一种抗风湿中药复方的新制剂及其制备工艺的制作方法
专利名称：一种抗风湿中药复方的新制剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于中药研制领域，涉及一种抗风湿中药复方的新制剂及其制备方法，特别涉及“当归拈痛汤”方剂新的药用制剂及其制备工艺。
背景技术：
祖国医学中的“痹征”，是指凡由于风、寒、湿、热等外邪侵袭人体，闭阻经络，气血运行不畅而引起的以疼痛为主要症状，累及肌肉、筋骨、关节、皮肤、血管等组织的疾病的总称，其主要的临床表现病征有酸痛、麻木、重着、屈伸不利，甚至关节肿大灼热等。中医痹征的范围比较广泛，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、风湿热、感染性关节炎、风湿性肌炎、痛风性关节炎、骨关节炎、骨质增生、皮肌炎、动脉炎、红斑狼疮、干燥综合征以及软组织损伤等疾病；在现代医学中归类于自身免疫性疾病，可由代谢紊乱、感染或退化性病变等引起。《内经》早就将以上疾病归为一类，属痹病范畴，亦称风湿病。“风湿病”一名首见于《神农本草经》。《汉书·艺文志·五脏六腑十二病方三十卷》注为“痹，风湿之病”。汉代张仲景在《金匮要略·痰湿喝病篇》一书中多处论述了风湿病的症状和治疗“病者一身尽痛，发热，日晡所剧着，此名风湿”。后世医家也有将此病称为风湿病者。痹病的病因自《内经》提出“风寒湿三气杂至合而为痹”之论始，历代医家多沿袭其说。在临床，本病的证候类型虽多，但不外湿热与寒湿两端。无论何种证型，必夹有湿。痹病必挟湿，湿邪阻滞，阻寒脉络，寒邪凝滞，血脉不通；热邪煎熬，血液粘稠，气虚失运，脉络不畅等，皆致血脉瘀滞，停留关节，闭塞不通，而成痹病。痹病以虚为本，不论其病程久短，应以扶正培本为其大法，依其标实兼见之不同，作以祛邪。另外，本病一般新病多实，久病多虚。病初，多因外邪入侵，阳闭气血，以邪为主；如反复发作，邪气壅滞，营卫不和，湿聚成疾，血脉瘀阻，痰瘀互结，多为正虚邪实；病久入深，气血亏耗，肝肾损伤，以正虚为主。治疗中或清热祛湿通络，或散寒祛湿通络为本病治疗的基本原则。祖国传统医学博大精深，在其数千年的发展历程中积累了丰富防治风湿疾病的经验和方法，在本病的治疗上独树一帜。但是，中药的传统复方也存在其自身的不足，例如剂型较老，多以汤剂、丸剂居多，这些剂型并不太满足当今患者的要求，再加上传统中药质量不可控、成分不明确等缺点，妨碍了中药的发展速度，不利于中药走向国际化的发展道路。
“当归拈痛汤”方剂出自金·张元素所著的《医学启源》，具有清热利湿，祛风止痛的功能。凡湿热为患的内、外、皮肤各科诸疾，本方皆有良效；清代张石顽称此方为治“湿热疼痛之圣方”。“当归拈痛汤”方剂的处方由当归、羌活、甘草、黄芩、茵陈、党参、苦参、升麻、葛根、苍术、白术、泽泻、猪苓、防风、知母十五味中药材组成。本方贵在气味配伍，具有燥湿清热、上下分消、宣通表里的作用，方中羌活、防风辛温，祛风胜湿，宣通关节，令风湿从表而解，符合“湿淫于内，治以苦温”之旨；升麻、葛根苦辛平，味之薄者能引清气上升，升达阳明肌肉，令湿从上消；白术苦甘温，和中除湿；苍术苦燥，二者能燥湿健脾，使湿从中达；当归辛温活血，通络止痛；苦参、黄芩、知母、茵陈皆为苦寒清热、燥湿利湿之品，故可利水渗湿，湿由下行；猪苓甘温平，泽泻咸平，均淡渗去湿；党参、甘草性味甘温，可扶正祛邪，并借当归之润以制风药之燥。可见，本方由苦温、苦寒二组药组成，再佐以淡渗之品，所以对湿热壅滞所致诸证有宣通气血、和畅经脉之良效。
“当归拈痛汤”方剂是古方剂流传至今，在现代临床应用中主要是丸剂和合剂两种剂型，其他现代剂型如片剂、胶囊剂、颗粒剂等尚未发现有相关报道。由于丸剂和合剂均为祖国传统医药的老剂型，存在诸多不足，不太符合当今患者的需求，也不适宜中药现代化、国际化的发展要求。鉴于上述原因，我们采用了现代化的制剂工艺和技术，对该方剂的剂型进行了创新和改进，以弥补当前技术之不足。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供中药复方“当归拈痛汤”的药用新剂型及其制备工艺。
本发明的目的之一在于提供“当归拈痛汤”方剂的药用新剂型软胶囊及其制备工艺。
本发明的目的之二在于提供“当归拈痛汤”方剂的药用新剂型滴丸及其制备工艺。
本发明的目的之三在于提供“当归拈痛汤”方剂的药用新剂型片剂及其制备工艺。
本发明的目的之四在于提供“当归拈痛汤”方剂的药用新剂型硬胶囊剂及其制备工艺。
本发明的目的之五在于提供“当归拈痛汤”方剂的药用新剂型颗粒剂及其制备工艺。
下面的详细描述将更有助于进一步理解本法明。
本发明的“当归拈痛汤”方剂的软胶囊包括胶囊内容物和囊壳，内容物含有有效剂量的药用成分和药用辅料，药用辅料包括稀释剂、助悬剂、乳化剂，按标准胶囊粒计每粒中含有药用成分100-500mg。
我们所用的稀释剂包括但不限于植物油、矿物油、丙二醇、吐温、聚乙二醇(PEG)(200-8000)中的一种或几种。
助悬剂包括但不限于纤维素类如羟甲基纤维素钠、羟乙纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；胶树类如阿拉伯胶等；其他如卡波姆、聚乙烯醇类等中的一种或几种。
