克咳软胶囊及其制备工艺的制作方法
专利名称：克咳软胶囊及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种克咳硬胶囊新剂型克咳软胶囊及其制备工艺。
背景技术：
克咳胶囊源于中医药经典方剂《伤寒论》中“麻杏甘石”汤。方中罂粟壳自古为止咳要药，咳喘难治专用之，《丹溪心法》记载“治咳多用罂粟壳，不必疑”；麻黄能宣肺平喘；桔梗、苦杏仁能祛痰止咳。中医认为，肺为娇脏，外感或内伤均易使肺气宣降功能失常而发作咳嗽、气喘等症。克咳胶囊中的各味药合用，共奏止咳平喘祛痰之功效，是治疗各种咳嗽、急慢性支气管炎、支气管哮喘、老年痰喘最安全有效的治疗药之一。
以上述经典名方为基础，国内已开发上市的剂型有硬胶囊剂和丸剂两种。克咳胶囊收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》(中药成方制剂)第十七册，标准号WS3-B-3215-98。
处方麻黄240g 罂素克240g甘草240g苦杏仁240g莱菔子75g 桔梗75g石膏75g制法以上七味，麻黄和罂素壳粉碎成细粉，过筛，各留细分110g备用，剩余粗粉用酸性水溶液(用10％盐酸溶液调PH值至5左右)煎煮两次，每次两小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调PH至7，药液备用；其余甘草等五味加水煎煮两次，每次1小时，滤过，滤液与上述溶液合并，浓缩至稠膏状，加入麻黄和罂粟壳细分，混匀在60～70℃干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，制成1000粒，即得。
现代药理和临床试验表明，该药具有止嗽、定喘，祛痰功能，适用于上感咳嗽、支气管哮喘、急慢性支气管炎、咽喉炎、抽烟过量引起的咳嗽、老年痰喘等症。硬胶囊具有疗效显著，起效快，服用方便，副作用不明显，较其它中枢镇咳药相比成瘾性小等优点。但随着中药现代研究的发展，我们也不难发现硬胶囊密封性差，挥发性成分易于散失，造成有效剂量不稳定，影响临床应用。
发明内容
本发明的目的是在克咳胶囊处方及制备方法基础上，应用软胶囊技术，提供一种克咳新剂型软胶囊及其制备工艺。
软胶囊制剂多用于非水溶性、对光敏感、遇到湿热不稳定、容易氧化的挥发性药物，以增强药物的稳定性，另外还有掩盖药物不良味道、便于服用的作用，实验证明软胶囊的生物利用度高于硬胶囊和普通片剂。由于软胶囊的这些特点，决定了壳内药物与外界隔绝，其外观形状、崩解时间和稳定性等，无一不受囊材和内容物组分的影响。
克咳胶囊处方中，含有7种药材，活性成分复杂，使用单一溶剂难以使内容物组分形成稳定体系，对软胶囊成型以及质量都有严重的不利影响，也无法确定适合内容物的囊材。因此实现本发明目的之关键是解决软胶囊内容物的稳定性均一性问题，对于活性成分复杂的中药材提取物，经常考虑使内容物形成稳定的混悬液，通过大量实验发现，使用水溶性基质或油溶性基质作为分散剂时，内容物处方有着显著的区别，但两种处方都能满足软胶囊质量要求，下面就内容物两种不同处方作详细描述。
本发明克咳软胶囊内容物的活性成分同卫生部颁标准中药17册WS3-B-3215-98中的克咳胶囊。
以上七味，麻黄和罂粟壳粉碎成细粉，过筛，各留细分110g备用，剩余粗粉用酸性水溶液(用10％盐酸溶液调PH值至5左右)煎煮两次，每次两小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调PH至7，药液备用；其余甘草等五味加水煎煮两次，每次1小时，滤过，滤液与上述溶液合并，浓缩至稠膏状，加入麻黄和罂粟壳细分，混匀在60～70℃干燥，粉碎成细粉，既得本发明所述活性成分。
本发明中克咳软胶囊由囊材和内容物组成，内容物基本由活性成分和水溶性分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.0005～0.1。
内容物中水溶性分散剂选自聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-300(PEG-300)、聚乙二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)。
由于内容物中的活性成分为固体粉末，不溶于油或其他溶剂，应将其配成混悬液装入胶囊。在软胶囊的混悬液中若将药物混悬在油性基质中，其在胃中虽然亦能分散，但因每个颗粒被油性基质包围而影响药物的溶出；若将药物混悬在与水混溶的基质中，则在胃中迅速分散，形成很大的吸收面。活性成分微溶于聚乙二醇400或聚乙二醇-600，作为内容物的分散剂，其特点是它具有良好的生物利用度，由其制成的软胶囊可获得良好的血药浓度，可使药物更好地吸收利用。还因为聚乙二醇或聚乙二醇-600在通常的环境下不宜氧化、酸败，易于肠胃液混合，使溶解其中的药物更有效地被释放和吸收，特别是低分子量的如聚乙二醇400或聚乙二醇-600在胃肠道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇400或聚乙二醇-600虽可与水混合但对囊壳来说并无溶解作用。
内容物中助悬剂为乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000(PEG-4000)或聚乙二醇-6000(PEG-6000)。
