一种用于眼部的抗病毒药物组合物及其制备方法
专利名称：一种用于眼部的抗病毒药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于眼部的抗病毒药物组合物，具体地说，是含有更昔洛韦的眼用缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
目前在临床上用于治疗眼部感染的药物中最为常用的两种剂型为溶液剂和眼膏剂。溶液型滴眼液，其作用原理是滴入眼睛后随泪液分泌进行药物的传递，其特点是分布均匀，但由于结膜囊泪液不停的分泌及从鼻泪管迅速排除，使其在结膜囊内滞留时间很短，因此眼内生物利用度很低。需频繁给药以维持正常药物浓度，给病人带来很大不便，且给药次数的增多大大增加了引起交叉感染的可能性。眼膏剂疗效较持久，但由于使用辅料和工艺方法的限制使其难以实现均匀给药，且使用不方便。因此，改进眼科用药剂型，研制发明出方便实用的长效控缓释成为目前国内外研究的方向。
更昔洛韦(ganciclovir)又名丙氧鸟苷，商品名丽科伟，是合成的核苷类抗病毒药，可选择性抑制疱疹病毒复制。对单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、人类疱疹(VAC)及人类乳头瘤病毒(HPV)等均有很强的抗病毒作用(杨森，林国书，等.更昔洛韦与阿昔洛韦治疗带状疱疹的临床评价.中国皮肤性病学杂志，2002，16(3)101)；更昔洛韦(ganciclovir)是具有广谱抗疱疹病毒活性，是第一个治疗人体巨细胞病毒(CMV)感染的有效抗病毒药物。1988年首次在英国上市，至今已有静脉注射剂、胶囊、眼内植入剂和0.15％眼膏等4种制剂被批准用于治疗CMV感染及疱疹性角膜炎。
目前已有文献报道更昔洛韦滴眼剂(李海生，黄志东，等.更昔洛韦及其滴眼剂的HPLC测定方法.国外分析仪器技术与应用，1993，000(003)47-49)，该滴眼液为溶液型滴眼液，药物在眼内滞留时间短，生物利用度低，需频繁给药，易污染。文献“更昔洛韦凝胶剂的制备及质量控制”(林光勇，朱光辉，王增寿.更昔洛韦凝胶剂的制备及质量控制.广东药学，2002，12(4)24)报道了更昔洛韦凝胶剂的制备，该凝胶制剂以卡波姆为辅料，主药更昔洛韦含量高，100g制剂中含更昔洛韦为3g。体外为凝胶，凝胶状态不稳定，制剂的质量标准可控性差，使用方法是每次少量涂于下结膜囊内，它不是一次性的而是多剂量，多次使用，反复的涂抹易造成使用过程中的污染，且由于涂抹于下结膜囊内，难以实现均匀给药，造成用药不定量和涂抹不均匀，使用不方便，易造成浪费。
发明内容
为了解决上述问题，本发明所要解决的技术方案是提供一种用于眼部的抗病毒药物组合物，它是含有更昔洛韦的新制剂，即提供含有更昔洛韦的眼用缓释制剂。本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法。
本发明提供一种用于眼部的抗病毒药物组合物，它是由更昔洛韦为活性成分，卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料制成的眼用缓释制剂。
其中所述的卡波姆是卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934。进一步地，所述的卡波姆是卡波姆940。
其中更昔洛韦的重量体积百分比为0.01％～0.15％w/v。所说的重量体积百分比是指在体积为100ml的本发明组合物中含更昔洛韦0.01～0.15g。
所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.1～0.5∶1.0～4.0，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合占药物组合物的重量体积百分比为1.1％～4.5％w/v。进一步地，所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.40∶1.30，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合占药物组合物的重量体积百分比为1.7％w/v。
卡波姆(Carboxgpolmethylene)是丙烯酸与烯丙基蔗糖交联的高分子聚合物。卡波姆为白色，疏松状；具酸性、吸湿性和微有特殊臭味，能溶于水、乙醇、甘油。常用浓度(重量体积百分比)为0.1％～3.0％w/v。卡波姆在水中溶胀后成为pH为3左右的胶体溶液，用碱中和后粘度迅速增高。卡波姆对人安全，无刺激性、过敏性或变态反应，当pH值和浓度适宜时，对眼、鼻粘膜等均无刺激性。卡波姆根据其聚合度的不同，有各种型号的产品，本发明原料选用卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934，因其粘度高，稳定性好，纯度高。优选卡波姆940，其粘度高、增粘效果好。
所述的眼用缓释制剂为滴眼液，所述的滴眼液的pH值为5～6.5。
