杂环类化合物的制作方法
专利名称：杂环类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药用化合物及其技术领域，确切地说它是发明一种杂环化合物(1)，该类化合物适合制成各种制剂。
HMG-CoA还原酶抑制剂的发现为高血脂症的治疗提供了有效的手段。目前已有多个半合成天然他汀类药物如洛伐他汀(Lovastatin)(U.S.Pat.No.4231938)、普伐他汀(Provastatin)(U.S.Pat.No.4346227)、辛伐他汀(Simvastatin)(U.S.Pat.No.4444784)，全合成他汀药物如氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)广泛应用于临床。最近Astrazeneca公司上市的罗伐他汀(Rosuvastatin，ZD4522)(U.S.Pat.No.5260440)以其良好的降脂效果和安全性超过其他他汀类药物，号称为“超级他汀”。
我们仍然需要进一步开发其他有效的新他汀类药物。
本发明人意外地发现，下式(1)的化合物具有出人意料的优良效果，从而完成了本发明。
本发明包括下列结构通式(1)的化合物 其中A和B各自独立地为N、N→O；Q为亚乙基(-CH2CH2-)、反式-乙烯基((E)-CH＝CH-)；R′为可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基；低级环烷基、低级烯基、可带有1至3个取代基如烷基、卤素、胺基、硝基和氰基的芳基；芳烷基；R″为H、可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基；低级烷烯基、低级环烷基、可带有1至3个取代基如烷基、卤素、胺基、硝基和氰基的芳基；芳杂环基、芳烷基；X为H、羟基、硝基、氰基、卤素、可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基；低级烯基、低级环烷基、可带有1至3个取代基如烷基、卤素、胺基、硝基和氰基的芳基；芳烷基、杂环基、各种取代胺基和酰胺基、各种取代烷氧基、各种取代烷巯基、各种取代磺酰基和磺酰胺基、各种取代亚磺酰基和亚磺酰胺基等；Y和Z各自独立地为H、卤素、可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基、低级烷烯基、低级环烷基、芳基、芳烷基、卤素，YZ为氧(YZ＝O)、硫(YZ＝S)、取代乙烯基(YZ＝＝CR1R2)、各种取代亚胺基(YZ＝＝NR)；CXYZ为各种取代炔基(-C≡CR1)、C6∽C12各种取代芳基、杂环基；R为H、低级烷基、芳基、芳烷基、药理上无毒性的离子、或与δ-羟基形成内酯。上述所发明的化合物可作为药物组分。
在需要的情况下，上述“低级烷基”是指直链烷基、支链烷基、C1∽C6环烷基等，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、特丁基、环丁基、正戊基、异戊基、1-甲基丁基、特戊基、环戊基、正己基、异己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，1-二乙基乙基、特己基、环己基等；“低级烯基”是指直链烯基、支链烯基、C1∽C6环烯基等，包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、异戊烯基等。低级烷基和低级烯基可以被1∽3个胺基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基、硝基、氰基和卤素等取代。卤素包括氟、氯、溴和碘原子。
“芳基”是指C6∽C12芳环基，如苯基、连二苯基、萘基等；含N、O、S和C5∽C11杂环芳基，如吡啶、噻吩、呋喃、咪唑等。芳基上可以带有1∽3个各种相同或不同取代基，如低级烷基、各种酰基、各种磺酰基、、各种亚磺酰基、硝基、胺基、氰基和卤素等。
“芳烷基”是指含C1∽C6上述低级烷基上带有含C6∽C12上述芳基取代，如苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基、萘丙基等。
“各种酰基”是指甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、芳酰基等。
“各种磺酰基”是指带有烷基、芳基、氨基、取代胺基的磺酰基，如甲磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰胺基、二甲基磺酰胺基等。
“药理上无毒的离子”是指碱金属离子、碱土金属离子、铵离子等，如锂、钠、钾、钙、镁、铯等离子。
本发明采用下列合成路线合成化合物(1)
