砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂的制备方法
专利名称：砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂的制备方法，属药物化学脂质体混悬液的制备工艺技术领域。
背景技术：
中药砂仁有效成分提取物砂仁挥发油具有芳香健胃作用，并能刺激胃肠肌，促进胃液分泌以助消化；中医认为，其性温，味辛，功能行气调中，和胃，醒脾，适用于胸脘痞闷，腹胀少食，以及由于脾胃虚寒引起的腹痛泄泻等。通常的口服给药或者注射给药时间-血药浓度曲线上常出现“峰谷”现象，血药浓度处于谷底，难以充分发挥药物的疗效；而处于峰顶，超剂量又要产生毒性。中药贴脐透皮给药是指经皮肤穴位给药而起到全身治疗作用的控释给药系统，具有降低药物毒性和副作用，维持稳定、持久的血药浓度，提高疗效，减少给药次数等等优点。但是中药临床应用多是复方，药味复杂，且多为粗制剂，在药用物质的应用方面存在着皮肤的屏障作用，使得透皮渗透速度难以满足治疗需要，砂仁挥发油的透皮应用也存在着同样的问题。因此，对于也属于粗制剂的砂仁挥发油，必须寻找另一途径来改善给药效果，研究证明，可以通过将砂仁挥发油包封于脂质体中来改善药物透过角质层进入组织的穿透性，以提高其在一定时间内透皮渗透量。
脂质体是包含一个或多个分散在水或电解质水溶液中的脂质层的脂质小泡。水溶性或者脂溶性药物都可以制成包封率较高的脂质体，从而达到减小毒性、缓释、持续疗效等效果。
中国专利公开号为CN1111125A中介绍了M·费尼斯等人发明的一种含有β-内酰胺酶抑制剂和必要时还含有β-内酰胺抗生素的脂质体水溶液。在中国专利公开号为CN1130060A中介绍了S·西塞里等人发明的酮苯丙酸脂质体的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂的制备方法。本发明的又一目的是提供一种医用纳米脂质体、敷贴制剂，提高药物砂仁透皮渗透效果。
本发明一种砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂的制备方法，其特征是该混悬液药剂包含有中药砂仁有效成分提取物砂仁挥发油及包封该种药物的脂质体。该混悬液药剂的制备方法包括有以下工艺步骤a.将中药砂仁有效成分提取物砂仁挥发油与其包封脂质体溶解于比例1∶1的氯仿/甲醇的复合溶剂中，脂质为大豆卵磷脂或脑磷脂中的任一种；b.然后加入各添加剂胆固醇、脂质体成膜调节剂胆酸钠、抗氧化剂是维生素E或丁基化羟甲苯、pH调节剂磷酸盐或磷酸，并搅拌混合之；c.然后减压蒸发，去除有机溶剂，在氮气保护下加入磷酸缓冲液，使该液达到稳定的酸度范围pH＝6.5-7.5，加以震荡，使之溶解，得到大的多室脂质体分散液；d.然后置于冰水浴，接着进行超声波处理，使脂质体纳米化，然后将分散液通过微孔滤膜过滤，所得滤液即为脂质体混悬液，脂质体包封率达94.0％以上。
上述工艺过程中，中药砂仁挥发油与包封脂质体卵磷脂的配合质量为1∶2-1∶4。
本发明方法中的脂质体是一种成膜物质，通过加入水合介质可使脂质膜卷曲包裹住生物活性物质砂仁挥发油，得到脂质体分散液，然后通过超声分散等方法使脂质体转化到所需要的尺寸。
经研究发现，砂仁挥发油纳米脂质体中有效成分透皮达到病灶部位的速度和浓度与脂质体粒径的大小有一定关系；脂质体的粒径范围应该在50-250nm时，可以达到治疗要求的透皮速度，本发明方法制得的砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂，具有良好的透皮效果，改善药物透过角质层进入组织的穿透性，提高其在一定时间内透皮渗透量。它可作医用敷贴制剂，对改善和治疗小儿厌食症状有良好效果。
具体实施例方式
现将本发明的具体实施例叙述于后。
