一种治疗白细胞减少症的制剂及其制法的制作方法
专利名称：一种治疗白细胞减少症的制剂及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗白细胞减少症的药物制剂，该制剂包括以下组分八角茴香油，注射用大豆油，注射用卵磷脂，甘油，注射用水。
背景技术：
周围血白细胞低于4000/立方毫米，称白细胞减少症。粒细胞绝对计数持续低于2000/立方毫米，称粒细胞减少症，如极度缺乏，低于1000/立方毫米，称粒细胞缺乏症。
临床表现1.白细胞减少症原发性白细胞减少症仅有乏力、低热等全身症状，并不伴有严重感染。继发性白细胞减少症的临床表现取决于原发疾病，可伴口腔炎、中耳炎、支气管炎、肺炎等继发感染。周围血白细胞大多在2000～4000/立方毫米范围，淋巴细胞相对增高。2.粒细胞缺乏症起病急骤，因短期内大量粒细胞破坏，患者可突然畏寒、出汗及高热，与一般性的白细胞减少的表现完全不同。几乎所有患者在发病后的2-4天内发生严重感染。周围血白细胞数在2000/立方毫米以下，粒细胞低于500/立方毫米，中性粒细胞百分比极度减少，常在10％～20％以下。一般情况病情反复，预后较差。中医辨证多属气虚、血虚、阳虚，中医治则多采取补其不足。现代医学治疗一般用利血生、集落细胞刺激因子、沙肝醇、维生素B4等药物，有些效果不甚确切，副作用大。中成药治疗该病有一定的特色和优势。本发明在合理利用当地中药资源的前提下，提供了一种治疗该疾病的中药制剂，
发明内容
本发明提供一种治疗白细胞减少症的药物制剂，该制剂包括组分八角茴香油，可食用的油，乳化剂，等渗调节剂，水和/或其他药物可接受的载体。
本发明的药物制剂为一种油水混合的乳状注射液。
本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，每一单位剂量可以分装成不同的量如1ml，2ml，5ml，10ml，50ml，100ml，200ml，250ml，500ml，1000ml等，药物成分的配比是每1000ml注射液体中含有药物成分的量为八角茴香油0.5-250.0g可食用的油10.0-350.0g乳化剂1.0-20.0g等渗调节剂5-60.0g注射用水 加到1000ml处方中乳化剂选自注射用卵磷脂，注射用大豆卵磷脂、多元醇如注射用吐温80、聚氧乙烯聚丙烯共聚物如plornic F68(普流罗尼克F68)和Poloxamer188(泊罗沙姆188)等；可食用的油选自大豆油，麻油、花生油、茶油、棉子油、玉米油等。
等渗调节剂选用注射用甘油八角茴香油为主药。
优选的是注射用大豆油为油相；注射用卵磷脂为乳化剂；注射用甘油为等渗调节剂；水为连续相。
本发明优选的配方组成为八角茴香油 0.5-250.0g注射用大豆油10.0-350.0g注射用卵磷脂1.0-20.0g甘油5-60.0g注射用水加到1000ml更优选的处方为八角茴香油 2.0g注射用大豆油98.0g注射用卵磷脂12.0g甘油25.0g注射用水加到1000ml
以上处方中注射用大豆油量还可以优选为49.0g、100.0g、150.0g、200.0g、300.0g，八角茴香油量还可以优选为200.0g在以上处方的基础上，油相中还可以加入中链甘油三酸酯10.0-350.0g，优选量可以是49.0g、100.0g、150.0g。
本发明制剂为大输液和小针注射剂。
本发明制剂的可用于治疗白细胞减少症。
本发明的药物制剂的制备方法可以采用以下方法第1方法取于100℃～200℃灭菌1～4小时后冷却至约10℃-100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，加入卵磷脂，搅拌使卵磷脂和油充分混匀，卵磷脂不得结块，加10℃～100℃注射用水约适量，搅拌混合均匀，然后加入已灭菌注射用甘油，搅拌均匀，加注射用水至全量，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，形成的初乳，经过再次乳化后，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。
第2方法取于100℃～200℃灭菌1～4小时后冷却至约10℃～100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，混合，得油相，备用；取卵磷脂、已灭菌注射用甘油、10℃～100℃注射用水搅拌使卵磷脂分散，卵磷脂不得结块，得水相，将油相、水相充分混合，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，经过再次乳化化后，形成的液体，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。水相、油相混合液乳化可以采用置入二段高压均质机中乳化，初段压力为5～30MPa，二段压力为10～150MPa，循环通过均质机4～8次，温度不低于100℃；也可以置入高压均质机中乳化，压力为5～150Mpa，循环通过均质机1～10次；乳化方法还可采取超声波乳化、高速剪切乳化、组织捣碎机粉碎等。
本发明的药物制剂具有良好的药物作用，并且具有稳定，安全，成本低廉，使用方便的特点。以下通过实验数据说明本发明的有益效果。
1)主要药效学试验摘 要升白宁注射液对60CO-γ射线和环磷酰胺所致小鼠白细胞减少症有明显的治疗作用。
试验目的通过试验验证升白宁注射液对化疗和放疗引起的白细胞减少症的治疗作用。
试验材料1、受试药物 升白宁注射液，空白乳为大豆油、甘露醇和豆磷脂，规格200mg/100ml，由辽宁省医药工业研究院提供。批号20020208。
肌苷注射液，上海禾丰制药有限公司生产，批号20020203。
吉粒芬针剂(重组人粒细胞集落刺激因子注射液)，由杭州九源基因工程有限公司生产，国药准字S19990056。批号20020107。
注射用环磷酰胺，由上海华联制药有限公司生产，批号20020208。
2、动物 小白鼠，昆明种，18-20g，雌雄各半，由中国医科大学第二临床医院实验动物中心提供，合格证号辽实动字021。家犬，市售，12-16kg，雌雄近半。
3、钴源照射仪，由沈阳市天荣辐射技术应用有限公司提供。
