一种清开灵口腔崩解片及其制备方法
专利名称：一种清开灵口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种清开灵口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。
清开灵注射剂在临床应用中，对患者缓解和治疗病痛起到了非常好的作用，应用量非常大，但在生产过程中，因为对注射制剂制备要求的严格性，使得清开灵注射剂成品合格率只能达到70％左右，浪费了巨大的资源；清开灵泡腾片虽然解决了浪费资源的问题，但受剂型的限制，在起效速度、储藏、运输方面都没有很好的解决，因此，发明一种即具有注射剂的特点，又能解决资源浪费问题，易于贮存和运输的清开灵制剂，会对社会作出巨大贡献。
发明内容
基于上述原因，在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇不具有吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇不具有吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明由中药栀子、板蓝根、珍珠母、水牛角中提取的有效部位加入胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、金银花提取物和复合崩解剂、填充剂、润滑剂制备成口腔崩解片，药理实验表明，本发明的清开灵口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用好的特点。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法(1)本发明的原料药配比重量份为胆酸6-7，珍珠母粉90-110，猪去氧胆酸7-8，栀子40-60，水牛角粉40-60，板蓝根350-450，黄芩苷9-11，金银花提取物9-11；
(2)取栀子、板蓝根加4-8倍的水，提取2-5次，每次2-4小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.10的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为40％-60％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入10-20倍的水煎煮2-4次，每次2-4小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解6-10小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至4-6，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物、珍珠母、水牛角提取物加入胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、金银花提取物与复方崩解剂进行混合，加入填充剂，制粒，加入润滑剂，压片，得到清开灵口腔崩解片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
二.崩解剂性能考察实验实验原料赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度(％)，见表1。
(4)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数(％)，见表1。
表1 崩解剂性能考察比较粘度(37℃) 吸湿度崩解剂 溶解度(37℃)W/V 体积增加百分数％mpa.s ％赤藓糖醇 453.5 0.030.02甲壳素 —— —— 11.29 16.57低取代羟丙甲基纤维素 —— —— 14.09 20.36羧甲基淀粉钠 —— —— 21.07 22.89交联羧甲基淀粉钠 —— —— 22.18 28.14不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 —— —— 22.64 27.62结论通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其他崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片在稳定性方面很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
三.复合崩解剂的选择实验原料选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验按照中华人民共和国药典中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2 实验组崩解剂的选择硬度损坏率实验组 崩解时间(s)口腔崩解时间(s)沙砾感口味(kg)(％)1 4.1 22.1 42.151.2 有 不好2 3.9 21.6 43.652.9 有 一般3 2.1 9.3. 26.332.9 很少好4 2.2 8.6 25.228.3 很少好5 2.2 8.1 26.126.7 很少好6 2.1 8.6 26.927.4 很少好
72.09.326.8 27.3 很少 好81.99.635.9 38.6 很少 好91.810.2 35.6 39.1 很少 好10 4.633.9 54.1 62.9 有很多很差11 4.836.5 55.6 62.8 有很多很差将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成壳聚糖、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结论与表2的结果相近。
结论实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
四.检测分析黄芩苷的检测分析实验方法按照《中华人民共和国药典》(2000年版，一部)586-587页，清开灵口服液[含量测定]的方法进行检测分析。
实验结果见表3。
表3 清开灵制剂中黄芩苷的检测分析组别黄芩苷含量清开灵泡腾片5.13mg/片清开灵口腔崩解片8.79mg/片结论通过上述检测分析实验，本发明的口腔崩解片的有效成分含量进一步提高，充分说明本发明的工艺具有实际意义。
五.制剂崩解时限测定为了充分说明本发明清开灵口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验按表4的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表4 不同崩解剂的崩解时限测定崩解剂实 崩解时限验用量号组成 (s)(g∶g)1 甲壳素 -30.12 赤藓糖醇∶甲壳素(3∶7) 18.33 低取代羟丙甲基纤维素-27.64 赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素 (4∶6) 16.85 羧甲基淀粉钠 - 38.36 赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠 (5∶5) 15.27 交联羧甲基淀粉钠-40.88 赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠 (6∶4) 14.69 不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮-33.410赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 (7∶3) 13.6结果使用复合崩解剂的口腔崩解片在13.6-18.3秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在27.6-40.8秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
