美托法宗缓释片的制作方法
专利名称：美托法宗缓释片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种利尿降压药物的制剂，具体地说是一种美托法宗缓释片。
二、技术背景美托法宗(Metolazone)是一种利尿降压药(其化学名为7-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基-3-(2-甲苯基)-4-氧代-喹唑啉磺酰胺)，美托法宗在化学结构上和噻嗪类不同，但药理作用相似，一般将其归为噻嗪类利尿药。美托法宗脂溶性高，在胃肠道pH值条件下溶解性好，体内吸收完全；在体内和血红细胞的结合，这种结合是可逆的，在治疗剂量范围内(0.05mg/kg～0.1mg/kg)，其利尿排钠作用是喹噻酮和氢氯噻嗪的10倍。
美托法宗满足了临床上对中等强度和长效利尿排钠药物的需求。美托法宗对肝硬化、充血性心力衰竭以及由营养不良导致的水肿是一种安全有效的利尿药。服用美托法宗后，两小时内逐步产生作用并持续24小时或更长，对病人无不良影响。本品与呋噻咪作用相当，但作用平稳，不会引起尿崩。美托法宗具有的平稳和长效作用对肝硬化病人更有利，不会导致电解质的紊乱，引起突发性低血钾、肝昏迷及其它严重后果。采用美托法宗每天给药一次，长期治疗，对轻到中度的高血压患者是安全有效的降血压药。高血压患者采用美托法宗单独治疗，相当数量的患者血压恢复到正常水平，其它患者得到调整。JNC-VII及WHO-ISH指南均指出对于大多数无并发症的高血压患者，应使用噻嗪类利尿药治疗，可单独或与其它降血压药联合使用，且噻嗪类利尿药可以预防骨质疏松，而且可用于糖尿病患者并发高血压的治疗。美托法宗对由充血性心力衰竭、肾脏疾病和妊娠晚期的水钠潴留也有安全有效的治疗作用。
该药口服后大约有40％-65％的剂量从胃肠道被吸收，约8小时血药浓度达到峰值。稳态表观分布容积是113L，大约95％的药物在循环系统中被结合50-70％的药物与红细胞结合，33％的药物与血浆蛋白结合。仅有2-5％的药物是游离的。美托法宗能通过胎盘屏障，并且能分布到乳汁中。美托法宗主要以原型药物从尿中排泄，少量被代谢成小分子物质。
美托法宗在国外上市的制剂有片剂和快速崩解片，片剂的剂量为5、10mg，快速崩解片的剂量为0.5mg，在说明书中最显目的地方明确指出，在临床应用时，两者绝对不能相互代替。如果5、10mg等大剂量制剂中的药物在体内释放快就会产生强利尿的副作用，也就是说控制好美托法宗的释放特性对其发挥临床疗效非常重要。根据临床的使用要求我们设计了该产品的缓释制剂，目的是控制美托法宗的释放速度。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于口服的美托法宗缓释片，其应能缓慢释放，提供稳定的血药浓度，更安全、有效地发挥临床疗效。
所述的缓释片，包括活性成分美托法宗以及药学上可以接受的缓释材料和辅料，辅料主要指粘合剂和润滑剂，其特征在于各组分有以下重量百分比美托法宗 0.1～40％缓释材料 50～99％粘合剂0.5～15％润滑剂0.1～10％。
优选的重量百分比美托法宗 0.5～20％缓释材料 60～90％粘合剂1～12％润滑剂0.2～8％。
较佳的重量百分比美托法宗 1～15％缓释材料 70～85％粘合剂2～10％润滑剂0.5～5％。
所述的缓释材料是纤维素衍生物或乙烯基聚合物，包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂中的一种或几种的混合，优选的是羟丙基甲基纤维素(HPMC，亲水性胶体材料)，这些缓释材料遇水可凝胶化形成凝胶层，使药物通过凝胶层逐渐释放，因而具有较好的缓控释作用和较高的生物利用度；同时释药后凝胶骨架溶解于体液中，而无残余骨架成分，有较好的生物相容性；尤其是能维持较理想的释药速度。
所述的辅料包括粘合剂、稀释剂、助流剂和润滑剂。粘合剂有聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、糖浆、糊精、胶浆中的一种或两种以上混合粘合剂；稀释剂有乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、微晶纤维素中的一种或两种以上稀释剂；助流剂有微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上助流剂；润滑剂有硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上混合润滑剂。其中粘合剂和润滑剂是片剂加工中不可缺少的。
