四氢异喹啉衍生物、其制备方法及药物组合物的制作方法
专利名称：四氢异喹啉衍生物、其制备方法及药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有六节环的杂环化合物，更具体的说是涉及一种四氢异喹啉的衍生物、其制备方法及以该化合物为活性组分的抗心率失常的药物组合物。
背景技术：
当今，心血管疾病已成为威胁人类身体健康的主要疾病之一，心律失常又是常见的一种心血管疾病。现有的抗心律失常药如奎尼丁、利多卡因、氟卡胺、英卡胺、心律平、新得安、胺碘酮虽有一定的疗效，但普遍存在着毒性大、药效低、合成成本高等不同缺点。中国发明专利号95196531.X，公告号1167485，名称为“四氢异喹啉衍生物和含有它们的药物制剂”，公开了一种四氢异喹啉衍生物，该发明对由纤维蛋白原引起的聚集具有抑制作用，可有效地作为抗血栓形成剂或血小板聚集抑制剂。但具有良好的抗心律失常活性的光学异构体的四氢异喹啉衍生物尚未见诸报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种立体化学纯的四氢异喹啉衍生物，该化合物的手性合成方法，以及该化合物在制备治疗抗心率失常药物组合物方面的应用。
本发明所采用的技术方案通式(I)表示的(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
具有通式(I)的四氢异喹啉衍生物的制备方法，包括下列步骤(a)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物的反应，得到式(II)的化合物， (b)式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物 步骤(a)中式(IV)的化合物是(R)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷，步骤(b)中式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物是(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
步骤(a)中式(IV)的化合物是(S)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷，步骤(b)中式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物是(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
步骤(a)中式(III)的化合物通过下列步骤制备将3，4-二甲氧基苯乙胺，多聚甲醛和甲酸混合，于30-40℃搅拌1-2h，冷至室温，减压蒸除甲酸，得油状物，加水，用氨水调PH8左右，二氯甲烷3次提取，水3次洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷却下，加入EtOH-HCl，析出白色固体，滤集，乙酸乙酯洗涤，干燥。
步骤(a)中式(IV)的化合物通过下列步骤制备对硝基苯酚，吡啶少许，(R)-(-)-环氧氯丙烷置于反应瓶中，60-120℃搅拌4-8h后，减压蒸干，加入丙酮和3N氢氧化钠水溶液，室温搅拌0.5-1.5h后，减压蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，甲醇结晶，得浅褐色晶体。
步骤(a)中式(II)的化合物通过下列步骤制备将式(III)、(IV)的化合物溶于异丙醇或N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿，回流2-5h后，冷至室温，加少许石油醚，析出固体，用异丙醇加活性炭回流脱色，对该固体进行重结晶，得到黄色方形晶体。
步骤(b)中式(I)的化合物通过下列步骤制备将式(II)化合物的晶体，铁粉和NH4C投入三颈瓶中，加入75％四氢呋喃水溶液，回流2-4h，冷至室温，加入NaHCO3和乙酸乙酯，搅拌30min，滤除不溶物，减压蒸除四氢呋喃和乙酸乙酯，用乙酸乙酯3次提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反应；将上述化合物溶于10ml吡啶中，于室温搅拌下加入三甲基氯硅烷，搅拌反应6-10h，加入甲基磺酰氯，室温搅拌7h，加入少许H2O，用浓盐酸调PH1左右，再用氨水调PH8左右，二氯甲烷3次提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干后用乙醇结晶，得到化合物是(I)。
抗心率失常的药物组合物，其中含有权利要求1的四氢异喹啉衍生物(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或其药用盐作为有效成分，并含有常规药用载体。这里的药用盐药学学上可以接受的盐，例如与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐或是与柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸形成的盐。
本发明的有益效果是本发明提供的立体化学纯的(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉具有更好的药物活性效果，大鼠口服受试药40mg*kg-1*d-1，和阳性药美西律80mg*kg-1*d-1，连续三天，可对抗乌头碱灌注所致的心律失常，豚鼠口服受试药20mg*kg-1*d-1，和阳性药所他洛尔30.8mg*kg-1*d-1，连续三天，可对抗哇巴因灌注所致的心律失常。本发明利用常用的原料和简便的工艺路线通过手性合成制得了具有光学活性产物，避免了传统拆分方法收率低、光学纯度差、原料浪费等缺点。以本发明作为有效成分的药物组合物具有抗心率失常的药理效果。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进一步详细描述通式(I)表示的(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉， 具有通式(I)的四氢异喹啉衍生物的制备方法，包括下列步骤(a)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物的反应，得到式(II)的化合物，
(b)式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物 步骤(a)中式(IV)的化合物是(R)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷，步骤(b)中式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物是(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
步骤(a)中式(IV)的化合物是(S)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷，步骤(b)中式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物是(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
步骤(a)中式(III)的化合物通过下列步骤制备将3，4-二甲氧基苯乙胺，多聚甲醛和甲酸混合，于30-40℃搅拌1-2h，冷至室温，减压蒸除甲酸，得油状物，加水，用氨水调PH8左右，二氯甲烷3次提取，水3次洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷却下，加入EtOH-HCl，析出白色固体，滤集，乙酸乙酯洗涤，干燥。