六.崩解度实验取本发明清开灵口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌。本发明口腔崩解片在20秒内全部崩解并通过2号筛。
说明本发明口腔崩解片溶出速度很快。
七.药理实施例实验药物清开灵注射液(北京中医药大学制药厂提供)清开灵口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)精致大肠杆菌内毒素(邦定公司)
生理盐水(北京乾露春科技有限公司实验室提供)实验动物选用健康雄性封闭群新西兰白兔，体重2-2.5kg，基础体温38.5-39.5℃。
实验方法将30只家兔随机分为3组，分别为生理盐水+内毒素组(静脉注射)，清开灵注射液+内毒素组(静脉注射)，清开灵口腔崩解片+内毒素组(内毒素静脉注射。口崩片灌胃给药)，记录家兔60分钟，体温变化，见表5；观察家兔48小时家兔的死亡数量，计算死亡率，见表6。
表5 家兔的60分钟体温变化10分钟体温20分钟体温30分钟体温 40分钟体温 50分钟体温 60分钟体温组别(℃) (℃) (℃)(℃) (℃)(℃)生理盐水+内40.3 42.5 43.643.5 42.943.0毒素组清开灵注射40.5 40.1 39.839.3 38.638.6*液+内毒素组清开灵口腔崩解片+内毒 40.7 40.6 39.839.1 38.738.6*素组注*P＜0.05表6 家兔48小时死亡率动物数 死亡数 死亡率组别(只)(只) (％)生理盐水+内毒素组10 9 90.0清开灵注射液+内毒素组10 4 40.0**清开灵口腔崩解片+内毒素组10 4 40.0**注**P＜0.01结论通过药理实验结果表明，本发明的清开灵口腔崩解片具有很好的药理作用。
八.制备实施例实施例1(1)本发明的原料药为胆酸6克，珍珠母粉90克，猪去氧胆酸7克，栀子40克，水牛角粉40克，板蓝根350克，黄芩苷9克，金银花提取物9克；(2)取栀子、板蓝根加4倍的水，提取2次，每次2小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.05的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为40％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入10倍的水煎煮2次，每次2小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解6小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至4，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物15.5克、珍珠母、水牛角提取物13克加入胆酸6克、猪去氧胆酸7克、黄芩苷9克、金银花提取物9克与复方崩解剂72克进行混合，加入填充剂微晶纤维素160.5克，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁8克，压片，得到清开灵口腔崩解片1000片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例2(1)本发明的原料药为胆酸7克，珍珠母粉110克，猪去氧胆酸8克，栀子60克，水牛角粉60克，板蓝根450克，黄芩苷11克，金银花提取物11克；(2)取栀子、板蓝根加8倍的水，提取5次，每次4小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.10的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为60％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入20倍的水煎煮4次，每次4小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解10小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至6，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物25.5克、珍珠母、水牛角提取物17克加入胆酸7克、猪去氧胆酸8克、黄芩苷11克、金银花提取物11克与复方崩解剂67克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素150.5克，制粒，加入润滑剂滑石粉6克，压片，得到清开灵口腔崩解片1000片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例3(1)本发明的原料药为胆酸6.5克，珍珠母粉100克，猪去氧胆酸7.5克，栀子50克，水牛角粉50克，板蓝根400克，黄芩苷10克，金银花提取物10克；(2)取栀子、板蓝根加5倍的水，提取3次，每次3小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.06的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为45％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入12倍的水煎煮3次，每次3小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解7小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至5，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物18.3克、珍珠母、水牛角提取物14.6克加入胆酸6.5克、猪去氧胆酸7.5克、黄芩苷10克、金银花提取物10克与复方崩解剂69.9克进行混合，加入填充剂微晶纤维素156.2克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁7克，压片，得到清开灵口腔崩解片1000片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例4(1)本发明的原料药为胆酸6.5克，珍珠母粉100克，猪去氧胆酸7.5克，栀子50克，水牛角粉50克，板蓝根400克，黄芩苷10克，金银花提取物10克；(2)取栀子、板蓝根加6倍的水，提取4次，每次3.5小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.07的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为50％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入14倍的水煎煮3次，每次4小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解8小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至5.5，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物19.6克、珍珠母、水牛角提取物15.9克加入胆酸6.5克、猪去氧胆酸7.5克、黄芩苷10克、金银花提取物10克与复方崩解剂69.2克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素154.1克，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁7克，压片，得到清开灵口腔崩解片1000片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例5(1)本发明的原料药为胆酸6.5克，珍珠母粉100克，猪去氧胆酸7.5克，栀子50克，