盐酸氟桂利嗪注射液及其制备方法
专利名称：盐酸氟桂利嗪注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸氟桂利嗪注射液及其制备方法，盐酸氟桂利嗪注射液对血管平滑肌具有扩张作用，用于脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化等疾病。
背景技术：
现有上市的盐酸氟桂利嗪只有口服制剂，生物利用度低，吸收较慢，不适合危重病人使用。在中国专利“盐酸氟桂嗪注射液及制备工艺”(申请号01142869.4)中公开了一种盐酸氟桂利嗪注射液及制备方法，在用其方法制备盐酸氟桂利嗪注射液时，是采用盐酸氟桂利嗪、苯甲醇溶液、丙二醇溶液、活性炭、注射用水按一定比例加工制成的注射液。用该方法制成的注射液，虽然能起到一定的疗效，但在制备中必须加入丙二醇做为增溶剂，以使盐酸氟桂嗪溶解，否则，按其制备工艺盐酸氟桂嗪将难以充分溶解。另外，还必须加入苯甲醇做为止痛剂，以减轻丙二醇对人体的刺激，减轻患者注射时的疼痛感。上述技术方案不仅制备工艺复杂，而且由于添加了附加剂毒副作用极大，对人体极不安全。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种盐酸氟桂利嗪注射液及其制备方法，由于采用制备工艺解决盐酸氟桂利嗪的溶解问题，所以注射液中不含有增溶剂和止痛剂。
本发明所述的盐酸氟桂利嗪注射液，由下列组分构成小针剂由下列组分构成盐酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L氢氧化钠溶液(ml)∶注射用水(ml)为1～5∶0～250∶50000；或盐酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L氢氧化钠溶液(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)为1～5∶0～250∶50000。
大输液由下列组分构成盐酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L盐酸(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)为1～5∶0～600∶1000000。
本发明所述的盐酸氟桂利嗪注射液制备方法其步骤如下步骤一、取注射用水或5％葡萄糖溶液适量，于配制容器中，温度控制在0～40℃。
盐酸氟桂利嗪难溶于水，经试验，当温度高于40摄氏度时，盐酸氟桂利嗪比较容易粘结在容器的壁上及搅拌棒上，粘结成块的盐酸氟桂利嗪极难再溶解。而相反在低温下，则盐酸氟桂利嗪不会粘结成块，搅拌后会分散在水溶液中，再加热至较高的温度，盐酸氟桂利嗪则极易在水中溶解，所以在盐酸氟桂利嗪溶解时应将温度控制在40摄氏度以内，最佳温度为10～30摄氏度。
氯化钠和葡萄糖是常用的等渗调节剂，因为氯化钠具有盐析作用，所以加入氯化钠后盐酸氟桂利嗪溶解度明显降低，药液变混浊，有不溶物粘附于瓶壁上，葡萄糖对盐酸氟桂利嗪的溶解度则没有影响，因而我们选择了葡萄糖做为大容量的盐酸氟桂利嗪注射的等渗调节剂。
步骤二、按比例称取盐酸氟桂利嗪，加入上述配制容器中，充分搅拌使分散均匀。
步骤三、加热至60～100℃，使盐酸氟桂利嗪充分溶解，再加入0.1‰-1‰的活性炭。
步骤四、脱炭后用微孔滤膜趁热过滤，再将滤液加注射用水、5％葡萄糖或10％葡萄糖溶液，达到配比。
步骤五、如果药液pH值在3.0～4.5范围之外，则加入适量氢氧化钠或盐酸溶液调节药液pH值至3.0～4.5。
PH对盐酸氟桂利嗪溶解度具有一定的影响，盐酸氟桂利嗪注射液PH应为3.0～4.5，PH过高在低温时盐酸氟桂利嗪则会析出，影响注射液的澄明度。PH过低则与人体血浆的PH值相差太大，对人体的血管及肌肉刺激性则会增大。因而将药液的半成品PH控制在3.0～4.5，一方面能保证药液的澄明度，又不会对人体造成较大的刺激性。
步骤六、灌封。
步骤七、将灌封好的注射液灭菌。
由于本发明采取了上述技术方案，制成的盐酸氟桂利嗪注射液不需添加增溶液剂及止痛剂，因而对血管及肌肉无不良刺激，使用方便、安全，疗效显著。