实施例1在圆底烧瓶中加入200mg大豆磷脂脂质体，50mg砂仁挥发油，20mg胆固醇，2mg脂质体成膜调节剂胆酸钠，2mg抗氧化剂维生素E，再加入比例为1∶1的甲醇/氯仿的混合溶剂20ml。经搅拌混和，然后减压蒸发，去除有机溶剂；在氮气保护下加入pH＝7.0磷酸缓冲液20ml；进行震荡便之溶解，得到大的多室脂质体分散液。然后置于冰水浴，接着进行超声波处理，使脂质体纳米化；然后将该分散液通过微孔滤膜过滤，所得滤液即为脂质体混悬液。其脂质体包封率为94.7％，平均粒径为90.5nm，该混悬液在30天常温保存下未见沉淀。
实施例2本实施例的工艺步骤基本与实施例1相同。
在圆底烧瓶中加入200mg大豆磷脂脂质体，100mg砂仁挥发油，15mg胆固醇，2mg脂质体成膜调节剂胆酸钠，2mg维生素E，再加入比例为1∶1的甲醇/氯仿的混合溶剂20ml。经搅拌混和，然后减压蒸发，去除有机溶剂；在氮气保护下加入pH＝7.0磷酸缓冲液20ml；进行震荡便之溶解，得到大的多室脂质体分散液。然后置于冰水浴，接着进行超声波处理，使脂质体纳米化；然后将该分散液通过微孔滤膜过滤，所得滤液即为脂质体混悬液。其脂质体包封率为95.4％，平均粒径为89.4nm，该混悬液在30天常温保存下未见沉淀。
实施例3本实施例的工艺步骤也基本与实施例1相同。
在圆底烧瓶中加入200mg大豆磷脂脂质体，100mg砂仁挥发油，15mg胆固醇，2mg脂质体成膜调节剂胆酸钠，2mg抗氧化剂维生素E和2mg丁基化羟甲苯，再加入比例为1∶1的甲醇/氯仿的混合溶剂20ml。经搅拌混和，然后减压蒸发，去除有机溶剂；在氮气保护下加入pH＝0.8磷酸缓冲液20ml；进行震荡便之溶解，得到大的多室脂质体分散液。然后置于冰水浴，接着进行超声波处理，使脂质体纳米化；然后将该分散液通过微孔滤膜过滤，所得滤液即为脂质体混悬液。其脂质体包封率为94.0％，平均粒径为91.5nm，该混悬液在30天常温保存下未见沉淀。
砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂对厌食动物进食量和体重增量的影响关系，通过实验可表明以纳米脂质体形式透皮给药，砂仁挥发油透皮效率以及治疗效果明显高于常规敷贴剂药物。
试验过程叙述如下将40只大鼠随机分为4组正常组、模型组、纳米脂质体治疗组、常规敷贴剂治疗组，每组10只大鼠。正常组不外敷药物；模型组仅采用橡皮膏外敷；纳米脂质体治疗组采用砂仁纳米脂质体敷贴剂外敷大鼠腹部相当于神厥穴部位；常规敷贴剂治疗组采用常规砂仁敷贴制剂外敷；各组大鼠均喂饲普通饲料；所有造模大鼠均先腹部备皮；自试验第15天始，对各组大鼠才进行敷贴，敷贴每日1次，每次2小时，共14天；观察各大鼠的进食量及体重增量；其中进食量以最后3天测量值的均值作为最终结果。
各组大鼠进食量和体重增量结果见表1表1各组进食量和体重增量(均数±标准差，单位g)进食量 体重增量组别 例数均数标准差 均数 标准差正常组 10 31.54.5123.5 10.3模型组 10 19.45.462.4 5.2纳米脂质体治疗10 29.76.2115.6 12.9组常规敷贴剂治疗10 23.35.589.3 10.5组模型组在进食量和体重增量上均小于正常组，说明造模成功；经过常规敷贴剂和纳米脂质体敷贴剂治疗后，进食量和体重增量均有所增加，但是纳米脂质体敷贴剂治疗组较常规敷贴剂治疗组增加更为显著。由此可以看出，纳米脂质体敷贴剂促进厌食动物的进食和体重增加效果优于常规敷贴剂。
权利要求