水牛角粉50克，板蓝根400克，黄芩苷10克，金银花提取物10克；(2)取栀子、板蓝根加7倍的水，提取5次，每次2小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.09的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为55％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入18倍的水煎煮3次，每次4小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解9小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至4.5，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物20.8克、珍珠母、水牛角提取物16.3克加入胆酸6.5克、猪去氧胆酸7.5克、黄芩苷10克、金银花提取物10克与复方崩解剂68.7克进行混合，加入填充剂微晶纤维素153.7克，制粒，加入润滑剂滑石粉6.5克，压片，得到清开灵口腔崩解片1000片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例6(1)本发明的原料药为
胆酸65克，珍珠母粉1000克，猪去氧胆酸75克，栀子500克，水牛角粉500克，板蓝根4000克，黄芩苷100克，金银花提取物100克；(2)取栀子、板蓝根加6倍的水，提取3次，每次4小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.08的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为55％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入19倍的水煎煮4次，每次2小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解8小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至5，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物203克、珍珠母、水牛角提取物161克加入胆酸65克、猪去氧胆酸75克、黄芩苷100克、金银花提取物100克与复方崩解剂689克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素1538克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁69克，压片，得到清开灵口腔崩解片10000片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例7(1)本发明的原料药为胆酸13克，珍珠母粉200克，猪去氧胆酸15克，栀子100克，水牛角粉100克，板蓝根800克，黄芩苷20克，金银花提取物20克；(2)取栀子、板蓝根加7倍的水，提取4次，每次3小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.07的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为55％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入15倍的水煎煮3次，每次4小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解8小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至5.5，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物39.1克、珍珠母、水牛角提取物29.5克加入胆酸13克、猪去氧胆酸15克、黄芩苷20克、金银花提取物20克与复方崩解剂139.0克进行混合，加入填充剂微晶纤维素311克，制粒，加入润滑剂滑石粉13.4克，压片，得到清开灵口腔崩解片2000片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
权利要求
1.一种清开灵口腔崩解片，其特征在于它是由由中药栀子、板蓝根、珍珠母、水牛角中提取的有效部位加入胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、金银花提取物和药用辅料组成，其制剂组成为栀子、板蓝根提取物为15.5-22.5重量份，珍珠母、水牛角提取物为13-17重量份，胆酸6-7重量份，猪去氧胆酸7-8重量份，黄芩苷9-11重量份，金银花提取物9-11重量份，崩解剂67-72重量份、填充剂150.5-160.5重量份、润滑剂6-8重量份；其特征还在于所用的崩解剂为含赤藓糖醇的复合崩解剂。
2.根据权利要求1所述的含赤藓糖醇的复合崩解剂其特征是它是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
3.根据权利要求1所述的一种清开灵口腔崩解片的制备方法，其特征包括以下步骤(1)本发明的原料药配比重量份为胆酸6-7，珍珠母粉90-110，猪去氧胆酸7-8，栀子40-60，水牛角粉40-60，板蓝根350-450，黄芩苷9-11，金银花提取物9-11；(2)取栀子、板蓝根加4-8倍的水，提取2-5次，每次2-4小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.10的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为40％-60％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入10-20倍的水煎煮2-4次，每次2-4小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解6-10小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至4-6，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物、珍珠母、水牛角提取物加入胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、金银花提取物与复方崩解剂进行混合，加入填充剂，制粒，加入润滑剂，压片，得到清开灵口腔崩解片。
4.根据权利要求1和3所述的崩解片，其中填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
5.根据权利要求1和3所述的崩解片，其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种清开灵口腔崩解片及其制备方法，其特征在于它是由中药栀子、板蓝根、珍珠母、水牛角中提取的有效部位加入胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、金银花提取物和药用辅料组成；其特征还在于采用赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮按照一定比例进行组合成为复合崩解剂，由于赤藓糖醇同时具有矫味剂的作用，因此可以减少制剂的药用辅料的用量；药理实验表明，本发明的清开灵口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用好的特点。
文档编号A61P29/00GK1586587SQ20041006931