步骤(a)中式(IV)的化合物通过下列步骤制备对硝基苯酚，吡啶少许，(R)-(-)-环氧氯丙烷置于反应瓶中，60-120℃搅拌4-8h后，减压蒸干，加入丙酮和3N氢氧化钠水溶液，室温搅拌0.5-1.5h后，减压蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，甲醇结晶，得浅褐色晶体。
步骤(a)中式(II)的化合物通过下列步骤制备将式(III)、(IV)的化合物溶于异丙醇或N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿，回流2-5h后，冷至室温，加少许石油醚，析出固体，用异丙醇加活性炭回流脱色，对该固体进行重结晶，得到黄色方形晶体。
步骤(b)中式(I)的化合物通过下列步骤制备将式(II)化合物的晶体，铁粉和NH4C投入三颈瓶中，加入75％四氢呋喃水溶液，回流2-4h，冷至室温，加入NaHCO3和乙酸乙酯，搅拌30min，滤除不溶物，减压蒸除四氢呋喃和乙酸乙酯，用乙酸乙酯3次提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反应；将上述化合物溶于10ml吡啶中，于室温搅拌下加入三甲基氯硅烷，搅拌反应6-10h，加入甲基磺酰氯，室温搅拌7h，加入少许H2O，用浓盐酸调PH1左右，再用氨水调PH8左右，二氯甲烷3次提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干后用乙醇结晶，得到化合物是(I)。
抗心率失常的药物组合物，其中含有权利要求1的四氢异喹啉衍生物(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或其药用盐作为有效成分，并含有常规药用载体。这里的药用盐药学学上可以接受的盐，例如与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐或是与柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸形成的盐。
实施例1制备(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉及其盐酸盐，包括下列步骤(a)制备6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐将3，4-二甲氧基苯乙胺1.8g，多聚甲醛0.30g和甲酸20ml混合，于30-40℃搅拌1-2h，冷至室温，减压蒸除甲酸，得油状物，加水20ml，用氨水调PH8左右，二氯甲烷20ml×3提取，水10ml×3洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷却下，加入EtOH-HCl，析出白色固体，滤集，乙酸乙酯洗涤，干燥，重2.10g，收率90.0％，m.p.255-256℃。
1HNMR in CDCl33.00(2H，t)，3.41(2H，t)，3.80(6H，s)，4.22(2H，s)，6.75(1H，s)，6.78(1H，s)。
(b)制备(R)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷对硝基苯酚50.0g(0.36mol)，吡啶少许，26.7ml(R)-(-)-环氧氯丙烷置于250ml反应瓶中，60-120℃搅拌4-8h后，减压蒸干，加入200ml丙酮和150ml的3N氢氧化钠水溶液，室温搅拌0.5-1.5h后，减压蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，甲醇结晶，得浅褐色晶体34.6g，收率53.7％，m.p.76-78℃，[α]D20-6.19(c＝1，in CHCl3)，1HNMR in CDCl32.78(1H)，2.94(1H)，3.38(1H)，4.01(1H)，4.37(1H)，6.99(2H)，8.20(2H)。
(c)制备(R)-(+)-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉上述6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的游离碱2.12g(0.011mol)，1.99g(0.012mol)(R)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷溶于20毫升异丙醇，也可以使用N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿，回流2-5h后，冷至室温，加少许石油醚，析出固体，用异丙醇加活性炭回流脱色，对该固体进行重结晶，得到黄色方形晶体。得1.1g，收率59.4％，熔点117-122℃，MS388，[α]D20+11.36(c＝1，in CHCl3)。1HNMR in CDCl32.73(2H)，2.78(1H)，2.86(2H)，2.97(1H)，3.62-3.80(5H)，3.84(3H)，3.86(3H)，4.14(2H)，4.10-4.26(3H)，6.53(1H)，6.62(1H)，7.01(2H)，8.20(2H)
13CNMR in CDCl328.6(1C)，51.3(1C)，55.7(1C)，56.0(1C)，56.1(1C)，59.9(1C)，65.7(1C)，71.1(1C)，109.6(1C)，111.6(1C)，114.7(3C)，125.9(2C)，126.0(1C)，141.8(1C)，147.5(1C)，147.9(1C)，163.8(1C)IR(cm-1)3490，3094，2950，2834，1519，1334，867，754。
(d)制备(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉将上述晶体0.80g(2.06mmol)，铁粉1.0g(15mmol)和NH4Cl 0.5g(9.2mmol)投入200ml三颈瓶中，加入75％四氢呋喃水溶液60ml，回流2-4h，冷至室温，加入NaHCO32.4g和乙酸乙酯50ml，搅拌30min，滤除不溶物，减压蒸除四氢呋喃和乙酸乙酯，乙酸乙酯50ml×3提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反应。
将上述化合物0.5g(1.4mmol)溶于10ml吡啶中，于室温搅拌下加入三甲基氯硅烷2.0ml(16.0mmol)，搅拌反应6-10h，加入甲基磺酰氯0.23ml(2.6mmol)，室温搅拌7h。加入少许H2O，用浓盐酸调PH1左右，再用氨水调PH8左右，二氯甲烷30ml×3提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干后用乙醇结晶，得0.32g，收率48.5％，熔点148℃，MSM+437，[α]D20-6.99(c＝0.5，in CHCl3)，1HNMR in CDCl32.71-2.94(9H)，3.60(1H)，3.78(1H)，3.84(3H)，3.85(3H)，4.01(2H)，4.20(1H)，6.52(1H)，6.61(1H)，6.92(2H)，7.18(2H)13CNMR in CDCl328.6(1C)，39.1(1C)，51.3(1C)，55.8(1C)，56.0(1C)，56.1(1C)，60.1(1C)，65.9(1C)，70.8(1C)，109.6(1C)，111.6(1C)，115.6(2C)，124.8(2C)，126.0(1C)，126.2(1C)，129.5(1C)，147.5(1C)，147.8(1C)，157.4(1C)IR(cm-1)3373，3288，2929，2850，1510，1321，1147，841将上述化合物热溶于10ml乙醇中以浓盐酸调PH3-4，静置，析出该化合物的盐酸盐，为白色结晶性粉末，熔点192-194℃，[α]D20+12.5(c＝1，inEtOH)。
