注射用黄芩苷粉针剂及其制备方法和应用的制作方法
专利名称：注射用黄芩苷粉针剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体涉及一种黄芩苷粉针剂及其制备方法，以及在治疗脑卒中、缺血性脑中风、脑中风后遗症等脑血管疾病的药物方面的应用。
背景技术：
黄芩苷(Baicailin)是中药黄芩(Scutellari-abaicalensis georgi)的主要有效成分，具有广泛的药理作用，如清热解毒、抗菌消炎、抗氧化等。临床上黄芩苷的制剂多用做清热解毒、抗菌消炎药用于治疗感冒、肝炎等病症。目前的黄芩苷主要为固体的胶片、片剂等，为口服使用，其药效起效慢，生物利用度低，制备工艺也较复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好，起效快、生物利用度高的注射用黄芩苷粉针剂。
本发明提出的注射用黄芩苷粉针剂，由黄芩苷和注射用水溶性药用辅料组成。
本发明中，所述药用辅料很多，例如，可采用常用的氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙之一种或几种。
上述注射用黄芩苷粉针剂的制备方法如下称取处方量的黄芩苷，加入注射用水溶解，调节pH为5.5～7.5，再加入药用辅料，经喷雾干燥或冷冻干燥，即得成品注射用黄芩苷粉针剂。
本发明制备的黄芩苷粉针剂，药用辅料的用量为黄芩苷重量20-200％。每支剂量为2-4ml，其中有效成份黄芩苷的含量为20-200mg，通常为30-150mg。
使用时，可用注射用水、生理盐水、5％葡萄糖溶液将粉针剂配制成注射液。经检验，各项指标均符合要求。
本发明提出的黄芩苷粉针剂，稳定性好，贮存期长，运输和使用方便，并可确保药物的疗效。
本发明将黄芩苷制备成粉针剂，能够有效解决某些口服制剂起效慢、生物利用度低等的缺点。同时粉针剂的制备工艺比较简单，质量稳定可控，黄芩苷原料供应充足，比较有利于生产，亦能克服输液、小针等运输不便、稳定性差等问题。
本发明对黄芩苷进行了深刻的药理和病毒学研究，发现黄芩苷在适合的剂量下对脑血管具有良好的药效作用，且毒性和副作用小，可用于治疗脑卒中、缺血性脑中风、脑中风后整整遗症等脑血管疾病。
黄芩苷对脑血管的具体药效学试验如下试验目的观察注射用黄芩苷对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用。
受试药物名称注射用黄芩苷阳性对照药己酮可可碱注射液，德国通益药业，批号c24194动物来源，种属，品系Sprague-Dawley大鼠，由中国科学院上海分院动物中心提供动物合格证号SCXK(沪)2002-0010体重270-320g，性别雌雄各半，动物总数150只。
试验方法将大鼠用10％水合氯醛3ml/kg腹腔注射麻醉，颈正中切口，分离、结扎右侧颈总动脉近心端、颈外动脉及其分支动脉。分离右侧颈内动脉，沿颈内动脉向下分离翼颚动脉，根部结扎该分枝。在颈内动脉近端备线，远端放置动脉夹，颈总动脉分叉处切口，插入直径为0.22mm尼龙线，其深度为17～20mm，栓线进入颈内动脉，入颅至大脑前动脉，阻断大脑中动脉所有血流来源。撤掉动脉夹，扎紧备线，外留1cm长线头，缝合皮肤。缺血0.5小时后尾静脉注射给药或尾静脉注射给溶剂对照生理盐水。继续缺血1.5小时后再灌注，勿需再次麻醉和切开皮肤，轻轻提拉所留线头至有阻力时提示尼龙线头端已至颈总动脉切口处，血流再通。假手术组除不插线外，其余步骤同上。存活鼠再灌注24后，观察大鼠行为变化，进行行为评分。参考Zea Longa的5分制评分标准0分，正常，无神经损伤症状；1分，不能完全伸展对侧前爪；2分，向外侧转圈；3分，向对侧倾倒；4分，不能自发行走，意识丧失。