乳化剂包括但不限于硬脂酸钠、油酸钠、司盘类(20-80)、吐温类(20-80)、单硬脂酸甘油酯、羟化卵磷脂、二乙酰单甘油酯、二乙二醇硬脂酸酯、三羟基甲烷、乙二醇单硬脂酸酯、蜂蜡中的一种或几种。
所用防腐剂包括但不限于山梨酸甲酯、苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、尼泊尔金甲酯、尼泊尔金乙酯、苯甲醇中的一种或几种。
本发明“当归拈痛汤”方剂的软胶囊内容物中主药包括挥发油和药物固体粉末的含量为100-500mg/粒，其中主药含量的最佳范围为200-300mg/粒。
本发明提供的处方配比如下所述药液材料组成(1000粒)药物挥发油 10ml-15ml药物固体粉末 200g-300g稀释剂 300g-450g助悬剂 5g-7.5g乳化剂 5g-7.5g水 60g-90g本发明软胶囊囊壳组份包括明胶、甘油、防腐剂、水。
1000粒囊壳的组份和含量如下明胶 100-150g甘油 30-50g水 100-150g防腐剂 0.01-0.03g“当归拈痛汤”方剂软胶囊的制备方法包括以下步骤，各组份加入量均按前面所述1、明胶置于胶罐中，加入可溶解明胶量的纯化水，胶罐温度70-80℃，溶化后，加入甘油、防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气后保温静置待用。
2、按比例将药物挥发油成分与部分稀释剂乳化混合均匀得挥发油乳剂，将药物固体粉末加入到剩余的稀释剂、乳化剂、助悬剂混合后的溶液中混合均匀，再与挥发油乳剂完全混和，得软胶囊内容物。
3、将内容物和制备好的明胶置旋转压囊机，压制成软胶囊，定型、干燥即可。
本发明“当归拈痛汤”方剂的滴丸制剂主要由药物和基质组成，药物与基质的比例为1∶2～8。其中制剂中主药成分的含量为5-20mg/粒，最佳含量为10mg/粒。本发明提供的处方配比如下所述滴丸的处方(1000粒)药物浸膏 10g基质 40g冷凝液 甲基硅油(适量)本发明中所用的基质包括但不限于聚乙二醇(PEG)6000、聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇(PEG)1000、聚乙二醇(PEG)1500、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、泊洛沙姆等。
本发明中的冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油等。
“当归拈痛汤”方剂滴丸的制备方法包括以下步骤，各组份加入量均按前面所述药物浸膏加水研制成均匀糊状，再加入熔融的基质液，加热熔融成澄清液体，倒入已预热的滴丸器中，滴制温度约60-85℃，滴速约20-40滴/min，滴入冷凝液中，成丸后吸干冷凝液，收集滴丸，置干燥器内24小时即可。
本发明“当归拈痛汤”方剂采用β-环糊精包合技术制备片剂，硬胶囊，颗粒剂。
采用药物挥发油固体粉末化包合技术的辅料包括但不限于β-环糊精及其衍生物、淀粉。
剂型所涉及到的片剂，硬胶囊，颗粒剂中所用的填充剂包括但不限于微晶纤维素，淀粉，糖粉，乳糖，硫酸钙，甘露醇等。
所用黏合剂包括但不限于羟丙甲基纤维素(HPMC)，聚维酮(PVP)，水，乙醇等。
所用崩解剂包括但不限于淀粉，羧甲基淀粉钠，交联聚维酮等。
所用润滑剂包括但不限于硬脂酸镁。
本发明所提供的片剂中主药含量为100-500mg/片，其中主药含量的最佳范围为200-300mg/片。本发明提供的处方配比如下所述片剂处方配比(1000片)药物固体粉末 200g-300g药物β-环糊精包合物粉末 10g-30g填充剂200g-300g崩解剂5g-8g润滑剂1.5g-3g“当归拈痛汤”方剂片剂的制备方法包括以下步骤，各组份加入量均按前面所述1)包合物制备精密称取β-环糊精4.00g，加入200ml加塞的锥形瓶中，加水100ml，使之完全溶解，制成β-环糊精饱和溶液，降至20℃温度，在恒温下搅拌。药物挥发油用无水乙醇1∶2稀释后，用注射器缓慢滴加到β-环糊精饱和溶液中，密封后保持温度搅拌1小时，放置于4℃冰箱中24小时，抽滤，真空干燥6小时，即得粉末状包合物。
2)制备片剂将上述粉末状包合物和药物固体粉末，干燥，粉碎，过80目筛，与填充剂，崩解剂，过80目筛混合均匀，以适宜浓度的黏合剂溶液制颗粒，鼓风干燥，以20目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片。
本发明所提供的硬胶囊剂中主药含量为100-500mg/粒，其中主药含量的最佳范围为200-300mg/粒。本发明提供的处方配比如下所述
硬胶囊剂处方配比(1000粒)药物固体粉末 200g-300g药物β-环糊精包合物粉末 10g-15g填充剂200g-300g黏合剂适量“当归拈痛汤”方剂硬胶囊剂的制备方法包括以下步骤，各组份加入量均按前面所述将药物挥发油β-环糊精包合物(包合物的制备方法同片剂)，药物固体粉末，干燥，粉碎，过80目筛，与填充剂过80目筛混合均匀，以一定浓度的黏合剂制粒，鼓风干燥，以20目筛整粒，灌装胶囊，打光包装即可。
