疾病传播蔓延。
本发明人首先创造性地利用戊二醛及其制剂通过口服等消化道给药方法防治羊快疫、羊肠毒血症和羊猝疽，意外地产生了极其良好的防治效果。又使用该药品通过同样给药途径防治动物由于消化道途径感染病原微生物所致的一系列全身性疾病，均产生了很好的疗效，比较显著的如猪的水肿病、猪传染性胃肠炎、仔猪黄痢、马传染性结盲肠炎和各种动物痢疾等等。
本发明涉及的物质用于本发明涉及用途所制备的兽药在实施于动物疾病防治时可能产生的毒、副作用及可能涉及的食品卫生、环境保护而关涉于本发明的实用性问题在醛类防腐消毒药中，甲醛是常用的动物胃肠道制酵药(中华人民共和国兽药典，1990年版一部第一版，北京农业出版社199152)，前述的CN00113430.2号题为《使用甲醛注射剂治疗动物传染病》的专利已经授权。如前所述作为醛类物质的戊二醛对微生物及其毒素的药理作用比甲醛强，但毒副作用及所涉及的对食品卫生和对环境的影响却大大低于甲醛是公知的。所以本发明所涉及的物质戊二醛对机体的毒副作用和对环境的影响不应影响本发明的实用性。
如果有必要可进一步参考200410044353.8号专利申请文件中说明书的相关阐述。
技术效果本发明所涉及的物质戊二醛用于防治本发明所涉及的疾病，不但可以代替抗生素和杀病毒等抗微生物药，而且使用许多抗微生物药较难甚至不能防治或效果不确实的诸多疾病(譬如病毒性疾病)有了理想的防治药品戊二醛物质通过消化道给药不但可将致病因子杀灭和/或致弱于消化道内从而迅速而有效地防治相应疾病，并可由于其在消化道内即将病原微生物及其毒素杀灭，防止了患病动物通过粪便等向外环境排出病毒或细菌等致病微生物，从而避免和控制了疾病的传播蔓延，而且同时因被灭活的病原微生物被机体吸收成为抗原—抗体物质而使机体增加抵抗相应疾病的抗体。
戊二醛物质在使用于本发明涉及的疾病防治时，具有用量小、无选择性、效果迅速而确实、化疗指数高、后遗效应强而长、价格低廉、病原微生物对其不产生抗药性和没有药物残留之虑等诸多优点。
所以可以预见本发明在动物药品制造业和动物疾病防治领域将得以广泛的应用。
具体实施方式一、戊二醛用于兽医临床防治疾病参考实施例1戊二醛防治羊快疫和羊肠毒血症效果羊快疫和羊肠毒血症是羊由梭状芽胞杆菌(clotridium)引起的症状相似并多混合发生的两个急性传染病，以发病突然、体温增高、拉稀和腹胀、病程极短、死亡率很高为特征，目前防治羊由于梭状牙胞杆菌所致的疾病多使用注射青霉素和磺胺类药及口服石灰水或高锰酸钾液。使用上述常规方法“多因病情短促而在实践中很难生效(王建辰曹光荣，羊病学，北京中国农业出版社，第一版，200267)。
本发明人使用戊二醛制剂防治上述疾病，收到了很理想的效果。
2001年10月初我地区暴发羊快疫和羊肠毒血症，本发明人在确诊为羊快疫或/和羊肠毒血症的15个发病自然羊群中将所有出现发病症状的679只病羊中症状缓急、年龄、性别、体重、膘情等方面基本相当的挑选出429只病羊，随机分成甲、乙和丙三组1)甲组口服碱性戊二醛混悬液先将戊二醛溶液〖含戊二醛(W/V)50％，生化试剂级，天津天泰精细化学品有限公司生产，批号20010807〗用适量食糖糖浆(将食糖5kg加10L常水熬制成糖浆)稀释后加化学纯氢氧化钠、适量活性碳等吸附剂制成最终成为含有2％戊二醛和2％氢氧化钠的碱性戊二醛混悬液，以下本说明书称此混悬液为“碱性戊二醛混悬液”。
在实施时每只成羊使用戊二醛碱性混悬液100-150ml(含戊二醛物质2-3g)，小羊酌减。一般只需给药一次，必要时可在六小时后重复给药一次。
2)乙组给常规治疗药，按照常规剂量口服磺胺咪片，在2小时后投给石灰水500ml，肌肉注射青霉素和链霉素，对经过第一次治疗后未死亡的病羊每隔6小时按此方法重复给药。
3)丙组不给药。
其结果如下表表1.戊二醛制剂与对照药物治疗羊快疫和羊肠毒血症效果(数量单位只)组别 治愈(或存活例数)死亡例数 合计治愈(或存活)率(％)死亡率(％)甲172 21 193 89.12 10.88乙37 152 189 19.58 80.42丙2 45 47 4.26 95.74合计 211 218 429 49.18 50.82注甲组与其它两组比较P＜0.005，用戊二醛制剂治疗效果显著优于其它两组。