1)化合物(2)在无水惰性有机溶剂，如THF(四氢呋喃)、乙醚和甲苯等，温度控制在-78℃至溶剂回流温度范围内和氮气保护条件下采用还原剂，如LiAlH4、DIBAL-H(二异丁基铝氢)等还原成醇。反应温度最佳控制在0℃∽-50℃之间，一般选择无水四氢呋喃和甲苯作溶剂，DIBAL-H作还原剂。反应时间在10分钟到24小时内完成。
2)化合物(3)在无水有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、苯和甲苯等，温度控制在-20℃至溶剂回流温度范围内采用卤化试剂，如SOCl2、(COCl)2、POCl3、PCl3、PBr3等卤化剂将醇转变成卤原子。反应温度最佳控制在室温至溶剂回流温度之间。一般选择二氯甲烷和三氯甲烷作溶剂，SOCl2作卤化剂。反应时间在10分钟到12小时内完成。
3)在无水惰性有机溶剂，如THF(四氢呋喃)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)和甲苯等或磷试剂作溶剂，温度控制在-15℃至溶剂回流温度范围内和氮气保护条件下化合物(4)与P(OR)3(如P(OCH3)3、P(OEt)3、P(OPh)3、等)、PR2(OR)(如PPh2OCH3等)或PR3反应，温度最佳控制在0℃至溶剂回流温度之间，一般选择磷试剂作溶剂。反应时间在10分钟到24小时内完成。
4)化合物(5)在无水惰性有机溶剂，如THF、乙醚和甲苯等，温度控制在-78℃至溶剂回流温度范围内和氮气保护条件下加入碱试剂，如NaH、LiH、CaH、LiBu-n、LiCl、Na2CO3、NaOAc、有机胺基锂等，然后再与侧链化合物(6)(R＝Alkyl)反应。反应温度控制在-78℃至溶剂回流温度范围内，一般选择无水四氢呋喃和甲苯作溶剂，LiBu-n有机胺基锂作碱试剂，反应时间在30分钟内，最好控制在2∽12小时内完成。
5)化合物(7)在有机溶剂中，如有机醇、DMF(二甲基甲酰胺)、THF、DMSO(二甲亚砜)等，最好在甲醇和甲醇与THF的混合溶剂中，采用无机酸、有机酸，在-20℃至溶剂回流温度范围内反应，脱去丙叉保护基。反应时间在30分钟至15小时之间。
6)如果需要化合物(7)(R＝Alkyl)可通过碱(如NaOH、KOH等)溶液、或酸溶液(如HCl、H2SO4、CF3COOH等)在极性溶剂，如水、甲醇、乙醇、THF等中，反应温度为0℃至到溶剂回流温度下，一般在室温下进行，将其水解成为有机盐化合物(7)(R＝Na、K)。再与钙盐的水溶液(如CaCl2水溶液)反应得到有机钙盐化合物(7)(R＝Ca)；经酸化，酸可以是无机酸，如盐酸、硫酸和磷酸等，得到有机酸化合物(7)(R＝H)。将化合物(7)(R＝Alkyl)在溶液中加热回流得到相应的内酯。
本发明化合物(1)具有多种药效作用，含化合物(1)的药效组分用于预防与治疗心脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、骨质蔬松、癌症和提高机体免疫功能等，特别是用于治疗高血脂症。
本发明化合物(1)作为药效组分适合制成各种制剂，包括口服和非肠胃吸收剂型。例如片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、口崩片、注射剂和外用膏栓等。
下面实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明的所述内容进行合成方法改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例我们以合成化合物(1-i)为例，化合物(1)结构中A＝B＝N，Q＝(E)-CH2＝CH2，R′＝(p)-Ph，R″＝i-Pr，XYZ＝Ph，R＝CH3
2-异丁酰-4’-氟苯丙烯酸甲酯(9)的制备在装有机械搅拌器的三口烧瓶中加入248g(2mol)对氟苯甲醛，290g(2mol)异丁酰乙酸甲酯，1600g异丙醇，8.6g(0.1mol)六氢吡啶及6g(0.1mmol)冰醋酸，室温反8小时。减压除去溶剂，得到粗品495g，为棕黄色液体，直接用于下一步反应。
4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-3-氢-5-嘧啶甲酸甲酯(10)的合成在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的三口烧瓶中加入250g(1mol)化合物(9)、141g(0.9mol)苯甲脒盐酸盐化合物(8)和600mL六甲基磷酸酰胺(HMPA)后，加热升温度至120℃反应15小时，减压除去溶剂，所剩棕黑色粘稠液用1000mlCH2Cl2溶解，用水洗三次(300mL×3)，有机相用无水CaCl2干燥，减压除去溶剂CH2Cl2后，丙酮重结晶。过夜，过滤，干燥，得淡黄色固体134g，收率45％。EI-MS(m/z)353(M+1)。