本发明盐酸氟桂利嗪注射液制备方法进一步优化的方案为在步骤五与步骤六之间，增加如下步骤用微孔滤器回滤。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1精密称取盐酸氟桂利嗪0.5g，加入500ml、10摄氏度注射用水，搅拌使分散均匀。加热至100摄氏度，加入0.1‰的活性炭保温15分钟，趁热过滤，滤液直接加注射用水稀释至1000ml，精滤至澄明，加入适量氢氧化钠调节PH至3.5，半成品检测合格后，灌封，每瓶5ml，100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。规格5ml∶2.5mg。临用时可加入到5％或10％的葡萄糖注射液中供静脉滴注。
实施例2精密称取盐酸氟桂利嗪0.25g，加入500ml、20摄氏度5％葡萄糖水溶液，搅拌使分散均匀。加热至80摄氏度，加入0.1‰的活性炭保温15分钟，趁热过滤，滤液直接加5％葡萄糖水溶液稀释至1000ml，精滤至澄明，加入适量氢氧化钠调节PH至3.5，半成品检测合格后，灌封，每瓶5ml，100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。规格5ml∶1.25mg。临用时可加入到5％或10％的葡萄糖注射液中供静脉滴注。
实施例3精密称取盐酸氟桂利嗪0.5g，加入500ml、40摄氏度注射用水，搅拌使分散均匀。加热至60摄氏度，加入0.1‰的活性炭保温15分钟，趁热过滤，滤液直接加注射用水稀释至1000ml，精滤至澄明，加入适量氢氧化钠溶液适量调节PH至3.0，半成品检测合格后，灌封，每瓶5ml，100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。规格5ml∶2.5mg。临用时可加入到5％或10％的葡萄糖注射液中供静脉滴注。
实施例4精密称取盐酸氟桂利嗪0.5g，加入500ml、30摄氏度注射用水，搅拌使分散均匀。加热至80摄氏度，加入0.8‰的活性炭保温15分钟，趁热过滤，精滤至澄明，加入适量氢氧化钠调节PH至3.6，半成品检测合格后，灌封，每瓶5ml，100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。规格5ml∶5mg。临用时可加入到5％或10％的葡萄糖注射液中供静脉滴注。
实施例5精密称取盐酸氟桂利嗪0.25g，加入250ml 20摄氏度5％葡萄糖溶液中，搅拌使分散均匀。加热至90摄氏度，使溶解，加入1‰的活性炭保温30分钟，趁热过滤，滤液加入5％葡萄糖水溶液稀释至10000ml，精滤至澄明，加入适量盐酸调节PH至4.2，半成品检测合格后，灌封，每瓶100ml，110℃热压灭菌30分钟即得。规格100ml∶2.5mg。可直接供静脉滴注用。
实施例6精密称取盐酸氟桂利嗪0.25g，加入250ml 40摄氏度5％葡萄糖溶液中，搅拌使分散均匀.加热至90摄氏度，使溶解，加入0.1‰的活性炭保温30分钟，趁热过滤，滤液加入5％葡萄糖水溶液稀释至25000ml，精滤至澄明，加入适量盐酸调节PH至4.5，半成品检测合格后，灌封，每瓶100ml，110℃热压灭菌30分钟即得。规格250ml∶2.5mg。可直接供静脉滴注用。
实施例7精密称取盐酸氟桂利嗪0.25g，加入250ml 40摄氏度5％葡萄糖溶液中，搅拌使分散均匀。加热至90摄氏度，使溶解，加入0.5‰的活性炭保温30分钟，趁热过滤，滤液加入5％葡萄糖水溶液稀释至10000ml，精滤至澄明，加入适量盐酸调节PH至4.0，半成品检测合格后，灌封，每瓶100ml，110℃热压灭菌30分钟即得。规格100ml∶2.5mg。可直接供静脉滴注用。
实施例8精密称取盐酸氟桂利嗪0.25g，加入500ml 40摄氏度注射用水中，搅拌使分散均匀。加热至90摄氏度，使溶解，加入0.1‰的活性炭保温30分钟，趁热过滤，滤液加入10％葡萄糖水溶液稀释至50000ml，精滤至澄明，加入适量盐酸调节PH至4.2，半成品检测合格后，灌封，每瓶100ml，110℃热压灭菌30分钟即得。规格500ml∶2.5mg。可直接供静脉滴注用。
药效学试验 (由东南大学试验动物中心完成)盐酸氟桂利嗪注射液对大鼠缺血再灌流损伤的保护作用。