实施例1中反应步骤、条件相同的情况下，改变反应物的用量，反应产物不发生改变。例如，步骤(a)中多聚甲醛0.10g(3.3mmol)、0.20g(6.7mmol)、0.40g(13.3mmol)和甲酸1.8g，2.1g，2.2g，得到6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的收率分别为77.1％、90.0％和94.3％。步骤(b)中对硝基苯酚50.0g(0.36mol)，吡啶少许，分别与25ml，30ml，35ml(R)-(-)-环氧氯丙烷反应得到(R)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷的浅褐色晶体30g、40g、48g，收率分别为46.6％、62.1％、74.5％。步骤(c)中6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的游离碱2.12g，(R)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷1.99g反应，分别在异丙醇、氯仿、二氯乙烷中反应得到产物(R)-(+)-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1.2g、1.4g、1.4g，收率分别为64.8％、75.6％、75.6％。步骤(d)中将(R)-(+)-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉晶体0.80g(2.06mmol)，分别与铁粉0.4g(6mmol)、0.6g(9mmol)、0.8g(12mmol)和NH4Cl0.2g(3.7mmol)、0.3g(5.5mmol)、0.4g(7.4mmol)反应，加入NaHCO30.96g、1.4g、1.9g，产物与三甲基氯硅烷1.0ml(8.0mmol)、1.5ml(12.0mmol)、2.0ml(16.0mmol)反应得(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉0.36g、0.42g、0.45g，收率分别为54.6％、63.7％、68.2％。
实施例2制备(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉及其盐酸盐，包括下列步骤(a)制备6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐将3，4-二甲氧基苯乙胺1.8g(10mmol)，多聚甲醛0.30g(10mmol)和甲酸20ml混合，于30-40℃搅拌1-2h，冷至室温，减压蒸除甲酸，得油状物，加水20ml，用氨水调PH8左右，二氯甲烷20ml×3提取，水10ml×3洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷却下，加入EtOH-HCl，析出白色固体，滤集，乙酸乙酯洗涤，干燥，重2.10g，m.p.255-256℃。
1HNMR in CDCl33.00(2H，t)，3.41(2H，t)，3.80(6H，s)，4.22(2H，s)，6.75(1H，s)，6.78(1H，s)(b)制备(S)-(+)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷对硝基苯酚50.0g(0.36mol)，吡啶少许，26.7ml(S)-(+)-环氧氯丙烷置于250ml反应瓶中，60-120℃搅拌4-8h后，减压蒸干，加入200ml丙酮和150ml的3N氢氧化钠水溶液，室温搅拌0.5-1.5h后，减压蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，甲醇结晶，得浅褐色晶体34.6g，收率53.7％，m.p.75-77℃，[α]D20+6.80。
1HNMR in CDCl32.78(1H)，2.94(1H)，3.38(1H)，4.01(1H)，4.37(1H)，6.99(2H)，8.20(2H)(c)制备(S)-(-)-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉上述6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的游离碱2.12g(0.011mol)，1.99g(0.012mol)(S)-(+)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷溶于20毫升异丙醇，也可以是N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿中，回流2-5h后，冷至室温，加少许石油醚，析出固体，用异丙醇加活性炭回流脱色，对该固体进行重结晶，得到黄色方形晶体。得1.1g，收率59.4％，熔点118-123℃，MS388，[α]D20-11.19(c＝1，in CHCl3)。1HNMR in CDCl32.73(2H)，2.78(1H)，2.86(2H)，2.97(1H)，3.62-3.80(5H)，3.84(3H)，3.86(3H)，4.14(2H)，4.10-4.26(3H)，6.53(1H)，6.62(1H)，7.01(2H)，8.20(2H)13CNMR in CDCl328.6(1C)，51.3(1C)，55.7(1C)，56.0(1C)，56.1(1C)，59.9(1C)，65.7(1C)，71.1(1C)，109.6(1C)，111.6(1C)，114.7(3C)，125.9(2C)，126.0(1C)，141.8(1C)，147.5(1C)，147.9(1C)，163.8(1C)IR(cm-1)3490，3094，2950，2834，1519，1334，867，754
(d)制备(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉将上述晶体0.80g(2.06mmol)，铁粉1.0g(15mmol)和NH4Cl 0.5g(9.2mmol)投入200ml三颈瓶中，加75％四氢呋喃水溶液60ml，回流2-4h，冷至室温，加入NaHCO32.4g和乙酸乙酯50ml，搅拌30min，滤除不溶物，减压蒸除四氢呋喃和乙酸乙酯，乙酸乙酯50ml×3提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反应。
将上述化合物0.5g(1.4mmol)溶于10ml吡啶中，于室温搅拌下加入三甲基氯硅烷2.0ml(16.0mmol)，搅拌反应6-10h，加入甲基磺酰氯0.23ml(2.6mmol)，室温搅拌7h。加入少许H2O，用浓盐酸调PH1左右，再用氨水调PH8左右，二氯甲烷30ml×3提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干后用乙醇结晶，得0.32g，收率48.5％，熔点148℃，MSM+437，[α]D20+6.75(c＝0.5，in CHCl3)。