一部分(每组10只)分别称左右脑半球湿重，置160℃烤箱内24小时后称干重，按以下公式计算脑组织含水量脑组织含水量(％)＝(湿重-干重)/湿重×100％；一部分(每组10只)快速断头取鼠大脑，切下厚约2mm冠状脑片，立刻置于2％TTC溶液中，37℃孵育30分钟。梗塞区呈现白色，非梗塞区呈现红色。数码相机拍摄记录，用Medbrain 2.0软件(南京美易科技公司)测定全脑片总体积及梗塞区体积，并计算梗塞区占整个脑组织的百分比(％)；另一部分(每组5只)作组织形态学观察脑组织经固定后，冠状切取大脑，常规脱水，石蜡包埋制片，HE染色，光镜检验。
剂量设置根据预实验结果，大鼠低剂量为6mg/kg，低、中、高剂量比为1∶3∶6，相应中、高剂量分别为18mg/kg和36mg/kg。阳性对照己酮可可碱注射液，其推荐临床剂量为100mg/(人·天)，人按60kg体重计算，相应剂量为1.67mg/(kg·d)，折算为大鼠的剂量为10mg/kg，设计阳性药剂量相当受试药物的中剂量，故取为30mg/kg。
溶剂对照生理盐水按尾静脉注射给药。
给药途经静注给药，各组给药体积一致。
给药次数均单次给药。
观察指标及观察时间观察大鼠行为、脑水肿、脑梗塞体积、组织形态学的变化。观察时间为缺血2小时再灌注24小时。
数据及统计学处理实验数据用x±SD表示，用SPSS 10.0软件ANOVA方差分析进行差异显著性检验。
试验结果1.对大鼠行为的影响假手术组大鼠均无异常症状，行为评分为0；大鼠局灶性脑缺血2h再灌注24h损伤模型组(脑缺血0.5h尾静脉注射溶剂)，出现不能完全伸展对侧前爪或向外侧转圈或向对侧倾倒的神经损伤症状，行为评分为1.8±0.79。脑缺血0.5h后尾静脉注射注射用黄芩苷药液，低剂量组评分虽有降低，但与模型组相比无显著差异；中、高二个剂量组均可显著降低行为评分，分别为0.90±0.74及0.7±0.48，同模型对照组比较有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)，降低程度有剂量依赖关系。阳性对照己酮可可碱注射液组行为评分为0.80±0.79，显著低于模型对照组(P＜0.01)。实验结果见表1-1。
实验结果表明，注射用黄芩苷静注6mg/kg、18mg/kg和36mg/kg可显著改善局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠的神经损伤症状。
表1-1注射用黄芩苷对大鼠脑缺血2h再灌注24h的神经病学评分的影响(x±SD)组别 剂量(mg/kg) 动物数(只)行为评分假手术组 --100.0±0.00模型对照组 --101.8±0.79注射用黄芩苷 6 101.4±0.84注射用黄芩苷 18100.9±0.74*注射用黄芩苷 36100.7±0.48**己酮可可碱 30100.8±0.79**与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，2.对脑梗塞体积的影响假手术组脑组织无梗塞，模型对照组缺血侧脑组织有梗塞现象，梗塞区占整个脑组织的百分比为28.7±3.03％，注射用黄芩苷低、中、高三个剂量组和阳性对照己酮可可碱注射液组均可显著缩小缺血侧脑组织梗塞体积，与模型对照组相比差异非常显著(P＜0.01)，分别降低了33.1％，51.2％，68.9％及65.2％。实验结果见表1-2。
实验结果表明，注射用黄芩苷6mg/kg、18mg/kg和36mg/kg对大鼠脑缺血再灌注损伤引起的脑梗塞有显著保护作用。