本实验选用80只雄性大鼠，体重350-400g，每组各20只，随机分为三组1.对照组；2缺血30分钟再灌流60分钟组；3、治疗组。通过制备大鼠脑缺血再灌流模型，测定各脑组织中丙二醛及超氧化物歧化酶的含量，并结合电镜观察。治疗组在缺血后即刻给予盐酸氟桂利嗪注射液(5ml盐酸氟桂利嗪2.5mg)及盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液(100ml盐酸氟桂利嗪2.5mg及葡萄糖5g)100μg/kg鼠尾静脉注射，其余组注射等量生理盐水。各组动物匀按时处理，迅速取脑制成组织匀浆，测定匀浆中的MDA及SOD含量。结果见表1表1各组脑组织匀浆MDA及SOD含量(平均±标准差)组别 NMDA(nmol/mg.pro) SOD(μg/mg.pro)对照组202.88±0.4848.36±0.794缺血再灌流组 204.43±0.7266.09±0.866盐酸氟桂嗪利注射液组 203.37±0.5277.45±0.717盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液组203.55±0.6277.77±0.419脑组织匀浆MDA与SOD含量脑缺血再灌流组MDA含量明显高于对照组(P＜0.01)；而S0D含量较对照组明显降低(P＜0.01)。盐酸氟桂利嗪治疗组MDA含量下降，而SOD含量上升接近对照组，与缺血再灌流组比较有高度显著性(P＜0.01)。
本试验同时证实盐酸氟桂利嗪可明显减轻大鼠脑缺血再灌流损伤引起的脑水肿，并有阻止钙离子在缺血性损伤脑组织中的累积，增加脑组织中SOD活性的作用，盐酸氟桂嗪注射液对大鼠全脑缺血再灌流损伤有保护作用。这种作用与钙拮抗、抗脑组织自由基损伤有关。
盐酸氟桂利嗪注射液的安全性试验(由东南大学试验动物中心完成)一、静脉刺激性试验(一)、试验目的观察盐酸氟桂利注射液及盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液多次静脉注射给药后，对动物注射部位静脉血管产生的刺激反应情况。
(二)、试验动物及药物动物大耳白兔16只，成年健康，雌雄都有，体重在2.5 kg左右。试验药物1、盐酸氟桂利嗪注射液(5ml∶2.5mg)，动物试验临用时加入到5％的葡萄溶液中；2、盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液(100ml∶盐酸氟桂利嗪2.5mg及葡萄糖5g)对照药物0.9％氯化钠注射液。
(三)、试验方法兔耳缘静脉注射给药左耳注射盐酸氟桂利嗪注射液或盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液，右耳注射0.9％氯化钠注射液注射液；剂量均为5ml/kg；连续注射六天，取对照侧和给药侧兔耳标本，经福尔马林固定，注射部位耳缘静脉取材(距注射部位1.5cm、2.6cm、4.0cm处分别取三段)，常规石蜡包埋、切片，切片厚度约4μm，HE染色。
(四)、试验结果由病理专业人员阅片，光学显微镜观察，结果8只家兔两侧耳缘静脉均未出现肿胀、管壁破坏、炎细胞浸润和血栓等现象，见表2(五)、结论与对照组相比，组织病理学改变无明显差异。
表2 静脉刺激性试验切片观察结果对照组
注(+)为发生反应(-)为没有发生反应二、溶血性试验(一)、试验目的观察盐酸氟桂利嗪注射液及盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液的溶血性。
(二)、试验动物及材料1、动物大耳白兔1只，成年健康，体重3.0kg左右2、药物(1)盐酸氟桂利嗪注射规格5ml∶2.5mg，动物试验临用时加入到5％的葡萄注射液中；(2)盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液(100ml∶盐酸氟桂利嗪2.5mg及葡萄糖5g)；(3)0.9％氯化钠注射液。
(2)、试验方法每组取试管8只，按表3配比量依次加入2％红细胞混悬液和生理盐水，混匀后，于37℃恒温箱放置半小时，然后分别加入不同量的药液(第8管为阳性对照管)，摇匀后，置37℃恒温箱中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次，观察4小时，如溶液呈透明红色，即表示溶血，如溶液中有棕红色絮状沉淀，表示有红细胞凝聚作用。
表3溶血性试验的药液加入方法
*8号管为2.5ml蒸馏水(三)、试验结果经观察在4小时内盐酸氟桂利嗪注射液及盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液各管均无溶血现象发生。观察结果见表4表4 溶血性试验结果
注(-)为不溶血，(+)为溶血，第8管为空白对照管
(四)、结论盐酸氟桂利嗪注射液及盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液均不引起兔红细胞溶血反应。
三、全身过敏性试验(一)、试验目的观察盐酸氟桂利嗪注射液及盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液经全身给药后对动物引起的过敏反应。