本发明还提供该用于眼部的抗病毒药物组合物的制备方法，其特征在于a、将卡波姆加入注射用水溶胀，与药学上可接受的眼用制剂辅料混合，形成透明溶液；b、取更昔洛韦加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，加热使溶解，与a步骤所得的溶胀物混合均匀，加入注射用水，用氢氧化钠调节pH值，经检验合格后灭菌分装，即得。
所述眼用制剂常用的辅料是等渗调节剂为氯化钠、硼砂；防腐剂为尼泊金乙酯、苯乙醇、杜灭芬、硼酸、双氯苯双胍己烷或氯化苯甲烃胺；pH调节剂为碳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、氢氧化钠；注射用水。具体地，本发明药物的原料由下述成分组成，其重量体积百分比为0.01％-0.15％w/v更昔洛韦、0.1％～0.5％w/v卡波姆、1.0％～4.0％w/v羟丙甲基纤维素、0.20％～0.30％w/v磷酸氢二钠、0.4％～0.6％w/v磷酸二氢钠、0.4％～0.6％w/v氯化钠、0.02％～0.04％w/v尼泊金乙酯、适量氢氧化钠，余量为注射用水。
由于更昔洛韦水溶性差，溶解度为1.5mg/ml，也就是0.15％(w/v)，其钠盐易溶于水，5％水溶液pH＝11，pH值下降可析出沉淀(林光勇、朱光辉、王增寿，更昔洛韦凝胶剂的制备及质量控制，广东药学，2002年第12卷第4期)，本发明药物组合物的滴眼液为更昔洛韦原位胶化滴眼液，该滴眼液中更昔洛韦的浓度为0.1～1.5mg/ml，还未达到饱和浓度或刚好达到饱和，因此采用本发明药物组合物的制备方法可使更昔洛韦充分溶解。
通常滴眼液的pH值通常与人泪液的pH值相同，偏碱性，pH值在7.3～7.5之间，若pH值不当，可引起对眼部的刺激，增加泪液的分泌，导致药物被冲洗流失，甚至损伤角膜。本发明的pH值为5～6.5，偏酸性，是由于本发明采用原位胶化技术制备滴眼液，使该药物剂型在酸性条件下为澄明溶液，采用定量泵滴头包装，保证主药更昔洛韦的含量，患者使用时方便，药液滴入眼中均匀分布后在眼部特有的生理环境作用下受泪液的pH影响，形成凝胶，覆盖于眼球表面，不影响眼睛的正常视觉，药物缓慢释放，达到长效缓释的作用并可以减少使用中对制剂本身的污染。
该滴眼液在60℃下，10天的热稳定性试验时时显示较稳定；在40℃，相对湿度75％的条件下，加速试验6个月，各项指标均无明显变化；在室温条件下放置考察18个月较稳定；在光照度为4500lux(光照度，即勒克司度lux，表示被摄主体表面单位面积上受到的光通量)条件下放置10天，各项指标均无明显变化。
通过药代动力学试验表明使用该工艺制备的本发明药物对于提高药物的使用效果、内在质量，增加制剂的稳定性，减少药物对眼睛的刺激，效果显著。
本发明药物，主药更昔洛韦含量小，质量稳定，能够在较长时间内保持有效药物浓度，生物利用度高，对眼的刺激性小，减少给药频率，其制备工艺科学，制剂的质量标准可控性高，定量使用，使用方便，在生产中由于最终制剂为溶液剂，涉及的配料、灌装等流通过程可以相对减少浪费，易形成工业生产，降低生产成本，为临床提供一种新的用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1 本发明药物的制备处方更昔洛韦0.1g；卡波姆9400.40g；羟丙甲基纤维素1.20g；磷酸氢二钠0.25g；磷酸二氢钠0.50g；氯化钠0.5g、尼泊金乙酯0.03g；氢氧化钠适量调节pH值为6.5。
将上述配方按以下的制备工艺a、取磷酸氢二钠及磷酸二氢钠及甲基纤维素，溶于适量注射用水中，形成透明溶液。
b、取卡波姆加入到适量注射用水中溶胀，待溶胀完全后，加入到上述步骤a的透明溶液中，不停搅拌，形成透明溶液。
c、取尼泊金乙酯、氯化钠加入到适量注射用水中，至完全溶解，并搅拌均匀，加入到上述步骤b透明溶液中，形成透明溶液。
d、取更昔洛韦加入3ml 0.1mol/L氢氧化钠，加热使溶解，在不停搅拌下加入到上述步骤c的透明溶液中，混合均匀。
e、将溶液混合均匀后，加注射用水至100ml，用氢氧化钠调节pH为5～6.5。检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例2 本发明药物的制备处方更昔洛韦0.05g；卡波姆9400.30g；羟丙甲基纤维素2.20g；磷酸氢二钠0.25g；磷酸二氢钠0.50g；氯化钠0.5g；将上述配方按实施例1的工艺制备。
实施例3 本发明药物组合物的制备处方更昔洛韦0.05g；卡波姆9400.50g；羟丙甲基纤维素1.30g；磷酸氢二钠0.20g；磷酸二氢钠0.60g；氯化钠0.5g；杜灭芬0.03g；氢氧化钠适量调节pH值为6.0。
将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例4 本发明药物组合物的制备处方更昔洛韦0.15g；卡波姆9400.50g；羟丙甲基纤维素2.0g；磷酸氢二钠0.30g；磷酸二氢钠0.60g；氯化钠0.45g；尼泊金乙酯0.04g；氢氧化钠适量调节pH值为6.5。