本发明所提供的颗粒剂中主药含量为100-500mg/袋，其中主药含量的最佳范围为200-300mg/袋。本发明提供的处方配比如下所述颗粒剂处方配比(1000袋)药物固体粉末 200g-300g药物β-环糊精包合物粉末 10g-15g填充剂300g-450g崩解剂5g-8g“当归拈痛汤”方剂颗粒剂的制备方法包括以下步骤，各组份加入量均按前面所述将药物挥发油β-环糊精包合物(包合物的制备方法同片剂)，药物固体粉末，干燥，粉碎，过80目筛，与微晶纤维素，羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，以30％乙醇制颗粒，鼓风干燥，以30目筛整粒，分装即可。
本发明避免了中药传统制剂“粗”、“大”、“黑”“苦”等诸多不足，提供了“当归拈痛汤”方剂的现代新剂型软胶囊、滴丸、片剂、硬胶囊、颗粒剂。和“当归拈痛丸”、“当归拈痛合剂”相比，本发明的剂型具有明显的新颖性和创造性。我们根据该处方挥发油成分较多的特点，设计发明了软胶囊剂、滴丸剂，并且根据现代药物剂型多元化的需要，采用现代化挥发油类药物固体粉末化包合技术，发明了该方剂的片剂、硬胶囊、颗粒剂等现代剂型，不但适应了当前患者对药物制剂的需求，而且符合现代医药对药物制剂的发展要求。总体来说，这些剂型的主要具有以下优点①能适应医疗用药的多种要求；②剂量准确，含量差异性小，应用方便；③质量稳定、保质期长；④体积小，携带、运输和贮存方便；⑤吸收好、生物利用度高；⑥可以掩盖药物的不良味道；⑦外观整洁、美观。
具体实施例方式实施例1 软胶囊的处方及制备方法处方1(1000粒)药液材料组成药物挥发油 10ml药物固体粉末 200g5％吐温800.1g羟化卵磷脂 5g蜂蜡 5gPEG400 300g水 60g囊壳材料组成明胶 100g甘油 38g水 100g山梨酸甲酯 0.01g工艺步骤1)称取明胶加入明胶反应灌中，在搅拌状态下加入可溶解明胶量的纯化水，密闭，待明胶完全溶解后，再加入甘油，防腐剂山梨酸甲酯，搅拌均匀，抽真空脱气2小时，保温静置，待用。
2)药物挥发油与5％吐温80混合，加水适量，乳化机乳化10min，得挥发油乳剂；将乳化剂羟化卵磷脂、助悬剂蜂蜡加入到处方量的PEG400中，称取药物固体干粉，粉碎过筛，加入到上述溶液中，匀化机匀化30min，再加入挥发油乳剂混合均匀，用匀化机匀化30min，得软胶囊内容物，3)上述内容物及制备好的明胶旋转压囊机压制成软胶囊1000粒，室温干燥两天，剔除外观质量差的胶丸，将胶丸洗涤，干燥，得软胶囊半成品，质量检测合格后分装，包装得软胶囊成品。
处方2(1000粒)药液材料组成药物挥发油 10ml药物固体粉末 200g大豆油 0.1g甲基纤维素 5g羟甲基纤维素钠 5gPEG400 300g水 60g囊壳材料组成明胶 100g甘油 38g水 100g尼泊尔金甲酯 0.01g尼泊尔金乙酯 0.01g处方3.(1000粒)药液材料组成药物挥发油 10ml药物固体粉末 200g吐温80 300g单硬酯酸甘油酯 5g羟甲基纤维素钠 5gPEG400 300g水 60g囊壳材料组成明胶 100g甘油 38g水 100g苯甲酸 0.01g
实施例2 滴丸的处方及制备方法处方1(1000粒)药物浸膏 10gPEG4000 40g冷凝液甲基硅油制法将药物浸膏加水研制成均匀糊状，再加入熔融的PEG4000，加热熔融成澄清液体，倒入已预热的滴丸器中，滴制温度约85℃，滴速约30滴/min，滴入冷凝液中，成丸后收集滴丸，置干燥器内24小时即可。
处方2(1000粒)药物浸膏 10gPEG6000 40g冷凝液甲基硅油处方3(1000粒)药物浸膏 10g硬脂酸甘油酯 40g冷凝液 液体石蜡实施例3 片剂的处方及制备处方1(1000片)药物固体粉末200g药物β-环糊精包合物粉末 10g微晶纤维素 200g羧甲基淀粉钠5g硬脂酸镁1.5g制备方法如下所述1.包合物制备精密称取β-环糊精4.00g，加入200ml加塞的锥形瓶中，加水100ml，使之完全溶解，制成β-环糊精饱和溶液，降至20℃温度，在恒温下搅拌。药物挥发油用无水乙醇1∶2稀释后，用注射器缓慢滴加到β-环糊精饱和溶液中，密封后保持温度搅拌1小时，放置于4℃冰箱中24小时，抽滤，真空干燥6小时，即得粉末状包合物。
2.将上述药物挥发油β-环糊精包合物，药物固体粉末，干燥，粉碎，过80目筛，与微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，过80目筛混合均匀，以30％乙醇溶液制颗粒，鼓风干燥，以20目筛整粒，加入硬脂酸镁，压片。
处方2(1000片)药物固体粉末 200g药物β-环糊精包合物粉末10g淀粉 200g羧甲基淀粉钠 5g硬脂酸镁 1.5g实施例4 硬胶囊剂处方及制备方法处方1(1000粒)药物固体粉末 200g药物β-环糊精包合物粉末10g微晶纤维素 200g5％PVP 适量制备方法如下包合物的制备方法同片剂，将上述药物挥发油β-环糊精包合物，药物固体粉末，干燥，粉碎，过80目筛，与微晶纤维素过80目筛混合均匀，以5％PVP制粒，鼓风干燥，以20目筛整粒，灌装胶囊，打光包装即可。