表1-2注射用黄芩苷对大鼠脑缺血再灌注的脑梗塞体积的影响(％，x±SD)组别剂量(mg/kg) 动物数(n) 梗塞体积百分比(％)假手术组-- 100模型对照组 -- 1028.7±3.03注射用黄芩苷61019.2±3.13*注射用黄芩苷18 1014.0±5.03**注射用黄芩苷36 108.92±5.68**己酮可可碱 30 1010.0±6.32**与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，试验结论实验结果表明注射用黄芩苷能显著改善大鼠脑缺血再灌注损伤引起的行为症状，缩小脑梗塞体积，作用强度有剂量依赖关系。提示注射用黄芩苷对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有保护作用。
据此，确定临床上用于治疗脑血管如脑卒中、缺血性脑中风、脑中风后遗症等的每日剂量按黄芩苷计算为30～150mg。
具体实施例方式
实施例1，在100级以下车间内，取黄芩苷原料30g，加入2000ml注射用水，加入15g低分子右旋糖苷，KOH调节pH为6.0，溶液无菌过滤，过滤液无菌喷雾干燥，分装为1000支，每支2ml，轧盖，包装即得成品。每支中有效成份黄芩苷为30mg。
实施例2，在100级以下车间内，取黄芩苷原料60g，加入2000ml的注射用水，在30℃的条件下，加入60g甘露醇，NaOH调节pH为6.5，溶液无菌过滤，过滤液分装于1000支5ml西林瓶中，每瓶2ml，冷冻干燥，轧盖，即得注射用黄芩苷粉针剂。每支中有效成份黄芩苷的含量为60mg。
实施例3，在100级以下车间内，取黄芩苷原料150g，加入2000ml的注射用水，在30℃的条件下，加入50g聚乙烯吡咯烷酮，NaOH调节pH为6.5，溶液无菌过滤，过滤液分装于1000支7ml西林瓶中，每瓶2ml，冷冻干燥，轧盖，即得注射用黄芩苷粉针剂。每支中有效成份黄芩苷的含量为150mg。
利用其他常规的药用辅料，如氨基酸、葡萄糖、乳糖、氯化钠、葡萄糖酸钙等，制备步骤与上述实施例类似，在此不一一列举。这些粉针剂用于治疗脑卒中，缺血性脑中风、脑中风后遗症等脑血管病症，均有良好治疗效果。
权利要求
1.一种注射用黄芩苷粉针剂，其特征在于由黄芩苷和注射用水溶性药用辅料组成。
2.根据权利要求1所述的黄芩苷粉针剂，其特征在于药用辅料为氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙之一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的黄芩苷粉针剂，其特征在于所述药用辅料的用量为黄芩苷重量的20-200％。
4.根据权利要求1或2所述的黄芩苷粉针剂，其特征在于每支剂量为2-4ml，每支中黄芩苷的含量为30-150mg。
5.一种如权利要求1或2所述的注射用黄芩苷粉针剂的制备方法，其特征在于具体步骤如下称取处方量的黄芩苷，加入注射用水溶解，调节pH为5.5～7.5，再加入药用辅料，经喷雾干燥或冷冻干燥，即得。
6.黄芩苷在制备治疗脑血管疾病药物中的应用。
7.根据如权利要求6所述的黄芩苷的应用，其特征在于每日的剂量范围按黄芩苷计算为30～150mg。
全文摘要
本发明涉及一种黄芩苷粉针剂及其制备方法和用途。该黄芩苷粉针剂由黄芩苷和注射用水溶性辅料组成，制备时用注射用水溶解黄芩苷，调节pH值至5.5－7.5，加入药用辅料，经喷雾干燥即可。本发明制作工艺简单，运输方便，质量稳定。该黄芩苷粉针剂在临床用于治疗脑卒中、缺血性脑中风、脑中风后遗症等脑血管疾病的治疗，每日剂量按黄芩苷计算其范围为30～150mg。
文档编号A61K31/7048GK1634102SQ200410067338
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月21日 优先权日2004年10月21日
发明者张惠东 申请人:上海伯达制药有限公司