4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-5-嘧啶甲酸甲酯(2-i)的合成在250mL三颈圆底烧瓶中加入35.2g(0.1mol)化合物(10)和25.1g(0.11mol)2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(DDQ)溶入500mL苯中，室温下反应30分钟，过滤，固体用苯洗涤三次，减压除去溶剂后用硅胶柱层析，得31g化合物(2-i)，收率87.8％。EI-MS(m/z)350(M+)。
4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-5-嘧啶甲醇(3-i)的制备在1L三颈圆底烧瓶装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、导气管，加入21g(0.06mol)化合物(2-i)、500mL干燥的甲苯，氮气保护下冰水浴下慢慢滴加160mL(0.16mol)1M的二异丁基铝氢(DIBA1-H)正己烷溶液，然后升至室温反应5小时。慢慢滴加冰醋酸至不冒泡后加水500mL，分出有机层，依次用5％Na2CO3溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下除去溶剂得到37g白色固体，乙酸乙酯/石油醚重结晶得16.5g白色晶体。收率84.4％。EI-MS(m/z)326(M+)。
4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-5-氯甲基-嘧啶(4-i)的制备在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和带有CaCl2干燥管的回流冷凝管的500mL三颈圆底烧瓶中加入16.3g(0.05mol)化合物(3-i)和200mL二氯甲烷，慢慢滴加9g(0.075mol)SOCl2的20ml二氯甲烷溶液，完后加热回流6小时。减压除去溶剂，得17.1g化合物(4-i)粗品。不需纯化直接用于下一步反应。-磷酸二甲酯(5-i)的制备在带有CaCL2干燥管的回流冷凝管的250mL圆底烧瓶中加入15.5g(0.045mol)化合物(4-i)和50mL亚磷酸三甲酯(P(OCH3)3)加热回流6小时。减压除去亚磷酸三甲酯，乙酸乙酯/正己烷重结晶得13.2g白色晶体。收率70％。EI-MS(m/z)418(M+)。
7-[4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-5-嘧啶甲基]-(3R，5S，6E)-3，5-异丙叉二氧-庚烯酸甲酯(7-i)的制备在250ml三颈圆底烧瓶上安装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和导气管，加入4.18g(10mmol)化合物(5-i)和50mL干燥的THF，温度降至-78℃氮气保护下慢慢滴加8mL(8mmol)1M的叔丁基锂的正己烷溶液，反应30分钟。然后慢慢滴加2.17g(10mmol)化合物(6)的20mlTHF溶液。反应温度慢慢升温到至0℃，时间3小时，然后升至室温反应2小时。加入100ml水和200ml，分出有机层，无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后用硅胶柱层析，得1.87g的E-化合物(7-i)，收率34％，FAB(m/z)508(M+)。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(d，J＝6.5，6H)；1.37(d，J＝6.1，6H)；1.39(m，1H)；1.85(m，2H)；2.23(d，J＝6.2，2H)；3.18(m，1H)；3.47(m，1H)；3.71(s，3H)；4.34(m，1H)；5.57(dd，J＝16.3，6.5，1H)；6.55(d，J＝16.3，1H)；7.11-7.77(m，9H)。
7-[4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-5-嘧啶甲基]-(3R，5S，)二羟基-(E)-6-庚烯酸甲酯(1-i)的制备将3.05g(6mmol)化合物(7-i)、10ml 60％醋酸和50ml甲醇加入到100ml反应瓶中，升温到50℃磁力搅拌下反应3小时。降至室温后倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并有机相，依次用5％Na2CO3溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下除去溶剂后用硅胶柱层析，得到2.6g油状物化合物(1-i)。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(d，J＝6.5，6H)；1.42(m，1H)；2.40(m，2H)；3.65(d，J＝6.2，2H)；3.75(s，3H)；4.14(m，1H)；4.31(m，1H)；5.42(dd，J＝16.3，6.5，1H)；6.65(d，J＝16.3，1H)；7.11-7.85(m，9H)。