参考实施例2戊二醛预防羊快疫和羊肠毒血症此实施例与上述参考实施例1同步进行。在实施例1中所述的发病羊群中对本年度未用羊快疫和羊肠毒血症疫苗(羊梭菌三联四防疫苗)免疫、出现羊快疫和羊肠毒血症第一只羊快疫或/和羊肠毒血症的病羊当天的患病羊群中未发病的羊只，通过羊魏氏梭菌病抗体检测为阴性者，随机分为甲、乙和丙三组。
甲组每天早上空腹灌服碱性戊二醛混悬液100-150ml(约含戊二醛2-3g)一次，服后2小时正常放牧或饲喂，连用3天，给药期间适量减少饲喂蛋白质饲料。
乙组每日灌服10％石灰水500ml(小羊均减)，其用药时间和饲养管理措施同上。
丙组就诊当日注射羊梭菌三联四防疫苗。
预防结果用药后15天内累计预防效果如下表表2.戊二醛制剂与比较药物用药后预防效果比较(数量单位只，)组别存栏羊数发病例数 发病率(％)甲 526 3※0.57※乙 480 35 7.3丙 1025165 16.1合计2031203 10.0注甲组与其它两组与其它两组比较P＜0.005，用戊二醛制剂显著优于其它两组方法。
参考实施例3肠道注入甲醛制剂救治马急性盲结肠炎马急性盲结肠炎是马属动物的一种急性、超急性、高度致死性的非传染性疾病，其发病机理是肠道菌群失调绝大多数常在菌被抑制或被消灭，某些致病菌异常增殖而释放大量内毒素引起病马急剧性内毒素中毒休克。本病以发病和进展急剧、重剧腹泻、迅速死亡为特征。常规治疗措施为抑菌消炎和控制肝炎及补液、缓解酸中毒和维护心脏功能。(见李毓义等，草食动物胃肠迟缓，长春吉林大学出版社，第一版，2002129-138))本发明人根据本发明涉及的物质戊二醛可迅速将细菌及其毒素灭活的原理，以戊二醛为主药救治马急性结盲肠炎，取得了良好效果。
戊二醛制剂配制及使用方法和治疗过程是将市售用于环境消毒的2％戊二醛水溶液加入0.25％聚氧乙烯脂肪醇醚使其形成杀毒灭菌效果更好的酸性戊二醛水溶液。使用前再将此酸性戊二醛水溶液用常水10倍稀释。用治疗大家畜肠鼓气的套管穿刺针外接胶管由盲肠、大结肠和小结肠腹外相应部位向肠管内分别依次注入上述10倍稀释的酸性戊二醛水溶液5000ml，人工在腹外相关部位用力揉、摁、推以使药液与肠内容物尽快混合。
常规治疗内服痢特灵或链霉素，静脉滴注庆大霉素，肌注痢菌净等。
统计1995年-2003年在本发明人门诊收治的临床诊断为急性盲结肠炎的病马。1995年-1999年8月12日期间使用上述常规治疗方法，1999年8月20日后使用酸性戊二醛水溶液治疗。
临床疗效统计结果如下表6 戊二醛制剂救治马急性盲结肠炎与对照方法疗效比较(数量单位只)治疗办法 治愈例数 死亡例数给药合计 治愈率(％)死亡率(％)酸性戊二醛水溶液 23 6 2979.31 20.69常规办法 2 34 365.56 94.44合计 25 40 6538.46 61.54注戊二醛制剂治疗组与常规方法治疗效果比较，P＜0.005。
参考实施例4使用戊二醛制剂治疗仔猪水肿病效果仔猪水肿病又称溶血性大肠杆菌病，是由某些血清型的溶血性大肠杆菌引起的仔猪急性、散发性疾病。临床上以突然发病、共济失调、头部和胃肠系膜水肿为特征。其发病机理是带菌猪通过粪便向外环境排出病菌，污染水源、饲料以及母畜的乳头和皮肤等而使另外猪被感染，致病菌进入消化道后俯着在肠黏膜上定殖，利用肠道内的适宜条件大量繁殖并分泌细胞毒素被肠道吸收引起肠毒血症而导致发病。
本发明人根据戊二醛可迅速杀灭胃肠道内的病原微生物及其毒素和同时改变胃肠道内病菌赖以生存繁育的环境，使用戊二醛消化道给药防治仔猪水肿病。
该猪场在03年3月-5月共有54只患有仔猪水肿病的病猪，体重在14.6-16kg之间，4月1日前是使用常规疗法治疗的口服抗生素、肌注链霉素及滴注庆大霉素。4月2日起使用灌服碱性戊二醛混悬液(其配制方法见本书参考实施例1)的方法治疗。剂量为戊二醛1-1.5g(实际含量)/头，两种方法疗效分别如下表。
表4 戊二醛对患仔猪水肿病病猪的疗效与常规方法比较(数量单位只)治疗方法给药猪数治愈例数死亡例数治愈率(％)死亡率(％)
戊二醛制剂治疗 2015 5 75.0 25.0常规方法治疗 243 21 12.5 87.5合计 4418 26 40.9 59.1注使用戊二醛制剂治疗组与传统治疗效果比较P＜0.005。
另据用药后10天内观察，使用常规疗法的临床治愈猪均有(3/3)不同程度的腹泻及相应病症后遗，而使用戊二醛制剂治疗的则未出现(0/15)。