将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例5 本发明药物组合物的制备处方更昔洛韦0.01g；卡波姆9400.15g；羟丙甲基纤维素3.0g；磷酸氢二钠0.20g；磷酸二氢钠0.40g；氯化钠0.4g；尼泊金乙酯0.02g；氢氧化钠适量调节pH值为5.5。
将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例6 本发明药物组合物的制备处方更昔洛韦0.1g；卡波姆9400.35g；羟丙甲基纤维素3.0g；磷酸氢二钠0.3g；磷酸二氢钠0.40g；氯化钠0.55g；硼酸0.02g；氢氧化钠适量调节pH值为5.0。
将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例7 本发明药物组合物中更昔洛韦含量测定方法使用高效液相色谱法(《中国药典》2000年版二部附录V D)测定本发明药物组合物中更昔洛韦含量。
色谱条件与系统适用性试验色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇∶水(1∶1)(体积比)为流动相，检测波长为252nm，流速为1ml/min，柱温35℃。
含量测定 精密量取实施例1至例4制得的本发明药物适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含更昔洛韦0.1mg的溶液，作为供试品溶液；另取更昔洛韦对照品适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含更昔洛韦0.1mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得，计算结果为更昔洛韦的重量体积百分比为0.01％～0.15％w/v。
实施例8 最佳配比实验通过对实施例1-5以成品的澄明度、pH值、原位凝胶形成能力及更昔洛韦含量为指标，对不同的处方和工艺进行考察和评价。
不同配方考察结果考察结果处方1处方2处方3处方4更昔洛韦100.199.8599.9099.82(标示量％)PH 6.5 6.0 6.5 5.5澄明度 合格 合格 合格 合格原位凝胶形成能力-++ +-结论确定实施例2为最佳配方。
注澄明度判断标准见卫生部颁布的《澄明度检查细则和判断标准》(WB1-362(B-121)-91)。
以下通过具体药效学实验证明本发明的有益效果。
实验例1 本发明更昔洛韦缓释滴眼液药代动力学试验为了比较本发明0.2％更昔洛韦缓释滴眼液与0.2％更昔洛韦滴眼液给兔眼滴眼后的药代动力学以及生物等效性。
实验方法采用健康无眼疾家兔，两种制剂滴眼后，在不同的时间点取房水，采用高效液相色谱法(HPLC)，色谱柱为DAB ODS色谱柱(OHG4240-92C18填料，5μm，4.6mmid×25cm)，柱温为室温。流动相为0.05mol/l枸橼酸溶液—乙腈(体积比为79∶21)，使用三乙胺调节pH至4.0，测定不同时间的兔眼房水中更昔洛韦的浓度。
具体步骤是取给药后不同时间点的兔眼房水，房水中加入磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)混匀，再加入二氯甲烷振荡，3000rpm离心，取有机层，转移至尖底离心管，50℃，空气流下吹干备用。HPLC进样时，加流动相至离心管中，旋涡溶解完全，3000rpm离心后，取20μl注入高效液相色谱仪中进样分析。精密称取更昔洛韦标准品，制定更昔洛韦的房水标准曲线。通过分析方法的回收率考察、分析方法的精密度实验得出，建立的房水样品中更昔洛韦高效液相色谱测定方法，房水内源性物质均不干扰样品峰，平均回收率102.6％，日间和日内相对标准差小于7.87％，房水中更昔洛韦的最低检测浓度为0.02μg/ml，最低检测限为0.2ng。线性范围为0.05～5.0μg/ml。说明该方法符合样品的分析要求，可以用于更昔洛韦缓释滴眼液的临床前药代动力学研究。药动学参数计算tmax、Cmax采用实测值；其他药动学参数采用3P87软件计算。以更昔洛韦普通滴眼液对照制剂为参比，计算自制的更昔洛韦缓释滴眼液试验制剂的相对生物利用度，其计算公式为F＝(AUC试验·D对照/AUC对照·D试验)×100％。
生物等效性评价生物等效性评价采用自身对照、交叉实验设计的三因素方差分析和配对资料t检验进行统计学处理。对两制剂的药代动力学参数Cmax、AUC0～∞/D进行三因素方差分析和配对资料t检验(α＝0.05)。
实验结果从房水浓度—时间数据可见，更昔洛韦缓释滴眼液和更昔洛韦滴眼液在健康白色家兔眼内的吸收和消除过程基本呈线性动力学特征。10组50只健康家兔随机交叉给予自制的更昔洛韦缓释滴眼液和更昔洛韦普通滴眼液对照制剂后，以更昔洛韦普通滴眼液为参比，更昔洛韦缓释滴眼液试验制剂的相对生物利用度为181.11±6.52％。药代动力学参数Cmax、tmax、t1/2、MRT、AUC0～τ、AUC0～∞分别为1.11±0.09μg/ml和1.15±0.72μg/ml、30.00±11.55min和22.00±4.78min、107.61±16.00min和52.45±5.21min、245.56±34.53min和99.79±7.10min、178.72±5.26μg·min/ml和99.42±4.57μg·min/ml、253.41±12.73μg·min/ml和100.09±4.30μg·min/ml。