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月16日 优先权日2004年7月16日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种清开灵口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，无毒性，化学性质相当稳定。
清开灵注射剂在临床应用中，对患者缓解和治疗病痛起到了非常好的作用，应用量非常大，但在生产过程中，因为对注射制剂制备要求的严格性，使得清开灵注射剂成品合格率只能达到70％左右，浪费了巨大的资源；清开灵泡腾片虽然解决了浪费资源的问题，但受剂型的限制，在起效速度、储藏、运输方面都没有很好的解决，因此，发明一种即具有注射剂的特点，又能解决资源浪费问题，易于贮存和运输的清开灵制剂，会对社会作出巨大贡献。
发明内容
基于上述原因，在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇不具有吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇不具有吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明由中药栀子、板蓝根、珍珠母、水牛角中提取的有效部位加入胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、金银花提取物和复合崩解剂、填充剂、润滑剂制备成口腔崩解片，药理实验表明，本发明的清开灵口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用好的特点。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法(1)本发明的原料药配比重量份为胆酸6-7，珍珠母粉90-110，猪去氧胆酸7-8，栀子40-60，水牛角粉40-60，板蓝根350-450，黄芩苷9-11，金银花提取物9-11；
(2)取栀子、板蓝根加4-8倍的水，提取2-5次，每次2-4小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.10的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为40％-60％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入10-20倍的水煎煮2-4次，每次2-4小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解6-10小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至4-6，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物、珍珠母、水牛角提取物加入胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、金银花提取物与复方崩解剂进行混合，加入填充剂，制粒，加入润滑剂，压片，得到清开灵口腔崩解片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
二.崩解剂性能考察实验实验原料赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度(％)，见表1。
(4)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数(％)，见表1。
表1 崩解剂性能考察比较粘度(37℃) 吸湿度崩解剂 溶解度(37℃)W/V 体积增加百分数％mpa.s ％赤藓糖醇 453.5 0.030.02甲壳素 —— —— 11.29 16.57低取代羟丙甲基纤维素 —— —— 14.09 20.36羧甲基淀粉钠 —— —— 21.07 22.89交联羧甲基淀粉钠 —— —— 22.18 28.14不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 —— —— 22.64 27.62结论通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其他崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片在稳定性方面很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
三.复合崩解剂的选择实验原料选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验按照中华人民共和国药典中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2 实验组崩解剂的选择硬度损坏率实验组 崩解时间(s)口腔崩解时间(s)沙砾感口味(kg)(％)1 4.1 22.1 42.151.2 有 不好2 3.9 21.6 43.652.9 有 一般3 2.1 9.3. 26.332.9 很少好4 2.2 8.6 25.228.3 很少好5 2.2 8.1 26.126.7 很少好6 2.1 8.6 26.927.4 很少好
72.09.326.8 27.3 很少 好81.99.635.9 38.6 很少 好91.810.2 35.6 39.1 很少 好10 4.633.9 54.1 62.9 有很多很差11 4.836.5 55.6 62.8 有很多很差将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成壳聚糖、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结论与表2的结果相近。
结论实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
四.检测分析黄芩苷的检测分析实验方法按照《中华人民共和国药典》(2000年版，一部)586-587页，清开灵口服液[含量测定]的方法进行检测分析。
实验结果见表3。
表3 清开灵制剂中黄芩苷的检测分析组别黄芩苷含量清开灵泡腾片5.13mg/片清开灵口腔崩解片8.79mg/片结论通过上述检测分析实验，本发明的口腔崩解片的有效成分含量进一步提高，充分说明本发明的工艺具有实际意义。
五.制剂崩解时限测定为了充分说明本发明清开灵口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验按表4的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表4 不同崩解剂的崩解时限测定崩解剂实 崩解时限验用量号组成 (s)(g∶g)1 甲壳素 -30.12 赤藓糖醇∶甲壳素(3∶7) 18.33 低取代羟丙甲基纤维素-27.64 赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素 (4∶6) 16.85 羧甲基淀粉钠 - 38.36 赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠 (5∶5) 15.27 交联羧甲基淀粉钠-40.88 赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠 (6∶4) 14.69 不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮-33.410赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮 (7∶3) 13.6结果使用复合崩解剂的口腔崩解片在13.6-18.3秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在27.6-40.8秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