试验方法与结果一、对60CO-γ射线所致小鼠白细胞减少症的治疗作用。
取上述小鼠84只，体重18-20g，雌雄各半，随机分为7组，每组12只。即空白对照组、模型组、吉粒芬针剂组(sc.0.045mg/kg)，肌苷注射液组(iv.154.6mg/kg)和升白宁注射液大、中、小剂量组(iv.51.56mg/kg、25.78mg/kg和12.89mg/kg)。照射前测外周血白细胞数及中性粒细胞数，然后60CO-γ射线辐射，剂量率为400拉德，127.2/分，照射3分钟。照射后开始给药，每天给药一次，连续给药7天(空白对照组和模型组给等容量空白乳)。于未次药后测小鼠外周血白细胞数及中性粒细胞数。然后小鼠称重脱臼处死，取脾脏称重，计算脾脏系数(脾重/体重)。取一侧完整股骨计骨髓有核细胞总数(取1只股骨用3％醋酸液10ml冲出骨髓内细胞，计数)。结果见表1和表2。
表1 升白宁注射液对放疗小鼠白细胞和中性粒细胞数的影响(X±SD)剂量 白细胞总数(109/L) 粒细胞总数(109/L)组别(mg/kg) 放疗前 放疗后7天 放疗前 放疗后7天空白对照 -8.02±2.29 8.00±2.18 2.78±0.69 2.70±0.94模型 -7.95±1.82 1.71±0.41ΔΔ2.88±0.02 0.86±0.24ΔΔ吉粒芬 0.0458.15±2.02 7.33±1.98**2.80±0.79 2.59±0.86**肌苷 154.68.24±1.75 2.47±0.64**2.84±0.73 1.39±0.54**升白宁大 51.568.25±1.63 6.64±1.83**2.72±0.79 2.17±0.71**
中25.78 8.05±1.73 3.01±0.83**2.65±0.49 1.58±0.66**小12.89 8.07±1.43 1.82±0.362.78±0.65 1.06±0.34与空白对照组比较，ΔΔp＜0.01；与模型组比较**p＜0.01表2 升白宁注射液对放疗小鼠骨髓有核细胞总数和脾脏系数的影响(X±SD)剂量 骨髓有核细胞总数 脾脏系数组别(mg/kg) (109/L) (脾重/体重)空白对照 -5.81±0.990.888±0.305模型 -1.10±0.42ΔΔ0.171±0.014ΔΔ吉粒芬0.0455.23±1.35**0.780±0.072**肌苷 154.62.93±1.16**0.432±0.083**升白宁大51.563.79±1.22**0.533±0.177**中25.782.33±0.56**0.352±0.085**小12.891.74±0.75*0.190±0.028与空白对照组比较ΔΔp＜0.01；与模型组比较*p＜0.05**p＜0.01实验结果表明，升白宁注射液大、中剂量可明显对抗60CO-γ射线所致小鼠白细胞和中性粒细胞的减少，可明显升高骨髓有核细胞总数和脾脏系数，其作用优于肌苷注射液。
二、对环磷酰胺所致犬白细胞减少症的治疗作用取上述市售犬35只，体重12-16kg，雌雄近半，随机分为7组，每组5只，即空白对照组、模型组、吉粒芬针剂组(sc.0.0094mg/kg)、肌苷注射液组(iv.32.2mg/kg)和升白宁注射液大、中、小剂量组(iv.10.76mg/kg、5.38mg/kg和2.69mg/kg)。实验前先测外周血白细胞数及中性粒细胞数，随机分组，然后各组动物口服5mg/kg环磷酰胺Cy，每日1次连服5天。给环磷酰胺同时，注射给予受试药，每日1次连续7天(空白对照组和模型组给等容量空白乳)。给药后每天观察犬临床表现，包括行为活动、食欲、呕吐、二便、体温、感染、出血等。每周称体重1次。停药后继续观测2周。药后第一天开始隔日测外周血白细胞数及中性粒细胞数。于药后第21天，取一侧完整股骨测骨髓有核细胞总数。结果见表3、表4、表5和表6表3 对Cy处理犬体重的影响(X±SD)剂量 体重(kg)组别(mg/kg)药前 药后1 2 3(周)空白对照 - 13.84±1.6314.36±1.6614.96±1.6615.56±1.65模型组- 13.84±1.4712.02±1.11Δ12.80±1.08Δ13.38±1.03ΔΔ吉粒芬0.0094 14.04±1.3314.32±1.31*14.60±1.31*15.14±1.37*肌苷 32.2 13.94±1.2713.82±1.4014.22±1.38*14.48±1.34升白宁大10.76 13.70±1.4813.96±1.37*14.38±1.42*14.64±1.39
中5.3814.36±1.6513.62±1.3213.92±1.3514.34±1.32小2.6913.98±1.2313.44±1.1813.64±1.1813.96±1.15与空白对照组比较Δp＜0.05 ΔΔp＜0.01；与模型组比较*p＜0.05表4 对Cy处理犬白细胞总数的影响(X±SD)剂量 白细胞总数(109/L)组别(mg/kg) 药前药后1 3 5 7 9 11 13 1721天9.929.9010.24 9.94 10.50 9.869.409.8810.58 10.23空白对照-±2.04 ±1.95 ±2.00 ±1.47±2.35 ±2.02 ±0.97 ±1.44 ±2.39±1.9610.12 6.565.284.32 3.883.303.944.687.96 9.24模型-±1.70 ±1.59 ±1.53ΔΔ±0.93**±0.86ΔΔ±0.71ΔΔ±1.39ΔΔ±1.31ΔΔ±1.01Δ±2.2210.1210.28 7.086.586.86 6.726.327.089.84 10.26吉粒芬 0.0094 ±1.31±1.36 ±1.38 ±1.85 ±0.93±0.99**±1.03**±0.7g**±137*** ±1.239.2210.18 6.826.025.40 4.904.625.687.04 10.38肌苷32.2 ±1.35±2.57 ±1.06 ±0.91 ±0.57±0.81 ±0.63*±0.56**±1.08 * ±1.14升白宁9.886.605.986.22 5.945.566.988.529.04 9.56大 10.76±2.15 ±2.08 ±1.25 ±1.26**±1.27*±1.27**±1.26**±1.71**±1.74±1.969.786.545.865.94 5.405.126.187.289.28 9.84中 5.38±1.49 ±1.49 ±1.04 ±0.97*±0.74*±0.89*±0.73**±064**±1.19±1.529.746.465.484.70 4.324.525.647.048.24 9.08小 2.69±1.78 ±1.05 ±0.99 ±0.95±0.83 ±0.77*±0.95**±0.83**±2.62±1.64与空白对照组比较Δp＜0.05 ΔΔp＜0.01；与模型组比较*p＜0.05**p＜0.01表5 对Cy处理犬中性粒细胞总数的影响(X±SD)剂量 中性粒细胞总数(109/L)组别(mg/kg) 药前 药后13 5 7 9 11 13 17 21天2.84 2.86 2.98 2.86 2.74 2.72 2.82 2.86 2.82 2.80空白对照 -±0.64 ±0.59 ±0.58±0.64 ±0.64 ±0.54 ±0.61 ±0.69 ±0.56 ±0.602.82 2.10 1.28 1.00 0.70 0.52 0.96 1.36 2.68 2.76模型 -±0.39 ±0.25 ±0.41±0.24 ±0.16 ±0.19 ±0.15 ±0.17 ±0.39 ±0.383.08 2.25 2.32 2.16 2.02 2.12 2.46 2.72 3.04 3.14吉粒芬 0.0094±0.79 ±0.62 ±063*±0.55**±0.58**±0.14**±047**±0.52**±0.78 ±0.822.92 2.16 1.82 1.78 1.86 1.50 1.96 2.32 2.74 2.90肌苷 32.2±0.46 ±0.27 ±0.24*±0.25**±0.29**±0.29**±0.29**±0.35**±0.49 ±0.48升白宁2.88 2.48 2.20 1.94 1.84 1.86 2.30 2.53 2.72 2.86大 10.76±0.43 ±0.53 ±0.52±0.44**±0.32 ±0.34**±0.28**±0.27 ±0.36 ±0.452.82 2.48 2.10 2.12 2.04 1.84 2.02 2.54 2.68 2.82中 5.38±0.62 ±0.54 ±0.56±0.45**±0.38**±0.36**±0.33**±0.36**±0.47 ±0.512.83 2.14 1.30 1.14 1.10 0.96 1.56 2.18 2.62 2.88小 2.69±1.78 ±0.45 ±0.37±0.26 ±0.19 ±0.22 ±0.17**±0.36 ±0.36 ±0.26与空白对照组比较Δp＜0.05 ΔΔp＜0.01；与模型组比较*p＜0.05*p＜0.01表6 对Cy处理犬骨髓有核细胞总数的影响(X±SD)组别 剂量 骨髓有核细胞总数(109/L)
(mg/kg)空白对照-5.16±0.63模型-1.84±0.30ΔΔ吉粒芬 0.0094 4.44±0.83**肌苷32.2 2.96±0.32**升白宁大 10.763.44±0.24**中 5.38 2.44±0.18**小 2.69 1.98±0.13与空白对照组比较ΔΔp＜0.01；与模型组比较**p＜0.01结果表明，升白宁注射液大、中剂量明显减少化疗引起临床症状如行为活动减少、食欲少、呕吐、二便不正常、体温升高，明显对抗环磷酰胺所致犬白细胞和中性粒细胞的减少；可明显增加环磷酰胺处理犬的体重；明显增加骨髓有核细胞总数。其作用强于肌苷注射液。
试验结论升白宁注射液对60CO-γ射线(放疗)和环磷酰胺(化疗)所致动物白细胞减少症均有明显的治疗作用，强于肌苷注射液，弱于吉粒芬针剂。
参考文献1、新药(西药)临床前研究指导原则汇编，中华人民共和国卫生部药政局，1993年1032、徐淑云等.药理实验方法学，人民卫生出版社，1991年版11073、周爱香等.中国实验方剂学杂志，2001，7(1)444、罗志勇等.中草药，1998，29(3)1812)一般药理小结通过一般药理实验研究观察了升白宁注射液对麻醉猫心血管及呼吸系统功能的影响，结果表明，静脉滴注8mg/kg及16mg/kg受试药后，其血压、心率、呼吸频率、呼吸深度及心电图中QRS、S-T段、T波在给药前后均无明显差异。小鼠静脉注射本品25mg/kg及50mg/kg后，其自主活动次数与给药前相比无显著差异。
3)毒性实验小结大鼠连续6周腹腔注射升白宁注射液250mg/kg，对动物消化系统有显著影响，但停药后逐渐恢复正常；血象及血液生化学指标未见异常；主要实质脏器重量、大体解剖及病理组织学检查亦未见异常。此剂量相当于临床成人一日用量的87倍。显示其安全性。
Beagle犬连续静脉滴注升白宁注射液8周，结果大剂量犬给药后体重逐渐下降或增长缓慢，食量减少，伴有呕吐、恶心、流涎及稀便症状。停药后逐渐恢复正常；结果还表明，升白宁注射液对犬心电图(ECGII导联)、尿常规、血液学指标、血液生化学指标和主要实质脏器系数均无明显影响；系统尸解和病理组织学检查均无异常。停药15天后，亦未见延迟性毒性。本品长期用药安全。
4)注射液血管刺激性、过敏性和溶血性试验本注射液的血管刺激性试验、过敏性试验、溶血试验结果表明，本品对家兔耳部静脉血管无明显刺激性。本品无过敏性和溶血性，均符合有关安全评价标准，适用于人体静脉注射使用。
本发明的药物制剂，剂型新颖，疗效确切，且无明显毒副作用，科技含量高，适合于现代化工业大生产。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1处方为八角茴香油 2.0g注射用大豆油98.0g注射用卵磷脂12.0g甘油25.0g注射用水加到1000ml方法取于100℃～200℃灭菌1-4小时后冷却至约10℃～100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，加入卵磷脂，搅拌使卵磷脂和油充分混匀，卵磷脂不得结块，加10℃～100℃注射用水约适量，搅拌混合均匀，然后加入已灭菌注射用甘油，搅拌均匀，加注射用水至全量，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，将形成的初乳，经过再次乳化后，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。