本缓释片用公知的湿法制粒压片法制造。每片重40mg～800mg，含美托法宗1mg～20mg。
本缓释片释放特征为在0.5小时、2小时和4小时的释放量应分别为标示量的45％～65％、60％～80％和80％以上。详见表释放度检查结果
试验结果表明，该处方制得片剂外观圆整光滑，释放度重现性良好，工艺条件稳定，符合大生产要求。
具体实施例方式
现以湿法制粒压片工艺加工1000片缓释片为例，非限定实施例叙述如下。
1、取美托法宗5g，微晶纤维素20g，羧甲基纤维素5g，糊精4g，分别粉碎，过80目筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用8％淀粉浆适量为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过30目筛的湿颗粒，将制得的湿颗粒干燥，控制含水率1～3％为宜；取聚乙二醇1g，加入干燥的颗粒中，混匀，用24目筛整粒，得半成品。按测得的半成品含量，调节片重，控制片剂的硬度在7～8Kg，压片。片重50mg，每片含美托拉腙5mg。
2、取美托法宗10g，微晶纤维素70g，淀粉5g，羟丙基甲基纤维素10g，分别粉碎，过80目筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮适量为粘合剂，与上述粉末混合均匀制备软材，过30目筛的湿颗粒，将制得的湿颗粒干燥，控制含水率1～3％为宜；取已粉碎的十二烷基硫酸镁5g，加入干燥的颗粒中，混匀，用24目筛整粒，得半成品。按测得的半成品含量，调节片重，控制片剂的硬度在7～8kg，压片。片重100mg，每片含美托拉腙10mg。
3、取美托法宗20g，甲基纤维素60g，微晶纤维素80g，羟丙基甲基纤维素30g，分别粉碎，过80目筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用含5g的羟丙甲纤维素适量为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过30目筛的湿颗粒，将制得的湿颗粒干燥，控制含水率在1～3％为宜；取已粉碎的硬脂酸镁5g，加入干燥的颗粒中，混匀，用24目筛整粒，得到半成品。按测得的半成品含量，调节片重，控制片剂的硬度在7～8Kg，压片。片重200mg，每片含美托拉腙20mg。
4、取美托法宗30g，微晶纤维素400g，淀粉80g，聚乙烯吡咯烷酮20g，羟丙基甲基纤维素40g，糊精5g，分别粉碎，过80目筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮适量为粘合剂，与上述混合粉末均匀制备软材，过30目筛的湿颗粒，将制得的湿颗粒干燥，控制含水率1～3％为宜；取已粉碎的硬脂酸镁25g，加入干燥的颗粒中，混匀，用24目筛整粒，得半成品。按测得的半成品含量，调节片重，控制片剂的硬度在7～8kg，压片。片重600mg，每片含美托拉腙30mg。
权利要求
1.一种美托法宗缓释片，包括美托法宗、缓释材料和辅料，其特征在于各组份有以下重量百分比美托法宗0.1～40％缓释材料50～99％粘合剂 0.5～15％润滑剂 0.1～10％，所述的缓释材料包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂中的一种或两种以上混合缓释材料；所述的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、糖浆、糊精、胶浆中的一种或两种以上混合粘合剂；所述的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上混合润滑剂。
2.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于美托法宗0.5～20％缓释材料60～90％粘合剂 1～12％润滑剂 0.2～8％。
3.根据权利要求1或2所述的缓释片，其特征在于美托法宗1～15％缓释材料70～85％粘合剂 2～10％润滑剂 0.5～5％。
全文摘要
一种美托法宗缓释片，包括美托法宗、缓释材料和辅料，辅料主要指粘合剂和润滑剂，各组分重量百分比依次为0.1～40％、50～95％、0.5～15％和0.1～10％。本缓释片缓释特性在0.5小时、2小时和4小时的释放量分别为标示量的45～65％、65～80％和80％以上。
文档编号A61P9/12GK1759837SQ20041006499