1.一种砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂的制备方法，其特征是该混悬液药剂包含中药砂仁有效成分提取物砂仁挥发油及包封该种物质的脂质体。该混悬液药剂的制备方法包括有以下工艺步骤a.将中药砂仁有效成分提取物砂仁挥发油与脂质膜材溶解于比例1∶1的氯仿/甲醇的复合溶剂中，脂质为大豆卵磷脂或脑磷脂中的任一种；b.然后加入各添加剂胆固醇、脂质体成膜调节剂胆酸钠、抗氧化剂是维生素E或丁基化羟甲苯、pH调节剂磷酸盐或磷酸，并搅拌混合之；c.然后减压蒸发，去除有机溶剂，在氮气保护下加入磷酸缓冲液，使该液达到稳定的酸度范围pH＝6.5-7.5，加以震荡，使之溶解，得到大的多室脂质体分散液；d.然后置于冰水浴，接着进行超声波处理，使脂质体纳米化，然后将分散液通过微孔滤膜过滤，所得滤液即为脂质体混悬液，脂质体包封率达94.0％以上。
2.根据权利要求1所述的一种砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂的制备方法，其特征是所述的中药砂仁挥发油与卵磷脂的配合质量为1∶2-1∶4。
全文摘要
本发明涉及一种砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂的制备方法，属药物化学脂质体混悬液的制备工艺技术领域。本发明方法的特征是该混悬液药剂包含中药砂仁有效成分提取物砂仁挥发油及包封该药物的脂质体；本发明方法的制备步骤是将中药砂仁有效成分提取物砂仁挥发油与其包封该药物的脂质如大豆卵磷脂溶解于氯仿/甲醇的复合溶剂中，并加入各种添加剂胆固醇、胆酸钠、维生素E，搅拌混合之；然后减压蒸发，去除有机溶剂，在氮气保护下加入pH＝6.5－7.5磷酸缓冲液，得到脂质体分散液，然后冰水浴，进行超声波处理，使脂质体纳米化；然后微孔滤膜过滤，即得脂质体混悬液；脂质体包封率达94.0％以上。本发明的脂质体混悬液药剂可作为外用敷贴剂，具有良好的透皮给药效果。
文档编号A61P1/12GK1634346SQ20041006754
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月27日 优先权日2004年10月27日
发明者施利毅, 王娜, 吴敏, 李战, 王燕 申请人:上海大学, 上海第二医科大学附属新华医院
技术领域：
本发明涉及一种砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂的制备方法，属药物化学脂质体混悬液的制备工艺技术领域。
背景技术：
中药砂仁有效成分提取物砂仁挥发油具有芳香健胃作用，并能刺激胃肠肌，促进胃液分泌以助消化；中医认为，其性温，味辛，功能行气调中，和胃，醒脾，适用于胸脘痞闷，腹胀少食，以及由于脾胃虚寒引起的腹痛泄泻等。通常的口服给药或者注射给药时间-血药浓度曲线上常出现“峰谷”现象，血药浓度处于谷底，难以充分发挥药物的疗效；而处于峰顶，超剂量又要产生毒性。中药贴脐透皮给药是指经皮肤穴位给药而起到全身治疗作用的控释给药系统，具有降低药物毒性和副作用，维持稳定、持久的血药浓度，提高疗效，减少给药次数等等优点。但是中药临床应用多是复方，药味复杂，且多为粗制剂，在药用物质的应用方面存在着皮肤的屏障作用，使得透皮渗透速度难以满足治疗需要，砂仁挥发油的透皮应用也存在着同样的问题。因此，对于也属于粗制剂的砂仁挥发油，必须寻找另一途径来改善给药效果，研究证明，可以通过将砂仁挥发油包封于脂质体中来改善药物透过角质层进入组织的穿透性，以提高其在一定时间内透皮渗透量。
脂质体是包含一个或多个分散在水或电解质水溶液中的脂质层的脂质小泡。水溶性或者脂溶性药物都可以制成包封率较高的脂质体，从而达到减小毒性、缓释、持续疗效等效果。
中国专利公开号为CN1111125A中介绍了M·费尼斯等人发明的一种含有β-内酰胺酶抑制剂和必要时还含有β-内酰胺抗生素的脂质体水溶液。在中国专利公开号为CN1130060A中介绍了S·西塞里等人发明的酮苯丙酸脂质体的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂的制备方法。本发明的又一目的是提供一种医用纳米脂质体、敷贴制剂，提高药物砂仁透皮渗透效果。