上述试验结果表明，研制的更昔洛韦缓释滴眼液与市售更昔洛韦普通滴眼液相比，房水浓度上升缓慢，浓度变化平稳，释药时间较长，达峰时间明显延迟，单位剂量峰浓度显著降低，具有缓释释药特征。
将更昔洛韦缓释滴眼液和更昔洛韦普通滴眼液对照制剂给药后的Cmax、AUC0～τ/D分别对数转换后进行方差分析和配对资料t检验(α＝0.05)。结果显示Cmax无显著性差异(α＝0.05)，而AUC0～τ/D有显著性差异(α＝0.05)，进一步对Cmax、AUC0～τ/D进行配对资料t检验，结果显示更昔洛韦缓释滴眼液的吸收程度高于更昔洛韦普通滴眼液对照制剂，自制更昔洛韦缓释滴眼液的Cmax有所降低，tmax有所延长，试验制剂具有缓释特征。说明研制的0.2％更昔洛韦缓释滴眼液主要是通过控释制剂工艺来控制有效成分的释放，从而减缓更昔洛韦的眼内吸收，以满足临床治疗长效、安全的目的。
通过上述的药代动力学试验说明，本发明药物使用更昔洛韦、卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料为原料制备的眼用缓释制剂达到了缓释功效，本发明缓释滴眼液为液态澄明液体，由于更昔洛韦的物理性质(水溶性差)、临床适应症的需要，定量使用，主药更昔洛韦用量小，生物利用度高，内在质量可控，增加制剂的稳定性，减少药物对眼睛的刺激，效果显著，充分说明本发明缓释制剂的使用是一种安全、有效的用药途径，为临床提供了一种新的用药方式。
权利要求
1.一种用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于它是由更昔洛韦为活性成分，卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料或辅助性成分制成的眼用缓释制剂。
2.根据权利要求1所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的卡波姆是卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934。
3.根据权利要求2所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的卡波姆是卡波姆940。
4.根据权利要求1所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于其中更昔洛韦的重量体积百分比为0.01％～0.15％w/v。
5.根据权利要求1所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.1～0.5∶1.0～4.0，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合占药物组合物的重量体积百分比为1.1％～4.5％w/v。
6.根据权利要求5所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.40∶1.30，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合占药物组合物的重量体积百分比为1.7％w/v。
7.根据权利要求1所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的眼用缓释制剂为滴眼液。
8.根据权利要求7所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的滴眼液的pH值为5～6.5。
9.权利要求7所述的用于眼部的抗病毒药物组合物的制备方法，其特征在于a、将卡波姆加入注射用水溶胀，与药学上可接受的眼用制剂辅料混合，形成透明溶液；b、取更昔洛韦加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，加热使之溶解，与a步骤所得的溶胀物混合均匀，加入注射用水，用氢氧化钠调节pH值，经检验合格后灭菌分装，即得。
全文摘要
本发明提供一种药物组合物及其制备方法，具体地说，是含有更昔洛韦(ganciclovir)的眼用缓释制剂及其制备方法。它是由更昔洛韦、卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料为原料制成的眼用缓释制剂。本发明采用原位胶化技术制备的滴眼液，质量稳定，主药更昔洛韦含量少，能够在较长时间内保持有效药物浓度，提高生物利用度，减小对眼的刺激性，减少给药频率，使用方便，其制备工艺可控性高，易形成工业生产能力，降低生产成本，为临床提供一种新的用药选择。
文档编号A61K31/522GK1626090SQ20041006436
公开日2005年6月15日 申请日期2004年8月24日 优先权日2003年8月25日