处方2(1000粒)药物固体粉末 200g药物β-环糊精包合物粉末10g乳糖 200g5％PVP 适量实施例5 颗粒剂处方及制备方法处方(1000袋)药物固体粉末 200g药物β-环糊精包合物粉末10g淀粉 300g羧甲基淀粉钠 5g制备方法如下包合物的制备方法同片剂，将上述药物挥发油β-环糊精包合物，药物固体粉末，干燥，粉碎，过80目筛，与淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，以30％乙醇制颗粒，鼓风干燥，以30目筛整粒，分装即可。
权利要求
1.一种抗风湿中药复方的药用新剂型及其制备方法，其特征在于所述新剂型包括软胶囊、滴丸、片剂、硬胶囊、颗粒剂及新剂型的制备方法。
2.根据权利要求1所述，其特征在于软胶囊、片剂、硬胶囊、颗粒剂各制剂中含有主药100～500mg/单位，滴丸中含有主药5～20mg/单位。
3.根据权利要求1所述的软胶囊制剂，由药液和囊壳两部分组成，其特征在于(1)所述的药液材料组成及其重量比例为提取物∶稀释剂∶助悬剂∶乳化剂＝1∶1～3∶0.01～0.2∶0.01～0.2；囊壳材料的组成及其重量比例为明胶∶甘油∶水＝1.0∶0.3～0.6∶1.0；(2)所述的稀释剂为植物油、矿物油、丙二醇、吐温、聚乙二醇(200-8000)中的一种或几种；(3)所述的助悬剂为纤维素类如羟甲基纤维素钠、羟乙纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；胶树类如阿拉伯胶等；其他如卡波姆、聚乙烯醇类等中的一种或几种；(4)所述的乳化剂为硬脂酸钠、油酸钠、司盘类(20～80)、吐温类(20～80)、单硬脂酸甘油酯、羟化卵磷脂、二乙酰单甘油酯、二乙二醇硬脂酸酯、三羟基甲烷、乙二醇单硬脂酸酯、蜂蜡中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的软胶囊制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)明胶置于胶罐中，加入可溶解明胶量的纯化水，胶罐温度70～80℃，溶化后，加入甘油、防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气后保温静置待用。(2)按比例将药物挥发油成分与部分稀释剂乳化混合均匀得挥发油乳剂，将药物固体粉末加入到剩余的稀释剂、乳化剂、助悬剂混合后的溶液中混合均匀，再与挥发油乳剂完全混和，得软胶囊内容物。(3)将内容物和制备好的明胶置旋转压囊机，压制成软胶囊，定型、干燥即可。
5.根据权利要求1所述的滴丸制剂及其制备方法，其特征在于(1)该制剂主要由药物和基质组成，药物与基质重量比例为1∶2～8；(2)其中所用的基质为聚乙二醇(PEG)6000、聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇(PEG)1000、聚乙二醇(PEG)1500、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、泊洛沙姆中的一种或几种；(3)该制剂的制备方法为药物浸膏加水研制成均匀糊状，再加入熔融的基质液，加热熔融成澄清液体，倒入已预热的滴丸器中，滴制温度约60～85℃，滴速约20～40滴/min，滴于冷凝液中，成丸后吸干冷凝液，收集滴丸，置干燥器内24小时即可；(4)冷凝液为二甲基硅油、液体石蜡、植物油中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的片剂、硬胶囊、颗粒剂及其制备方法，其特征在于(1)药物挥发油成分采用固体粉末化包合技术制备；(2)将粉末状包合物和药物固体粉末干燥，粉碎，过筛，与填充剂，崩解剂过筛混合均匀，以适宜浓度的黏合剂溶液制颗粒，鼓风干燥，整粒，加入润滑剂，压片；(3)将粉末状包合物和药物固体粉末干燥，粉碎，过筛，与填充剂过筛混合均匀，以一定浓度的黏合剂制粒，鼓风干燥，整粒，灌装胶囊；(4)将粉末状包合物和药物固体粉末干燥，粉碎，过筛，与填充剂，崩解剂过筛混合均匀，以适宜浓度的黏合剂溶液制颗粒，鼓风干燥，整粒，分装。
7.根据权利要求6所述的固体粉末化包合技术，其特征在于(1)包合技术中辅料包括β-环糊精及其衍生物、淀粉；(2)包合技术制备方法采用β-环糊精饱和溶液法。
全文摘要
本发明提供了一种抗风湿中药复方的新剂型及其制备方法。根据“当归拈痛汤”方剂中挥发油较多的特点，将其制备成软胶囊、滴丸，并采用油性中药固体粉末化包合技术制备成包合物粉末，加入药用辅料，分别制成片剂、硬胶囊、颗粒剂。本发明配方及制备方法充分体现了中药现代化的特色，所述制剂质量稳定，服用携带方便，利于储藏运输。
文档编号A61K9/48GK1785354SQ20041006617
公开日2006年6月14日 申请日期2004年12月10日 优先权日2004年12月10日
