一种治疗老年痴呆的中药制剂的制作方法
专利名称：一种治疗老年痴呆的中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗老年痴呆的中药制剂及其制备方法、质量控制方法，特别是涉及用红参、鹿茸、人参茎叶总皂苷、何首乌、黄精、丹参、山楂、大黄(酒制)等中药制成的药物制剂。
背景技术：
随着现代科学的进步和生活水平的日益提高，脑力劳动在社会生产及生活中占有越来越重要的地位。人口的老龄化和对躯体疾病治疗方法的进步，使人口平均寿命大幅度延长，因而维护老年人的智能健康成为目前医学界的重要任务。但是老年智能减退乃至发展到老年期痴呆已经成为一个严重的社会问题，老年期痴呆的发病逐年上升。1950年Larosn报告，65岁以上发病率为0.4％，75岁为1.2％，80岁为2.5％，90岁以上为5.2％。北欧在70年代发病率达3.9％-21.6％。1981年报导65岁以上发病率达7％。近年美国报道老年期痴呆在65岁以上人群发病率已经达到16％左右。其中原发性痴呆(Alzheimer’s Dementia)占2/3，脑血管性痴呆占1/3。日本现有老年性痴呆患者在60万以上，其中脑血管性痴呆占2/3。实际上严重智能减退的老年痴呆前状态达200万人以上。两种痴呆发病率的比例在我国也和日本相似，即在我国也以血管性痴呆为主。中国尚无全面的统计数字，但近年来已有关于本病逐年上升的有关报导。据北京地区的局部统计报道，60岁以上老年性痴呆患病率为3.96％，血管性痴呆占68.2％，在脑血管性疾病的患者当中约20％-40％的患者伴有不同程度的智能障碍，脑血管病变引起的痴呆占有相当比重。关于老年期痴呆的治疗，目前尚无理想治疗药物。西药治疗药主要为神经递质(主要为乙酰胆碱)激活剂、血管扩张剂(包括钙离子阻断剂，海得琴Hydergine等)和脑细胞激活剂(脑活素等)，但是目前唯一在美国FDA评定为“有效”的脑代谢改善剂只有海得琴。但在长期疗效和许多副作用方面还存在许多问题。国内生产的脑复康、石杉硷、尼莫地平等药物作用环节较为单纯，缺乏全身调节效应，因此还需要进一步研究观察其疗效及毒副作用。
中国传统医学，在研究和应用益智养神方剂及药材方面已有千年历史，神农本草经之上品药多有益智养神健脑之作用，古方验方多不胜举。
近年随着老年医学研究的进展，结合现代实验老年生物学和老年药理学的理论和方法，对于传统中药及方剂的研究又进入一个新的阶段。在研究传统中药单方(如人参、鹿茸等)及方剂方面，从整体促智、健脑、调节代谢及免疫功能、细胞水平研究神经细胞的代谢和神经生长因子及其受体的作用；在分子水平对神经传导介质及其受体的研究；对老化相关酶，老化相关物质，如LPO，自由基等的研究，为防治老年智能减退和老年期痴呆提供了新的研究线索及实验依据。
痴呆之发病，除因先天或热病伤神者外，凡于老年后逐渐发病者，均与肾、心、脾之患有关。肾为先天之本，为元阴元阳所在，藏精主骨生髓，脑为髓海，肾精充则髓海充盈；《医方集解补养之剂》曰“人之精与志皆藏于肾，肾精不足则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也。”心藏神而主血脉，《灵枢·雅容》“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也。”《灵枢·本神》“心藏脉，脉藏神”，无形之神为有形之精血所载，血脉通利，阴阳配合则精、神相得为安，所以《灵枢·本神》说“心藏脉，脉舍神”；脾主运化，为后天之本，气血生化之源，统摄血液，运化水湿。若肾精不足，元阴元阳亏损，则不能生髓充脑，脑失所养，神明失健；心气虚则血脉不得通畅，肾精虚则水为不相既济，以致神不守舍，神明无主；脾虚则失健运，后天失养，精血化生无源，水谷精微停聚化为痰浊，蒙蔽清窍而神明不精。