参考实施例5 使用戊二醛制剂紧急预防仔猪水肿病的效果在实施参考实施例4的同时，我们对出现仔猪水肿病病猪的同窝猪随机分成两组，在严密隔离的前提下连续用药5天，使用戊二醛制剂(参考实施例4中所述的碱性戊二醛混悬液)的每天给药一次，使用常规药物的(参考实施例4中所述的常规药物)每天早、午、晚各给药一次，用药后连续观察30天，其结果如下表。
表5 使用戊二醛制剂紧急预防仔猪水肿病效果与常规药物比较(数量单位只)组别 给药头数 发病头数 发病率(％)使用戊二醛制剂 22552.3使用常规药 24537 15.1合计 47042 8.9戊二醛预防组与常规药预防比较，P＜0.005。
参考实施例5 戊二醛对猪传染性胃肠炎临床疗效和对该病紧急预防作用猪传染性胃肠炎是猪由一种冠状病毒感染引起的主要以呕吐、腹泻和高死亡率为特征的急性传染病，由于戊二醛可使俯着在小肠黏膜的该病病毒及其游离于胃肠道内的毒素灭活，本发明人利用戊二醛制剂治疗和紧急预防受感染威胁的同群猪，收到了很好效果。
使用戊二醛治疗和紧急预防本病的剂量与参考实施例4相同，常规疗法治疗和预防组使用补液、强心和抗生素防止继发感染(见李佑民等，家畜传染病学，北京，蓝天出版社，1993248-249)等方法。
疗效比较如下表表6 戊二醛对猪传染性胃肠炎疗效与常规疗法的比较(数量单位只)组别 给药头数 治愈头数 治愈率(％)戊二醛治疗 564682.14常规疗法治疗 581424.14合计 114 6052.63注使用戊二醛组治疗与常规疗法治疗效果比较P＜0.0005另外，经监测，使用戊二醛制剂治疗后临床治愈的猪几乎可以立即停止排毒(当天43/48，第二天48/48)，而使用常规治疗办法治疗的痊愈猪在相当长时间内(最长可达100天以上)通过粪便向环境外排毒而使该病在其猪场中长时间流行(23天)。所以本发明人将两个流行此病的猪场所有存栏猪口服戊二醛制剂，与两个分别使用常规药物预防和不给药的猪场比较，发现使用戊二醛制剂对制止疫情发展和蔓延起到很大作用，下表是在某地区几个未进行猪传染性胃肠炎免疫的猪场中所作上述试验的相关数据整理结果。
表7 使用戊二醛制剂预防猪传染性胃肠炎效果与常规药物和不给药对比统计表猪场名称预防措施 投药后疾病流行时间肇州种猪场 投给戊二醛制剂 5d夏家猪场投给戊二醛制剂 6.5d大庆物探猪场未给药预防 29d托古猪场投给常规药物 19d结果表明投给戊二醛制剂控制猪传染性胃肠炎流行的效果有效并明显好于使用常规预防方法。
二.本发明所涉及的物质戊二醛用于药品制备实施在工业实施本发明所涉及的用途时，可用戊二醛物质直接为药和/或作为组合物的一个成分入药。
在本发明所涉及的用途实施中，建议在制剂中的组分可使用1)以减少刺激性、增加适口性等为目地使用有机溶媒、矫味剂或制成微囊剂等，尤其使用于犬类和猪等呕吐能力较强的动物的制剂，更要解决好戊二醛物质制剂的气味和刺激性问题；为了有利于戊二醛药效发挥可在其制剂中加入具有吸附作用的药用碳、白陶土等。尤其推荐使用没有药物活性的白陶土作为含戊二醛物质的药物制剂的赋型剂，因白陶土同时是良好的崩解剂，促进药物活性物质在胃肠道的释放，集体实施时也可将戊二醛溶液(福尔马林)与食糖糖浆等混合后加入白陶土制成片剂或丸剂或其它剂型。
2)为加强戊二醛的作用和减少胃内蛋白质等有机物对戊二醛药物活性的影响，可配合氧化剂(首选高锰酸钾)等物质亦是值得推荐的；所以在本发明实施于制药工业中可考虑将高猛酸钾等氧化剂制成可同时与戊二醛制剂给药而增加戊二醛药效的制剂，需要注意的是避免在制剂配方和给动物投药前戊二醛与高锰酸钾等氧化剂直接或间接接触。
3)由于戊二醛杀灭病原微生物及其毒素的作用在碱性环境中最强，所以将其配成3％左右的碱性溶液提高戊二醛物质药理作用，首选氢氧化钠。
4)将戊二醛配成含有非离子型表面活性剂保持戊二醛的稳定性和提高其杀菌能力，首选添加0.25％聚氧乙烯脂肪醇醚制成强化酸性戊二醛。
5)戊二醛在实施于本发明所涉及的用途中，可用超声波对戊二醛进行处理以提高其杀菌作用。
6)在具体实施时要尽量消除和/或隐藏其异味、为避免其挥发、减少刺激性、增加适口性可将药浓度降低至对机体组织不造成严重损伤，在实践中发现将戊二醛制成食糖糖浆溶液，即有效的减少刺激性，又增加了适口性，其方法可以是将食糖加2倍(重量比)量左右的水，熬成粘稠度适宜的糖浆，待凉至室温后加入糖浆最终成为含4％(以上均为体积比)的戊二醛，临床使用时再用常水根据动物的种类不同(对投给呕吐功能较强的动物如犬类和猪稀释的浓度要适当大些)适度稀释。