六.崩解度实验取本发明清开灵口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中，以30转/分的速度搅拌。本发明口腔崩解片在20秒内全部崩解并通过2号筛。
说明本发明口腔崩解片溶出速度很快。
七.药理实施例实验药物清开灵注射液(北京中医药大学制药厂提供)清开灵口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)精致大肠杆菌内毒素(邦定公司)
生理盐水(北京乾露春科技有限公司实验室提供)实验动物选用健康雄性封闭群新西兰白兔，体重2-2.5kg，基础体温38.5-39.5℃。
实验方法将30只家兔随机分为3组，分别为生理盐水+内毒素组(静脉注射)，清开灵注射液+内毒素组(静脉注射)，清开灵口腔崩解片+内毒素组(内毒素静脉注射。口崩片灌胃给药)，记录家兔60分钟，体温变化，见表5；观察家兔48小时家兔的死亡数量，计算死亡率，见表6。
表5 家兔的60分钟体温变化10分钟体温20分钟体温30分钟体温 40分钟体温 50分钟体温 60分钟体温组别(℃) (℃) (℃)(℃) (℃)(℃)生理盐水+内40.3 42.5 43.643.5 42.943.0毒素组清开灵注射40.5 40.1 39.839.3 38.638.6*液+内毒素组清开灵口腔崩解片+内毒 40.7 40.6 39.839.1 38.738.6*素组注*P＜0.05表6 家兔48小时死亡率动物数 死亡数 死亡率组别(只)(只) (％)生理盐水+内毒素组10 9 90.0清开灵注射液+内毒素组10 4 40.0**清开灵口腔崩解片+内毒素组10 4 40.0**注**P＜0.01结论通过药理实验结果表明，本发明的清开灵口腔崩解片具有很好的药理作用。
八.制备实施例实施例1(1)本发明的原料药为胆酸6克，珍珠母粉90克，猪去氧胆酸7克，栀子40克，水牛角粉40克，板蓝根350克，黄芩苷9克，金银花提取物9克；(2)取栀子、板蓝根加4倍的水，提取2次，每次2小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.05的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为40％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入10倍的水煎煮2次，每次2小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解6小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至4，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物15.5克、珍珠母、水牛角提取物13克加入胆酸6克、猪去氧胆酸7克、黄芩苷9克、金银花提取物9克与复方崩解剂72克进行混合，加入填充剂微晶纤维素160.5克，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁8克，压片，得到清开灵口腔崩解片1000片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例2(1)本发明的原料药为胆酸7克，珍珠母粉110克，猪去氧胆酸8克，栀子60克，水牛角粉60克，板蓝根450克，黄芩苷11克，金银花提取物11克；(2)取栀子、板蓝根加8倍的水，提取5次，每次4小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.10的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为60％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入20倍的水煎煮4次，每次4小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解10小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至6，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物25.5克、珍珠母、水牛角提取物17克加入胆酸7克、猪去氧胆酸8克、黄芩苷11克、金银花提取物11克与复方崩解剂67克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素150.5克，制粒，加入润滑剂滑石粉6克，压片，得到清开灵口腔崩解片1000片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例3(1)本发明的原料药为胆酸6.5克，珍珠母粉100克，猪去氧胆酸7.5克，栀子50克，水牛角粉50克，板蓝根400克，黄芩苷10克，金银花提取物10克；(2)取栀子、板蓝根加5倍的水，提取3次，每次3小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.06的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为45％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入12倍的水煎煮3次，每次3小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解7小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至5，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物18.3克、珍珠母、水牛角提取物14.6克加入胆酸6.5克、猪去氧胆酸7.5克、黄芩苷10克、金银花提取物10克与复方崩解剂69.9克进行混合，加入填充剂微晶纤维素156.2克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁7克，压片，得到清开灵口腔崩解片1000片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例4(1)本发明的原料药为胆酸6.5克，珍珠母粉100克，猪去氧胆酸7.5克，栀子50克，水牛角粉50克，板蓝根400克，黄芩苷10克，金银花提取物10克；(2)取栀子、板蓝根加6倍的水，提取4次，每次3.5小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.07的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为50％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入14倍的水煎煮3次，每次4小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解8小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至5.5，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物19.6克、珍珠母、水牛角提取物15.9克加入胆酸6.5克、猪去氧胆酸7.5克、黄芩苷10克、金银花提取物10克与复方崩解剂69.2克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素154.1克，制粒，加入润滑剂硬脂酸镁7克，压片，得到清开灵口腔崩解片1000片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例5(1)本发明的原料药为胆酸6.5克，珍珠母粉100克，猪去氧胆酸7.5克，栀子50克，水牛角粉50克，板蓝根400克，黄芩苷10克，金银花提取物10克；(2)取栀子、板蓝根加7倍的水，提取5次，每次2小