由于内容物中的复方活性成分微溶于分散剂，为保证克咳软胶囊的生物利用度，通过大量实验选择了一种毒性较小，既能够溶解于分散剂中，又能很好地将克咳药粉混悬于分散剂中，并且能够长时间稳定的物质，聚乙二醇-4000或聚乙二醇6000成为理想的助悬剂。
软胶囊内容物中除必要的药物活性成分和分散剂、助悬剂外，还可以加入稳定剂为丙二醇或丙三醇，复方活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.005～1，为了防止聚乙二醇400吸收囊壳中的水分而使囊壳硬化，在内容物中加入丙二醇或丙三醇，即可调节内容物与囊壳之间的水分双向平衡，并具有一定的防腐作用。
在软胶囊内容物中，除使用水溶性分散剂外，还经常使用油溶性分散剂，因此本发明内容物由活性成分和油溶性分散剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。
油溶性分散剂选自各类植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油或椰子油中的一种或两种以上的混合物。
在使用植物油时，通常助悬剂选自能增加分散剂粘度的固体物质，分别是羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶或干酪素中的一种或几种。它们能有效解决内容物的分层现象，改善内容物流动性，易于压制软胶囊。
润湿剂可以是表面活性剂类物质，选自吐温类(吐温20、40、60、65、80、85)、司盘类(司盘20、80、85)或泊洛沙姆188，它们能增加有效成分的吸收与提高生物利用度，也可以增加内容物的流动性，较单一使用助悬剂的混旋效果更好。
无论分散剂是水溶性的还是油溶性的，也不论本发明所涉及的内容物组分如何，但它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2，增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。为防止囊壳霉变的作用，以利于长期存放，还可加入防腐剂，明胶和防腐剂的重量比为1∶0.003，防腐剂可以是苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲脂、尼泊金乙酯、尼泊金丙脂。
本发明中克咳软胶囊可以采用常规的软胶囊制备工艺制得，如手工模压法、旋转模压法或滴制法。通常选用旋转压制法，使用自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃，轧制软胶囊。为了使内容物混悬液更稳定，在压制软胶囊前将内容物过胶体磨，对保证产品质量更为有利。
本发明克咳软胶囊与其他剂型相比较有显著的优点，克服了现有剂型存在的缺陷，如密封性差，某些挥发性成分的散失保证了有效成分的充分利用，崩解时限短，体内吸收快，生物利用度高，并且符合中国药典有关软胶囊项下的检测要求，说明本发明克咳软胶囊内容物组分合理，在工艺和质量上可行。更值得说明的是水溶性分散剂中使用PEG-400或PEG-600时，因它们具有吸水性，使囊壳本身含有的水往往能迅速向内容物转移，从而使囊壳的弹性降低，影响软胶囊的崩解、稳定性等，因此内容物质量要求高，但是如果选用油溶性分散剂如植物油类，则克服了囊壳对内容物的作用，原材料成本也可大幅度降低。
克咳软胶囊在人工胃液(9ml盐酸加水至1000ml，37℃)中的崩解时限为0天是8分钟；室温留样12个月后为29分钟，符合中国药典要求，说明其内容物组分合理，克咳软胶囊在工艺和质量上是可行的剂型。
具体实施例方式
在使用水溶性分散剂时，本发明克咳软胶囊优选的内容物组分是活性成分、聚乙二醇400、聚乙二醇-6000、丙二醇，重量比优选1∶1∶0.02～0.06∶0.1。
在使用油溶性分散剂时，本发明克咳软胶囊优选的内容物组分是活性成分、植物油、油蜡混合物、司盘80，重量比优选1∶1.1∶0.35∶0.008～0.012油蜡混合物由氢化植物油、蜂蜡、椰子油组成，三者比例是1∶1∶3。
本发明中囊材基本由明胶、增塑剂和水组成，增塑剂优选甘油，明胶、甘油、水优选重量比为1∶0.33～0.35∶0.9，防腐剂优选尼泊金甲酯。
下面的实施例将更详细地描述本发明。
实施例一、克咳软胶囊的制备1、制备活性成分取麻黄240g罂素壳240g甘草240g苦杏仁240g莱菔子75g桔梗75g石膏75g，以上七味，麻黄和罂素壳粉碎成细粉，过筛，各留细粉110g备用，剩余粗粉用酸性水溶液(用10％盐酸溶液调pH值至5左右)煎煮两次，每次两小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调pH至7，药液备用；其余甘草等五味加水煎煮两次，每次1小时，滤过，滤液与上述溶液合并，浓缩至稠膏状，加入麻黄和罂粟壳细分，混匀在60～70℃干燥，粉碎成细粉得300g复方活性成分。
2、制备内容物PEG-400300克、PEG-40006克及丙二醇30克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材取明胶5000克、水4500克，加热至70℃，取甘油1750克、尼泊金甲酯15克，搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊将制好的囊菜液和内容物装入自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃压制成每粒含活性成分300mg的软胶囊。