发明者史美耿, 阮锦满, 姚小燕, 郝静梅, 彭青 申请人:南京宇道科技开发有限公司
技术领域：
本发明属于中药研制领域，涉及一种抗风湿中药复方的新制剂及其制备方法，特别涉及“当归拈痛汤”方剂新的药用制剂及其制备工艺。
背景技术：
祖国医学中的“痹征”，是指凡由于风、寒、湿、热等外邪侵袭人体，闭阻经络，气血运行不畅而引起的以疼痛为主要症状，累及肌肉、筋骨、关节、皮肤、血管等组织的疾病的总称，其主要的临床表现病征有酸痛、麻木、重着、屈伸不利，甚至关节肿大灼热等。中医痹征的范围比较广泛，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、风湿热、感染性关节炎、风湿性肌炎、痛风性关节炎、骨关节炎、骨质增生、皮肌炎、动脉炎、红斑狼疮、干燥综合征以及软组织损伤等疾病；在现代医学中归类于自身免疫性疾病，可由代谢紊乱、感染或退化性病变等引起。《内经》早就将以上疾病归为一类，属痹病范畴，亦称风湿病。“风湿病”一名首见于《神农本草经》。《汉书·艺文志·五脏六腑十二病方三十卷》注为“痹，风湿之病”。汉代张仲景在《金匮要略·痰湿喝病篇》一书中多处论述了风湿病的症状和治疗“病者一身尽痛，发热，日晡所剧着，此名风湿”。后世医家也有将此病称为风湿病者。痹病的病因自《内经》提出“风寒湿三气杂至合而为痹”之论始，历代医家多沿袭其说。在临床，本病的证候类型虽多，但不外湿热与寒湿两端。无论何种证型，必夹有湿。痹病必挟湿，湿邪阻滞，阻寒脉络，寒邪凝滞，血脉不通；热邪煎熬，血液粘稠，气虚失运，脉络不畅等，皆致血脉瘀滞，停留关节，闭塞不通，而成痹病。痹病以虚为本，不论其病程久短，应以扶正培本为其大法，依其标实兼见之不同，作以祛邪。另外，本病一般新病多实，久病多虚。病初，多因外邪入侵，阳闭气血，以邪为主；如反复发作，邪气壅滞，营卫不和，湿聚成疾，血脉瘀阻，痰瘀互结，多为正虚邪实；病久入深，气血亏耗，肝肾损伤，以正虚为主。治疗中或清热祛湿通络，或散寒祛湿通络为本病治疗的基本原则。祖国传统医学博大精深，在其数千年的发展历程中积累了丰富防治风湿疾病的经验和方法，在本病的治疗上独树一帜。但是，中药的传统复方也存在其自身的不足，例如剂型较老，多以汤剂、丸剂居多，这些剂型并不太满足当今患者的要求，再加上传统中药质量不可控、成分不明确等缺点，妨碍了中药的发展速度，不利于中药走向国际化的发展道路。
“当归拈痛汤”方剂出自金·张元素所著的《医学启源》，具有清热利湿，祛风止痛的功能。凡湿热为患的内、外、皮肤各科诸疾，本方皆有良效；清代张石顽称此方为治“湿热疼痛之圣方”。“当归拈痛汤”方剂的处方由当归、羌活、甘草、黄芩、茵陈、党参、苦参、升麻、葛根、苍术、白术、泽泻、猪苓、防风、知母十五味中药材组成。本方贵在气味配伍，具有燥湿清热、上下分消、宣通表里的作用，方中羌活、防风辛温，祛风胜湿，宣通关节，令风湿从表而解，符合“湿淫于内，治以苦温”之旨；升麻、葛根苦辛平，味之薄者能引清气上升，升达阳明肌肉，令湿从上消；白术苦甘温，和中除湿；苍术苦燥，二者能燥湿健脾，使湿从中达；当归辛温活血，通络止痛；苦参、黄芩、知母、茵陈皆为苦寒清热、燥湿利湿之品，故可利水渗湿，湿由下行；猪苓甘温平，泽泻咸平，均淡渗去湿；党参、甘草性味甘温，可扶正祛邪，并借当归之润以制风药之燥。可见，本方由苦温、苦寒二组药组成，再佐以淡渗之品，所以对湿热壅滞所致诸证有宣通气血、和畅经脉之良效。
“当归拈痛汤”方剂是古方剂流传至今，在现代临床应用中主要是丸剂和合剂两种剂型，其他现代剂型如片剂、胶囊剂、颗粒剂等尚未发现有相关报道。由于丸剂和合剂均为祖国传统医药的老剂型，存在诸多不足，不太符合当今患者的需求，也不适宜中药现代化、国际化的发展要求。鉴于上述原因，我们采用了现代化的制剂工艺和技术，对该方剂的剂型进行了创新和改进，以弥补当前技术之不足。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供中药复方“当归拈痛汤”的药用新剂型及其制备工艺。
本发明的目的之一在于提供“当归拈痛汤”方剂的药用新剂型软胶囊及其制备工艺。
本发明的目的之二在于提供“当归拈痛汤”方剂的药用新剂型滴丸及其制备工艺。
本发明的目的之三在于提供“当归拈痛汤”方剂的药用新剂型片剂及其制备工艺。
本发明的目的之四在于提供“当归拈痛汤”方剂的药用新剂型硬胶囊剂及其制备工艺。
本发明的目的之五在于提供“当归拈痛汤”方剂的药用新剂型颗粒剂及其制备工艺。
下面的详细描述将更有助于进一步理解本法明。
本发明的“当归拈痛汤”方剂的软胶囊包括胶囊内容物和囊壳，内容物含有有效剂量的药用成分和药用辅料，药用辅料包括稀释剂、助悬剂、乳化剂，按标准胶囊粒计每粒中含有药用成分100-500mg。
我们所用的稀释剂包括但不限于植物油、矿物油、丙二醇、吐温、聚乙二醇(PEG)(200-8000)中的一种或几种。
助悬剂包括但不限于纤维素类如羟甲基纤维素钠、羟乙纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；胶树类如阿拉伯胶等；其他如卡波姆、聚乙烯醇类等中的一种或几种。