总之，痴呆一症，其病在脏以心、脾、肾为主，病机为精血不足，气滞而血脉不畅，痰浊蒙蔽所致。以虚为本，虚中扶实。对本病的治疗应针对上述病机而设。现有治疗老年痴呆的药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的物质，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。
本发明首先依据中医理论，分析痴呆发生病机，即为神志衰退乃精气之不足，宋·周守中曰“精者神之本，气者神之主，故要因气养精，因精养神”。(养生类纂)故选参茸为君，旨在大补元气，满髓添精，调和阴阳；首乌、黄精为臣，取其养阳益气之功；佐以丹参、山楂、大黄，即可活血化瘀、蠲痰蚀、通经达络，又可使君臣诸药所生之精血元气得以通达各脏。
本发明的处方中选用了红参与人参茎叶皂苷配伍，依据如下首先从中医理论方面的依据是红参为熟参，本草纲目中论述，人参生用气凉，熟用气温，温者阳春生发之气，天之阳也，其性升。土虚火旺之病则宜生参凉藻之气，以泻火而补土，……脾肺怯之病，则宜熟参，甘温之味以补土而生金……，中老年智能减退尤其是老年痴呆多为脾虚肺怯故以熟参为宜。人参茎叶皂苷来之于茎叶，人参茎叶古人并不为药用，本草纲目无记载，在《本草纲目拾遗》中记有“辽参之叶也……以其气味清香而微甘，善生津又不耗气，故贩参者干之，带以饷遗，代茶叶入汤用，不计入药用也。”但又说“其性补中带表，大能生胃津，祛暑气，降虚火，利四肢头目……。”然而，人参茎叶皂苷源自人参茎叶，虽与人参总皂苷不尽相同，但从上可知其长于生胃津之用。
其次，现代药物化学及药理学之研究表明，人参根与茎叶都含有人参皂苷，都有相似的药理作用，但两者所含人参皂苷单体的种类及比例不同，其药理作用又各有特点，根据我们的实验结果，针对老年性痴呆及抗衰老综合症的治疗的设计时，对人参的双向调节作用应有单体比例平衡化的考虑，人参根(红参)与人参茎叶皂苷配伍具有互补平衡的作用。此外，由于市售人参的质量标准不以其所含人参皂苷的数量为依据(常以支数，大小为准)因此常因人参皂苷含量的差异而使质量不稳定，因此加入人参茎叶皂苷，以保证皂苷含量的标准化，故本方以红参与人参茎叶(皂苷)伍用。
本发明的组方以补肝肾，益心脾，行气血消痰浊，通脉健神益智为宗旨，取壮元阳补精添髓充脑，活血通经脉，清利痰浊开蒙蔽之效，达到防治痴呆之目的。
为此，本发明提供了一种疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉的纯中药复方药物。
发明内容
本发明提供一种中药复方药物制剂，该制剂是由以下配比的中药原料制成的。
红参 50-200g 鹿茸 25-100g 人参茎叶总皂苷 12.5-50g何首乌 125-500g黄精 125-500g 丹参 125-500g山楂 125-500g 大黄(酒制) 12.5-50g优选的是红参 75-150g 鹿茸 37.5-75g 人参茎叶总皂苷 18.5-37.5g何首乌 187.5-375g 黄精 187.5-375g丹参 187.5-375g山楂 187.5-375g大黄(酒制) 18.5-37.5g
更优选的是红参 100g 鹿茸 50g 人参茎叶总皂苷 25g何首乌 250g 黄精 250g 丹参 250g山楂 250g 大黄(酒制) 25g以上组成中，除人参茎叶总皂苷外，其他药的重量是以生药计算的，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000袋，口服液1000安瓿等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
以上组成中的中药原料，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的药物制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，注射剂的每支等，单位剂量中，含有活性物质的量为5-800mg，优选的是20-500mg。