实施例二、克咳软胶囊的制备1、制备活性成分
2、制备内容物PEG-400 150克、PEG-6000 0.15克及丙二醇1.5克，方法同实施例一。
3、制备囊材取明胶5000克、水2500克，加热至70℃，取甘油500克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例三克咳软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物PEG-400 600克、PEG-4000 30克及丙二醇300克，方法同实施例一。
3、制备囊材取明胶5000克、水10000克，加热至70℃，取甘油5000克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例四、克咳软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物PEG-400 300克、PEG-4000 6克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例五、克咳软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物取蜂蜡200克、椰子油600克、氢化植物油200克，加热至80℃使熔化，搅匀放冷作为助悬剂。
豆油330克，助悬剂105克，司盘80 30克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例六、克咳软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物玉米油150克，助悬剂3克，司盘80 0.3克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例七、克咳软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物花生油600克，助悬剂300克，司盘80 30克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
权利要求
1.一种克咳软胶囊，它由囊材和内容物组成，其特征在于内容物基本由活性成分和水溶性分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.0005～0.1
2.按照权利要求1所述，其特征在于内容物中含有稳定剂，活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.005～1。
3.按照权利要求1或2所述，其特征在于水溶性分散剂为选自聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400或聚乙二醇-600。
4.按照权利要求1或2所述，其特征在于助悬剂选自聚乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000。
5.按照权利要求2所述，其特征在于稳定剂选自丙二醇或丙三醇。
6.一种克咳软胶囊，它由囊材和内容物组成，其特征在于内容物由活性成分和油溶性分散剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。
7.按照权利要求6所述，其特征在于油溶性分散剂选自各类植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油、椰子油中的一种或两种以上的混合物。
8.按照权利要求6所述，其特征在于助悬剂选自羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶、干酪素中的一种或几种。
9.按照权利要求6所述，其特征在于润湿剂选自吐温类20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85，司盘20、司盘80、司盘85，泊洛沙姆188。
10.按照权利要求1、2或6所述，其特征在于它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2。
11.按照权利要求10所述，其特征在于增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。
全文摘要
本发明涉及一种克咳硬胶囊新剂型软胶囊及其制备工艺，它由内容物和囊材组成，内容物基本由复方活性成分和分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.0005～0.1。内容物还可以由复方活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2。克咳软胶囊克服了现有其它剂型存在的缺陷，保证了有效成分的充分利用，崩解时限短，体内吸收快。
文档编号A61K9/48GK1720980SQ20041006904
公开日2006年1月18日 申请日期2004年7月16日 优先权日2004年7月16日