在制药工业实施本专利时需要注意方面主要有7)由于戊二醛所具有的强化学性，在制剂中避免可与戊二醛物质发生反应的物质接触如由于戊二醛物质很容易与蛋白质、强氧化剂等有机物发生反应，所以在为戊二醛物质制剂选择组合物、载体和赋型剂时要避免戊二醛物质与这些物质接触和/或组合。
8)给药剂量和制剂单位含量鉴于戊二醛在消化道内的药理作用在一定限度内与其在消化道内的浓度成正比，所以要在保障其刺激性和损伤性可被组织耐受的前提下，在安全范围内适度加大给药剂量以提高疗效，正如前述的那样根据大量实践和试验结果证明，按体重计算，戊二醛对于动物的口服实际中毒量大大高于人，按戊二醛实际含量口服给药，可达到0.1-0.2g/kg体重，但考虑该物质的刺激性和其具有很强的药理作用，对动物的实际投药剂量每公斤体重在0.01-0.05g多可达到用药目的，在具体制剂过程中本发明所涉及领域的专业人员可根据受药动物种类、投药途径、制剂、剂型等不同情况确定在每药品制剂单位中药物活性物质的含量，如丸、片和胶囊剂等每丸(片)可给25kg体重的畜禽一次量，即0.1-0.2g×25＝0.5-1.25克，即每丸(片、囊等)可含戊二醛0.5-1.25克等。
由于本物质安全系数较大，在制剂标明使用剂量时可说明如在抢救急性病例时投给为动物接受给药后即使形成一定的局部组织损伤，在达到治疗目的后(或中)自行或经治疗得以修复的限度内的剂量。
9)上述8方面在本发明所涉及的用途实施中可综合考虑和应用。
可以预见本发明公开后物质戊二醛在本发明涉及的领域中将得以广泛应用，对于这一特殊物质，伴随着本发明具体实施的进展，肯定还会要有一些问题被提出来，对此本发明涉及的技术领域专业人员将会有更多更好的发明和发现，这些不应影响本发明的可操作性。
权利要求
1.物质戊二醛在制备经消化道给药防治动物由于病原微生物经消化道感染所致全身性疾病的药品中的用途。
2.权力要求1中所述的用途中本发明所涉及的物质可直接作为药品和/或作为组合物之一与其它药品组合成药。
3.权力要求1所述的用途中戊二醛物质可制备各种供动物经口服、投胃或/和体外进行胃和肠管注入的消化道给药途径的药物剂型。
全文摘要
本发明所涉及的物质戊二醛在制备经消化道给药用以防治动物由于病原微生物经消化道感染所致的动物全身性疾病的药品中的新用途。本发明是基于一种比较新的防治病原微生物及其毒素经消化道侵袭造成动物发病的理念，利用微生物领域一个公知的原理提出和完成的。本发明提出和证实使用戊二醛物质通过本发明涉及的给药途径可代替抗病毒和抗生素等抗微生物药治疗动物全身性疾病，其效果优于后两者广谱、效果迅速而确实、用量小、使用次数少、价格低廉并没有使用抗生素所产生的抗药性、药物残留之虑，而且可防止病原微生物经粪便等途径向外环境排出而使疾病扩散蔓延等优点。
文档编号A61P31/00GK1586462SQ200410063030
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月6日 优先权日2004年7月6日
发明者关中田 申请人:关中田
所属技术领域本发明涉及一种物质在制备动物药品中的新用途。尤其涉及物质戊二醛在制备经消化道给药防治动物由于病原微生物经消化道感染所致的全身性疾病的动物药品中的新用途。
背景技术：
戊二醛是一种已知的常用防腐消毒药，其消毒防腐作用与同是醛类物质的甲醛比较，具有广谱、高效、快速、刺激性小、低毒、安全和水溶液稳定等特点(柴家前等，实用鸡病预防学，北京，电子技术出版社，第一版，1994126)。
戊二醛在兽医领域中多使用其2％水溶液作为环境、诊疗器械消毒，据资料查找，目前为止该物质尚未用于制备治疗动物全身性疾病的药物。
鉴于醛类物质可将病原微生物迅速而有效并且无选择性的杀灭，人们一直在寻求使用醛类物质防治动物由病原微生物感染所致的全身性疾病在专利文献中，专利号为CN00113430.2的专利中，刘综山提出和证实使用甲醛注射剂治疗动物传染病；专利申请号200410044353.8中，本发明人提出和证实将甲醛物质用于口服等消化道给药途径防治病原微生物及其毒素经消化道感染所致的全身性疾病的专利申请。