发明者阳向波, 谢炜 申请人:成都三明药物研究所
技术领域：
本发明涉及一种用于眼部的抗病毒药物组合物，具体地说，是含有更昔洛韦的眼用缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
目前在临床上用于治疗眼部感染的药物中最为常用的两种剂型为溶液剂和眼膏剂。溶液型滴眼液，其作用原理是滴入眼睛后随泪液分泌进行药物的传递，其特点是分布均匀，但由于结膜囊泪液不停的分泌及从鼻泪管迅速排除，使其在结膜囊内滞留时间很短，因此眼内生物利用度很低。需频繁给药以维持正常药物浓度，给病人带来很大不便，且给药次数的增多大大增加了引起交叉感染的可能性。眼膏剂疗效较持久，但由于使用辅料和工艺方法的限制使其难以实现均匀给药，且使用不方便。因此，改进眼科用药剂型，研制发明出方便实用的长效控缓释成为目前国内外研究的方向。
更昔洛韦(ganciclovir)又名丙氧鸟苷，商品名丽科伟，是合成的核苷类抗病毒药，可选择性抑制疱疹病毒复制。对单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、人类疱疹(VAC)及人类乳头瘤病毒(HPV)等均有很强的抗病毒作用(杨森，林国书，等.更昔洛韦与阿昔洛韦治疗带状疱疹的临床评价.中国皮肤性病学杂志，2002，16(3)101)；更昔洛韦(ganciclovir)是具有广谱抗疱疹病毒活性，是第一个治疗人体巨细胞病毒(CMV)感染的有效抗病毒药物。1988年首次在英国上市，至今已有静脉注射剂、胶囊、眼内植入剂和0.15％眼膏等4种制剂被批准用于治疗CMV感染及疱疹性角膜炎。
目前已有文献报道更昔洛韦滴眼剂(李海生，黄志东，等.更昔洛韦及其滴眼剂的HPLC测定方法.国外分析仪器技术与应用，1993，000(003)47-49)，该滴眼液为溶液型滴眼液，药物在眼内滞留时间短，生物利用度低，需频繁给药，易污染。文献“更昔洛韦凝胶剂的制备及质量控制”(林光勇，朱光辉，王增寿.更昔洛韦凝胶剂的制备及质量控制.广东药学，2002，12(4)24)报道了更昔洛韦凝胶剂的制备，该凝胶制剂以卡波姆为辅料，主药更昔洛韦含量高，100g制剂中含更昔洛韦为3g。体外为凝胶，凝胶状态不稳定，制剂的质量标准可控性差，使用方法是每次少量涂于下结膜囊内，它不是一次性的而是多剂量，多次使用，反复的涂抹易造成使用过程中的污染，且由于涂抹于下结膜囊内，难以实现均匀给药，造成用药不定量和涂抹不均匀，使用不方便，易造成浪费。
发明内容
为了解决上述问题，本发明所要解决的技术方案是提供一种用于眼部的抗病毒药物组合物，它是含有更昔洛韦的新制剂，即提供含有更昔洛韦的眼用缓释制剂。本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法。
本发明提供一种用于眼部的抗病毒药物组合物，它是由更昔洛韦为活性成分，卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料制成的眼用缓释制剂。
其中所述的卡波姆是卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934。进一步地，所述的卡波姆是卡波姆940。
其中更昔洛韦的重量体积百分比为0.01％～0.15％w/v。所说的重量体积百分比是指在体积为100ml的本发明组合物中含更昔洛韦0.01～0.15g。
所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.1～0.5∶1.0～4.0，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合占药物组合物的重量体积百分比为1.1％～4.5％w/v。进一步地，所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.40∶1.30，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合占药物组合物的重量体积百分比为1.7％w/v。
卡波姆(Carboxgpolmethylene)是丙烯酸与烯丙基蔗糖交联的高分子聚合物。卡波姆为白色，疏松状；具酸性、吸湿性和微有特殊臭味，能溶于水、乙醇、甘油。常用浓度(重量体积百分比)为0.1％～3.0％w/v。卡波姆在水中溶胀后成为pH为3左右的胶体溶液，用碱中和后粘度迅速增高。卡波姆对人安全，无刺激性、过敏性或变态反应，当pH值和浓度适宜时，对眼、鼻粘膜等均无刺激性。卡波姆根据其聚合度的不同，有各种型号的产品，本发明原料选用卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934，因其粘度高，稳定性好，纯度高。优选卡波姆940，其粘度高、增粘效果好。
所述的眼用缓释制剂为滴眼液，所述的滴眼液的pH值为5～6.5。