实施例2处方为八角茴香油 2.0g注射用大豆油98.0g注射用卵磷脂12.0g甘油25.0g注射用水加到1000ml方法权利要求1-6的药物制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，取于100℃～200℃灭菌1～4小时后冷却至约10℃～100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，混合，得油相，备用；取卵磷脂、已灭菌注射用甘油、10℃～100℃注射用水搅拌使卵磷脂分散，卵磷脂不得结块，得水相，将油相、水相充分混合，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，经过再次乳化后，形成的液体，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。
实施例3处方为八角茴香油 0.5g注射用大豆油10.0g注射用卵磷脂1.0g甘油5.0g注射用水加到1000ml方法取于100℃～200℃灭菌1-4小时后冷却至约10℃～100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，加入卵磷脂，搅拌使卵磷脂和油充分混匀，卵磷脂不得结块，加10℃～100℃注射用水约适量，搅拌混合均匀，然后加入已灭菌注射用甘油，搅拌均匀，加注射用水至全量，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，将形成的初乳，经过再次乳化后，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。
实施例4处方为八角茴香油 250g注射用大豆油350g注射用卵磷脂20g甘油60g注射用水加到1000ml方法取于100℃～200℃灭菌1-4小时后冷却至约10℃～100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，加入卵磷脂，搅拌使卵磷脂和油充分混匀，卵磷脂不得结块，加10℃～100℃注射用水约适量，搅拌混合均匀，然后加入已灭菌注射用甘油，搅拌均匀，加注射用水至全量，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，将形成的初乳，经过再次乳化后，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。
权利要求
1.一种治疗白细胞减少症的药物制剂，其特征在于，该制剂包括以下组分八角茴香油，可食用的油，乳化剂，等渗调节剂，水和/或其他药物可接受的载体。
2.权利要求1的药物制剂，其特征在于，是液体的注射用的药物制剂，包括大输液和小针注射剂。
3.权利要求2的药物制剂，其特征在于，每1000ml注射液体中含有药物组分的量为八角茴香油0.5-250.0g可食用的油10.0-350.0g乳化剂1.0-20.0g等渗调节剂5-60.0g注射用水 加到1000ml
4.权利要求3的药物制剂，其特征在于，处方中的可食用的油选自大豆油、麻油、花生油、茶油、棉子油、玉米油；乳化剂选自注射用卵磷脂、注射用大豆卵磷脂、注射用吐温80、普流罗尼克F68、泊罗沙姆188；等渗调节剂选用注射用甘油。
5.权利要求4的药物制剂，其特征在于，每1000ml注射液体中含有药物组分的量为八角茴香油 0.5-250.0g注射用大豆油10.0-350.0g注射用卵磷脂1.0-20.0g甘油5-60.0g注射用水加到1000ml
6.权利要求5的药物制剂，其特征在于，每1000ml注射液体中含有药物组分的量为八角茴香油 2.0g注射用大豆油98.0g注射用卵磷脂 12.0g甘油 25.0g注射用水 加到1000ml
7.权利要求1-6的药物制剂在制备治疗白细胞减少症的药物中的应用。
8.权利要求1-6的药物制剂，其中还含有中链甘油三酸酯。
9.权利要求1-6的药物制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，取于100℃～200℃灭菌1-4小时后冷却至约10℃～100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，加入卵磷脂，搅拌使卵磷脂和油充分混匀，卵磷脂不得结块，加10℃～100℃注射用水约适量，搅拌混合均匀，然后加入已灭菌注射用甘油，搅拌均匀，加注射用水至全量，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，将形成的初乳，经过再次乳化后，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。
10.权利要求1-6的药物制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，取于100℃～200℃灭菌1～4小时后冷却至约10℃～100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，混合，得油相，备用；取卵磷脂、已灭菌注射用甘油、10℃～100℃注射用水搅拌使卵磷脂分散，卵磷脂不得结块，得水相，将油相、水相充分混合，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，经过再次乳化后，形成的液体，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗白细胞减少症的制剂及其制法该制剂包括以下组分八角茴香油，注射用大豆油，注射用卵磷脂，甘油，注射用水。
文档编号A61P7/00GK1586545SQ20041006894
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月14日 优先权日2004年7月14日