7-[4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-5-嘧啶甲基]-(3R，5S，)二羟基-(E)-6-庚烯酸钠(1-i-Na)的制备2.6g(5.57mmol)化合物(1-i)溶入100ml甲醇中，冰水冷却下滴加55ml 0.1NNaOH水溶液，完后升至室温反应1小时。减压除尽溶剂后，用乙醚碾磨得到2.38g淡黄色固体。收率90％。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(d，J＝6.5，6H)；1.45(m，1H)；2.31(m，2H)；3.63(d，J＝6.2，2H)；3.86(m，1H)；4.22(m，1H)；5.56(dd，J＝16.3，6.5，1H)；6.68(d，J＝16.3，1H)；7.00-7.85(m，9H)。
生物活性测定1)大鼠HMG-CoA还原酶的分离纯化冷冻鼠肝50克，加入20毫升PESK缓冲液(40mmol/L磷酸钾，30mmol/LEDTA，0.1mol/L蔗糖，50mmol/L KCL 1mmol/L DDT，PH 7.2)匀浆；离心(10500g，15分钟，4℃)，取上清超速离心(99500g，60分钟，4℃)沉淀为微粒体，-30℃保存。微粒体于室温融化，加5毫升PESK，超速离心(100000g，60分钟，4℃)，收集上清，沉淀再重复上述微粒体冻融、离心抽提步骤共4次。合并5次收集的上清，37℃水浴90分钟，超速离心(40000g，20分钟，4℃)，上清液加入固体硫酸铵至30％饱和度，4℃静置过夜，离心(36000g，30分钟，4℃)，上清液再加入固体硫酸铵至50％饱和度，4℃静置过夜，离心(36000g，30分钟，4℃)，沉淀溶于1毫升PESK，加甘油及KCl至浓度分别为33％及1mol/L，64℃水浴10分钟，超速离心(36000g，30分钟，4℃)，上清即为粗酶液，-30℃保存。
2)HMG-CoA还原酶抑制活性的测定采用考马斯亮兰法测定上述粗酶提取物蛋白质含量。测活体系为1ml，含70mmol/L磷酸缓冲液，PH6.5，2mmol/LEDTA，2mmol/L cys teamine，0.06％BSA，0.25mmol/L NADPH，抑制剂浓度为0-200mg/L，酶制品50μL.，将上述成分混合后，于25℃监测339nm光吸收的变化。以洛伐他汀作为对照品，设定它的HMG-CoA还原酶抑制活性为100基数。
权利要求
1.一种下列结构通式化合物(1) 其中A和B各自独立地为N、N→O；Q′为亚乙基(-CH2CH2-)、反式-乙烯基((E)-CH＝CH-)；R′为可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基；低级环烷基、低级烯基、可带有1至3个取代基如烷基、卤素、胺基、硝基和氰基的芳基；芳烷基；R″为H、可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基；低级烷烯基、低级环烷基、可带有1至3个取代基如烷基、卤素、胺基、硝基和氰基的芳基；芳杂环基、芳烷基；X为H、羟基、硝基、氰基、卤素、可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基；低级烯基、低级环烷基、可带有1至3个取代基如烷基、卤素、胺基、硝基和氰基的芳基；芳烷基、杂环基、各种取代胺基和酰胺基、各种取代烷氧基、各种取代烷巯基、各种取代磺酰基和磺酰胺基、各种取代亚磺酰基和亚磺酰胺基等；Y和Z各自独立地为H、卤素、可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基、低级烷烯基、低级环烷基、芳基、芳烷基、卤素，YZ为氧(YZ＝O)、硫(YZ＝S)、取代乙烯基(YZ＝＝CR1R2)、各种取代亚胺基(YZ＝＝NR)；CXYZ为各种取代炔基(-C≡CR1)、C6∽C12各种取代芳基、杂环基；R为H、低级烷基、芳基、芳烷基、药理上无毒性的离子、或与δ-羟基形成内酯。
2.权利要求1的化合物(1)，其中侧链两个羟基为3R，5S构型。
3.含有权利要求1化合物(1)的药物组合物，包含有效量的化合物(1)和药用载体。
全文摘要
本发明是公开一种杂环化合物(1)，它是一种HMG－CoA还原酶抑制剂。它具有多种药效作用，含化合物(1)的药效组分用于预防与治疗心脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、骨质蔬松、癌症和提高机体免疫功能等，特别是用于治疗高血脂症。