本发明还提供该用于眼部的抗病毒药物组合物的制备方法，其特征在于a、将卡波姆加入注射用水溶胀，与药学上可接受的眼用制剂辅料混合，形成透明溶液；b、取更昔洛韦加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，加热使溶解，与a步骤所得的溶胀物混合均匀，加入注射用水，用氢氧化钠调节pH值，经检验合格后灭菌分装，即得。
所述眼用制剂常用的辅料是等渗调节剂为氯化钠、硼砂；防腐剂为尼泊金乙酯、苯乙醇、杜灭芬、硼酸、双氯苯双胍己烷或氯化苯甲烃胺；pH调节剂为碳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、氢氧化钠；注射用水。具体地，本发明药物的原料由下述成分组成，其重量体积百分比为0.01％-0.15％w/v更昔洛韦、0.1％～0.5％w/v卡波姆、1.0％～4.0％w/v羟丙甲基纤维素、0.20％～0.30％w/v磷酸氢二钠、0.4％～0.6％w/v磷酸二氢钠、0.4％～0.6％w/v氯化钠、0.02％～0.04％w/v尼泊金乙酯、适量氢氧化钠，余量为注射用水。
由于更昔洛韦水溶性差，溶解度为1.5mg/ml，也就是0.15％(w/v)，其钠盐易溶于水，5％水溶液pH＝11，pH值下降可析出沉淀(林光勇、朱光辉、王增寿，更昔洛韦凝胶剂的制备及质量控制，广东药学，2002年第12卷第4期)，本发明药物组合物的滴眼液为更昔洛韦原位胶化滴眼液，该滴眼液中更昔洛韦的浓度为0.1～1.5mg/ml，还未达到饱和浓度或刚好达到饱和，因此采用本发明药物组合物的制备方法可使更昔洛韦充分溶解。
通常滴眼液的pH值通常与人泪液的pH值相同，偏碱性，pH值在7.3～7.5之间，若pH值不当，可引起对眼部的刺激，增加泪液的分泌，导致药物被冲洗流失，甚至损伤角膜。本发明的pH值为5～6.5，偏酸性，是由于本发明采用原位胶化技术制备滴眼液，使该药物剂型在酸性条件下为澄明溶液，采用定量泵滴头包装，保证主药更昔洛韦的含量，患者使用时方便，药液滴入眼中均匀分布后在眼部特有的生理环境作用下受泪液的pH影响，形成凝胶，覆盖于眼球表面，不影响眼睛的正常视觉，药物缓慢释放，达到长效缓释的作用并可以减少使用中对制剂本身的污染。
该滴眼液在60℃下，10天的热稳定性试验时时显示较稳定；在40℃，相对湿度75％的条件下，加速试验6个月，各项指标均无明显变化；在室温条件下放置考察18个月较稳定；在光照度为4500lux(光照度，即勒克司度lux，表示被摄主体表面单位面积上受到的光通量)条件下放置10天，各项指标均无明显变化。
通过药代动力学试验表明使用该工艺制备的本发明药物对于提高药物的使用效果、内在质量，增加制剂的稳定性，减少药物对眼睛的刺激，效果显著。
本发明药物，主药更昔洛韦含量小，质量稳定，能够在较长时间内保持有效药物浓度，生物利用度高，对眼的刺激性小，减少给药频率，其制备工艺科学，制剂的质量标准可控性高，定量使用，使用方便，在生产中由于最终制剂为溶液剂，涉及的配料、灌装等流通过程可以相对减少浪费，易形成工业生产，降低生产成本，为临床提供一种新的用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1 本发明药物的制备处方更昔洛韦0.1g；卡波姆9400.40g；羟丙甲基纤维素1.20g；磷酸氢二钠0.25g；磷酸二氢钠0.50g；氯化钠0.5g、尼泊金乙酯0.03g；氢氧化钠适量调节pH值为6.5。
将上述配方按以下的制备工艺a、取磷酸氢二钠及磷酸二氢钠及甲基纤维素，溶于适量注射用水中，形成透明溶液。
b、取卡波姆加入到适量注射用水中溶胀，待溶胀完全后，加入到上述步骤a的透明溶液中，不停搅拌，形成透明溶液。
c、取尼泊金乙酯、氯化钠加入到适量注射用水中，至完全溶解，并搅拌均匀，加入到上述步骤b透明溶液中，形成透明溶液。
d、取更昔洛韦加入3ml 0.1mol/L氢氧化钠，加热使溶解，在不停搅拌下加入到上述步骤c的透明溶液中，混合均匀。
e、将溶液混合均匀后，加注射用水至100ml，用氢氧化钠调节pH为5～6.5。检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例2 本发明药物的制备处方更昔洛韦0.05g；卡波姆9400.30g；羟丙甲基纤维素2.20g；磷酸氢二钠0.25g；磷酸二氢钠0.50g；氯化钠0.5g；将上述配方按实施例1的工艺制备。
实施例3 本发明药物组合物的制备处方更昔洛韦0.05g；卡波姆9400.50g；羟丙甲基纤维素1.30g；磷酸氢二钠0.20g；磷酸二氢钠0.60g；氯化钠0.5g；杜灭芬0.03g；氢氧化钠适量调节pH值为6.0。
将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例4 本发明药物组合物的制备处方更昔洛韦0.15g；卡波姆9400.50g；羟丙甲基纤维素2.0g；磷酸氢二钠0.30g；磷酸二氢钠0.60g；氯化钠0.45g；尼泊金乙酯0.04g；氢氧化钠适量调节pH值为6.5。
将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例5 本发明药物组合物的制备处方更昔洛韦0.01g；卡波姆9400.15g；羟丙甲基纤维素3.0g；磷酸氢二钠0.20g；磷酸二氢钠0.40g；氯化钠0.4g；尼泊金乙酯0.02g；氢氧化钠适量调节pH值为5.5。