(二)、试验动物及药物1、动物豚鼠24只，成年健康，体重250～300g。
2、试验药物(1)盐酸氟桂利嗪注射规格5ml∶2.5mg，动物试验临用时加入到5％的葡萄注射液中；(2)盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液(100ml∶盐酸氟桂利嗪2.5mg及葡萄糖5g)(2)阴性对照药物0.9％氯化钠注射液(3)阳性对照药物4％的鸡蛋清蛋白液。
(三)、试验方法及结果判断方法取健康无伤豚鼠24只，体重250～300g，雌雄各半。将24只豚鼠随机平均分为三组，每组8只，分别作为受试药物组、阳性对照组、阴性对照组。按无菌操作，于试验的第1、3、5天每只动物分别腹腔注射药物或对照品0.5ml。将每组的8只动物随机分为2组，每组4只，其中一组在首次注射后的第14天，由静脉注射药物或对照品2ml进行攻击，观察注射后有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克直至死亡等过敏症状。另外一组于首次注射后的第21天同法进行攻击，注射后进行观察。
(四)、试验结果表5 给药组(盐酸氟桂利嗪注射液)激发后观察结果
表6 给药组(盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液)激发后观察结果
表7阳性对照组激发后观察结果
表8 阴性对照组激发后观察结果
(五)、结论本制剂不引起受试豚鼠过敏反应，说明本制剂无致敏作用。
权利要求
1.一种盐酸氟桂利嗪注射液，由下列组分构成盐酸氟桂利嗪(g)0.1mol/L氢氧化钠溶液(ml)∶注射用水(ml)为1～5∶0～250∶50000；或盐酸氟桂利嗪(g)0.1mol/L氢氧化钠溶液(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)为1～5∶0～250∶50000。
2.一种盐酸氟桂利嗪注射液，由下列组分构成盐酸氟桂利嗪(g)0.1mol/L盐酸(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)为1～5∶0～600∶1000000。
3.一种制备权利要求1或2所述的盐酸氟桂利嗪注射液的方法，其步骤如下步骤一、取注射用水或5％葡萄糖溶液适量，于配制容器中，温度控制在0～40℃；步骤二、按比例称取盐酸氟桂利嗪，加入上述配制容器中，充分搅拌使分散均匀；步骤三、加热至60～100℃，使盐酸氟桂利嗪充分溶解，再加入0.1‰-1‰的活性炭；步骤四、脱炭后用微孔滤膜趁热过滤，再将滤液加注射用水、5％葡萄糖或10％葡萄糖溶液，达到配比；步骤五、如果药液pH值在3.0～4.5范围之外，则加入适量氢氧化钠或盐酸调节药液pH值至3.0～4.5；步骤六、灌封；步骤七、将灌封好的注射液灭菌。
4.根据权利要求3所述的制备盐酸氟桂利嗪注射液的方法，其特征是步骤一为取注射用水或5％葡萄糖溶液适量，于配制容器中，温度控制在10～30℃；
5.根据权利要求3所述的制备盐酸氟桂利嗪注射液的方法，其特征是步骤三为加热至60～100℃，使盐酸氟桂利嗪充分溶解，再加入0.1‰-1‰的活性炭并保温5～60分钟；
6.根据权利要求3、4或5所述的制备盐酸氟桂利嗪注射液的方法，其特征是在步骤五与步骤六之间，增加如下步骤用微孔滤器回滤。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸氟桂利嗪注射液及其制备方法，由下列组分构成盐酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L氢氧化钠溶液(ml)∶注射用水或5％或10％葡萄糖溶液(ml)为1～5∶0～250∶50000；或盐酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L盐酸(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)为1～5∶0～600∶1000000。制备方法采用制备工艺解决盐酸氟桂利嗪的溶解问题，即在低温下，先将盐酸氟桂利嗪加入到溶液中，搅拌后使盐酸氟桂利嗪分散在溶液中，再加热至较高的温度，使盐酸氟桂利嗪充分溶解，所以注射液中不含有增溶剂和止痛剂，因而对血管及肌肉无不良刺激，使用方便、安全，疗效显著。
文档编号A61K31/495GK1615869SQ20041006506