文档编号A61P19/00GK1718573SQ20041006919
公开日2006年1月11日 申请日期2004年7月8日 优先权日2004年7月8日
发明者王松发, 姚辉 申请人:王松发, 姚辉
技术领域：
本发明涉及医药用化合物及其技术领域，确切地说它是发明一种杂环化合物(1)，该类化合物适合制成各种制剂。
HMG-CoA还原酶抑制剂的发现为高血脂症的治疗提供了有效的手段。目前已有多个半合成天然他汀类药物如洛伐他汀(Lovastatin)(U.S.Pat.No.4231938)、普伐他汀(Provastatin)(U.S.Pat.No.4346227)、辛伐他汀(Simvastatin)(U.S.Pat.No.4444784)，全合成他汀药物如氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)广泛应用于临床。最近Astrazeneca公司上市的罗伐他汀(Rosuvastatin，ZD4522)(U.S.Pat.No.5260440)以其良好的降脂效果和安全性超过其他他汀类药物，号称为“超级他汀”。
我们仍然需要进一步开发其他有效的新他汀类药物。
本发明人意外地发现，下式(1)的化合物具有出人意料的优良效果，从而完成了本发明。
本发明包括下列结构通式(1)的化合物 其中A和B各自独立地为N、N→O；Q为亚乙基(-CH2CH2-)、反式-乙烯基((E)-CH＝CH-)；R′为可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基；低级环烷基、低级烯基、可带有1至3个取代基如烷基、卤素、胺基、硝基和氰基的芳基；芳烷基；R″为H、可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基；低级烷烯基、低级环烷基、可带有1至3个取代基如烷基、卤素、胺基、硝基和氰基的芳基；芳杂环基、芳烷基；X为H、羟基、硝基、氰基、卤素、可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基；低级烯基、低级环烷基、可带有1至3个取代基如烷基、卤素、胺基、硝基和氰基的芳基；芳烷基、杂环基、各种取代胺基和酰胺基、各种取代烷氧基、各种取代烷巯基、各种取代磺酰基和磺酰胺基、各种取代亚磺酰基和亚磺酰胺基等；Y和Z各自独立地为H、卤素、可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基、低级烷烯基、低级环烷基、芳基、芳烷基、卤素，YZ为氧(YZ＝O)、硫(YZ＝S)、取代乙烯基(YZ＝＝CR1R2)、各种取代亚胺基(YZ＝＝NR)；CXYZ为各种取代炔基(-C≡CR1)、C6∽C12各种取代芳基、杂环基；R为H、低级烷基、芳基、芳烷基、药理上无毒性的离子、或与δ-羟基形成内酯。上述所发明的化合物可作为药物组分。
在需要的情况下，上述“低级烷基”是指直链烷基、支链烷基、C1∽C6环烷基等，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、特丁基、环丁基、正戊基、异戊基、1-甲基丁基、特戊基、环戊基、正己基、异己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，1-二乙基乙基、特己基、环己基等；“低级烯基”是指直链烯基、支链烯基、C1∽C6环烯基等，包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、异戊烯基等。低级烷基和低级烯基可以被1∽3个胺基、各种酰基、各种磺酰基、各种亚磺酰基、硝基、氰基和卤素等取代。卤素包括氟、氯、溴和碘原子。
“芳基”是指C6∽C12芳环基，如苯基、连二苯基、萘基等；含N、O、S和C5∽C11杂环芳基，如吡啶、噻吩、呋喃、咪唑等。芳基上可以带有1∽3个各种相同或不同取代基，如低级烷基、各种酰基、各种磺酰基、、各种亚磺酰基、硝基、胺基、氰基和卤素等。
“芳烷基”是指含C1∽C6上述低级烷基上带有含C6∽C12上述芳基取代，如苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基、萘丙基等。
“各种酰基”是指甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、芳酰基等。
“各种磺酰基”是指带有烷基、芳基、氨基、取代胺基的磺酰基，如甲磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰胺基、二甲基磺酰胺基等。
“药理上无毒的离子”是指碱金属离子、碱土金属离子、铵离子等，如锂、钠、钾、钙、镁、铯等离子。
本发明采用下列合成路线合成化合物(1)