将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例6 本发明药物组合物的制备处方更昔洛韦0.1g；卡波姆9400.35g；羟丙甲基纤维素3.0g；磷酸氢二钠0.3g；磷酸二氢钠0.40g；氯化钠0.55g；硼酸0.02g；氢氧化钠适量调节pH值为5.0。
将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例7 本发明药物组合物中更昔洛韦含量测定方法使用高效液相色谱法(《中国药典》2000年版二部附录V D)测定本发明药物组合物中更昔洛韦含量。
色谱条件与系统适用性试验色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇∶水(1∶1)(体积比)为流动相，检测波长为252nm，流速为1ml/min，柱温35℃。
含量测定 精密量取实施例1至例4制得的本发明药物适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含更昔洛韦0.1mg的溶液，作为供试品溶液；另取更昔洛韦对照品适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含更昔洛韦0.1mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得，计算结果为更昔洛韦的重量体积百分比为0.01％～0.15％w/v。
实施例8 最佳配比实验通过对实施例1-5以成品的澄明度、pH值、原位凝胶形成能力及更昔洛韦含量为指标，对不同的处方和工艺进行考察和评价。
不同配方考察结果考察结果处方1处方2处方3处方4更昔洛韦100.199.8599.9099.82(标示量％)PH 6.5 6.0 6.5 5.5澄明度 合格 合格 合格 合格原位凝胶形成能力-++ +-结论确定实施例2为最佳配方。
注澄明度判断标准见卫生部颁布的《澄明度检查细则和判断标准》(WB1-362(B-121)-91)。
以下通过具体药效学实验证明本发明的有益效果。
实验例1 本发明更昔洛韦缓释滴眼液药代动力学试验为了比较本发明0.2％更昔洛韦缓释滴眼液与0.2％更昔洛韦滴眼液给兔眼滴眼后的药代动力学以及生物等效性。
实验方法采用健康无眼疾家兔，两种制剂滴眼后，在不同的时间点取房水，采用高效液相色谱法(HPLC)，色谱柱为DAB ODS色谱柱(OHG4240-92C18填料，5μm，4.6mmid×25cm)，柱温为室温。流动相为0.05mol/l枸橼酸溶液—乙腈(体积比为79∶21)，使用三乙胺调节pH至4.0，测定不同时间的兔眼房水中更昔洛韦的浓度。
具体步骤是取给药后不同时间点的兔眼房水，房水中加入磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)混匀，再加入二氯甲烷振荡，3000rpm离心，取有机层，转移至尖底离心管，50℃，空气流下吹干备用。HPLC进样时，加流动相至离心管中，旋涡溶解完全，3000rpm离心后，取20μl注入高效液相色谱仪中进样分析。精密称取更昔洛韦标准品，制定更昔洛韦的房水标准曲线。通过分析方法的回收率考察、分析方法的精密度实验得出，建立的房水样品中更昔洛韦高效液相色谱测定方法，房水内源性物质均不干扰样品峰，平均回收率102.6％，日间和日内相对标准差小于7.87％，房水中更昔洛韦的最低检测浓度为0.02μg/ml，最低检测限为0.2ng。线性范围为0.05～5.0μg/ml。说明该方法符合样品的分析要求，可以用于更昔洛韦缓释滴眼液的临床前药代动力学研究。药动学参数计算tmax、Cmax采用实测值；其他药动学参数采用3P87软件计算。以更昔洛韦普通滴眼液对照制剂为参比，计算自制的更昔洛韦缓释滴眼液试验制剂的相对生物利用度，其计算公式为F＝(AUC试验·D对照/AUC对照·D试验)×100％。
生物等效性评价生物等效性评价采用自身对照、交叉实验设计的三因素方差分析和配对资料t检验进行统计学处理。对两制剂的药代动力学参数Cmax、AUC0～∞/D进行三因素方差分析和配对资料t检验(α＝0.05)。
实验结果从房水浓度—时间数据可见，更昔洛韦缓释滴眼液和更昔洛韦滴眼液在健康白色家兔眼内的吸收和消除过程基本呈线性动力学特征。10组50只健康家兔随机交叉给予自制的更昔洛韦缓释滴眼液和更昔洛韦普通滴眼液对照制剂后，以更昔洛韦普通滴眼液为参比，更昔洛韦缓释滴眼液试验制剂的相对生物利用度为181.11±6.52％。药代动力学参数Cmax、tmax、t1/2、MRT、AUC0～τ、AUC0～∞分别为1.11±0.09μg/ml和1.15±0.72μg/ml、30.00±11.55min和22.00±4.78min、107.61±16.00min和52.45±5.21min、245.56±34.53min和99.79±7.10min、178.72±5.26μg·min/ml和99.42±4.57μg·min/ml、253.41±12.73μg·min/ml和100.09±4.30μg·min/ml。