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体涉及一种黄芩苷粉针剂及其制备方法，以及在治疗脑卒中、缺血性脑中风、脑中风后遗症等脑血管疾病的药物方面的应用。
背景技术：
黄芩苷(Baicailin)是中药黄芩(Scutellari-abaicalensis georgi)的主要有效成分，具有广泛的药理作用，如清热解毒、抗菌消炎、抗氧化等。临床上黄芩苷的制剂多用做清热解毒、抗菌消炎药用于治疗感冒、肝炎等病症。目前的黄芩苷主要为固体的胶片、片剂等，为口服使用，其药效起效慢，生物利用度低，制备工艺也较复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好，起效快、生物利用度高的注射用黄芩苷粉针剂。
本发明提出的注射用黄芩苷粉针剂，由黄芩苷和注射用水溶性药用辅料组成。
本发明中，所述药用辅料很多，例如，可采用常用的氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙之一种或几种。
上述注射用黄芩苷粉针剂的制备方法如下称取处方量的黄芩苷，加入注射用水溶解，调节pH为5.5～7.5，再加入药用辅料，经喷雾干燥或冷冻干燥，即得成品注射用黄芩苷粉针剂。
本发明制备的黄芩苷粉针剂，药用辅料的用量为黄芩苷重量20-200％。每支剂量为2-4ml，其中有效成份黄芩苷的含量为20-200mg，通常为30-150mg。
使用时，可用注射用水、生理盐水、5％葡萄糖溶液将粉针剂配制成注射液。经检验，各项指标均符合要求。
本发明提出的黄芩苷粉针剂，稳定性好，贮存期长，运输和使用方便，并可确保药物的疗效。
本发明将黄芩苷制备成粉针剂，能够有效解决某些口服制剂起效慢、生物利用度低等的缺点。同时粉针剂的制备工艺比较简单，质量稳定可控，黄芩苷原料供应充足，比较有利于生产，亦能克服输液、小针等运输不便、稳定性差等问题。
本发明对黄芩苷进行了深刻的药理和病毒学研究，发现黄芩苷在适合的剂量下对脑血管具有良好的药效作用，且毒性和副作用小，可用于治疗脑卒中、缺血性脑中风、脑中风后整整遗症等脑血管疾病。
黄芩苷对脑血管的具体药效学试验如下试验目的观察注射用黄芩苷对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用。
受试药物名称注射用黄芩苷阳性对照药己酮可可碱注射液，德国通益药业，批号c24194动物来源，种属，品系Sprague-Dawley大鼠，由中国科学院上海分院动物中心提供动物合格证号SCXK(沪)2002-0010体重270-320g，性别雌雄各半，动物总数150只。
试验方法将大鼠用10％水合氯醛3ml/kg腹腔注射麻醉，颈正中切口，分离、结扎右侧颈总动脉近心端、颈外动脉及其分支动脉。分离右侧颈内动脉，沿颈内动脉向下分离翼颚动脉，根部结扎该分枝。在颈内动脉近端备线，远端放置动脉夹，颈总动脉分叉处切口，插入直径为0.22mm尼龙线，其深度为17～20mm，栓线进入颈内动脉，入颅至大脑前动脉，阻断大脑中动脉所有血流来源。撤掉动脉夹，扎紧备线，外留1cm长线头，缝合皮肤。缺血0.5小时后尾静脉注射给药或尾静脉注射给溶剂对照生理盐水。继续缺血1.5小时后再灌注，勿需再次麻醉和切开皮肤，轻轻提拉所留线头至有阻力时提示尼龙线头端已至颈总动脉切口处，血流再通。假手术组除不插线外，其余步骤同上。存活鼠再灌注24后，观察大鼠行为变化，进行行为评分。参考Zea Longa的5分制评分标准0分，正常，无神经损伤症状；1分，不能完全伸展对侧前爪；2分，向外侧转圈；3分，向对侧倾倒；4分，不能自发行走，意识丧失。一部分(每组10只)分别称左右脑半球湿重，置160℃烤箱内24小时后称干重，按以下公式计算脑组织含水量脑组织含水量(％)＝(湿重-干重)/湿重×100％；一部分(每组10只)快速断头取鼠大脑，切下厚约2mm冠状脑片，立刻置于2％TTC溶液中，37℃孵育30分钟。梗塞区呈现白色，非梗塞区呈现红色。数码相机拍摄记录，用Medbrain 2.0软件(南京美易科技公司)测定全脑片总体积及梗塞区体积，并计算梗塞区占整个脑组织的百分比(％)；另一部分(每组5只)作组织形态学观察脑组织经固定后，冠状切取大脑，常规脱水，石蜡包埋制片，HE染色，光镜检验。