发明者赵凯, 苑洪忠, 宋学哲, 肖宝华 申请人:北京市圣普华医药科技开发有限公司
技术领域：
本发明涉及一种克咳硬胶囊新剂型克咳软胶囊及其制备工艺。
背景技术：
克咳胶囊源于中医药经典方剂《伤寒论》中“麻杏甘石”汤。方中罂粟壳自古为止咳要药，咳喘难治专用之，《丹溪心法》记载“治咳多用罂粟壳，不必疑”；麻黄能宣肺平喘；桔梗、苦杏仁能祛痰止咳。中医认为，肺为娇脏，外感或内伤均易使肺气宣降功能失常而发作咳嗽、气喘等症。克咳胶囊中的各味药合用，共奏止咳平喘祛痰之功效，是治疗各种咳嗽、急慢性支气管炎、支气管哮喘、老年痰喘最安全有效的治疗药之一。
以上述经典名方为基础，国内已开发上市的剂型有硬胶囊剂和丸剂两种。克咳胶囊收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》(中药成方制剂)第十七册，标准号WS3-B-3215-98。
处方麻黄240g 罂素克240g甘草240g苦杏仁240g莱菔子75g 桔梗75g石膏75g制法以上七味，麻黄和罂素壳粉碎成细粉，过筛，各留细分110g备用，剩余粗粉用酸性水溶液(用10％盐酸溶液调PH值至5左右)煎煮两次，每次两小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调PH至7，药液备用；其余甘草等五味加水煎煮两次，每次1小时，滤过，滤液与上述溶液合并，浓缩至稠膏状，加入麻黄和罂粟壳细分，混匀在60～70℃干燥，粉碎成细粉，装入胶囊，制成1000粒，即得。
现代药理和临床试验表明，该药具有止嗽、定喘，祛痰功能，适用于上感咳嗽、支气管哮喘、急慢性支气管炎、咽喉炎、抽烟过量引起的咳嗽、老年痰喘等症。硬胶囊具有疗效显著，起效快，服用方便，副作用不明显，较其它中枢镇咳药相比成瘾性小等优点。但随着中药现代研究的发展，我们也不难发现硬胶囊密封性差，挥发性成分易于散失，造成有效剂量不稳定，影响临床应用。
发明内容
本发明的目的是在克咳胶囊处方及制备方法基础上，应用软胶囊技术，提供一种克咳新剂型软胶囊及其制备工艺。
软胶囊制剂多用于非水溶性、对光敏感、遇到湿热不稳定、容易氧化的挥发性药物，以增强药物的稳定性，另外还有掩盖药物不良味道、便于服用的作用，实验证明软胶囊的生物利用度高于硬胶囊和普通片剂。由于软胶囊的这些特点，决定了壳内药物与外界隔绝，其外观形状、崩解时间和稳定性等，无一不受囊材和内容物组分的影响。
克咳胶囊处方中，含有7种药材，活性成分复杂，使用单一溶剂难以使内容物组分形成稳定体系，对软胶囊成型以及质量都有严重的不利影响，也无法确定适合内容物的囊材。因此实现本发明目的之关键是解决软胶囊内容物的稳定性均一性问题，对于活性成分复杂的中药材提取物，经常考虑使内容物形成稳定的混悬液，通过大量实验发现，使用水溶性基质或油溶性基质作为分散剂时，内容物处方有着显著的区别，但两种处方都能满足软胶囊质量要求，下面就内容物两种不同处方作详细描述。
本发明克咳软胶囊内容物的活性成分同卫生部颁标准中药17册WS3-B-3215-98中的克咳胶囊。
以上七味，麻黄和罂粟壳粉碎成细粉，过筛，各留细分110g备用，剩余粗粉用酸性水溶液(用10％盐酸溶液调PH值至5左右)煎煮两次，每次两小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调PH至7，药液备用；其余甘草等五味加水煎煮两次，每次1小时，滤过，滤液与上述溶液合并，浓缩至稠膏状，加入麻黄和罂粟壳细分，混匀在60～70℃干燥，粉碎成细粉，既得本发明所述活性成分。
本发明中克咳软胶囊由囊材和内容物组成，内容物基本由活性成分和水溶性分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.0005～0.1。
内容物中水溶性分散剂选自聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-300(PEG-300)、聚乙二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)。
由于内容物中的活性成分为固体粉末，不溶于油或其他溶剂，应将其配成混悬液装入胶囊。在软胶囊的混悬液中若将药物混悬在油性基质中，其在胃中虽然亦能分散，但因每个颗粒被油性基质包围而影响药物的溶出；若将药物混悬在与水混溶的基质中，则在胃中迅速分散，形成很大的吸收面。活性成分微溶于聚乙二醇400或聚乙二醇-600，作为内容物的分散剂，其特点是它具有良好的生物利用度，由其制成的软胶囊可获得良好的血药浓度，可使药物更好地吸收利用。还因为聚乙二醇或聚乙二醇-600在通常的环境下不宜氧化、酸败，易于肠胃液混合，使溶解其中的药物更有效地被释放和吸收，特别是低分子量的如聚乙二醇400或聚乙二醇-600在胃肠道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇400或聚乙二醇-600虽可与水混合但对囊壳来说并无溶解作用。
内容物中助悬剂为乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000(PEG-4000)或聚乙二醇-6000(PEG-6000)。