公开日2005年5月18日 申请日期2004年10月21日 优先权日2004年10月21日
发明者张凤侠, 谈学兵, 周露 申请人:南京虹桥医药技术研究所
技术领域：
本发明涉及一种盐酸氟桂利嗪注射液及其制备方法，盐酸氟桂利嗪注射液对血管平滑肌具有扩张作用，用于脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化等疾病。
背景技术：
现有上市的盐酸氟桂利嗪只有口服制剂，生物利用度低，吸收较慢，不适合危重病人使用。在中国专利“盐酸氟桂嗪注射液及制备工艺”(申请号01142869.4)中公开了一种盐酸氟桂利嗪注射液及制备方法，在用其方法制备盐酸氟桂利嗪注射液时，是采用盐酸氟桂利嗪、苯甲醇溶液、丙二醇溶液、活性炭、注射用水按一定比例加工制成的注射液。用该方法制成的注射液，虽然能起到一定的疗效，但在制备中必须加入丙二醇做为增溶剂，以使盐酸氟桂嗪溶解，否则，按其制备工艺盐酸氟桂嗪将难以充分溶解。另外，还必须加入苯甲醇做为止痛剂，以减轻丙二醇对人体的刺激，减轻患者注射时的疼痛感。上述技术方案不仅制备工艺复杂，而且由于添加了附加剂毒副作用极大，对人体极不安全。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种盐酸氟桂利嗪注射液及其制备方法，由于采用制备工艺解决盐酸氟桂利嗪的溶解问题，所以注射液中不含有增溶剂和止痛剂。
本发明所述的盐酸氟桂利嗪注射液，由下列组分构成小针剂由下列组分构成盐酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L氢氧化钠溶液(ml)∶注射用水(ml)为1～5∶0～250∶50000；或盐酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L氢氧化钠溶液(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)为1～5∶0～250∶50000。
大输液由下列组分构成盐酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L盐酸(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)为1～5∶0～600∶1000000。
本发明所述的盐酸氟桂利嗪注射液制备方法其步骤如下步骤一、取注射用水或5％葡萄糖溶液适量，于配制容器中，温度控制在0～40℃。
盐酸氟桂利嗪难溶于水，经试验，当温度高于40摄氏度时，盐酸氟桂利嗪比较容易粘结在容器的壁上及搅拌棒上，粘结成块的盐酸氟桂利嗪极难再溶解。而相反在低温下，则盐酸氟桂利嗪不会粘结成块，搅拌后会分散在水溶液中，再加热至较高的温度，盐酸氟桂利嗪则极易在水中溶解，所以在盐酸氟桂利嗪溶解时应将温度控制在40摄氏度以内，最佳温度为10～30摄氏度。
氯化钠和葡萄糖是常用的等渗调节剂，因为氯化钠具有盐析作用，所以加入氯化钠后盐酸氟桂利嗪溶解度明显降低，药液变混浊，有不溶物粘附于瓶壁上，葡萄糖对盐酸氟桂利嗪的溶解度则没有影响，因而我们选择了葡萄糖做为大容量的盐酸氟桂利嗪注射的等渗调节剂。
步骤二、按比例称取盐酸氟桂利嗪，加入上述配制容器中，充分搅拌使分散均匀。
步骤三、加热至60～100℃，使盐酸氟桂利嗪充分溶解，再加入0.1‰-1‰的活性炭。
步骤四、脱炭后用微孔滤膜趁热过滤，再将滤液加注射用水、5％葡萄糖或10％葡萄糖溶液，达到配比。
步骤五、如果药液pH值在3.0～4.5范围之外，则加入适量氢氧化钠或盐酸溶液调节药液pH值至3.0～4.5。
PH对盐酸氟桂利嗪溶解度具有一定的影响，盐酸氟桂利嗪注射液PH应为3.0～4.5，PH过高在低温时盐酸氟桂利嗪则会析出，影响注射液的澄明度。PH过低则与人体血浆的PH值相差太大，对人体的血管及肌肉刺激性则会增大。因而将药液的半成品PH控制在3.0～4.5，一方面能保证药液的澄明度，又不会对人体造成较大的刺激性。
步骤六、灌封。
步骤七、将灌封好的注射液灭菌。
由于本发明采取了上述技术方案，制成的盐酸氟桂利嗪注射液不需添加增溶液剂及止痛剂，因而对血管及肌肉无不良刺激，使用方便、安全，疗效显著。