乳化剂包括但不限于硬脂酸钠、油酸钠、司盘类(20-80)、吐温类(20-80)、单硬脂酸甘油酯、羟化卵磷脂、二乙酰单甘油酯、二乙二醇硬脂酸酯、三羟基甲烷、乙二醇单硬脂酸酯、蜂蜡中的一种或几种。
所用防腐剂包括但不限于山梨酸甲酯、苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、尼泊尔金甲酯、尼泊尔金乙酯、苯甲醇中的一种或几种。
本发明“当归拈痛汤”方剂的软胶囊内容物中主药包括挥发油和药物固体粉末的含量为100-500mg/粒，其中主药含量的最佳范围为200-300mg/粒。
本发明提供的处方配比如下所述药液材料组成(1000粒)药物挥发油 10ml-15ml药物固体粉末 200g-300g稀释剂 300g-450g助悬剂 5g-7.5g乳化剂 5g-7.5g水 60g-90g本发明软胶囊囊壳组份包括明胶、甘油、防腐剂、水。
1000粒囊壳的组份和含量如下明胶 100-150g甘油 30-50g水 100-150g防腐剂 0.01-0.03g“当归拈痛汤”方剂软胶囊的制备方法包括以下步骤，各组份加入量均按前面所述1、明胶置于胶罐中，加入可溶解明胶量的纯化水，胶罐温度70-80℃，溶化后，加入甘油、防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气后保温静置待用。
2、按比例将药物挥发油成分与部分稀释剂乳化混合均匀得挥发油乳剂，将药物固体粉末加入到剩余的稀释剂、乳化剂、助悬剂混合后的溶液中混合均匀，再与挥发油乳剂完全混和，得软胶囊内容物。
3、将内容物和制备好的明胶置旋转压囊机，压制成软胶囊，定型、干燥即可。
本发明“当归拈痛汤”方剂的滴丸制剂主要由药物和基质组成，药物与基质的比例为1∶2～8。其中制剂中主药成分的含量为5-20mg/粒，最佳含量为10mg/粒。本发明提供的处方配比如下所述滴丸的处方(1000粒)药物浸膏 10g基质 40g冷凝液 甲基硅油(适量)本发明中所用的基质包括但不限于聚乙二醇(PEG)6000、聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇(PEG)1000、聚乙二醇(PEG)1500、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、泊洛沙姆等。
本发明中的冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油等。
“当归拈痛汤”方剂滴丸的制备方法包括以下步骤，各组份加入量均按前面所述药物浸膏加水研制成均匀糊状，再加入熔融的基质液，加热熔融成澄清液体，倒入已预热的滴丸器中，滴制温度约60-85℃，滴速约20-40滴/min，滴入冷凝液中，成丸后吸干冷凝液，收集滴丸，置干燥器内24小时即可。
本发明“当归拈痛汤”方剂采用β-环糊精包合技术制备片剂，硬胶囊，颗粒剂。
采用药物挥发油固体粉末化包合技术的辅料包括但不限于β-环糊精及其衍生物、淀粉。
剂型所涉及到的片剂，硬胶囊，颗粒剂中所用的填充剂包括但不限于微晶纤维素，淀粉，糖粉，乳糖，硫酸钙，甘露醇等。
所用黏合剂包括但不限于羟丙甲基纤维素(HPMC)，聚维酮(PVP)，水，乙醇等。
所用崩解剂包括但不限于淀粉，羧甲基淀粉钠，交联聚维酮等。
所用润滑剂包括但不限于硬脂酸镁。
本发明所提供的片剂中主药含量为100-500mg/片，其中主药含量的最佳范围为200-300mg/片。本发明提供的处方配比如下所述片剂处方配比(1000片)药物固体粉末 200g-300g药物β-环糊精包合物粉末 10g-30g填充剂200g-300g崩解剂5g-8g润滑剂1.5g-3g“当归拈痛汤”方剂片剂的制备方法包括以下步骤，各组份加入量均按前面所述1)包合物制备精密称取β-环糊精4.00g，加入200ml加塞的锥形瓶中，加水100ml，使之完全溶解，制成β-环糊精饱和溶液，降至20℃温度，在恒温下搅拌。药物挥发油用无水乙醇1∶2稀释后，用注射器缓慢滴加到β-环糊精饱和溶液中，密封后保持温度搅拌1小时，放置于4℃冰箱中24小时，抽滤，真空干燥6小时，即得粉末状包合物。
2)制备片剂将上述粉末状包合物和药物固体粉末，干燥，粉碎，过80目筛，与填充剂，崩解剂，过80目筛混合均匀，以适宜浓度的黏合剂溶液制颗粒，鼓风干燥，以20目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，压片。
本发明所提供的硬胶囊剂中主药含量为100-500mg/粒，其中主药含量的最佳范围为200-300mg/粒。本发明提供的处方配比如下所述
硬胶囊剂处方配比(1000粒)药物固体粉末 200g-300g药物β-环糊精包合物粉末 10g-15g填充剂200g-300g黏合剂适量“当归拈痛汤”方剂硬胶囊剂的制备方法包括以下步骤，各组份加入量均按前面所述将药物挥发油β-环糊精包合物(包合物的制备方法同片剂)，药物固体粉末，干燥，粉碎，过80目筛，与填充剂过80目筛混合均匀，以一定浓度的黏合剂制粒，鼓风干燥，以20目筛整粒，灌装胶囊，打光包装即可。