发明者邹节明, 李洪江 申请人:桂林三金药业股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗白细胞减少症的药物制剂，该制剂包括以下组分八角茴香油，注射用大豆油，注射用卵磷脂，甘油，注射用水。
背景技术：
周围血白细胞低于4000/立方毫米，称白细胞减少症。粒细胞绝对计数持续低于2000/立方毫米，称粒细胞减少症，如极度缺乏，低于1000/立方毫米，称粒细胞缺乏症。
临床表现1.白细胞减少症原发性白细胞减少症仅有乏力、低热等全身症状，并不伴有严重感染。继发性白细胞减少症的临床表现取决于原发疾病，可伴口腔炎、中耳炎、支气管炎、肺炎等继发感染。周围血白细胞大多在2000～4000/立方毫米范围，淋巴细胞相对增高。2.粒细胞缺乏症起病急骤，因短期内大量粒细胞破坏，患者可突然畏寒、出汗及高热，与一般性的白细胞减少的表现完全不同。几乎所有患者在发病后的2-4天内发生严重感染。周围血白细胞数在2000/立方毫米以下，粒细胞低于500/立方毫米，中性粒细胞百分比极度减少，常在10％～20％以下。一般情况病情反复，预后较差。中医辨证多属气虚、血虚、阳虚，中医治则多采取补其不足。现代医学治疗一般用利血生、集落细胞刺激因子、沙肝醇、维生素B4等药物，有些效果不甚确切，副作用大。中成药治疗该病有一定的特色和优势。本发明在合理利用当地中药资源的前提下，提供了一种治疗该疾病的中药制剂，
发明内容
本发明提供一种治疗白细胞减少症的药物制剂，该制剂包括组分八角茴香油，可食用的油，乳化剂，等渗调节剂，水和/或其他药物可接受的载体。
本发明的药物制剂为一种油水混合的乳状注射液。
本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，每一单位剂量可以分装成不同的量如1ml，2ml，5ml，10ml，50ml，100ml，200ml，250ml，500ml，1000ml等，药物成分的配比是每1000ml注射液体中含有药物成分的量为八角茴香油0.5-250.0g可食用的油10.0-350.0g乳化剂1.0-20.0g等渗调节剂5-60.0g注射用水 加到1000ml处方中乳化剂选自注射用卵磷脂，注射用大豆卵磷脂、多元醇如注射用吐温80、聚氧乙烯聚丙烯共聚物如plornic F68(普流罗尼克F68)和Poloxamer188(泊罗沙姆188)等；可食用的油选自大豆油，麻油、花生油、茶油、棉子油、玉米油等。
等渗调节剂选用注射用甘油八角茴香油为主药。
优选的是注射用大豆油为油相；注射用卵磷脂为乳化剂；注射用甘油为等渗调节剂；水为连续相。
本发明优选的配方组成为八角茴香油 0.5-250.0g注射用大豆油10.0-350.0g注射用卵磷脂1.0-20.0g甘油5-60.0g注射用水加到1000ml更优选的处方为八角茴香油 2.0g注射用大豆油98.0g注射用卵磷脂12.0g甘油25.0g注射用水加到1000ml
以上处方中注射用大豆油量还可以优选为49.0g、100.0g、150.0g、200.0g、300.0g，八角茴香油量还可以优选为200.0g在以上处方的基础上，油相中还可以加入中链甘油三酸酯10.0-350.0g，优选量可以是49.0g、100.0g、150.0g。
本发明制剂为大输液和小针注射剂。
本发明制剂的可用于治疗白细胞减少症。
本发明的药物制剂的制备方法可以采用以下方法第1方法取于100℃～200℃灭菌1～4小时后冷却至约10℃-100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，加入卵磷脂，搅拌使卵磷脂和油充分混匀，卵磷脂不得结块，加10℃～100℃注射用水约适量，搅拌混合均匀，然后加入已灭菌注射用甘油，搅拌均匀，加注射用水至全量，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，形成的初乳，经过再次乳化后，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。
第2方法取于100℃～200℃灭菌1～4小时后冷却至约10℃～100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，混合，得油相，备用；取卵磷脂、已灭菌注射用甘油、10℃～100℃注射用水搅拌使卵磷脂分散，卵磷脂不得结块，得水相，将油相、水相充分混合，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，经过再次乳化化后，形成的液体，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。水相、油相混合液乳化可以采用置入二段高压均质机中乳化，初段压力为5～30MPa，二段压力为10～150MPa，循环通过均质机4～8次，温度不低于100℃；也可以置入高压均质机中乳化，压力为5～150Mpa，循环通过均质机1～10次；乳化方法还可采取超声波乳化、高速剪切乳化、组织捣碎机粉碎等。
本发明的药物制剂具有良好的药物作用，并且具有稳定，安全，成本低廉，使用方便的特点。以下通过实验数据说明本发明的有益效果。
1)主要药效学试验摘 要升白宁注射液对60CO-γ射线和环磷酰胺所致小鼠白细胞减少症有明显的治疗作用。
试验目的通过试验验证升白宁注射液对化疗和放疗引起的白细胞减少症的治疗作用。
试验材料1、受试药物 升白宁注射液，空白乳为大豆油、甘露醇和豆磷脂，规格200mg/100ml，由辽宁省医药工业研究院提供。批号20020208。
肌苷注射液，上海禾丰制药有限公司生产，批号20020203。
吉粒芬针剂(重组人粒细胞集落刺激因子注射液)，由杭州九源基因工程有限公司生产，国药准字S19990056。批号20020107。
注射用环磷酰胺，由上海华联制药有限公司生产，批号20020208。
2、动物 小白鼠，昆明种，18-20g，雌雄各半，由中国医科大学第二临床医院实验动物中心提供，合格证号辽实动字021。家犬，市售，12-16kg，雌雄近半。
3、钴源照射仪，由沈阳市天荣辐射技术应用有限公司提供。
试验方法与结果一、对60CO-γ射线所致小鼠白细胞减少症的治疗作用。