本发明盐酸氟桂利嗪注射液制备方法进一步优化的方案为在步骤五与步骤六之间，增加如下步骤用微孔滤器回滤。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1精密称取盐酸氟桂利嗪0.5g，加入500ml、10摄氏度注射用水，搅拌使分散均匀。加热至100摄氏度，加入0.1‰的活性炭保温15分钟，趁热过滤，滤液直接加注射用水稀释至1000ml，精滤至澄明，加入适量氢氧化钠调节PH至3.5，半成品检测合格后，灌封，每瓶5ml，100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。规格5ml∶2.5mg。临用时可加入到5％或10％的葡萄糖注射液中供静脉滴注。
实施例2精密称取盐酸氟桂利嗪0.25g，加入500ml、20摄氏度5％葡萄糖水溶液，搅拌使分散均匀。加热至80摄氏度，加入0.1‰的活性炭保温15分钟，趁热过滤，滤液直接加5％葡萄糖水溶液稀释至1000ml，精滤至澄明，加入适量氢氧化钠调节PH至3.5，半成品检测合格后，灌封，每瓶5ml，100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。规格5ml∶1.25mg。临用时可加入到5％或10％的葡萄糖注射液中供静脉滴注。
实施例3精密称取盐酸氟桂利嗪0.5g，加入500ml、40摄氏度注射用水，搅拌使分散均匀。加热至60摄氏度，加入0.1‰的活性炭保温15分钟，趁热过滤，滤液直接加注射用水稀释至1000ml，精滤至澄明，加入适量氢氧化钠溶液适量调节PH至3.0，半成品检测合格后，灌封，每瓶5ml，100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。规格5ml∶2.5mg。临用时可加入到5％或10％的葡萄糖注射液中供静脉滴注。
实施例4精密称取盐酸氟桂利嗪0.5g，加入500ml、30摄氏度注射用水，搅拌使分散均匀。加热至80摄氏度，加入0.8‰的活性炭保温15分钟，趁热过滤，精滤至澄明，加入适量氢氧化钠调节PH至3.6，半成品检测合格后，灌封，每瓶5ml，100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。规格5ml∶5mg。临用时可加入到5％或10％的葡萄糖注射液中供静脉滴注。
实施例5精密称取盐酸氟桂利嗪0.25g，加入250ml 20摄氏度5％葡萄糖溶液中，搅拌使分散均匀。加热至90摄氏度，使溶解，加入1‰的活性炭保温30分钟，趁热过滤，滤液加入5％葡萄糖水溶液稀释至10000ml，精滤至澄明，加入适量盐酸调节PH至4.2，半成品检测合格后，灌封，每瓶100ml，110℃热压灭菌30分钟即得。规格100ml∶2.5mg。可直接供静脉滴注用。
实施例6精密称取盐酸氟桂利嗪0.25g，加入250ml 40摄氏度5％葡萄糖溶液中，搅拌使分散均匀.加热至90摄氏度，使溶解，加入0.1‰的活性炭保温30分钟，趁热过滤，滤液加入5％葡萄糖水溶液稀释至25000ml，精滤至澄明，加入适量盐酸调节PH至4.5，半成品检测合格后，灌封，每瓶100ml，110℃热压灭菌30分钟即得。规格250ml∶2.5mg。可直接供静脉滴注用。
实施例7精密称取盐酸氟桂利嗪0.25g，加入250ml 40摄氏度5％葡萄糖溶液中，搅拌使分散均匀。加热至90摄氏度，使溶解，加入0.5‰的活性炭保温30分钟，趁热过滤，滤液加入5％葡萄糖水溶液稀释至10000ml，精滤至澄明，加入适量盐酸调节PH至4.0，半成品检测合格后，灌封，每瓶100ml，110℃热压灭菌30分钟即得。规格100ml∶2.5mg。可直接供静脉滴注用。
实施例8精密称取盐酸氟桂利嗪0.25g，加入500ml 40摄氏度注射用水中，搅拌使分散均匀。加热至90摄氏度，使溶解，加入0.1‰的活性炭保温30分钟，趁热过滤，滤液加入10％葡萄糖水溶液稀释至50000ml，精滤至澄明，加入适量盐酸调节PH至4.2，半成品检测合格后，灌封，每瓶100ml，110℃热压灭菌30分钟即得。规格500ml∶2.5mg。可直接供静脉滴注用。
药效学试验 (由东南大学试验动物中心完成)盐酸氟桂利嗪注射液对大鼠缺血再灌流损伤的保护作用。