1HNMR in CDCl32.71-2.94(9H)，3.60(1H)，3.78(1H)，3.84(3H)，3.85(3H)，4.01(2H)，4.20(1H)，6.52(1H)，6.61(1H)，6.92(2H)，7.18(2H)13CNMR in CDCl328.6(1C)，39.1(1C)，51.3(1C)，55.8(1C)，56.0(1C)，56.1(1C)，60.1(1C)，65.9(1C)，70.8(1C)，109.6(1C)，111.6(1C)，115.6(2C)，124.8(2C)，126.0(1C)，126.2(1C)，129.5(1C)，147.5(1C)，147.8(1C)，157.4(1C)IR(cm-1)3373，3288，2929，2850，1510，1321，1147，841将上述化合物热溶于10ml乙醇中以浓盐酸调PH3-4，静置，析出该化合物的盐酸盐，为白色结晶性粉末，熔点192-194℃，[α]D20-12.76(c＝1，in EtOH)。
实施例2中反应步骤、条件相同的情况下，改变反应物的用量，反应产物同样不发生改变。
实施例3
药理实验一、通式(I)化合物对抗乌头碱的致心律失常作用。大鼠口服受试药40mg*kg-1*d-1，和阳性药美西律80mg*kg-1*d-1，连续三天，可对抗乌头碱灌注所致的心律失常，增加出现室性早搏、室速、室颤、死亡乌头碱用量，数据见表1。
表1.样品对乌头碱所致心律失常的影响(n＝8，x±s)
*p＜0.05；**p＜0.01VS模型对照组##p＜0.01VS HQ08组￥p＜0.05；**p＜0.01 VS HQ07组。
药理实验二、通式(I)化合物对抗哇巴因的致心律失常的作用。豚鼠口服受试药20mg*kg-1*d-1，和阳性药所他洛尔30.8mg*kg-1*d-1，连续三天，可对抗哇巴因灌注所致的心律失常，增加出现室性早搏、室速、室颤、死亡哇巴因用量，数据见表2。
表2.样品对抗哇巴因所致心律失常的影响(n＝8，x±s)
*p＜0.05；**p＜0.01以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
权利要求
1.通式(I)表示的(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
2.权利要求1所述具有通式(I)的四氢异喹啉衍生物的制备方法，包括下列步骤(a)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物的反应，得到式(II)的化合物 (b)式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物
3.根据权利要求2所述的四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是步骤(a)中式(IV)的化合物是(R)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷，步骤(b)中式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物是(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
4.根据权利要求2所述的四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是步骤(a)中式(IV)的化合物是(S)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷，步骤(b)中式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物是(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
5.根据权利要求2所述的四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是步骤(a)中式(III)的化合物通过下列步骤制备将3，4-二甲氧基苯乙胺，多聚甲醛和甲酸混合，于30-40℃搅拌1-2h，冷至室温，减压蒸除甲酸，得油状物，加水，用氨水调PH8左右，二氯甲烷3次提取，水3次洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷却下，加入EtOH-HCl，析出白色固体，滤集，乙酸乙酯洗涤，干燥。
6.根据权利要求2所述的四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是步骤(a)中式(IV)的化合物通过下列步骤制备对硝基苯酚，吡啶少许，(R)-(-)-环氧氯丙烷置于反应瓶中，60-120℃搅拌4-8h后，减压蒸干，加入丙酮和3N氢氧化钠水溶液，室温搅拌0.5-1.5h后，减压蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，甲醇结晶，得浅褐色晶体。
7.根据权利要求2所述的四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是步骤(a)中式(II)的化合物通过下列步骤制备将式(III)、(IV)的化合物溶于异丙醇或N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿，回流2-5h后，冷至室温，加少许石油醚，析出固体，用异丙醇加活性炭回流脱色，对该固体进行重结晶，得到黄色方形晶体。
8.根据权利要求2所述的四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是步骤(b)中式(I)的化合物通过下列步骤制备将式(II)化合物的晶体，铁粉和NH4C投入三颈瓶中，加入75％四氢呋喃水溶液，回流2-4h，冷至室温，加入NaHCO3和乙酸乙酯，搅拌30min，滤除不溶物，减压蒸除四氢呋喃和乙酸乙酯，用乙酸乙酯3次提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反应；将上述化合物溶于10ml吡啶中，于室温搅拌下加入三甲基氯硅烷，搅拌反应6-10h，加入甲基磺酰氯，室温搅拌7h，加入少许H2O，用浓盐酸调PH1左右，再用氨水调PH8左右，二氯甲烷3次提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干后用乙醇结晶，得到化合物是(I)。
9.抗心率失常的药物组合物，其中含有权利要求1的四氢异喹啉衍生物(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或其药用盐作为有效成分，并含有常规药用载体。
全文摘要
本发明公开了新颖的四氢异喹啉衍生物的光学异构体(R)－2－[1－(对甲磺酰氨基苯氧基)－2－羟基－丙基]－6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氢异喹啉或(S)－2－[1－(对甲磺酰氨基苯氧基)－2－羟基－丙基]－6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氢异喹啉。该化合物的制备方法，和以该化合物为有效成分的抗心率失常的药物组合物。本发明经大鼠口服受试药40mg*kg－1*d－1，和阳性药美西律80mg*kg－1*d－1，连续三天，可对抗乌头碱灌注所致的心律失常，豚鼠口服受试药20mg*kg－1*d－1，和阳性药所他洛尔30.8mg*kg－1*d－1，连续三天，可对抗哇巴因灌注所致的心律失常。
文档编号A61P9/06GK1769272SQ20041006767
公开日2006年5月10日 申请日期2004年11月1日 优先权日2004年11月1日