发明内容本发明人在进行已被受理的200410044353.8号专利申请中相关理论的探讨和实施例实施过程同时进行了戊二醛用于同样用途的临床疗效试验研究，发现和证实了戊二醛通过消化道给药，可以防治动物由于微生物经消化道感染所致的全身性疾病，因此可用于防治动物由于病原微生物经消化道感染所致疾病的药品制备。
当然，本发明涉及的物质戊二醛即可用于经消化道给药杀灭消化道内病原微生物的药品制备。
戊二醛在本发明所涉及的用途中可制成任何剂型。在兽医临床中本发明所涉及的投药途径是消化道给药，主要包括口服、直接投胃或/和经体外进行胃和肠管注入等，可将药品制成适应以上用药途径的各种剂型。
本发明是基于一种比较新的防治病原微生物及其毒素经消化道侵袭形成动物全身性疾病的理念，利用微生物领域一个公知的原理提出和完成的戊二醛可以灭活病原微生物及其毒素，使其失去致病性又保持其抗原性，一定浓度和数量的戊二醛可以直接在消化道内将致病因子灭活和/或致弱其致病性，从而治愈和紧急预防了疾病，又由此使机体产生和加强免疫力，同时避免了病原微生物通过粪便排至外环境而使疾病传播蔓延。
本发明人首先创造性地利用戊二醛及其制剂通过口服等消化道给药方法防治羊快疫、羊肠毒血症和羊猝疽，意外地产生了极其良好的防治效果。又使用该药品通过同样给药途径防治动物由于消化道途径感染病原微生物所致的一系列全身性疾病，均产生了很好的疗效，比较显著的如猪的水肿病、猪传染性胃肠炎、仔猪黄痢、马传染性结盲肠炎和各种动物痢疾等等。
本发明涉及的物质用于本发明涉及用途所制备的兽药在实施于动物疾病防治时可能产生的毒、副作用及可能涉及的食品卫生、环境保护而关涉于本发明的实用性问题在醛类防腐消毒药中，甲醛是常用的动物胃肠道制酵药(中华人民共和国兽药典，1990年版一部第一版，北京农业出版社199152)，前述的CN00113430.2号题为《使用甲醛注射剂治疗动物传染病》的专利已经授权。如前所述作为醛类物质的戊二醛对微生物及其毒素的药理作用比甲醛强，但毒副作用及所涉及的对食品卫生和对环境的影响却大大低于甲醛是公知的。所以本发明所涉及的物质戊二醛对机体的毒副作用和对环境的影响不应影响本发明的实用性。
如果有必要可进一步参考200410044353.8号专利申请文件中说明书的相关阐述。
技术效果本发明所涉及的物质戊二醛用于防治本发明所涉及的疾病，不但可以代替抗生素和杀病毒等抗微生物药，而且使用许多抗微生物药较难甚至不能防治或效果不确实的诸多疾病(譬如病毒性疾病)有了理想的防治药品戊二醛物质通过消化道给药不但可将致病因子杀灭和/或致弱于消化道内从而迅速而有效地防治相应疾病，并可由于其在消化道内即将病原微生物及其毒素杀灭，防止了患病动物通过粪便等向外环境排出病毒或细菌等致病微生物，从而避免和控制了疾病的传播蔓延，而且同时因被灭活的病原微生物被机体吸收成为抗原—抗体物质而使机体增加抵抗相应疾病的抗体。
戊二醛物质在使用于本发明涉及的疾病防治时，具有用量小、无选择性、效果迅速而确实、化疗指数高、后遗效应强而长、价格低廉、病原微生物对其不产生抗药性和没有药物残留之虑等诸多优点。
所以可以预见本发明在动物药品制造业和动物疾病防治领域将得以广泛的应用。
具体实施方式一、戊二醛用于兽医临床防治疾病参考实施例1戊二醛防治羊快疫和羊肠毒血症效果羊快疫和羊肠毒血症是羊由梭状芽胞杆菌(clotridium)引起的症状相似并多混合发生的两个急性传染病，以发病突然、体温增高、拉稀和腹胀、病程极短、死亡率很高为特征，目前防治羊由于梭状牙胞杆菌所致的疾病多使用注射青霉素和磺胺类药及口服石灰水或高锰酸钾液。使用上述常规方法“多因病情短促而在实践中很难生效(王建辰曹光荣，羊病学，北京中国农业出版社，第一版，200267)。
本发明人使用戊二醛制剂防治上述疾病，收到了很理想的效果。
2001年10月初我地区暴发羊快疫和羊肠毒血症，本发明人在确诊为羊快疫或/和羊肠毒血症的15个发病自然羊群中将所有出现发病症状的679只病羊中症状缓急、年龄、性别、体重、膘情等方面基本相当的挑选出429只病羊，随机分成甲、乙和丙三组1)甲组口服碱性戊二醛混悬液先将戊二醛溶液〖含戊二醛(W/V)50％，生化试剂级，天津天泰精细化学品有限公司生产，批号20010807〗用适量食糖糖浆(将食糖5kg加10L常水熬制成糖浆)稀释后加化学纯氢氧化钠、适量活性碳等吸附剂制成最终成为含有2％戊二醛和2％氢氧化钠的碱性戊二醛混悬液，以下本说明书称此混悬液为“碱性戊二醛混悬液”。