由于内容物中的复方活性成分微溶于分散剂，为保证克咳软胶囊的生物利用度，通过大量实验选择了一种毒性较小，既能够溶解于分散剂中，又能很好地将克咳药粉混悬于分散剂中，并且能够长时间稳定的物质，聚乙二醇-4000或聚乙二醇6000成为理想的助悬剂。
软胶囊内容物中除必要的药物活性成分和分散剂、助悬剂外，还可以加入稳定剂为丙二醇或丙三醇，复方活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.005～1，为了防止聚乙二醇400吸收囊壳中的水分而使囊壳硬化，在内容物中加入丙二醇或丙三醇，即可调节内容物与囊壳之间的水分双向平衡，并具有一定的防腐作用。
在软胶囊内容物中，除使用水溶性分散剂外，还经常使用油溶性分散剂，因此本发明内容物由活性成分和油溶性分散剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。
油溶性分散剂选自各类植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油或椰子油中的一种或两种以上的混合物。
在使用植物油时，通常助悬剂选自能增加分散剂粘度的固体物质，分别是羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶或干酪素中的一种或几种。它们能有效解决内容物的分层现象，改善内容物流动性，易于压制软胶囊。
润湿剂可以是表面活性剂类物质，选自吐温类(吐温20、40、60、65、80、85)、司盘类(司盘20、80、85)或泊洛沙姆188，它们能增加有效成分的吸收与提高生物利用度，也可以增加内容物的流动性，较单一使用助悬剂的混旋效果更好。
无论分散剂是水溶性的还是油溶性的，也不论本发明所涉及的内容物组分如何，但它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2，增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。为防止囊壳霉变的作用，以利于长期存放，还可加入防腐剂，明胶和防腐剂的重量比为1∶0.003，防腐剂可以是苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲脂、尼泊金乙酯、尼泊金丙脂。
本发明中克咳软胶囊可以采用常规的软胶囊制备工艺制得，如手工模压法、旋转模压法或滴制法。通常选用旋转压制法，使用自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃，轧制软胶囊。为了使内容物混悬液更稳定，在压制软胶囊前将内容物过胶体磨，对保证产品质量更为有利。
本发明克咳软胶囊与其他剂型相比较有显著的优点，克服了现有剂型存在的缺陷，如密封性差，某些挥发性成分的散失保证了有效成分的充分利用，崩解时限短，体内吸收快，生物利用度高，并且符合中国药典有关软胶囊项下的检测要求，说明本发明克咳软胶囊内容物组分合理，在工艺和质量上可行。更值得说明的是水溶性分散剂中使用PEG-400或PEG-600时，因它们具有吸水性，使囊壳本身含有的水往往能迅速向内容物转移，从而使囊壳的弹性降低，影响软胶囊的崩解、稳定性等，因此内容物质量要求高，但是如果选用油溶性分散剂如植物油类，则克服了囊壳对内容物的作用，原材料成本也可大幅度降低。
克咳软胶囊在人工胃液(9ml盐酸加水至1000ml，37℃)中的崩解时限为0天是8分钟；室温留样12个月后为29分钟，符合中国药典要求，说明其内容物组分合理，克咳软胶囊在工艺和质量上是可行的剂型。
具体实施例方式
在使用水溶性分散剂时，本发明克咳软胶囊优选的内容物组分是活性成分、聚乙二醇400、聚乙二醇-6000、丙二醇，重量比优选1∶1∶0.02～0.06∶0.1。
在使用油溶性分散剂时，本发明克咳软胶囊优选的内容物组分是活性成分、植物油、油蜡混合物、司盘80，重量比优选1∶1.1∶0.35∶0.008～0.012油蜡混合物由氢化植物油、蜂蜡、椰子油组成，三者比例是1∶1∶3。
本发明中囊材基本由明胶、增塑剂和水组成，增塑剂优选甘油，明胶、甘油、水优选重量比为1∶0.33～0.35∶0.9，防腐剂优选尼泊金甲酯。
下面的实施例将更详细地描述本发明。
实施例一、克咳软胶囊的制备1、制备活性成分取麻黄240g罂素壳240g甘草240g苦杏仁240g莱菔子75g桔梗75g石膏75g，以上七味，麻黄和罂素壳粉碎成细粉，过筛，各留细粉110g备用，剩余粗粉用酸性水溶液(用10％盐酸溶液调pH值至5左右)煎煮两次，每次两小时，滤过，滤液用10％氢氧化钠溶液调pH至7，药液备用；其余甘草等五味加水煎煮两次，每次1小时，滤过，滤液与上述溶液合并，浓缩至稠膏状，加入麻黄和罂粟壳细分，混匀在60～70℃干燥，粉碎成细粉得300g复方活性成分。
2、制备内容物PEG-400300克、PEG-40006克及丙二醇30克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材取明胶5000克、水4500克，加热至70℃，取甘油1750克、尼泊金甲酯15克，搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊将制好的囊菜液和内容物装入自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃压制成每粒含活性成分300mg的软胶囊。
实施例二、克咳软胶囊的制备1、制备活性成分