发明者秦继红 申请人:上海汇伦生命科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种具有六节环的杂环化合物，更具体的说是涉及一种四氢异喹啉的衍生物、其制备方法及以该化合物为活性组分的抗心率失常的药物组合物。
背景技术：
当今，心血管疾病已成为威胁人类身体健康的主要疾病之一，心律失常又是常见的一种心血管疾病。现有的抗心律失常药如奎尼丁、利多卡因、氟卡胺、英卡胺、心律平、新得安、胺碘酮虽有一定的疗效，但普遍存在着毒性大、药效低、合成成本高等不同缺点。中国发明专利号95196531.X，公告号1167485，名称为“四氢异喹啉衍生物和含有它们的药物制剂”，公开了一种四氢异喹啉衍生物，该发明对由纤维蛋白原引起的聚集具有抑制作用，可有效地作为抗血栓形成剂或血小板聚集抑制剂。但具有良好的抗心律失常活性的光学异构体的四氢异喹啉衍生物尚未见诸报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种立体化学纯的四氢异喹啉衍生物，该化合物的手性合成方法，以及该化合物在制备治疗抗心率失常药物组合物方面的应用。
本发明所采用的技术方案通式(I)表示的(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
具有通式(I)的四氢异喹啉衍生物的制备方法，包括下列步骤(a)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物的反应，得到式(II)的化合物， (b)式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物 步骤(a)中式(IV)的化合物是(R)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷，步骤(b)中式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物是(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
步骤(a)中式(IV)的化合物是(S)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷，步骤(b)中式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物是(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
步骤(a)中式(III)的化合物通过下列步骤制备将3，4-二甲氧基苯乙胺，多聚甲醛和甲酸混合，于30-40℃搅拌1-2h，冷至室温，减压蒸除甲酸，得油状物，加水，用氨水调PH8左右，二氯甲烷3次提取，水3次洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷却下，加入EtOH-HCl，析出白色固体，滤集，乙酸乙酯洗涤，干燥。
步骤(a)中式(IV)的化合物通过下列步骤制备对硝基苯酚，吡啶少许，(R)-(-)-环氧氯丙烷置于反应瓶中，60-120℃搅拌4-8h后，减压蒸干，加入丙酮和3N氢氧化钠水溶液，室温搅拌0.5-1.5h后，减压蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，甲醇结晶，得浅褐色晶体。
步骤(a)中式(II)的化合物通过下列步骤制备将式(III)、(IV)的化合物溶于异丙醇或N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿，回流2-5h后，冷至室温，加少许石油醚，析出固体，用异丙醇加活性炭回流脱色，对该固体进行重结晶，得到黄色方形晶体。
步骤(b)中式(I)的化合物通过下列步骤制备将式(II)化合物的晶体，铁粉和NH4C投入三颈瓶中，加入75％四氢呋喃水溶液，回流2-4h，冷至室温，加入NaHCO3和乙酸乙酯，搅拌30min，滤除不溶物，减压蒸除四氢呋喃和乙酸乙酯，用乙酸乙酯3次提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反应；将上述化合物溶于10ml吡啶中，于室温搅拌下加入三甲基氯硅烷，搅拌反应6-10h，加入甲基磺酰氯，室温搅拌7h，加入少许H2O，用浓盐酸调PH1左右，再用氨水调PH8左右，二氯甲烷3次提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干后用乙醇结晶，得到化合物是(I)。
抗心率失常的药物组合物，其中含有权利要求1的四氢异喹啉衍生物(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或其药用盐作为有效成分，并含有常规药用载体。这里的药用盐药学学上可以接受的盐，例如与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐或是与柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸形成的盐。
本发明的有益效果是本发明提供的立体化学纯的(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉具有更好的药物活性效果，大鼠口服受试药40mg*kg-1*d-1，和阳性药美西律80mg*kg-1*d-1，连续三天，可对抗乌头碱灌注所致的心律失常，豚鼠口服受试药20mg*kg-1*d-1，和阳性药所他洛尔30.8mg*kg-1*d-1，连续三天，可对抗哇巴因灌注所致的心律失常。本发明利用常用的原料和简便的工艺路线通过手性合成制得了具有光学活性产物，避免了传统拆分方法收率低、光学纯度差、原料浪费等缺点。以本发明作为有效成分的药物组合物具有抗心率失常的药理效果。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明进一步详细描述通式(I)表示的(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉， 具有通式(I)的四氢异喹啉衍生物的制备方法，包括下列步骤(a)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物的反应，得到式(II)的化合物，
(b)式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物 步骤(a)中式(IV)的化合物是(R)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷，步骤(b)中式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物是(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
步骤(a)中式(IV)的化合物是(S)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷，步骤(b)中式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物是(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
步骤(a)中式(III)的化合物通过下列步骤制备将3，4-二甲氧基苯乙胺，多聚甲醛和甲酸混合，于30-40℃搅拌1-2h，冷至室温，减压蒸除甲酸，得油状物，加水，用氨水调PH8左右，二氯甲烷3次提取，水3次洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷却下，加入EtOH-HCl，析出白色固体，滤集，乙酸乙酯洗涤，干燥。