取上述小鼠84只，体重18-20g，雌雄各半，随机分为7组，每组12只。即空白对照组、模型组、吉粒芬针剂组(sc.0.045mg/kg)，肌苷注射液组(iv.154.6mg/kg)和升白宁注射液大、中、小剂量组(iv.51.56mg/kg、25.78mg/kg和12.89mg/kg)。照射前测外周血白细胞数及中性粒细胞数，然后60CO-γ射线辐射，剂量率为400拉德，127.2/分，照射3分钟。照射后开始给药，每天给药一次，连续给药7天(空白对照组和模型组给等容量空白乳)。于未次药后测小鼠外周血白细胞数及中性粒细胞数。然后小鼠称重脱臼处死，取脾脏称重，计算脾脏系数(脾重/体重)。取一侧完整股骨计骨髓有核细胞总数(取1只股骨用3％醋酸液10ml冲出骨髓内细胞，计数)。结果见表1和表2。
表1 升白宁注射液对放疗小鼠白细胞和中性粒细胞数的影响(X±SD)剂量 白细胞总数(109/L) 粒细胞总数(109/L)组别(mg/kg) 放疗前 放疗后7天 放疗前 放疗后7天空白对照 -8.02±2.29 8.00±2.18 2.78±0.69 2.70±0.94模型 -7.95±1.82 1.71±0.41ΔΔ2.88±0.02 0.86±0.24ΔΔ吉粒芬 0.0458.15±2.02 7.33±1.98**2.80±0.79 2.59±0.86**肌苷 154.68.24±1.75 2.47±0.64**2.84±0.73 1.39±0.54**升白宁大 51.568.25±1.63 6.64±1.83**2.72±0.79 2.17±0.71**
中25.78 8.05±1.73 3.01±0.83**2.65±0.49 1.58±0.66**小12.89 8.07±1.43 1.82±0.362.78±0.65 1.06±0.34与空白对照组比较，ΔΔp＜0.01；与模型组比较**p＜0.01表2 升白宁注射液对放疗小鼠骨髓有核细胞总数和脾脏系数的影响(X±SD)剂量 骨髓有核细胞总数 脾脏系数组别(mg/kg) (109/L) (脾重/体重)空白对照 -5.81±0.990.888±0.305模型 -1.10±0.42ΔΔ0.171±0.014ΔΔ吉粒芬0.0455.23±1.35**0.780±0.072**肌苷 154.62.93±1.16**0.432±0.083**升白宁大51.563.79±1.22**0.533±0.177**中25.782.33±0.56**0.352±0.085**小12.891.74±0.75*0.190±0.028与空白对照组比较ΔΔp＜0.01；与模型组比较*p＜0.05**p＜0.01实验结果表明，升白宁注射液大、中剂量可明显对抗60CO-γ射线所致小鼠白细胞和中性粒细胞的减少，可明显升高骨髓有核细胞总数和脾脏系数，其作用优于肌苷注射液。
二、对环磷酰胺所致犬白细胞减少症的治疗作用取上述市售犬35只，体重12-16kg，雌雄近半，随机分为7组，每组5只，即空白对照组、模型组、吉粒芬针剂组(sc.0.0094mg/kg)、肌苷注射液组(iv.32.2mg/kg)和升白宁注射液大、中、小剂量组(iv.10.76mg/kg、5.38mg/kg和2.69mg/kg)。实验前先测外周血白细胞数及中性粒细胞数，随机分组，然后各组动物口服5mg/kg环磷酰胺Cy，每日1次连服5天。给环磷酰胺同时，注射给予受试药，每日1次连续7天(空白对照组和模型组给等容量空白乳)。给药后每天观察犬临床表现，包括行为活动、食欲、呕吐、二便、体温、感染、出血等。每周称体重1次。停药后继续观测2周。药后第一天开始隔日测外周血白细胞数及中性粒细胞数。于药后第21天，取一侧完整股骨测骨髓有核细胞总数。结果见表3、表4、表5和表6表3 对Cy处理犬体重的影响(X±SD)剂量 体重(kg)组别(mg/kg)药前 药后1 2 3(周)空白对照 - 13.84±1.6314.36±1.6614.96±1.6615.56±1.65模型组- 13.84±1.4712.02±1.11Δ12.80±1.08Δ13.38±1.03ΔΔ吉粒芬0.0094 14.04±1.3314.32±1.31*14.60±1.31*15.14±1.37*肌苷 32.2 13.94±1.2713.82±1.4014.22±1.38*14.48±1.34升白宁大10.76 13.70±1.4813.96±1.37*14.38±1.42*14.64±1.39
中5.3814.36±1.6513.62±1.3213.92±1.3514.34±1.32小2.6913.98±1.2313.44±1.1813.64±1.1813.96±1.15与空白对照组比较Δp＜0.05 ΔΔp＜0.01；与模型组比较*p＜0.05表4 对Cy处理犬白细胞总数的影响(X±SD)剂量 白细胞总数(109/L)组别(mg/kg) 药前药后1 3 5 7 9 11 13 1721天9.929.9010.24 9.94 10.50 9.869.409.8810.58 10.23空白对照-±2.04 ±1.95 ±2.00 ±1.47±2.35 ±2.02 ±0.97 ±1.44 ±2.39±1.9610.12 6.565.284.32 3.883.303.944.687.96 9.24模型-±1.70 ±1.59 ±1.53ΔΔ±0.93**±0.86ΔΔ±0.71ΔΔ±1.39ΔΔ±1.31ΔΔ±1.01Δ±2.2210.1210.28 7.086.586.86 6.726.327.089.84 10.26吉粒芬 0.0094 ±1.31±1.36 ±1.38 ±1.85 ±0.93±0.99**±1.03**±0.7g**±137*** ±1.239.2210.18 6.826.025.40 4.904.625.687.04 10.38肌苷32.2 ±1.35±2.57 ±1.06 ±0.91 ±0.57±0.81 ±0.63*±0.56**±1.08 * ±1.14升白宁9.886.605.986.22 5.945.566.988.529.04 9.56大 10.76±2.15 ±2.08 ±1.25 ±1.26**±1.27*±1.27**±1.26**±1.71**±1.74±1.969.786.545.865.94 