本发明一种砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂的制备方法，其特征是该混悬液药剂包含有中药砂仁有效成分提取物砂仁挥发油及包封该种药物的脂质体。该混悬液药剂的制备方法包括有以下工艺步骤a.将中药砂仁有效成分提取物砂仁挥发油与其包封脂质体溶解于比例1∶1的氯仿/甲醇的复合溶剂中，脂质为大豆卵磷脂或脑磷脂中的任一种；b.然后加入各添加剂胆固醇、脂质体成膜调节剂胆酸钠、抗氧化剂是维生素E或丁基化羟甲苯、pH调节剂磷酸盐或磷酸，并搅拌混合之；c.然后减压蒸发，去除有机溶剂，在氮气保护下加入磷酸缓冲液，使该液达到稳定的酸度范围pH＝6.5-7.5，加以震荡，使之溶解，得到大的多室脂质体分散液；d.然后置于冰水浴，接着进行超声波处理，使脂质体纳米化，然后将分散液通过微孔滤膜过滤，所得滤液即为脂质体混悬液，脂质体包封率达94.0％以上。
上述工艺过程中，中药砂仁挥发油与包封脂质体卵磷脂的配合质量为1∶2-1∶4。
本发明方法中的脂质体是一种成膜物质，通过加入水合介质可使脂质膜卷曲包裹住生物活性物质砂仁挥发油，得到脂质体分散液，然后通过超声分散等方法使脂质体转化到所需要的尺寸。
经研究发现，砂仁挥发油纳米脂质体中有效成分透皮达到病灶部位的速度和浓度与脂质体粒径的大小有一定关系；脂质体的粒径范围应该在50-250nm时，可以达到治疗要求的透皮速度，本发明方法制得的砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂，具有良好的透皮效果，改善药物透过角质层进入组织的穿透性，提高其在一定时间内透皮渗透量。它可作医用敷贴制剂，对改善和治疗小儿厌食症状有良好效果。
具体实施例方式
现将本发明的具体实施例叙述于后。
实施例1在圆底烧瓶中加入200mg大豆磷脂脂质体，50mg砂仁挥发油，20mg胆固醇，2mg脂质体成膜调节剂胆酸钠，2mg抗氧化剂维生素E，再加入比例为1∶1的甲醇/氯仿的混合溶剂20ml。经搅拌混和，然后减压蒸发，去除有机溶剂；在氮气保护下加入pH＝7.0磷酸缓冲液20ml；进行震荡便之溶解，得到大的多室脂质体分散液。然后置于冰水浴，接着进行超声波处理，使脂质体纳米化；然后将该分散液通过微孔滤膜过滤，所得滤液即为脂质体混悬液。其脂质体包封率为94.7％，平均粒径为90.5nm，该混悬液在30天常温保存下未见沉淀。
实施例2本实施例的工艺步骤基本与实施例1相同。
在圆底烧瓶中加入200mg大豆磷脂脂质体，100mg砂仁挥发油，15mg胆固醇，2mg脂质体成膜调节剂胆酸钠，2mg维生素E，再加入比例为1∶1的甲醇/氯仿的混合溶剂20ml。经搅拌混和，然后减压蒸发，去除有机溶剂；在氮气保护下加入pH＝7.0磷酸缓冲液20ml；进行震荡便之溶解，得到大的多室脂质体分散液。然后置于冰水浴，接着进行超声波处理，使脂质体纳米化；然后将该分散液通过微孔滤膜过滤，所得滤液即为脂质体混悬液。其脂质体包封率为95.4％，平均粒径为89.4nm，该混悬液在30天常温保存下未见沉淀。
实施例3本实施例的工艺步骤也基本与实施例1相同。
在圆底烧瓶中加入200mg大豆磷脂脂质体，100mg砂仁挥发油，15mg胆固醇，2mg脂质体成膜调节剂胆酸钠，2mg抗氧化剂维生素E和2mg丁基化羟甲苯，再加入比例为1∶1的甲醇/氯仿的混合溶剂20ml。经搅拌混和，然后减压蒸发，去除有机溶剂；在氮气保护下加入pH＝0.8磷酸缓冲液20ml；进行震荡便之溶解，得到大的多室脂质体分散液。然后置于冰水浴，接着进行超声波处理，使脂质体纳米化；然后将该分散液通过微孔滤膜过滤，所得滤液即为脂质体混悬液。其脂质体包封率为94.0％，平均粒径为91.5nm，该混悬液在30天常温保存下未见沉淀。
砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂对厌食动物进食量和体重增量的影响关系，通过实验可表明以纳米脂质体形式透皮给药，砂仁挥发油透皮效率以及治疗效果明显高于常规敷贴剂药物。
试验过程叙述如下将40只大鼠随机分为4组正常组、模型组、纳米脂质体治疗组、常规敷贴剂治疗组，每组10只大鼠。正常组不外敷药物；模型组仅采用橡皮膏外敷；纳米脂质体治疗组采用砂仁纳米脂质体敷贴剂外敷大鼠腹部相当于神厥穴部位；常规敷贴剂治疗组采用常规砂仁敷贴制剂外敷；各组大鼠均喂饲普通饲料；所有造模大鼠均先腹部备皮；自试验第15天始，对各组大鼠才进行敷贴，敷贴每日1次，每次2小时，共14天；观察各大鼠的进食量及体重增量；其中进食量以最后3天测量值的均值作为最终结果。
各组大鼠进食量和体重增量结果见表1表1各组进食量和体重增量(均数±标准差，单位g)进食量 体重增量组别 例数均数标准差 均数 标准差正常组 10 31.54.5123.5 10.3模型组 10 19.45.462.4 5.2纳米脂质体治疗10 29.76.2115.6 12.9组常规敷贴剂治疗10 23.35.589.3 10.5组模型组在进食量和体重增量上均小于正常组，说明造模成功；经过常规敷贴剂和纳米脂质体敷贴剂治疗后，进食量和体重增量均有所增加，但是纳米脂质体敷贴剂治疗组较常规敷贴剂治疗组增加更为显著。由此可以看出，纳米脂质体敷贴剂促进厌食动物的进食和体重增加效果优于常规敷贴剂。
权利要求
1.一种砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂的制备方法，其特征是该混悬液药剂包含中药砂仁有效成分提取物砂仁挥发油及包封该种物质的脂质体。该混悬液药剂的制备方法包括有以下工艺步骤a.将中药砂仁有效成分提取物砂仁挥发油与脂质膜材溶解于比例1∶1的氯仿/甲醇的复合溶剂中，脂质为大豆卵磷脂或脑磷脂中的任一种；b.然后加入各添加剂胆固醇、脂质体成膜调节剂胆酸钠、抗氧化剂是维生素E或丁基化羟甲苯、pH调节剂磷酸盐或磷酸，并搅拌混合之；c.然后减压蒸发，去除有机溶剂，在氮气保护下加入磷酸缓冲液，使该液达到稳定的酸度范围pH＝6.5-7.5，加以震荡，使之溶解，得到大的多室脂质体分散液；d.然后置于冰水浴，接着进行超声波处理，使脂质体纳米化，然后将分散液通过微孔滤膜过滤，所得滤液即为脂质体混悬液，脂质体包封率达94.0％以上。
2.根据权利要求1所述的一种砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂的制备方法，其特征是所述的中药砂仁挥发油与卵磷脂的配合质量为1∶2-1∶4。
全文摘要
本发明涉及一种砂仁挥发油纳米脂质体混悬液药剂的制备方法，属药物化学脂质体混悬液的制备工艺技术领域。本发明方法的特征是该混悬液药剂包含中药砂仁有效成分提取物砂仁挥发油及包封该药物的脂质体；本发明方法的制备步骤是将中药砂仁有效成分提取物砂仁挥发油与其包封该药物的脂质如大豆卵磷脂溶解于氯仿/甲醇的复合溶剂中，并加入各种添加剂胆固醇、胆酸钠、维生素E，搅拌混合之；然后减压蒸发，去除有机溶剂，在氮气保护下加入pH＝6.5－7.5磷酸缓冲液，得到脂质体分散液，然后冰水浴，进行超声波处理，使脂质体纳米化；然后微孔滤膜过滤，即得脂质体混悬液；脂质体包封率达94.0％以上。本发明的脂质体混悬液药剂可作为外用敷贴剂，具有良好的透皮给药效果。
文档编号A61P1/12GK1634346SQ20041006754
公开日2005年7月6日 申请日期2004年10月27日 优先权日2004年10月27日
发明者施利毅, 王娜, 吴敏, 李战, 王燕 申请人:上海大学, 上海第二医科大学附属新华医院
最新回复(0)