上述试验结果表明，研制的更昔洛韦缓释滴眼液与市售更昔洛韦普通滴眼液相比，房水浓度上升缓慢，浓度变化平稳，释药时间较长，达峰时间明显延迟，单位剂量峰浓度显著降低，具有缓释释药特征。
将更昔洛韦缓释滴眼液和更昔洛韦普通滴眼液对照制剂给药后的Cmax、AUC0～τ/D分别对数转换后进行方差分析和配对资料t检验(α＝0.05)。结果显示Cmax无显著性差异(α＝0.05)，而AUC0～τ/D有显著性差异(α＝0.05)，进一步对Cmax、AUC0～τ/D进行配对资料t检验，结果显示更昔洛韦缓释滴眼液的吸收程度高于更昔洛韦普通滴眼液对照制剂，自制更昔洛韦缓释滴眼液的Cmax有所降低，tmax有所延长，试验制剂具有缓释特征。说明研制的0.2％更昔洛韦缓释滴眼液主要是通过控释制剂工艺来控制有效成分的释放，从而减缓更昔洛韦的眼内吸收，以满足临床治疗长效、安全的目的。
通过上述的药代动力学试验说明，本发明药物使用更昔洛韦、卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料为原料制备的眼用缓释制剂达到了缓释功效，本发明缓释滴眼液为液态澄明液体，由于更昔洛韦的物理性质(水溶性差)、临床适应症的需要，定量使用，主药更昔洛韦用量小，生物利用度高，内在质量可控，增加制剂的稳定性，减少药物对眼睛的刺激，效果显著，充分说明本发明缓释制剂的使用是一种安全、有效的用药途径，为临床提供了一种新的用药方式。
权利要求
1.一种用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于它是由更昔洛韦为活性成分，卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料或辅助性成分制成的眼用缓释制剂。
2.根据权利要求1所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的卡波姆是卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934。
3.根据权利要求2所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的卡波姆是卡波姆940。
4.根据权利要求1所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于其中更昔洛韦的重量体积百分比为0.01％～0.15％w/v。
5.根据权利要求1所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.1～0.5∶1.0～4.0，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合占药物组合物的重量体积百分比为1.1％～4.5％w/v。
6.根据权利要求5所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.40∶1.30，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合占药物组合物的重量体积百分比为1.7％w/v。
7.根据权利要求1所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的眼用缓释制剂为滴眼液。
8.根据权利要求7所述的用于眼部的抗病毒药物组合物，其特征在于所述的滴眼液的pH值为5～6.5。
9.权利要求7所述的用于眼部的抗病毒药物组合物的制备方法，其特征在于a、将卡波姆加入注射用水溶胀，与药学上可接受的眼用制剂辅料混合，形成透明溶液；b、取更昔洛韦加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，加热使之溶解，与a步骤所得的溶胀物混合均匀，加入注射用水，用氢氧化钠调节pH值，经检验合格后灭菌分装，即得。
全文摘要
本发明提供一种药物组合物及其制备方法，具体地说，是含有更昔洛韦(ganciclovir)的眼用缓释制剂及其制备方法。它是由更昔洛韦、卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料为原料制成的眼用缓释制剂。本发明采用原位胶化技术制备的滴眼液，质量稳定，主药更昔洛韦含量少，能够在较长时间内保持有效药物浓度，提高生物利用度，减小对眼的刺激性，减少给药频率，使用方便，其制备工艺可控性高，易形成工业生产能力，降低生产成本，为临床提供一种新的用药选择。
文档编号A61K31/522GK1626090SQ20041006436
公开日2005年6月15日 申请日期2004年8月24日 优先权日2003年8月25日
发明者阳向波, 谢炜 申请人:成都三明药物研究所
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