本发明所提供的颗粒剂中主药含量为100-500mg/袋，其中主药含量的最佳范围为200-300mg/袋。本发明提供的处方配比如下所述颗粒剂处方配比(1000袋)药物固体粉末 200g-300g药物β-环糊精包合物粉末 10g-15g填充剂300g-450g崩解剂5g-8g“当归拈痛汤”方剂颗粒剂的制备方法包括以下步骤，各组份加入量均按前面所述将药物挥发油β-环糊精包合物(包合物的制备方法同片剂)，药物固体粉末，干燥，粉碎，过80目筛，与微晶纤维素，羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，以30％乙醇制颗粒，鼓风干燥，以30目筛整粒，分装即可。
本发明避免了中药传统制剂“粗”、“大”、“黑”“苦”等诸多不足，提供了“当归拈痛汤”方剂的现代新剂型软胶囊、滴丸、片剂、硬胶囊、颗粒剂。和“当归拈痛丸”、“当归拈痛合剂”相比，本发明的剂型具有明显的新颖性和创造性。我们根据该处方挥发油成分较多的特点，设计发明了软胶囊剂、滴丸剂，并且根据现代药物剂型多元化的需要，采用现代化挥发油类药物固体粉末化包合技术，发明了该方剂的片剂、硬胶囊、颗粒剂等现代剂型，不但适应了当前患者对药物制剂的需求，而且符合现代医药对药物制剂的发展要求。总体来说，这些剂型的主要具有以下优点①能适应医疗用药的多种要求；②剂量准确，含量差异性小，应用方便；③质量稳定、保质期长；④体积小，携带、运输和贮存方便；⑤吸收好、生物利用度高；⑥可以掩盖药物的不良味道；⑦外观整洁、美观。
具体实施例方式实施例1 软胶囊的处方及制备方法处方1(1000粒)药液材料组成药物挥发油 10ml药物固体粉末 200g5％吐温800.1g羟化卵磷脂 5g蜂蜡 5gPEG400 300g水 60g囊壳材料组成明胶 100g甘油 38g水 100g山梨酸甲酯 0.01g工艺步骤1)称取明胶加入明胶反应灌中，在搅拌状态下加入可溶解明胶量的纯化水，密闭，待明胶完全溶解后，再加入甘油，防腐剂山梨酸甲酯，搅拌均匀，抽真空脱气2小时，保温静置，待用。
2)药物挥发油与5％吐温80混合，加水适量，乳化机乳化10min，得挥发油乳剂；将乳化剂羟化卵磷脂、助悬剂蜂蜡加入到处方量的PEG400中，称取药物固体干粉，粉碎过筛，加入到上述溶液中，匀化机匀化30min，再加入挥发油乳剂混合均匀，用匀化机匀化30min，得软胶囊内容物，3)上述内容物及制备好的明胶旋转压囊机压制成软胶囊1000粒，室温干燥两天，剔除外观质量差的胶丸，将胶丸洗涤，干燥，得软胶囊半成品，质量检测合格后分装，包装得软胶囊成品。
处方2(1000粒)药液材料组成药物挥发油 10ml药物固体粉末 200g大豆油 0.1g甲基纤维素 5g羟甲基纤维素钠 5gPEG400 300g水 60g囊壳材料组成明胶 100g甘油 38g水 100g尼泊尔金甲酯 0.01g尼泊尔金乙酯 0.01g处方3.(1000粒)药液材料组成药物挥发油 10ml药物固体粉末 200g吐温80 300g单硬酯酸甘油酯 5g羟甲基纤维素钠 5gPEG400 300g水 60g囊壳材料组成明胶 100g甘油 38g水 100g苯甲酸 0.01g
实施例2 滴丸的处方及制备方法处方1(1000粒)药物浸膏 10gPEG4000 40g冷凝液甲基硅油制法将药物浸膏加水研制成均匀糊状，再加入熔融的PEG4000，加热熔融成澄清液体，倒入已预热的滴丸器中，滴制温度约85℃，滴速约30滴/min，滴入冷凝液中，成丸后收集滴丸，置干燥器内24小时即可。
处方2(1000粒)药物浸膏 10gPEG6000 40g冷凝液甲基硅油处方3(1000粒)药物浸膏 10g硬脂酸甘油酯 40g冷凝液 液体石蜡实施例3 片剂的处方及制备处方1(1000片)药物固体粉末200g药物β-环糊精包合物粉末 10g微晶纤维素 200g羧甲基淀粉钠5g硬脂酸镁1.5g制备方法如下所述1.包合物制备精密称取β-环糊精4.00g，加入200ml加塞的锥形瓶中，加水100ml，使之完全溶解，制成β-环糊精饱和溶液，降至20℃温度，在恒温下搅拌。药物挥发油用无水乙醇1∶2稀释后，用注射器缓慢滴加到β-环糊精饱和溶液中，密封后保持温度搅拌1小时，放置于4℃冰箱中24小时，抽滤，真空干燥6小时，即得粉末状包合物。
2.将上述药物挥发油β-环糊精包合物，药物固体粉末，干燥，粉碎，过80目筛，与微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，过80目筛混合均匀，以30％乙醇溶液制颗粒，鼓风干燥，以20目筛整粒，加入硬脂酸镁，压片。
处方2(1000片)药物固体粉末 200g药物β-环糊精包合物粉末10g淀粉 200g羧甲基淀粉钠 5g硬脂酸镁 1.5g实施例4 硬胶囊剂处方及制备方法处方1(1000粒)药物固体粉末 200g药物β-环糊精包合物粉末10g微晶纤维素 200g5％PVP 适量制备方法如下包合物的制备方法同片剂，将上述药物挥发油β-环糊精包合物，药物固体粉末，干燥，粉碎，过80目筛，与微晶纤维素过80目筛混合均匀，以5％PVP制粒，鼓风干燥，以20目筛整粒，灌装胶囊，打光包装即可。