在实施时每只成羊使用戊二醛碱性混悬液100-150ml(含戊二醛物质2-3g)，小羊酌减。一般只需给药一次，必要时可在六小时后重复给药一次。
2)乙组给常规治疗药，按照常规剂量口服磺胺咪片，在2小时后投给石灰水500ml，肌肉注射青霉素和链霉素，对经过第一次治疗后未死亡的病羊每隔6小时按此方法重复给药。
3)丙组不给药。
其结果如下表表1.戊二醛制剂与对照药物治疗羊快疫和羊肠毒血症效果(数量单位只)组别 治愈(或存活例数)死亡例数 合计治愈(或存活)率(％)死亡率(％)甲172 21 193 89.12 10.88乙37 152 189 19.58 80.42丙2 45 47 4.26 95.74合计 211 218 429 49.18 50.82注甲组与其它两组比较P＜0.005，用戊二醛制剂治疗效果显著优于其它两组。
参考实施例2戊二醛预防羊快疫和羊肠毒血症此实施例与上述参考实施例1同步进行。在实施例1中所述的发病羊群中对本年度未用羊快疫和羊肠毒血症疫苗(羊梭菌三联四防疫苗)免疫、出现羊快疫和羊肠毒血症第一只羊快疫或/和羊肠毒血症的病羊当天的患病羊群中未发病的羊只，通过羊魏氏梭菌病抗体检测为阴性者，随机分为甲、乙和丙三组。
甲组每天早上空腹灌服碱性戊二醛混悬液100-150ml(约含戊二醛2-3g)一次，服后2小时正常放牧或饲喂，连用3天，给药期间适量减少饲喂蛋白质饲料。
乙组每日灌服10％石灰水500ml(小羊均减)，其用药时间和饲养管理措施同上。
丙组就诊当日注射羊梭菌三联四防疫苗。
预防结果用药后15天内累计预防效果如下表表2.戊二醛制剂与比较药物用药后预防效果比较(数量单位只，)组别存栏羊数发病例数 发病率(％)甲 526 3※0.57※乙 480 35 7.3丙 1025165 16.1合计2031203 10.0注甲组与其它两组与其它两组比较P＜0.005，用戊二醛制剂显著优于其它两组方法。
参考实施例3肠道注入甲醛制剂救治马急性盲结肠炎马急性盲结肠炎是马属动物的一种急性、超急性、高度致死性的非传染性疾病，其发病机理是肠道菌群失调绝大多数常在菌被抑制或被消灭，某些致病菌异常增殖而释放大量内毒素引起病马急剧性内毒素中毒休克。本病以发病和进展急剧、重剧腹泻、迅速死亡为特征。常规治疗措施为抑菌消炎和控制肝炎及补液、缓解酸中毒和维护心脏功能。(见李毓义等，草食动物胃肠迟缓，长春吉林大学出版社，第一版，2002129-138))本发明人根据本发明涉及的物质戊二醛可迅速将细菌及其毒素灭活的原理，以戊二醛为主药救治马急性结盲肠炎，取得了良好效果。
戊二醛制剂配制及使用方法和治疗过程是将市售用于环境消毒的2％戊二醛水溶液加入0.25％聚氧乙烯脂肪醇醚使其形成杀毒灭菌效果更好的酸性戊二醛水溶液。使用前再将此酸性戊二醛水溶液用常水10倍稀释。用治疗大家畜肠鼓气的套管穿刺针外接胶管由盲肠、大结肠和小结肠腹外相应部位向肠管内分别依次注入上述10倍稀释的酸性戊二醛水溶液5000ml，人工在腹外相关部位用力揉、摁、推以使药液与肠内容物尽快混合。
常规治疗内服痢特灵或链霉素，静脉滴注庆大霉素，肌注痢菌净等。
统计1995年-2003年在本发明人门诊收治的临床诊断为急性盲结肠炎的病马。1995年-1999年8月12日期间使用上述常规治疗方法，1999年8月20日后使用酸性戊二醛水溶液治疗。
临床疗效统计结果如下表6 戊二醛制剂救治马急性盲结肠炎与对照方法疗效比较(数量单位只)治疗办法 治愈例数 死亡例数给药合计 治愈率(％)死亡率(％)酸性戊二醛水溶液 23 6 2979.31 20.69常规办法 2 34 365.56 94.44合计 25 40 6538.46 61.54注戊二醛制剂治疗组与常规方法治疗效果比较，P＜0.005。
参考实施例4使用戊二醛制剂治疗仔猪水肿病效果仔猪水肿病又称溶血性大肠杆菌病，是由某些血清型的溶血性大肠杆菌引起的仔猪急性、散发性疾病。临床上以突然发病、共济失调、头部和胃肠系膜水肿为特征。其发病机理是带菌猪通过粪便向外环境排出病菌，污染水源、饲料以及母畜的乳头和皮肤等而使另外猪被感染，致病菌进入消化道后俯着在肠黏膜上定殖，利用肠道内的适宜条件大量繁殖并分泌细胞毒素被肠道吸收引起肠毒血症而导致发病。