步骤(a)中式(IV)的化合物通过下列步骤制备对硝基苯酚，吡啶少许，(R)-(-)-环氧氯丙烷置于反应瓶中，60-120℃搅拌4-8h后，减压蒸干，加入丙酮和3N氢氧化钠水溶液，室温搅拌0.5-1.5h后，减压蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，甲醇结晶，得浅褐色晶体。
步骤(a)中式(II)的化合物通过下列步骤制备将式(III)、(IV)的化合物溶于异丙醇或N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿，回流2-5h后，冷至室温，加少许石油醚，析出固体，用异丙醇加活性炭回流脱色，对该固体进行重结晶，得到黄色方形晶体。
步骤(b)中式(I)的化合物通过下列步骤制备将式(II)化合物的晶体，铁粉和NH4C投入三颈瓶中，加入75％四氢呋喃水溶液，回流2-4h，冷至室温，加入NaHCO3和乙酸乙酯，搅拌30min，滤除不溶物，减压蒸除四氢呋喃和乙酸乙酯，用乙酸乙酯3次提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反应；将上述化合物溶于10ml吡啶中，于室温搅拌下加入三甲基氯硅烷，搅拌反应6-10h，加入甲基磺酰氯，室温搅拌7h，加入少许H2O，用浓盐酸调PH1左右，再用氨水调PH8左右，二氯甲烷3次提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干后用乙醇结晶，得到化合物是(I)。
抗心率失常的药物组合物，其中含有权利要求1的四氢异喹啉衍生物(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或其药用盐作为有效成分，并含有常规药用载体。这里的药用盐药学学上可以接受的盐，例如与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐或是与柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸形成的盐。
实施例1制备(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉及其盐酸盐，包括下列步骤(a)制备6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐将3，4-二甲氧基苯乙胺1.8g，多聚甲醛0.30g和甲酸20ml混合，于30-40℃搅拌1-2h，冷至室温，减压蒸除甲酸，得油状物，加水20ml，用氨水调PH8左右，二氯甲烷20ml×3提取，水10ml×3洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷却下，加入EtOH-HCl，析出白色固体，滤集，乙酸乙酯洗涤，干燥，重2.10g，收率90.0％，m.p.255-256℃。
1HNMR in CDCl33.00(2H，t)，3.41(2H，t)，3.80(6H，s)，4.22(2H，s)，6.75(1H，s)，6.78(1H，s)。
(b)制备(R)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷对硝基苯酚50.0g(0.36mol)，吡啶少许，26.7ml(R)-(-)-环氧氯丙烷置于250ml反应瓶中，60-120℃搅拌4-8h后，减压蒸干，加入200ml丙酮和150ml的3N氢氧化钠水溶液，室温搅拌0.5-1.5h后，减压蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，甲醇结晶，得浅褐色晶体34.6g，收率53.7％，m.p.76-78℃，[α]D20-6.19(c＝1，in CHCl3)，1HNMR in CDCl32.78(1H)，2.94(1H)，3.38(1H)，4.01(1H)，4.37(1H)，6.99(2H)，8.20(2H)。
(c)制备(R)-(+)-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉上述6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的游离碱2.12g(0.011mol)，1.99g(0.012mol)(R)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷溶于20毫升异丙醇，也可以使用N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿，回流2-5h后，冷至室温，加少许石油醚，析出固体，用异丙醇加活性炭回流脱色，对该固体进行重结晶，得到黄色方形晶体。得1.1g，收率59.4％，熔点117-122℃，MS388，[α]D20+11.36(c＝1，in CHCl3)。1HNMR in CDCl32.73(2H)，2.78(1H)，2.86(2H)，2.97(1H)，3.62-3.80(5H)，3.84(3H)，3.86(3H)，4.14(2H)，4.10-4.26(3H)，6.53(1H)，6.62(1H)，7.01(2H)，8.20(2H)
13CNMR in CDCl328.6(1C)，51.3(1C)，55.7(1C)，56.0(1C)，56.1(1C)，59.9(1C)，65.7(1C)，71.1(1C)，109.6(1C)，111.6(1C)，114.7(3C)，125.9(2C)，126.0(1C)，141.8(1C)，147.5(1C)，147.9(1C)，163.8(1C)IR(cm-1)3490，3094，2950，2834，1519，1334，867，754。
(d)制备(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉将上述晶体0.80g(2.06mmol)，铁粉1.0g(15mmol)和NH4Cl 0.5g(9.2mmol)投入200ml三颈瓶中，加入75％四氢呋喃水溶液60ml，回流2-4h，冷至室温，加入NaHCO32.4g和乙酸乙酯50ml，搅拌30min，滤除不溶物，减压蒸除四氢呋喃和乙酸乙酯，乙酸乙酯50ml×3提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反应。
将上述化合物0.5g(1.4mmol)溶于10ml吡啶中，于室温搅拌下加入三甲基氯硅烷2.0ml(16.0mmol)，搅拌反应6-10h，加入甲基磺酰氯0.23ml(2.6mmol)，室温搅拌7h。加入少许H2O，用浓盐酸调PH1左右，再用氨水调PH8左右，二氯甲烷30ml×3提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干后用乙醇结晶，得0.32g，收率48.5％，熔点148℃，MSM+437，[α]D20-6.99(c＝0.5，in CHCl3)，1HNMR in CDCl32.71-2.94(9H)，3.60(1H)，3.78(1H)，3.84(3H)，3.85(3H)，4.01(2H)，4.20(1H)，6.52(1H)，6.61(1H)，6.92(2H)，7.18(2H)13CNMR in CDCl328.6(1C)，39.1(1C)，51.3(1C)，55.8(1C)，56.0(1C)，56.1(1C)，60.1(1C)，65.9(1C)，70.8(1C)，109.6(1C)，111.6(1C)，115.6(2C)，124.8(2C)，126.0(1C)，126.2(1C)，129.5(1C)，147.5(1C)，147.8(1C)，157.4(1C)IR(cm-1)3373，3288，2929，2850，1510，1321，1147，841将上述化合物热溶于10ml乙醇中以浓盐酸调PH3-4，静置，析出该化合物的盐酸盐，为白色结晶性粉末，熔点192-194℃，[α]D20+12.5(c＝1，inEtOH)。