处方2(1000粒)药物固体粉末 200g药物β-环糊精包合物粉末10g乳糖 200g5％PVP 适量实施例5 颗粒剂处方及制备方法处方(1000袋)药物固体粉末 200g药物β-环糊精包合物粉末10g淀粉 300g羧甲基淀粉钠 5g制备方法如下包合物的制备方法同片剂，将上述药物挥发油β-环糊精包合物，药物固体粉末，干燥，粉碎，过80目筛，与淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛混合均匀，以30％乙醇制颗粒，鼓风干燥，以30目筛整粒，分装即可。
权利要求
1.一种抗风湿中药复方的药用新剂型及其制备方法，其特征在于所述新剂型包括软胶囊、滴丸、片剂、硬胶囊、颗粒剂及新剂型的制备方法。
2.根据权利要求1所述，其特征在于软胶囊、片剂、硬胶囊、颗粒剂各制剂中含有主药100～500mg/单位，滴丸中含有主药5～20mg/单位。
3.根据权利要求1所述的软胶囊制剂，由药液和囊壳两部分组成，其特征在于(1)所述的药液材料组成及其重量比例为提取物∶稀释剂∶助悬剂∶乳化剂＝1∶1～3∶0.01～0.2∶0.01～0.2；囊壳材料的组成及其重量比例为明胶∶甘油∶水＝1.0∶0.3～0.6∶1.0；(2)所述的稀释剂为植物油、矿物油、丙二醇、吐温、聚乙二醇(200-8000)中的一种或几种；(3)所述的助悬剂为纤维素类如羟甲基纤维素钠、羟乙纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等；胶树类如阿拉伯胶等；其他如卡波姆、聚乙烯醇类等中的一种或几种；(4)所述的乳化剂为硬脂酸钠、油酸钠、司盘类(20～80)、吐温类(20～80)、单硬脂酸甘油酯、羟化卵磷脂、二乙酰单甘油酯、二乙二醇硬脂酸酯、三羟基甲烷、乙二醇单硬脂酸酯、蜂蜡中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的软胶囊制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)明胶置于胶罐中，加入可溶解明胶量的纯化水，胶罐温度70～80℃，溶化后，加入甘油、防腐剂，搅拌均匀，抽真空脱气后保温静置待用。(2)按比例将药物挥发油成分与部分稀释剂乳化混合均匀得挥发油乳剂，将药物固体粉末加入到剩余的稀释剂、乳化剂、助悬剂混合后的溶液中混合均匀，再与挥发油乳剂完全混和，得软胶囊内容物。(3)将内容物和制备好的明胶置旋转压囊机，压制成软胶囊，定型、干燥即可。
5.根据权利要求1所述的滴丸制剂及其制备方法，其特征在于(1)该制剂主要由药物和基质组成，药物与基质重量比例为1∶2～8；(2)其中所用的基质为聚乙二醇(PEG)6000、聚乙二醇(PEG)4000、聚乙二醇(PEG)1000、聚乙二醇(PEG)1500、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸、泊洛沙姆中的一种或几种；(3)该制剂的制备方法为药物浸膏加水研制成均匀糊状，再加入熔融的基质液，加热熔融成澄清液体，倒入已预热的滴丸器中，滴制温度约60～85℃，滴速约20～40滴/min，滴于冷凝液中，成丸后吸干冷凝液，收集滴丸，置干燥器内24小时即可；(4)冷凝液为二甲基硅油、液体石蜡、植物油中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的片剂、硬胶囊、颗粒剂及其制备方法，其特征在于(1)药物挥发油成分采用固体粉末化包合技术制备；(2)将粉末状包合物和药物固体粉末干燥，粉碎，过筛，与填充剂，崩解剂过筛混合均匀，以适宜浓度的黏合剂溶液制颗粒，鼓风干燥，整粒，加入润滑剂，压片；(3)将粉末状包合物和药物固体粉末干燥，粉碎，过筛，与填充剂过筛混合均匀，以一定浓度的黏合剂制粒，鼓风干燥，整粒，灌装胶囊；(4)将粉末状包合物和药物固体粉末干燥，粉碎，过筛，与填充剂，崩解剂过筛混合均匀，以适宜浓度的黏合剂溶液制颗粒，鼓风干燥，整粒，分装。
7.根据权利要求6所述的固体粉末化包合技术，其特征在于(1)包合技术中辅料包括β-环糊精及其衍生物、淀粉；(2)包合技术制备方法采用β-环糊精饱和溶液法。
全文摘要
本发明提供了一种抗风湿中药复方的新剂型及其制备方法。根据“当归拈痛汤”方剂中挥发油较多的特点，将其制备成软胶囊、滴丸，并采用油性中药固体粉末化包合技术制备成包合物粉末，加入药用辅料，分别制成片剂、硬胶囊、颗粒剂。本发明配方及制备方法充分体现了中药现代化的特色，所述制剂质量稳定，服用携带方便，利于储藏运输。
文档编号A61K9/48GK1785354SQ20041006617
公开日2006年6月14日 申请日期2004年12月10日 优先权日2004年12月10日
发明者史美耿, 阮锦满, 姚小燕, 郝静梅, 彭青 申请人:南京宇道科技开发有限公司
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