1)化合物(2)在无水惰性有机溶剂，如THF(四氢呋喃)、乙醚和甲苯等，温度控制在-78℃至溶剂回流温度范围内和氮气保护条件下采用还原剂，如LiAlH4、DIBAL-H(二异丁基铝氢)等还原成醇。反应温度最佳控制在0℃∽-50℃之间，一般选择无水四氢呋喃和甲苯作溶剂，DIBAL-H作还原剂。反应时间在10分钟到24小时内完成。
2)化合物(3)在无水有机溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、苯和甲苯等，温度控制在-20℃至溶剂回流温度范围内采用卤化试剂，如SOCl2、(COCl)2、POCl3、PCl3、PBr3等卤化剂将醇转变成卤原子。反应温度最佳控制在室温至溶剂回流温度之间。一般选择二氯甲烷和三氯甲烷作溶剂，SOCl2作卤化剂。反应时间在10分钟到12小时内完成。
3)在无水惰性有机溶剂，如THF(四氢呋喃)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)和甲苯等或磷试剂作溶剂，温度控制在-15℃至溶剂回流温度范围内和氮气保护条件下化合物(4)与P(OR)3(如P(OCH3)3、P(OEt)3、P(OPh)3、等)、PR2(OR)(如PPh2OCH3等)或PR3反应，温度最佳控制在0℃至溶剂回流温度之间，一般选择磷试剂作溶剂。反应时间在10分钟到24小时内完成。
4)化合物(5)在无水惰性有机溶剂，如THF、乙醚和甲苯等，温度控制在-78℃至溶剂回流温度范围内和氮气保护条件下加入碱试剂，如NaH、LiH、CaH、LiBu-n、LiCl、Na2CO3、NaOAc、有机胺基锂等，然后再与侧链化合物(6)(R＝Alkyl)反应。反应温度控制在-78℃至溶剂回流温度范围内，一般选择无水四氢呋喃和甲苯作溶剂，LiBu-n有机胺基锂作碱试剂，反应时间在30分钟内，最好控制在2∽12小时内完成。
5)化合物(7)在有机溶剂中，如有机醇、DMF(二甲基甲酰胺)、THF、DMSO(二甲亚砜)等，最好在甲醇和甲醇与THF的混合溶剂中，采用无机酸、有机酸，在-20℃至溶剂回流温度范围内反应，脱去丙叉保护基。反应时间在30分钟至15小时之间。
6)如果需要化合物(7)(R＝Alkyl)可通过碱(如NaOH、KOH等)溶液、或酸溶液(如HCl、H2SO4、CF3COOH等)在极性溶剂，如水、甲醇、乙醇、THF等中，反应温度为0℃至到溶剂回流温度下，一般在室温下进行，将其水解成为有机盐化合物(7)(R＝Na、K)。再与钙盐的水溶液(如CaCl2水溶液)反应得到有机钙盐化合物(7)(R＝Ca)；经酸化，酸可以是无机酸，如盐酸、硫酸和磷酸等，得到有机酸化合物(7)(R＝H)。将化合物(7)(R＝Alkyl)在溶液中加热回流得到相应的内酯。
本发明化合物(1)具有多种药效作用，含化合物(1)的药效组分用于预防与治疗心脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、骨质蔬松、癌症和提高机体免疫功能等，特别是用于治疗高血脂症。
本发明化合物(1)作为药效组分适合制成各种制剂，包括口服和非肠胃吸收剂型。例如片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、口崩片、注射剂和外用膏栓等。
下面实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明的所述内容进行合成方法改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例我们以合成化合物(1-i)为例，化合物(1)结构中A＝B＝N，Q＝(E)-CH2＝CH2，R′＝(p)-Ph，R″＝i-Pr，XYZ＝Ph，R＝CH3
2-异丁酰-4’-氟苯丙烯酸甲酯(9)的制备在装有机械搅拌器的三口烧瓶中加入248g(2mol)对氟苯甲醛，290g(2mol)异丁酰乙酸甲酯，1600g异丙醇，8.6g(0.1mol)六氢吡啶及6g(0.1mmol)冰醋酸，室温反8小时。减压除去溶剂，得到粗品495g，为棕黄色液体，直接用于下一步反应。
4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-3-氢-5-嘧啶甲酸甲酯(10)的合成在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的三口烧瓶中加入250g(1mol)化合物(9)、141g(0.9mol)苯甲脒盐酸盐化合物(8)和600mL六甲基磷酸酰胺(HMPA)后，加热升温度至120℃反应15小时，减压除去溶剂，所剩棕黑色粘稠液用1000mlCH2Cl2溶解，用水洗三次(300mL×3)，有机相用无水CaCl2干燥，减压除去溶剂CH2Cl2后，丙酮重结晶。过夜，过滤，干燥，得淡黄色固体134g，收率45％。EI-MS(m/z)353(M+1)。