5.405.126.187.289.28 9.84中 5.38±1.49 ±1.49 ±1.04 ±0.97*±0.74*±0.89*±0.73**±064**±1.19±1.529.746.465.484.70 4.324.525.647.048.24 9.08小 2.69±1.78 ±1.05 ±0.99 ±0.95±0.83 ±0.77*±0.95**±0.83**±2.62±1.64与空白对照组比较Δp＜0.05 ΔΔp＜0.01；与模型组比较*p＜0.05**p＜0.01表5 对Cy处理犬中性粒细胞总数的影响(X±SD)剂量 中性粒细胞总数(109/L)组别(mg/kg) 药前 药后13 5 7 9 11 13 17 21天2.84 2.86 2.98 2.86 2.74 2.72 2.82 2.86 2.82 2.80空白对照 -±0.64 ±0.59 ±0.58±0.64 ±0.64 ±0.54 ±0.61 ±0.69 ±0.56 ±0.602.82 2.10 1.28 1.00 0.70 0.52 0.96 1.36 2.68 2.76模型 -±0.39 ±0.25 ±0.41±0.24 ±0.16 ±0.19 ±0.15 ±0.17 ±0.39 ±0.383.08 2.25 2.32 2.16 2.02 2.12 2.46 2.72 3.04 3.14吉粒芬 0.0094±0.79 ±0.62 ±063*±0.55**±0.58**±0.14**±047**±0.52**±0.78 ±0.822.92 2.16 1.82 1.78 1.86 1.50 1.96 2.32 2.74 2.90肌苷 32.2±0.46 ±0.27 ±0.24*±0.25**±0.29**±0.29**±0.29**±0.35**±0.49 ±0.48升白宁2.88 2.48 2.20 1.94 1.84 1.86 2.30 2.53 2.72 2.86大 10.76±0.43 ±0.53 ±0.52±0.44**±0.32 ±0.34**±0.28**±0.27 ±0.36 ±0.452.82 2.48 2.10 2.12 2.04 1.84 2.02 2.54 2.68 2.82中 5.38±0.62 ±0.54 ±0.56±0.45**±0.38**±0.36**±0.33**±0.36**±0.47 ±0.512.83 2.14 1.30 1.14 1.10 0.96 1.56 2.18 2.62 2.88小 2.69±1.78 ±0.45 ±0.37±0.26 ±0.19 ±0.22 ±0.17**±0.36 ±0.36 ±0.26与空白对照组比较Δp＜0.05 ΔΔp＜0.01；与模型组比较*p＜0.05*p＜0.01表6 对Cy处理犬骨髓有核细胞总数的影响(X±SD)组别 剂量 骨髓有核细胞总数(109/L)
(mg/kg)空白对照-5.16±0.63模型-1.84±0.30ΔΔ吉粒芬 0.0094 4.44±0.83**肌苷32.2 2.96±0.32**升白宁大 10.763.44±0.24**中 5.38 2.44±0.18**小 2.69 1.98±0.13与空白对照组比较ΔΔp＜0.01；与模型组比较**p＜0.01结果表明，升白宁注射液大、中剂量明显减少化疗引起临床症状如行为活动减少、食欲少、呕吐、二便不正常、体温升高，明显对抗环磷酰胺所致犬白细胞和中性粒细胞的减少；可明显增加环磷酰胺处理犬的体重；明显增加骨髓有核细胞总数。其作用强于肌苷注射液。
试验结论升白宁注射液对60CO-γ射线(放疗)和环磷酰胺(化疗)所致动物白细胞减少症均有明显的治疗作用，强于肌苷注射液，弱于吉粒芬针剂。
参考文献1、新药(西药)临床前研究指导原则汇编，中华人民共和国卫生部药政局，1993年1032、徐淑云等.药理实验方法学，人民卫生出版社，1991年版11073、周爱香等.中国实验方剂学杂志，2001，7(1)444、罗志勇等.中草药，1998，29(3)1812)一般药理小结通过一般药理实验研究观察了升白宁注射液对麻醉猫心血管及呼吸系统功能的影响，结果表明，静脉滴注8mg/kg及16mg/kg受试药后，其血压、心率、呼吸频率、呼吸深度及心电图中QRS、S-T段、T波在给药前后均无明显差异。小鼠静脉注射本品25mg/kg及50mg/kg后，其自主活动次数与给药前相比无显著差异。
3)毒性实验小结大鼠连续6周腹腔注射升白宁注射液250mg/kg，对动物消化系统有显著影响，但停药后逐渐恢复正常；血象及血液生化学指标未见异常；主要实质脏器重量、大体解剖及病理组织学检查亦未见异常。此剂量相当于临床成人一日用量的87倍。显示其安全性。
Beagle犬连续静脉滴注升白宁注射液8周，结果大剂量犬给药后体重逐渐下降或增长缓慢，食量减少，伴有呕吐、恶心、流涎及稀便症状。停药后逐渐恢复正常；结果还表明，升白宁注射液对犬心电图(ECGII导联)、尿常规、血液学指标、血液生化学指标和主要实质脏器系数均无明显影响；系统尸解和病理组织学检查均无异常。停药15天后，亦未见延迟性毒性。本品长期用药安全。
4)注射液血管刺激性、过敏性和溶血性试验本注射液的血管刺激性试验、过敏性试验、溶血试验结果表明，本品对家兔耳部静脉血管无明显刺激性。本品无过敏性和溶血性，均符合有关安全评价标准，适用于人体静脉注射使用。
本发明的药物制剂，剂型新颖，疗效确切，且无明显毒副作用，科技含量高，适合于现代化工业大生产。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1处方为八角茴香油 2.0g注射用大豆油98.0g注射用卵磷脂12.0g甘油25.0g注射用水加到1000ml方法取于100℃～200℃灭菌1-4小时后冷却至约10℃～100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，加入卵磷脂，搅拌使卵磷脂和油充分混匀，卵磷脂不得结块，加10℃～100℃注射用水约适量，搅拌混合均匀，然后加入已灭菌注射用甘油，搅拌均匀，加注射用水至全量，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，将形成的初乳，经过再次乳化后，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。