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.09的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为55％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入18倍的水煎煮3次，每次4小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解9小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至4.5，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物20.8克、珍珠母、水牛角提取物16.3克加入胆酸6.5克、猪去氧胆酸7.5克、黄芩苷10克、金银花提取物10克与复方崩解剂68.7克进行混合，加入填充剂微晶纤维素153.7克，制粒，加入润滑剂滑石粉6.5克，压片，得到清开灵口腔崩解片1000片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例6(1)本发明的原料药为
胆酸65克，珍珠母粉1000克，猪去氧胆酸75克，栀子500克，水牛角粉500克，板蓝根4000克，黄芩苷100克，金银花提取物100克；(2)取栀子、板蓝根加6倍的水，提取3次，每次4小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.08的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为55％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入19倍的水煎煮4次，每次2小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解8小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至5，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物203克、珍珠母、水牛角提取物161克加入胆酸65克、猪去氧胆酸75克、黄芩苷100克、金银花提取物100克与复方崩解剂689克进行混合，加入填充剂纳米微晶纤维素1538克，制粒，加入润滑剂十二烷基硫酸镁69克，压片，得到清开灵口腔崩解片10000片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
实施例7(1)本发明的原料药为胆酸13克，珍珠母粉200克，猪去氧胆酸15克，栀子100克，水牛角粉100克，板蓝根800克，黄芩苷20克，金银花提取物20克；(2)取栀子、板蓝根加7倍的水，提取4次，每次3小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.07的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为55％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入15倍的水煎煮3次，每次4小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解8小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至5.5，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物39.1克、珍珠母、水牛角提取物29.5克加入胆酸13克、猪去氧胆酸15克、黄芩苷20克、金银花提取物20克与复方崩解剂139.0克进行混合，加入填充剂微晶纤维素311克，制粒，加入润滑剂滑石粉13.4克，压片，得到清开灵口腔崩解片2000片。
含赤藓糖醇的复合崩解是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
权利要求
1.一种清开灵口腔崩解片，其特征在于它是由由中药栀子、板蓝根、珍珠母、水牛角中提取的有效部位加入胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、金银花提取物和药用辅料组成，其制剂组成为栀子、板蓝根提取物为15.5-22.5重量份，珍珠母、水牛角提取物为13-17重量份，胆酸6-7重量份，猪去氧胆酸7-8重量份，黄芩苷9-11重量份，金银花提取物9-11重量份，崩解剂67-72重量份、填充剂150.5-160.5重量份、润滑剂6-8重量份；其特征还在于所用的崩解剂为含赤藓糖醇的复合崩解剂。
2.根据权利要求1所述的含赤藓糖醇的复合崩解剂其特征是它是由赤藓糖醇与选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成，其中复合崩解剂中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
3.根据权利要求1所述的一种清开灵口腔崩解片的制备方法，其特征包括以下步骤(1)本发明的原料药配比重量份为胆酸6-7，珍珠母粉90-110，猪去氧胆酸7-8，栀子40-60，水牛角粉40-60，板蓝根350-450，黄芩苷9-11，金银花提取物9-11；(2)取栀子、板蓝根加4-8倍的水，提取2-5次，每次2-4小时，过滤，合并提取液，浓缩至50℃时相对密度为1.05-1.10的溶液，加入乙醇使溶液含醇量为40％-60％，静置24小时，过滤，取上清液，回收乙醇至尽，真空浓缩，干燥，得到栀子、板蓝根提取物；(3)取珍珠母粉、水牛角粉，加入10-20倍的水煎煮2-4次，每次2-4小时，过滤，合并滤液，滤渣用2mol/l的硫酸水解6-10小时，过滤，滤液用氢氧化钙调PH值至4-6，过滤，将滤液与上述水煎液合并，浓缩，真空干燥，得到珍珠母、水牛角提取物；(4)取栀子、板蓝根提取物、珍珠母、水牛角提取物加入胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、金银花提取物与复方崩解剂进行混合，加入填充剂，制粒，加入润滑剂，压片，得到清开灵口腔崩解片。
4.根据权利要求1和3所述的崩解片，其中填充剂为为微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种。
5.根据权利要求1和3所述的崩解片，其中润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种清开灵口腔崩解片及其制备方法，其特征在于它是由中药栀子、板蓝根、珍珠母、水牛角中提取的有效部位加入胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷、金银花提取物和药用辅料组成；其特征还在于采用赤藓糖醇与甲壳素或低取代羟丙甲基纤维素或羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠或不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮按照一定比例进行组合成为复合崩解剂，由于赤藓糖醇同时具有矫味剂的作用，因此可以减少制剂的药用辅料的用量；药理实验表明，本发明的清开灵口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、药理作用好的特点。
文档编号A61P29/00GK1586587SQ20041006931
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月16日 优先权日2004年7月16日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙
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