4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-5-嘧啶甲酸甲酯(2-i)的合成在250mL三颈圆底烧瓶中加入35.2g(0.1mol)化合物(10)和25.1g(0.11mol)2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(DDQ)溶入500mL苯中，室温下反应30分钟，过滤，固体用苯洗涤三次，减压除去溶剂后用硅胶柱层析，得31g化合物(2-i)，收率87.8％。EI-MS(m/z)350(M+)。
4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-5-嘧啶甲醇(3-i)的制备在1L三颈圆底烧瓶装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、导气管，加入21g(0.06mol)化合物(2-i)、500mL干燥的甲苯，氮气保护下冰水浴下慢慢滴加160mL(0.16mol)1M的二异丁基铝氢(DIBA1-H)正己烷溶液，然后升至室温反应5小时。慢慢滴加冰醋酸至不冒泡后加水500mL，分出有机层，依次用5％Na2CO3溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下除去溶剂得到37g白色固体，乙酸乙酯/石油醚重结晶得16.5g白色晶体。收率84.4％。EI-MS(m/z)326(M+)。
4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-5-氯甲基-嘧啶(4-i)的制备在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和带有CaCl2干燥管的回流冷凝管的500mL三颈圆底烧瓶中加入16.3g(0.05mol)化合物(3-i)和200mL二氯甲烷，慢慢滴加9g(0.075mol)SOCl2的20ml二氯甲烷溶液，完后加热回流6小时。减压除去溶剂，得17.1g化合物(4-i)粗品。不需纯化直接用于下一步反应。-磷酸二甲酯(5-i)的制备在带有CaCL2干燥管的回流冷凝管的250mL圆底烧瓶中加入15.5g(0.045mol)化合物(4-i)和50mL亚磷酸三甲酯(P(OCH3)3)加热回流6小时。减压除去亚磷酸三甲酯，乙酸乙酯/正己烷重结晶得13.2g白色晶体。收率70％。EI-MS(m/z)418(M+)。
7-[4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-5-嘧啶甲基]-(3R，5S，6E)-3，5-异丙叉二氧-庚烯酸甲酯(7-i)的制备在250ml三颈圆底烧瓶上安装有机械搅拌、恒压滴液漏斗和导气管，加入4.18g(10mmol)化合物(5-i)和50mL干燥的THF，温度降至-78℃氮气保护下慢慢滴加8mL(8mmol)1M的叔丁基锂的正己烷溶液，反应30分钟。然后慢慢滴加2.17g(10mmol)化合物(6)的20mlTHF溶液。反应温度慢慢升温到至0℃，时间3小时，然后升至室温反应2小时。加入100ml水和200ml，分出有机层，无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后用硅胶柱层析，得1.87g的E-化合物(7-i)，收率34％，FAB(m/z)508(M+)。1H-NMR(CDCl3)δ1.30(d，J＝6.5，6H)；1.37(d，J＝6.1，6H)；1.39(m，1H)；1.85(m，2H)；2.23(d，J＝6.2，2H)；3.18(m，1H)；3.47(m，1H)；3.71(s，3H)；4.34(m，1H)；5.57(dd，J＝16.3，6.5，1H)；6.55(d，J＝16.3，1H)；7.11-7.77(m，9H)。
7-[4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-5-嘧啶甲基]-(3R，5S，)二羟基-(E)-6-庚烯酸甲酯(1-i)的制备将3.05g(6mmol)化合物(7-i)、10ml 60％醋酸和50ml甲醇加入到100ml反应瓶中，升温到50℃磁力搅拌下反应3小时。降至室温后倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并有机相，依次用5％Na2CO3溶液、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下除去溶剂后用硅胶柱层析，得到2.6g油状物化合物(1-i)。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(d，J＝6.5，6H)；1.42(m，1H)；2.40(m，2H)；3.65(d，J＝6.2，2H)；3.75(s，3H)；4.14(m，1H)；4.31(m，1H)；5.42(dd，J＝16.3，6.5，1H)；6.65(d，J＝16.3，1H)；7.11-7.85(m，9H)。