本实验选用80只雄性大鼠，体重350-400g，每组各20只，随机分为三组1.对照组；2缺血30分钟再灌流60分钟组；3、治疗组。通过制备大鼠脑缺血再灌流模型，测定各脑组织中丙二醛及超氧化物歧化酶的含量，并结合电镜观察。治疗组在缺血后即刻给予盐酸氟桂利嗪注射液(5ml盐酸氟桂利嗪2.5mg)及盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液(100ml盐酸氟桂利嗪2.5mg及葡萄糖5g)100μg/kg鼠尾静脉注射，其余组注射等量生理盐水。各组动物匀按时处理，迅速取脑制成组织匀浆，测定匀浆中的MDA及SOD含量。结果见表1表1各组脑组织匀浆MDA及SOD含量(平均±标准差)组别 NMDA(nmol/mg.pro) SOD(μg/mg.pro)对照组202.88±0.4848.36±0.794缺血再灌流组 204.43±0.7266.09±0.866盐酸氟桂嗪利注射液组 203.37±0.5277.45±0.717盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液组203.55±0.6277.77±0.419脑组织匀浆MDA与SOD含量脑缺血再灌流组MDA含量明显高于对照组(P＜0.01)；而S0D含量较对照组明显降低(P＜0.01)。盐酸氟桂利嗪治疗组MDA含量下降，而SOD含量上升接近对照组，与缺血再灌流组比较有高度显著性(P＜0.01)。
本试验同时证实盐酸氟桂利嗪可明显减轻大鼠脑缺血再灌流损伤引起的脑水肿，并有阻止钙离子在缺血性损伤脑组织中的累积，增加脑组织中SOD活性的作用，盐酸氟桂嗪注射液对大鼠全脑缺血再灌流损伤有保护作用。这种作用与钙拮抗、抗脑组织自由基损伤有关。
盐酸氟桂利嗪注射液的安全性试验(由东南大学试验动物中心完成)一、静脉刺激性试验(一)、试验目的观察盐酸氟桂利注射液及盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液多次静脉注射给药后，对动物注射部位静脉血管产生的刺激反应情况。
(二)、试验动物及药物动物大耳白兔16只，成年健康，雌雄都有，体重在2.5 kg左右。试验药物1、盐酸氟桂利嗪注射液(5ml∶2.5mg)，动物试验临用时加入到5％的葡萄溶液中；2、盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液(100ml∶盐酸氟桂利嗪2.5mg及葡萄糖5g)对照药物0.9％氯化钠注射液。
(三)、试验方法兔耳缘静脉注射给药左耳注射盐酸氟桂利嗪注射液或盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液，右耳注射0.9％氯化钠注射液注射液；剂量均为5ml/kg；连续注射六天，取对照侧和给药侧兔耳标本，经福尔马林固定，注射部位耳缘静脉取材(距注射部位1.5cm、2.6cm、4.0cm处分别取三段)，常规石蜡包埋、切片，切片厚度约4μm，HE染色。
(四)、试验结果由病理专业人员阅片，光学显微镜观察，结果8只家兔两侧耳缘静脉均未出现肿胀、管壁破坏、炎细胞浸润和血栓等现象，见表2(五)、结论与对照组相比，组织病理学改变无明显差异。
表2 静脉刺激性试验切片观察结果对照组
注(+)为发生反应(-)为没有发生反应二、溶血性试验(一)、试验目的观察盐酸氟桂利嗪注射液及盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液的溶血性。
(二)、试验动物及材料1、动物大耳白兔1只，成年健康，体重3.0kg左右2、药物(1)盐酸氟桂利嗪注射规格5ml∶2.5mg，动物试验临用时加入到5％的葡萄注射液中；(2)盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液(100ml∶盐酸氟桂利嗪2.5mg及葡萄糖5g)；(3)0.9％氯化钠注射液。
(2)、试验方法每组取试管8只，按表3配比量依次加入2％红细胞混悬液和生理盐水，混匀后，于37℃恒温箱放置半小时，然后分别加入不同量的药液(第8管为阳性对照管)，摇匀后，置37℃恒温箱中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后，每隔1小时观察一次，观察4小时，如溶液呈透明红色，即表示溶血，如溶液中有棕红色絮状沉淀，表示有红细胞凝聚作用。
表3溶血性试验的药液加入方法
*8号管为2.5ml蒸馏水(三)、试验结果经观察在4小时内盐酸氟桂利嗪注射液及盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液各管均无溶血现象发生。观察结果见表4表4 溶血性试验结果
注(-)为不溶血，(+)为溶血，第8管为空白对照管
(四)、结论盐酸氟桂利嗪注射液及盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液均不引起兔红细胞溶血反应。
三、全身过敏性试验(一)、试验目的观察盐酸氟桂利嗪注射液及盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液经全身给药后对动物引起的过敏反应。