本发明人根据戊二醛可迅速杀灭胃肠道内的病原微生物及其毒素和同时改变胃肠道内病菌赖以生存繁育的环境，使用戊二醛消化道给药防治仔猪水肿病。
该猪场在03年3月-5月共有54只患有仔猪水肿病的病猪，体重在14.6-16kg之间，4月1日前是使用常规疗法治疗的口服抗生素、肌注链霉素及滴注庆大霉素。4月2日起使用灌服碱性戊二醛混悬液(其配制方法见本书参考实施例1)的方法治疗。剂量为戊二醛1-1.5g(实际含量)/头，两种方法疗效分别如下表。
表4 戊二醛对患仔猪水肿病病猪的疗效与常规方法比较(数量单位只)治疗方法给药猪数治愈例数死亡例数治愈率(％)死亡率(％)
戊二醛制剂治疗 2015 5 75.0 25.0常规方法治疗 243 21 12.5 87.5合计 4418 26 40.9 59.1注使用戊二醛制剂治疗组与传统治疗效果比较P＜0.005。
另据用药后10天内观察，使用常规疗法的临床治愈猪均有(3/3)不同程度的腹泻及相应病症后遗，而使用戊二醛制剂治疗的则未出现(0/15)。
参考实施例5 使用戊二醛制剂紧急预防仔猪水肿病的效果在实施参考实施例4的同时，我们对出现仔猪水肿病病猪的同窝猪随机分成两组，在严密隔离的前提下连续用药5天，使用戊二醛制剂(参考实施例4中所述的碱性戊二醛混悬液)的每天给药一次，使用常规药物的(参考实施例4中所述的常规药物)每天早、午、晚各给药一次，用药后连续观察30天，其结果如下表。
表5 使用戊二醛制剂紧急预防仔猪水肿病效果与常规药物比较(数量单位只)组别 给药头数 发病头数 发病率(％)使用戊二醛制剂 22552.3使用常规药 24537 15.1合计 47042 8.9戊二醛预防组与常规药预防比较，P＜0.005。
参考实施例5 戊二醛对猪传染性胃肠炎临床疗效和对该病紧急预防作用猪传染性胃肠炎是猪由一种冠状病毒感染引起的主要以呕吐、腹泻和高死亡率为特征的急性传染病，由于戊二醛可使俯着在小肠黏膜的该病病毒及其游离于胃肠道内的毒素灭活，本发明人利用戊二醛制剂治疗和紧急预防受感染威胁的同群猪，收到了很好效果。
使用戊二醛治疗和紧急预防本病的剂量与参考实施例4相同，常规疗法治疗和预防组使用补液、强心和抗生素防止继发感染(见李佑民等，家畜传染病学，北京，蓝天出版社，1993248-249)等方法。
疗效比较如下表表6 戊二醛对猪传染性胃肠炎疗效与常规疗法的比较(数量单位只)组别 给药头数 治愈头数 治愈率(％)戊二醛治疗 564682.14常规疗法治疗 581424.14合计 114 6052.63注使用戊二醛组治疗与常规疗法治疗效果比较P＜0.0005另外，经监测，使用戊二醛制剂治疗后临床治愈的猪几乎可以立即停止排毒(当天43/48，第二天48/48)，而使用常规治疗办法治疗的痊愈猪在相当长时间内(最长可达100天以上)通过粪便向环境外排毒而使该病在其猪场中长时间流行(23天)。所以本发明人将两个流行此病的猪场所有存栏猪口服戊二醛制剂，与两个分别使用常规药物预防和不给药的猪场比较，发现使用戊二醛制剂对制止疫情发展和蔓延起到很大作用，下表是在某地区几个未进行猪传染性胃肠炎免疫的猪场中所作上述试验的相关数据整理结果。
表7 使用戊二醛制剂预防猪传染性胃肠炎效果与常规药物和不给药对比统计表猪场名称预防措施 投药后疾病流行时间肇州种猪场 投给戊二醛制剂 5d夏家猪场投给戊二醛制剂 6.5d大庆物探猪场未给药预防 29d托古猪场投给常规药物 19d结果表明投给戊二醛制剂控制猪传染性胃肠炎流行的效果有效并明显好于使用常规预防方法。
二.本发明所涉及的物质戊二醛用于药品制备实施在工业实施本发明所涉及的用途时，可用戊二醛物质直接为药和/或作为组合物的一个成分入药。
在本发明所涉及的用途实施中，建议在制剂中的组分可使用1)以减少刺激性、增加适口性等为目地使用有机溶媒、矫味剂或制成微囊剂等，尤其使用于犬类和猪等呕吐能力较强的动物的制剂，更要解决好戊二醛物质制剂的气味和刺激性问题；为了有利于戊二醛药效发挥可在其制剂中加入具有吸附作用的药用碳、白陶土等。尤其推荐使用没有药物活性的白陶土作为含戊二醛物质的药物制剂的赋型剂，因白陶土同时是良好的崩解剂，促进药物活性物质在胃肠道的释放，集体实施时也可将戊二醛溶液(福尔马林)与食糖糖浆等混合后加入白陶土制成片剂或丸剂或其它剂型。