7-[4-(4’-氟苯基)-6-异丙基-2-苯基-5-嘧啶甲基]-(3R，5S，)二羟基-(E)-6-庚烯酸钠(1-i-Na)的制备2.6g(5.57mmol)化合物(1-i)溶入100ml甲醇中，冰水冷却下滴加55ml 0.1NNaOH水溶液，完后升至室温反应1小时。减压除尽溶剂后，用乙醚碾磨得到2.38g淡黄色固体。收率90％。1H-NMR(CDCl3)δ1.32(d，J＝6.5，6H)；1.45(m，1H)；2.31(m，2H)；3.63(d，J＝6.2，2H)；3.86(m，1H)；4.22(m，1H)；5.56(dd，J＝16.3，6.5，1H)；6.68(d，J＝16.3，1H)；7.00-7.85(m，9H)。
生物活性测定1)大鼠HMG-CoA还原酶的分离纯化冷冻鼠肝50克，加入20毫升PESK缓冲液(40mmol/L磷酸钾，30mmol/LEDTA，0.1mol/L蔗糖，50mmol/L KCL 1mmol/L DDT，PH 7.2)匀浆；离心(10500g，15分钟，4℃)，取上清超速离心(99500g，60分钟，4℃)沉淀为微粒体，-30℃保存。微粒体于室温融化，加5毫升PESK，超速离心(100000g，60分钟，4℃)，收集上清，沉淀再重复上述微粒体冻融、离心抽提步骤共4次。合并5次收集的上清，37℃水浴90分钟，超速离心(40000g，20分钟，4℃)，上清液加入固体硫酸铵至30％饱和度，4℃静置过夜，离心(36000g，30分钟，4℃)，上清液再加入固体硫酸铵至50％饱和度，4℃静置过夜，离心(36000g，30分钟，4℃)，沉淀溶于1毫升PESK，加甘油及KCl至浓度分别为33％及1mol/L，64℃水浴10分钟，超速离心(36000g，30分钟，4℃)，上清即为粗酶液，-30℃保存。
2)HMG-CoA还原酶抑制活性的测定采用考马斯亮兰法测定上述粗酶提取物蛋白质含量。测活体系为1ml，含70mmol/L磷酸缓冲液，PH6.5，2mmol/LEDTA，2mmol/L cys teamine，0.06％BSA，0.25mmol/L NADPH，抑制剂浓度为0-200mg/L，酶制品50μL.，将上述成分混合后，于25℃监测339nm光吸收的变化。以洛伐他汀作为对照品，设定它的HMG-CoA还原酶抑制活性为100基数。
权利要求
1.一种下列结构通式化合物(1) 其中A和B各自独立地为N、N→O；Q′为亚乙基(-CH2CH2-)、反式-乙烯基((E)-CH＝CH-)；R′为可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基；低级环烷基、低级烯基、可带有1至3个取代基如烷基、卤素、胺基、硝基和氰基的芳基；芳烷基；R″为H、可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基；低级烷烯基、低级环烷基、可带有1至3个取代基如烷基、卤素、胺基、硝基和氰基的芳基；芳杂环基、芳烷基；X为H、羟基、硝基、氰基、卤素、可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基；低级烯基、低级环烷基、可带有1至3个取代基如烷基、卤素、胺基、硝基和氰基的芳基；芳烷基、杂环基、各种取代胺基和酰胺基、各种取代烷氧基、各种取代烷巯基、各种取代磺酰基和磺酰胺基、各种取代亚磺酰基和亚磺酰胺基等；Y和Z各自独立地为H、卤素、可带有1至3个取代基如卤素、胺基、硝基和氰基的低级烷基、低级烷烯基、低级环烷基、芳基、芳烷基、卤素，YZ为氧(YZ＝O)、硫(YZ＝S)、取代乙烯基(YZ＝＝CR1R2)、各种取代亚胺基(YZ＝＝NR)；CXYZ为各种取代炔基(-C≡CR1)、C6∽C12各种取代芳基、杂环基；R为H、低级烷基、芳基、芳烷基、药理上无毒性的离子、或与δ-羟基形成内酯。
2.权利要求1的化合物(1)，其中侧链两个羟基为3R，5S构型。
3.含有权利要求1化合物(1)的药物组合物，包含有效量的化合物(1)和药用载体。
全文摘要
本发明是公开一种杂环化合物(1)，它是一种HMG－CoA还原酶抑制剂。它具有多种药效作用，含化合物(1)的药效组分用于预防与治疗心脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、骨质蔬松、癌症和提高机体免疫功能等，特别是用于治疗高血脂症。
文档编号A61P19/00GK1718573SQ20041006919
公开日2006年1月11日 申请日期2004年7月8日 优先权日2004年7月8日
发明者王松发, 姚辉 申请人:王松发, 姚辉
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