公开日2006年4月19日 申请日期2004年10月13日 优先权日2004年10月13日
发明者李德刚, 李爰玲 申请人:李晓祥
技术领域：
本发明涉及一种利尿降压药物的制剂，具体地说是一种美托法宗缓释片。
二、技术背景美托法宗(Metolazone)是一种利尿降压药(其化学名为7-氯-1，2，3，4-四氢-2-甲基-3-(2-甲苯基)-4-氧代-喹唑啉磺酰胺)，美托法宗在化学结构上和噻嗪类不同，但药理作用相似，一般将其归为噻嗪类利尿药。美托法宗脂溶性高，在胃肠道pH值条件下溶解性好，体内吸收完全；在体内和血红细胞的结合，这种结合是可逆的，在治疗剂量范围内(0.05mg/kg～0.1mg/kg)，其利尿排钠作用是喹噻酮和氢氯噻嗪的10倍。
美托法宗满足了临床上对中等强度和长效利尿排钠药物的需求。美托法宗对肝硬化、充血性心力衰竭以及由营养不良导致的水肿是一种安全有效的利尿药。服用美托法宗后，两小时内逐步产生作用并持续24小时或更长，对病人无不良影响。本品与呋噻咪作用相当，但作用平稳，不会引起尿崩。美托法宗具有的平稳和长效作用对肝硬化病人更有利，不会导致电解质的紊乱，引起突发性低血钾、肝昏迷及其它严重后果。采用美托法宗每天给药一次，长期治疗，对轻到中度的高血压患者是安全有效的降血压药。高血压患者采用美托法宗单独治疗，相当数量的患者血压恢复到正常水平，其它患者得到调整。JNC-VII及WHO-ISH指南均指出对于大多数无并发症的高血压患者，应使用噻嗪类利尿药治疗，可单独或与其它降血压药联合使用，且噻嗪类利尿药可以预防骨质疏松，而且可用于糖尿病患者并发高血压的治疗。美托法宗对由充血性心力衰竭、肾脏疾病和妊娠晚期的水钠潴留也有安全有效的治疗作用。
该药口服后大约有40％-65％的剂量从胃肠道被吸收，约8小时血药浓度达到峰值。稳态表观分布容积是113L，大约95％的药物在循环系统中被结合50-70％的药物与红细胞结合，33％的药物与血浆蛋白结合。仅有2-5％的药物是游离的。美托法宗能通过胎盘屏障，并且能分布到乳汁中。美托法宗主要以原型药物从尿中排泄，少量被代谢成小分子物质。
美托法宗在国外上市的制剂有片剂和快速崩解片，片剂的剂量为5、10mg，快速崩解片的剂量为0.5mg，在说明书中最显目的地方明确指出，在临床应用时，两者绝对不能相互代替。如果5、10mg等大剂量制剂中的药物在体内释放快就会产生强利尿的副作用，也就是说控制好美托法宗的释放特性对其发挥临床疗效非常重要。根据临床的使用要求我们设计了该产品的缓释制剂，目的是控制美托法宗的释放速度。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于口服的美托法宗缓释片，其应能缓慢释放，提供稳定的血药浓度，更安全、有效地发挥临床疗效。
所述的缓释片，包括活性成分美托法宗以及药学上可以接受的缓释材料和辅料，辅料主要指粘合剂和润滑剂，其特征在于各组分有以下重量百分比美托法宗 0.1～40％缓释材料 50～99％粘合剂0.5～15％润滑剂0.1～10％。
优选的重量百分比美托法宗 0.5～20％缓释材料 60～90％粘合剂1～12％润滑剂0.2～8％。
较佳的重量百分比美托法宗 1～15％缓释材料 70～85％粘合剂2～10％润滑剂0.5～5％。
所述的缓释材料是纤维素衍生物或乙烯基聚合物，包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂中的一种或几种的混合，优选的是羟丙基甲基纤维素(HPMC，亲水性胶体材料)，这些缓释材料遇水可凝胶化形成凝胶层，使药物通过凝胶层逐渐释放，因而具有较好的缓控释作用和较高的生物利用度；同时释药后凝胶骨架溶解于体液中，而无残余骨架成分，有较好的生物相容性；尤其是能维持较理想的释药速度。
所述的辅料包括粘合剂、稀释剂、助流剂和润滑剂。粘合剂有聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、糖浆、糊精、胶浆中的一种或两种以上混合粘合剂；稀释剂有乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、微晶纤维素中的一种或两种以上稀释剂；助流剂有微粉硅胶、滑石粉中的一种或两种以上助流剂；润滑剂有硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上混合润滑剂。其中粘合剂和润滑剂是片剂加工中不可缺少的。
本缓释片用公知的湿法制粒压片法制造。每片重40mg～800mg，含美托法宗1mg～20mg。