(二)、试验动物及药物1、动物豚鼠24只，成年健康，体重250～300g。
2、试验药物(1)盐酸氟桂利嗪注射规格5ml∶2.5mg，动物试验临用时加入到5％的葡萄注射液中；(2)盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液(100ml∶盐酸氟桂利嗪2.5mg及葡萄糖5g)(2)阴性对照药物0.9％氯化钠注射液(3)阳性对照药物4％的鸡蛋清蛋白液。
(三)、试验方法及结果判断方法取健康无伤豚鼠24只，体重250～300g，雌雄各半。将24只豚鼠随机平均分为三组，每组8只，分别作为受试药物组、阳性对照组、阴性对照组。按无菌操作，于试验的第1、3、5天每只动物分别腹腔注射药物或对照品0.5ml。将每组的8只动物随机分为2组，每组4只，其中一组在首次注射后的第14天，由静脉注射药物或对照品2ml进行攻击，观察注射后有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克直至死亡等过敏症状。另外一组于首次注射后的第21天同法进行攻击，注射后进行观察。
(四)、试验结果表5 给药组(盐酸氟桂利嗪注射液)激发后观察结果
表6 给药组(盐酸氟桂利嗪葡萄糖注射液)激发后观察结果
表7阳性对照组激发后观察结果
表8 阴性对照组激发后观察结果
(五)、结论本制剂不引起受试豚鼠过敏反应，说明本制剂无致敏作用。
权利要求
1.一种盐酸氟桂利嗪注射液，由下列组分构成盐酸氟桂利嗪(g)0.1mol/L氢氧化钠溶液(ml)∶注射用水(ml)为1～5∶0～250∶50000；或盐酸氟桂利嗪(g)0.1mol/L氢氧化钠溶液(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)为1～5∶0～250∶50000。
2.一种盐酸氟桂利嗪注射液，由下列组分构成盐酸氟桂利嗪(g)0.1mol/L盐酸(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)为1～5∶0～600∶1000000。
3.一种制备权利要求1或2所述的盐酸氟桂利嗪注射液的方法，其步骤如下步骤一、取注射用水或5％葡萄糖溶液适量，于配制容器中，温度控制在0～40℃；步骤二、按比例称取盐酸氟桂利嗪，加入上述配制容器中，充分搅拌使分散均匀；步骤三、加热至60～100℃，使盐酸氟桂利嗪充分溶解，再加入0.1‰-1‰的活性炭；步骤四、脱炭后用微孔滤膜趁热过滤，再将滤液加注射用水、5％葡萄糖或10％葡萄糖溶液，达到配比；步骤五、如果药液pH值在3.0～4.5范围之外，则加入适量氢氧化钠或盐酸调节药液pH值至3.0～4.5；步骤六、灌封；步骤七、将灌封好的注射液灭菌。
4.根据权利要求3所述的制备盐酸氟桂利嗪注射液的方法，其特征是步骤一为取注射用水或5％葡萄糖溶液适量，于配制容器中，温度控制在10～30℃；
5.根据权利要求3所述的制备盐酸氟桂利嗪注射液的方法，其特征是步骤三为加热至60～100℃，使盐酸氟桂利嗪充分溶解，再加入0.1‰-1‰的活性炭并保温5～60分钟；
6.根据权利要求3、4或5所述的制备盐酸氟桂利嗪注射液的方法，其特征是在步骤五与步骤六之间，增加如下步骤用微孔滤器回滤。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸氟桂利嗪注射液及其制备方法，由下列组分构成盐酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L氢氧化钠溶液(ml)∶注射用水或5％或10％葡萄糖溶液(ml)为1～5∶0～250∶50000；或盐酸氟桂利嗪(g)∶0.1mol/L盐酸(ml)∶5％或10％葡萄糖溶液(ml)为1～5∶0～600∶1000000。制备方法采用制备工艺解决盐酸氟桂利嗪的溶解问题，即在低温下，先将盐酸氟桂利嗪加入到溶液中，搅拌后使盐酸氟桂利嗪分散在溶液中，再加热至较高的温度，使盐酸氟桂利嗪充分溶解，所以注射液中不含有增溶剂和止痛剂，因而对血管及肌肉无不良刺激，使用方便、安全，疗效显著。
文档编号A61K31/495GK1615869SQ20041006506
公开日2005年5月18日 申请日期2004年10月21日 优先权日2004年10月21日
发明者张凤侠, 谈学兵, 周露 申请人:南京虹桥医药技术研究所
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