实施例2处方为八角茴香油 2.0g注射用大豆油98.0g注射用卵磷脂12.0g甘油25.0g注射用水加到1000ml方法权利要求1-6的药物制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，取于100℃～200℃灭菌1～4小时后冷却至约10℃～100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，混合，得油相，备用；取卵磷脂、已灭菌注射用甘油、10℃～100℃注射用水搅拌使卵磷脂分散，卵磷脂不得结块，得水相，将油相、水相充分混合，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，经过再次乳化后，形成的液体，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。
实施例3处方为八角茴香油 0.5g注射用大豆油10.0g注射用卵磷脂1.0g甘油5.0g注射用水加到1000ml方法取于100℃～200℃灭菌1-4小时后冷却至约10℃～100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，加入卵磷脂，搅拌使卵磷脂和油充分混匀，卵磷脂不得结块，加10℃～100℃注射用水约适量，搅拌混合均匀，然后加入已灭菌注射用甘油，搅拌均匀，加注射用水至全量，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，将形成的初乳，经过再次乳化后，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。
实施例4处方为八角茴香油 250g注射用大豆油350g注射用卵磷脂20g甘油60g注射用水加到1000ml方法取于100℃～200℃灭菌1-4小时后冷却至约10℃～100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，加入卵磷脂，搅拌使卵磷脂和油充分混匀，卵磷脂不得结块，加10℃～100℃注射用水约适量，搅拌混合均匀，然后加入已灭菌注射用甘油，搅拌均匀，加注射用水至全量，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，将形成的初乳，经过再次乳化后，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。
权利要求
1.一种治疗白细胞减少症的药物制剂，其特征在于，该制剂包括以下组分八角茴香油，可食用的油，乳化剂，等渗调节剂，水和/或其他药物可接受的载体。
2.权利要求1的药物制剂，其特征在于，是液体的注射用的药物制剂，包括大输液和小针注射剂。
3.权利要求2的药物制剂，其特征在于，每1000ml注射液体中含有药物组分的量为八角茴香油0.5-250.0g可食用的油10.0-350.0g乳化剂1.0-20.0g等渗调节剂5-60.0g注射用水 加到1000ml
4.权利要求3的药物制剂，其特征在于，处方中的可食用的油选自大豆油、麻油、花生油、茶油、棉子油、玉米油；乳化剂选自注射用卵磷脂、注射用大豆卵磷脂、注射用吐温80、普流罗尼克F68、泊罗沙姆188；等渗调节剂选用注射用甘油。
5.权利要求4的药物制剂，其特征在于，每1000ml注射液体中含有药物组分的量为八角茴香油 0.5-250.0g注射用大豆油10.0-350.0g注射用卵磷脂1.0-20.0g甘油5-60.0g注射用水加到1000ml
6.权利要求5的药物制剂，其特征在于，每1000ml注射液体中含有药物组分的量为八角茴香油 2.0g注射用大豆油98.0g注射用卵磷脂 12.0g甘油 25.0g注射用水 加到1000ml
7.权利要求1-6的药物制剂在制备治疗白细胞减少症的药物中的应用。
8.权利要求1-6的药物制剂，其中还含有中链甘油三酸酯。
9.权利要求1-6的药物制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，取于100℃～200℃灭菌1-4小时后冷却至约10℃～100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，加入卵磷脂，搅拌使卵磷脂和油充分混匀，卵磷脂不得结块，加10℃～100℃注射用水约适量，搅拌混合均匀，然后加入已灭菌注射用甘油，搅拌均匀，加注射用水至全量，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，将形成的初乳，经过再次乳化后，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。
10.权利要求1-6的药物制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，取于100℃～200℃灭菌1～4小时后冷却至约10℃～100℃的注射用大豆油和八角茴香油置高速搅拌机中，混合，得油相，备用；取卵磷脂、已灭菌注射用甘油、10℃～100℃注射用水搅拌使卵磷脂分散，卵磷脂不得结块，得水相，将油相、水相充分混合，2000～20000rpm搅拌2～10分钟，经过再次乳化后，形成的液体，用0.1～1μm微孔滤膜滤过，分装，封装，在100℃～150℃下灭菌20～50分钟，冷却，包装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗白细胞减少症的制剂及其制法该制剂包括以下组分八角茴香油，注射用大豆油，注射用卵磷脂，甘油，注射用水。
文档编号A61P7/00GK1586545SQ20041006894
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月14日 优先权日2004年7月14日
发明者邹节明, 李洪江 申请人:桂林三金药业股份有限公司
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