实施例1中反应步骤、条件相同的情况下，改变反应物的用量，反应产物不发生改变。例如，步骤(a)中多聚甲醛0.10g(3.3mmol)、0.20g(6.7mmol)、0.40g(13.3mmol)和甲酸1.8g，2.1g，2.2g，得到6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的收率分别为77.1％、90.0％和94.3％。步骤(b)中对硝基苯酚50.0g(0.36mol)，吡啶少许，分别与25ml，30ml，35ml(R)-(-)-环氧氯丙烷反应得到(R)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷的浅褐色晶体30g、40g、48g，收率分别为46.6％、62.1％、74.5％。步骤(c)中6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的游离碱2.12g，(R)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷1.99g反应，分别在异丙醇、氯仿、二氯乙烷中反应得到产物(R)-(+)-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1.2g、1.4g、1.4g，收率分别为64.8％、75.6％、75.6％。步骤(d)中将(R)-(+)-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉晶体0.80g(2.06mmol)，分别与铁粉0.4g(6mmol)、0.6g(9mmol)、0.8g(12mmol)和NH4Cl0.2g(3.7mmol)、0.3g(5.5mmol)、0.4g(7.4mmol)反应，加入NaHCO30.96g、1.4g、1.9g，产物与三甲基氯硅烷1.0ml(8.0mmol)、1.5ml(12.0mmol)、2.0ml(16.0mmol)反应得(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉0.36g、0.42g、0.45g，收率分别为54.6％、63.7％、68.2％。
实施例2制备(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉及其盐酸盐，包括下列步骤(a)制备6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐将3，4-二甲氧基苯乙胺1.8g(10mmol)，多聚甲醛0.30g(10mmol)和甲酸20ml混合，于30-40℃搅拌1-2h，冷至室温，减压蒸除甲酸，得油状物，加水20ml，用氨水调PH8左右，二氯甲烷20ml×3提取，水10ml×3洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷却下，加入EtOH-HCl，析出白色固体，滤集，乙酸乙酯洗涤，干燥，重2.10g，m.p.255-256℃。
1HNMR in CDCl33.00(2H，t)，3.41(2H，t)，3.80(6H，s)，4.22(2H，s)，6.75(1H，s)，6.78(1H，s)(b)制备(S)-(+)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷对硝基苯酚50.0g(0.36mol)，吡啶少许，26.7ml(S)-(+)-环氧氯丙烷置于250ml反应瓶中，60-120℃搅拌4-8h后，减压蒸干，加入200ml丙酮和150ml的3N氢氧化钠水溶液，室温搅拌0.5-1.5h后，减压蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，甲醇结晶，得浅褐色晶体34.6g，收率53.7％，m.p.75-77℃，[α]D20+6.80。
1HNMR in CDCl32.78(1H)，2.94(1H)，3.38(1H)，4.01(1H)，4.37(1H)，6.99(2H)，8.20(2H)(c)制备(S)-(-)-2-[1-(对硝基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉上述6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的游离碱2.12g(0.011mol)，1.99g(0.012mol)(S)-(+)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷溶于20毫升异丙醇，也可以是N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿中，回流2-5h后，冷至室温，加少许石油醚，析出固体，用异丙醇加活性炭回流脱色，对该固体进行重结晶，得到黄色方形晶体。得1.1g，收率59.4％，熔点118-123℃，MS388，[α]D20-11.19(c＝1，in CHCl3)。1HNMR in CDCl32.73(2H)，2.78(1H)，2.86(2H)，2.97(1H)，3.62-3.80(5H)，3.84(3H)，3.86(3H)，4.14(2H)，4.10-4.26(3H)，6.53(1H)，6.62(1H)，7.01(2H)，8.20(2H)13CNMR in CDCl328.6(1C)，51.3(1C)，55.7(1C)，56.0(1C)，56.1(1C)，59.9(1C)，65.7(1C)，71.1(1C)，109.6(1C)，111.6(1C)，114.7(3C)，125.9(2C)，126.0(1C)，141.8(1C)，147.5(1C)，147.9(1C)，163.8(1C)IR(cm-1)3490，3094，2950，2834，1519，1334，867，754
(d)制备(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉将上述晶体0.80g(2.06mmol)，铁粉1.0g(15mmol)和NH4Cl 0.5g(9.2mmol)投入200ml三颈瓶中，加75％四氢呋喃水溶液60ml，回流2-4h，冷至室温，加入NaHCO32.4g和乙酸乙酯50ml，搅拌30min，滤除不溶物，减压蒸除四氢呋喃和乙酸乙酯，乙酸乙酯50ml×3提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反应。
将上述化合物0.5g(1.4mmol)溶于10ml吡啶中，于室温搅拌下加入三甲基氯硅烷2.0ml(16.0mmol)，搅拌反应6-10h，加入甲基磺酰氯0.23ml(2.6mmol)，室温搅拌7h。加入少许H2O，用浓盐酸调PH1左右，再用氨水调PH8左右，二氯甲烷30ml×3提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干后用乙醇结晶，得0.32g，收率48.5％，熔点148℃，MSM+437，[α]D20+6.75(c＝0.5，in CHCl3)。