2)为加强戊二醛的作用和减少胃内蛋白质等有机物对戊二醛药物活性的影响，可配合氧化剂(首选高锰酸钾)等物质亦是值得推荐的；所以在本发明实施于制药工业中可考虑将高猛酸钾等氧化剂制成可同时与戊二醛制剂给药而增加戊二醛药效的制剂，需要注意的是避免在制剂配方和给动物投药前戊二醛与高锰酸钾等氧化剂直接或间接接触。
3)由于戊二醛杀灭病原微生物及其毒素的作用在碱性环境中最强，所以将其配成3％左右的碱性溶液提高戊二醛物质药理作用，首选氢氧化钠。
4)将戊二醛配成含有非离子型表面活性剂保持戊二醛的稳定性和提高其杀菌能力，首选添加0.25％聚氧乙烯脂肪醇醚制成强化酸性戊二醛。
5)戊二醛在实施于本发明所涉及的用途中，可用超声波对戊二醛进行处理以提高其杀菌作用。
6)在具体实施时要尽量消除和/或隐藏其异味、为避免其挥发、减少刺激性、增加适口性可将药浓度降低至对机体组织不造成严重损伤，在实践中发现将戊二醛制成食糖糖浆溶液，即有效的减少刺激性，又增加了适口性，其方法可以是将食糖加2倍(重量比)量左右的水，熬成粘稠度适宜的糖浆，待凉至室温后加入糖浆最终成为含4％(以上均为体积比)的戊二醛，临床使用时再用常水根据动物的种类不同(对投给呕吐功能较强的动物如犬类和猪稀释的浓度要适当大些)适度稀释。
在制药工业实施本专利时需要注意方面主要有7)由于戊二醛所具有的强化学性，在制剂中避免可与戊二醛物质发生反应的物质接触如由于戊二醛物质很容易与蛋白质、强氧化剂等有机物发生反应，所以在为戊二醛物质制剂选择组合物、载体和赋型剂时要避免戊二醛物质与这些物质接触和/或组合。
8)给药剂量和制剂单位含量鉴于戊二醛在消化道内的药理作用在一定限度内与其在消化道内的浓度成正比，所以要在保障其刺激性和损伤性可被组织耐受的前提下，在安全范围内适度加大给药剂量以提高疗效，正如前述的那样根据大量实践和试验结果证明，按体重计算，戊二醛对于动物的口服实际中毒量大大高于人，按戊二醛实际含量口服给药，可达到0.1-0.2g/kg体重，但考虑该物质的刺激性和其具有很强的药理作用，对动物的实际投药剂量每公斤体重在0.01-0.05g多可达到用药目的，在具体制剂过程中本发明所涉及领域的专业人员可根据受药动物种类、投药途径、制剂、剂型等不同情况确定在每药品制剂单位中药物活性物质的含量，如丸、片和胶囊剂等每丸(片)可给25kg体重的畜禽一次量，即0.1-0.2g×25＝0.5-1.25克，即每丸(片、囊等)可含戊二醛0.5-1.25克等。
由于本物质安全系数较大，在制剂标明使用剂量时可说明如在抢救急性病例时投给为动物接受给药后即使形成一定的局部组织损伤，在达到治疗目的后(或中)自行或经治疗得以修复的限度内的剂量。
9)上述8方面在本发明所涉及的用途实施中可综合考虑和应用。
可以预见本发明公开后物质戊二醛在本发明涉及的领域中将得以广泛应用，对于这一特殊物质，伴随着本发明具体实施的进展，肯定还会要有一些问题被提出来，对此本发明涉及的技术领域专业人员将会有更多更好的发明和发现，这些不应影响本发明的可操作性。
权利要求
1.物质戊二醛在制备经消化道给药防治动物由于病原微生物经消化道感染所致全身性疾病的药品中的用途。
2.权力要求1中所述的用途中本发明所涉及的物质可直接作为药品和/或作为组合物之一与其它药品组合成药。
3.权力要求1所述的用途中戊二醛物质可制备各种供动物经口服、投胃或/和体外进行胃和肠管注入的消化道给药途径的药物剂型。
全文摘要
本发明所涉及的物质戊二醛在制备经消化道给药用以防治动物由于病原微生物经消化道感染所致的动物全身性疾病的药品中的新用途。本发明是基于一种比较新的防治病原微生物及其毒素经消化道侵袭造成动物发病的理念，利用微生物领域一个公知的原理提出和完成的。本发明提出和证实使用戊二醛物质通过本发明涉及的给药途径可代替抗病毒和抗生素等抗微生物药治疗动物全身性疾病，其效果优于后两者广谱、效果迅速而确实、用量小、使用次数少、价格低廉并没有使用抗生素所产生的抗药性、药物残留之虑，而且可防止病原微生物经粪便等途径向外环境排出而使疾病扩散蔓延等优点。
文档编号A61P31/00GK1586462SQ200410063030
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月6日 优先权日2004年7月6日
发明者关中田 申请人:关中田
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