剂量设置根据预实验结果，大鼠低剂量为6mg/kg，低、中、高剂量比为1∶3∶6，相应中、高剂量分别为18mg/kg和36mg/kg。阳性对照己酮可可碱注射液，其推荐临床剂量为100mg/(人·天)，人按60kg体重计算，相应剂量为1.67mg/(kg·d)，折算为大鼠的剂量为10mg/kg，设计阳性药剂量相当受试药物的中剂量，故取为30mg/kg。
溶剂对照生理盐水按尾静脉注射给药。
给药途经静注给药，各组给药体积一致。
给药次数均单次给药。
观察指标及观察时间观察大鼠行为、脑水肿、脑梗塞体积、组织形态学的变化。观察时间为缺血2小时再灌注24小时。
数据及统计学处理实验数据用x±SD表示，用SPSS 10.0软件ANOVA方差分析进行差异显著性检验。
试验结果1.对大鼠行为的影响假手术组大鼠均无异常症状，行为评分为0；大鼠局灶性脑缺血2h再灌注24h损伤模型组(脑缺血0.5h尾静脉注射溶剂)，出现不能完全伸展对侧前爪或向外侧转圈或向对侧倾倒的神经损伤症状，行为评分为1.8±0.79。脑缺血0.5h后尾静脉注射注射用黄芩苷药液，低剂量组评分虽有降低，但与模型组相比无显著差异；中、高二个剂量组均可显著降低行为评分，分别为0.90±0.74及0.7±0.48，同模型对照组比较有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)，降低程度有剂量依赖关系。阳性对照己酮可可碱注射液组行为评分为0.80±0.79，显著低于模型对照组(P＜0.01)。实验结果见表1-1。
实验结果表明，注射用黄芩苷静注6mg/kg、18mg/kg和36mg/kg可显著改善局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠的神经损伤症状。
表1-1注射用黄芩苷对大鼠脑缺血2h再灌注24h的神经病学评分的影响(x±SD)组别 剂量(mg/kg) 动物数(只)行为评分假手术组 --100.0±0.00模型对照组 --101.8±0.79注射用黄芩苷 6 101.4±0.84注射用黄芩苷 18100.9±0.74*注射用黄芩苷 36100.7±0.48**己酮可可碱 30100.8±0.79**与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，2.对脑梗塞体积的影响假手术组脑组织无梗塞，模型对照组缺血侧脑组织有梗塞现象，梗塞区占整个脑组织的百分比为28.7±3.03％，注射用黄芩苷低、中、高三个剂量组和阳性对照己酮可可碱注射液组均可显著缩小缺血侧脑组织梗塞体积，与模型对照组相比差异非常显著(P＜0.01)，分别降低了33.1％，51.2％，68.9％及65.2％。实验结果见表1-2。
实验结果表明，注射用黄芩苷6mg/kg、18mg/kg和36mg/kg对大鼠脑缺血再灌注损伤引起的脑梗塞有显著保护作用。