2、制备内容物PEG-400 150克、PEG-6000 0.15克及丙二醇1.5克，方法同实施例一。
3、制备囊材取明胶5000克、水2500克，加热至70℃，取甘油500克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例三克咳软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物PEG-400 600克、PEG-4000 30克及丙二醇300克，方法同实施例一。
3、制备囊材取明胶5000克、水10000克，加热至70℃，取甘油5000克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例四、克咳软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物PEG-400 300克、PEG-4000 6克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例五、克咳软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物取蜂蜡200克、椰子油600克、氢化植物油200克，加热至80℃使熔化，搅匀放冷作为助悬剂。
豆油330克，助悬剂105克，司盘80 30克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例六、克咳软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物玉米油150克，助悬剂3克，司盘80 0.3克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例七、克咳软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物花生油600克，助悬剂300克，司盘80 30克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
权利要求
1.一种克咳软胶囊，它由囊材和内容物组成，其特征在于内容物基本由活性成分和水溶性分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.0005～0.1
2.按照权利要求1所述，其特征在于内容物中含有稳定剂，活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.005～1。
3.按照权利要求1或2所述，其特征在于水溶性分散剂为选自聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400或聚乙二醇-600。
4.按照权利要求1或2所述，其特征在于助悬剂选自聚乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000。
5.按照权利要求2所述，其特征在于稳定剂选自丙二醇或丙三醇。
6.一种克咳软胶囊，它由囊材和内容物组成，其特征在于内容物由活性成分和油溶性分散剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。
7.按照权利要求6所述，其特征在于油溶性分散剂选自各类植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油、椰子油中的一种或两种以上的混合物。
8.按照权利要求6所述，其特征在于助悬剂选自羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶、干酪素中的一种或几种。
9.按照权利要求6所述，其特征在于润湿剂选自吐温类20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85，司盘20、司盘80、司盘85，泊洛沙姆188。
10.按照权利要求1、2或6所述，其特征在于它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2。
11.按照权利要求10所述，其特征在于增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。
全文摘要
本发明涉及一种克咳硬胶囊新剂型软胶囊及其制备工艺，它由内容物和囊材组成，内容物基本由复方活性成分和分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.0005～0.1。内容物还可以由复方活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2。克咳软胶囊克服了现有其它剂型存在的缺陷，保证了有效成分的充分利用，崩解时限短，体内吸收快。
文档编号A61K9/48GK1720980SQ20041006904
公开日2006年1月18日 申请日期2004年7月16日 优先权日2004年7月16日
发明者赵凯, 苑洪忠, 宋学哲, 肖宝华 申请人:北京市圣普华医药科技开发有限公司
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