1HNMR in CDCl32.71-2.94(9H)，3.60(1H)，3.78(1H)，3.84(3H)，3.85(3H)，4.01(2H)，4.20(1H)，6.52(1H)，6.61(1H)，6.92(2H)，7.18(2H)13CNMR in CDCl328.6(1C)，39.1(1C)，51.3(1C)，55.8(1C)，56.0(1C)，56.1(1C)，60.1(1C)，65.9(1C)，70.8(1C)，109.6(1C)，111.6(1C)，115.6(2C)，124.8(2C)，126.0(1C)，126.2(1C)，129.5(1C)，147.5(1C)，147.8(1C)，157.4(1C)IR(cm-1)3373，3288，2929，2850，1510，1321，1147，841将上述化合物热溶于10ml乙醇中以浓盐酸调PH3-4，静置，析出该化合物的盐酸盐，为白色结晶性粉末，熔点192-194℃，[α]D20-12.76(c＝1，in EtOH)。
实施例2中反应步骤、条件相同的情况下，改变反应物的用量，反应产物同样不发生改变。
实施例3
药理实验一、通式(I)化合物对抗乌头碱的致心律失常作用。大鼠口服受试药40mg*kg-1*d-1，和阳性药美西律80mg*kg-1*d-1，连续三天，可对抗乌头碱灌注所致的心律失常，增加出现室性早搏、室速、室颤、死亡乌头碱用量，数据见表1。
表1.样品对乌头碱所致心律失常的影响(n＝8，x±s)
*p＜0.05；**p＜0.01VS模型对照组##p＜0.01VS HQ08组￥p＜0.05；**p＜0.01 VS HQ07组。
药理实验二、通式(I)化合物对抗哇巴因的致心律失常的作用。豚鼠口服受试药20mg*kg-1*d-1，和阳性药所他洛尔30.8mg*kg-1*d-1，连续三天，可对抗哇巴因灌注所致的心律失常，增加出现室性早搏、室速、室颤、死亡哇巴因用量，数据见表2。
表2.样品对抗哇巴因所致心律失常的影响(n＝8，x±s)
*p＜0.05；**p＜0.01以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
权利要求
1.通式(I)表示的(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
2.权利要求1所述具有通式(I)的四氢异喹啉衍生物的制备方法，包括下列步骤(a)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物的反应，得到式(II)的化合物 (b)式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物
3.根据权利要求2所述的四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是步骤(a)中式(IV)的化合物是(R)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷，步骤(b)中式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物是(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
4.根据权利要求2所述的四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是步骤(a)中式(IV)的化合物是(S)-(-)-2-(对硝基苯氧基)环氧丙烷，步骤(b)中式(II)的化合物经还原、取代反应得到式(I)的化合物是(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
5.根据权利要求2所述的四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是步骤(a)中式(III)的化合物通过下列步骤制备将3，4-二甲氧基苯乙胺，多聚甲醛和甲酸混合，于30-40℃搅拌1-2h，冷至室温，减压蒸除甲酸，得油状物，加水，用氨水调PH8左右，二氯甲烷3次提取，水3次洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物，用乙酸乙酯30ml溶解，于冰浴冷却下，加入EtOH-HCl，析出白色固体，滤集，乙酸乙酯洗涤，干燥。
6.根据权利要求2所述的四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是步骤(a)中式(IV)的化合物通过下列步骤制备对硝基苯酚，吡啶少许，(R)-(-)-环氧氯丙烷置于反应瓶中，60-120℃搅拌4-8h后，减压蒸干，加入丙酮和3N氢氧化钠水溶液，室温搅拌0.5-1.5h后，减压蒸除丙酮，用500ml二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，甲醇结晶，得浅褐色晶体。
7.根据权利要求2所述的四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是步骤(a)中式(II)的化合物通过下列步骤制备将式(III)、(IV)的化合物溶于异丙醇或N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或氯仿，回流2-5h后，冷至室温，加少许石油醚，析出固体，用异丙醇加活性炭回流脱色，对该固体进行重结晶，得到黄色方形晶体。
8.根据权利要求2所述的四氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征是步骤(b)中式(I)的化合物通过下列步骤制备将式(II)化合物的晶体，铁粉和NH4C投入三颈瓶中，加入75％四氢呋喃水溶液，回流2-4h，冷至室温，加入NaHCO3和乙酸乙酯，搅拌30min，滤除不溶物，减压蒸除四氢呋喃和乙酸乙酯，用乙酸乙酯3次提取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，直接用于下一步反应；将上述化合物溶于10ml吡啶中，于室温搅拌下加入三甲基氯硅烷，搅拌反应6-10h，加入甲基磺酰氯，室温搅拌7h，加入少许H2O，用浓盐酸调PH1左右，再用氨水调PH8左右，二氯甲烷3次提取，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸干后用乙醇结晶，得到化合物是(I)。
9.抗心率失常的药物组合物，其中含有权利要求1的四氢异喹啉衍生物(R)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或(S)-2-[1-(对甲磺酰氨基苯氧基)-2-羟基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉或其药用盐作为有效成分，并含有常规药用载体。
全文摘要
本发明公开了新颖的四氢异喹啉衍生物的光学异构体(R)－2－[1－(对甲磺酰氨基苯氧基)－2－羟基－丙基]－6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氢异喹啉或(S)－2－[1－(对甲磺酰氨基苯氧基)－2－羟基－丙基]－6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氢异喹啉。该化合物的制备方法，和以该化合物为有效成分的抗心率失常的药物组合物。本发明经大鼠口服受试药40mg*kg－1*d－1，和阳性药美西律80mg*kg－1*d－1，连续三天，可对抗乌头碱灌注所致的心律失常，豚鼠口服受试药20mg*kg－1*d－1，和阳性药所他洛尔30.8mg*kg－1*d－1，连续三天，可对抗哇巴因灌注所致的心律失常。
文档编号A61P9/06GK1769272SQ20041006767
公开日2006年5月10日 申请日期2004年11月1日 优先权日2004年11月1日
发明者秦继红 申请人:上海汇伦生命科技有限公司
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