表1-2注射用黄芩苷对大鼠脑缺血再灌注的脑梗塞体积的影响(％，x±SD)组别剂量(mg/kg) 动物数(n) 梗塞体积百分比(％)假手术组-- 100模型对照组 -- 1028.7±3.03注射用黄芩苷61019.2±3.13*注射用黄芩苷18 1014.0±5.03**注射用黄芩苷36 108.92±5.68**己酮可可碱 30 1010.0±6.32**与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，试验结论实验结果表明注射用黄芩苷能显著改善大鼠脑缺血再灌注损伤引起的行为症状，缩小脑梗塞体积，作用强度有剂量依赖关系。提示注射用黄芩苷对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有保护作用。
据此，确定临床上用于治疗脑血管如脑卒中、缺血性脑中风、脑中风后遗症等的每日剂量按黄芩苷计算为30～150mg。
具体实施例方式
实施例1，在100级以下车间内，取黄芩苷原料30g，加入2000ml注射用水，加入15g低分子右旋糖苷，KOH调节pH为6.0，溶液无菌过滤，过滤液无菌喷雾干燥，分装为1000支，每支2ml，轧盖，包装即得成品。每支中有效成份黄芩苷为30mg。
实施例2，在100级以下车间内，取黄芩苷原料60g，加入2000ml的注射用水，在30℃的条件下，加入60g甘露醇，NaOH调节pH为6.5，溶液无菌过滤，过滤液分装于1000支5ml西林瓶中，每瓶2ml，冷冻干燥，轧盖，即得注射用黄芩苷粉针剂。每支中有效成份黄芩苷的含量为60mg。
实施例3，在100级以下车间内，取黄芩苷原料150g，加入2000ml的注射用水，在30℃的条件下，加入50g聚乙烯吡咯烷酮，NaOH调节pH为6.5，溶液无菌过滤，过滤液分装于1000支7ml西林瓶中，每瓶2ml，冷冻干燥，轧盖，即得注射用黄芩苷粉针剂。每支中有效成份黄芩苷的含量为150mg。
利用其他常规的药用辅料，如氨基酸、葡萄糖、乳糖、氯化钠、葡萄糖酸钙等，制备步骤与上述实施例类似，在此不一一列举。这些粉针剂用于治疗脑卒中，缺血性脑中风、脑中风后遗症等脑血管病症，均有良好治疗效果。
权利要求
1.一种注射用黄芩苷粉针剂，其特征在于由黄芩苷和注射用水溶性药用辅料组成。
2.根据权利要求1所述的黄芩苷粉针剂，其特征在于药用辅料为氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙之一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的黄芩苷粉针剂，其特征在于所述药用辅料的用量为黄芩苷重量的20-200％。
4.根据权利要求1或2所述的黄芩苷粉针剂，其特征在于每支剂量为2-4ml，每支中黄芩苷的含量为30-150mg。
5.一种如权利要求1或2所述的注射用黄芩苷粉针剂的制备方法，其特征在于具体步骤如下称取处方量的黄芩苷，加入注射用水溶解，调节pH为5.5～7.5，再加入药用辅料，经喷雾干燥或冷冻干燥，即得。
6.黄芩苷在制备治疗脑血管疾病药物中的应用。
7.根据如权利要求6所述的黄芩苷的应用，其特征在于每日的剂量范围按黄芩苷计算为30～150mg。
全文摘要
本发明涉及一种黄芩苷粉针剂及其制备方法和用途。该黄芩苷粉针剂由黄芩苷和注射用水溶性辅料组成，制备时用注射用水溶解黄芩苷，调节pH值至5.5－7.5，加入药用辅料，经喷雾干燥即可。本发明制作工艺简单，运输方便，质量稳定。该黄芩苷粉针剂在临床用于治疗脑卒中、缺血性脑中风、脑中风后遗症等脑血管疾病的治疗，每日剂量按黄芩苷计算其范围为30～150mg。
文档编号A61K31/7048GK1634102SQ200410067338
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月21日 优先权日2004年10月21日
发明者张惠东 申请人:上海伯达制药有限公司
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