本缓释片释放特征为在0.5小时、2小时和4小时的释放量应分别为标示量的45％～65％、60％～80％和80％以上。详见表释放度检查结果
试验结果表明，该处方制得片剂外观圆整光滑，释放度重现性良好，工艺条件稳定，符合大生产要求。
具体实施例方式
现以湿法制粒压片工艺加工1000片缓释片为例，非限定实施例叙述如下。
1、取美托法宗5g，微晶纤维素20g，羧甲基纤维素5g，糊精4g，分别粉碎，过80目筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用8％淀粉浆适量为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过30目筛的湿颗粒，将制得的湿颗粒干燥，控制含水率1～3％为宜；取聚乙二醇1g，加入干燥的颗粒中，混匀，用24目筛整粒，得半成品。按测得的半成品含量，调节片重，控制片剂的硬度在7～8Kg，压片。片重50mg，每片含美托拉腙5mg。
2、取美托法宗10g，微晶纤维素70g，淀粉5g，羟丙基甲基纤维素10g，分别粉碎，过80目筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮适量为粘合剂，与上述粉末混合均匀制备软材，过30目筛的湿颗粒，将制得的湿颗粒干燥，控制含水率1～3％为宜；取已粉碎的十二烷基硫酸镁5g，加入干燥的颗粒中，混匀，用24目筛整粒，得半成品。按测得的半成品含量，调节片重，控制片剂的硬度在7～8kg，压片。片重100mg，每片含美托拉腙10mg。
3、取美托法宗20g，甲基纤维素60g，微晶纤维素80g，羟丙基甲基纤维素30g，分别粉碎，过80目筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用含5g的羟丙甲纤维素适量为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过30目筛的湿颗粒，将制得的湿颗粒干燥，控制含水率在1～3％为宜；取已粉碎的硬脂酸镁5g，加入干燥的颗粒中，混匀，用24目筛整粒，得到半成品。按测得的半成品含量，调节片重，控制片剂的硬度在7～8Kg，压片。片重200mg，每片含美托拉腙20mg。
4、取美托法宗30g，微晶纤维素400g，淀粉80g，聚乙烯吡咯烷酮20g，羟丙基甲基纤维素40g，糊精5g，分别粉碎，过80目筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮适量为粘合剂，与上述混合粉末均匀制备软材，过30目筛的湿颗粒，将制得的湿颗粒干燥，控制含水率1～3％为宜；取已粉碎的硬脂酸镁25g，加入干燥的颗粒中，混匀，用24目筛整粒，得半成品。按测得的半成品含量，调节片重，控制片剂的硬度在7～8kg，压片。片重600mg，每片含美托拉腙30mg。
权利要求
1.一种美托法宗缓释片，包括美托法宗、缓释材料和辅料，其特征在于各组份有以下重量百分比美托法宗0.1～40％缓释材料50～99％粘合剂 0.5～15％润滑剂 0.1～10％，所述的缓释材料包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂中的一种或两种以上混合缓释材料；所述的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、糖浆、糊精、胶浆中的一种或两种以上混合粘合剂；所述的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上混合润滑剂。
2.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于美托法宗0.5～20％缓释材料60～90％粘合剂 1～12％润滑剂 0.2～8％。
3.根据权利要求1或2所述的缓释片，其特征在于美托法宗1～15％缓释材料70～85％粘合剂 2～10％润滑剂 0.5～5％。
全文摘要
一种美托法宗缓释片，包括美托法宗、缓释材料和辅料，辅料主要指粘合剂和润滑剂，各组分重量百分比依次为0.1～40％、50～95％、0.5～15％和0.1～10％。本缓释片缓释特性在0.5小时、2小时和4小时的释放量分别为标示量的45～65％、65～80％和80％以上。
文档编号A61P9/12GK1759837SQ20041006499
公开日2006年4月19日 申请日期2004年10月13日 优先权日2004年10月13日
发明者李德刚, 李爰玲 申请人:李晓祥
最新回复(0)