本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。
本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂具有补益气血，活血通滞之功效。用于轻、中度血管性痴呆，中医辩证属于脾肾两虚，血脉瘀阻证者，症见健忘、语言颠倒、神情呆滞、肢体麻木不遂、智能减退等。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服1-4次，每次1-20剂，如1-20粒或片。
本发明的制剂，方中以参、茸为君。人参大补元气，生津安神；鹿茸壮元阳，补气血益精髓，健筋骨，益智；二药合用，共取壮元阳，益气添髓充脑益智之效。首乌、黄精、人参茎叶皂甙为臣，首乌补肝益肾养血；黄精补脾肺之气而生津润肺，肺气宣则百脉通达；人参茎叶皂甙来源于人参茎叶(详见资料2)，其性补中带表，生胃津，降虚火，利四肢头目，补而不燥。三药合用为臣，以辅君药阴阳双补之功。佐以丹参、山楂、大黄。丹参活血养血，行而不亡；丹参、山楂、大黄消积滞，活血，通利水谷，调中化食，消痰浊；安和五脏。三味合用，可使君、臣药补而不滞，宣达血脉，可使精、气、血宣达百脉；又可活血、消痰浊而醒神利脑。
方中人参甘平归脾、肺、心经，能补气健脾、生津安神。《本草经》谓可“主补五脏、安精神、止惊、除邪气、明目、开心益智”，《名医别录》称“令人不忘”。《药性论》也谓“补五脏六腑、保中守神”。《本草蒙荃》论人参可“泻阴火、滋补元阳”。总之，人参在本方中重在补后天之不足。俾气血得充，脾胃健运，气血津液畅达，生精添髓，可防痴呆。人参生用气凉，熟用气温；味甘补阳，味苦补阴。脾虚肺怯之病宣用熟参，故方用红参。
鹿茸甘咸性温，入肝肾二经。其壮元阳、补气血、益精髓、强筋骨之功效。《本草经》谓可“益气强志”，《日华子本草》称“补虚赢，壮筋骨、破瘀血”，《本草纲目》述“生精补髓、养血益阳、强健筋骨”，显见，鹿茸在本方中重在补虚损、壮元阳、生精补髓，以期肝肾强而精血充，精髓生则宰志明。
何首乌甘温，入肝肾二经。具补肝益肾，养血生精之作用，《何首乌录》谓可“长筋益精、能食、益气力、长肤、延年”。《开宝本草》称“益血气、黑髭鬓、悦颜色”，《江西草药》述“制熟补肝肾、益精血”。何首乌在本方之作用，诚如《本草纲目》所言“养血益肝，固精补肾”。《滇南本草》称可“补虚添精”，《本草逢源》则言可“使五脏调和、肌肉充盛、骨髓强坚”，总之，黄精在本方中重在补精益血，育阴各阳。
以上四药相伍，有扶正益元、滋补肝肾、添精生髓功效，侧重治其本。
丹参，微温，入心肝二经，具治血被动瘀，心安神之功。《本草经》谓“破症除瘕、止烦渴、益气”，《名医别录》称“养血”，“久服利人”，《日华子本草》述“养神定志，通利关脉”，《滇南本草》则称“活血”。总之，丹参在本方重在养血，以使气血畅达，是通补兼施之药，故有“丹参一味、功同四物”之说。
山楂酸甘，入肝、脾经。具有散瘀血、消食积之作用。《唐本草》谓“汁服主利”《食鉴本草》称“化血块、气块、活血”。《本草纲目》述可治“滞血痛胀”。《医学衷中参西录》载“山楂，若以甘药佐之，化瘀血而不分新血，开郁气而不分正气”颇为推崇。山楂在本方中重在怯淤活血，开郁行滞，以使气血和调。
大黄苦寒之品，具有泻热毒，破积滞，行瘀血之效。《本草经》谓“下瘀血、血闭、寒热、破症瘕聚”，“推陈致新、通利、水浴、调中化食、安和五脏”。《药性论》称“破留血”，《日华子本草》述“通宣一切气，调血脉”。总之，大黄药力猛峻，本方用之酒制则意在活血通滞，令气机畅达。以上诸药配合可养血通脉、祛瘀行滞，以使气机畅通，血脉安和。
综上所述，本方配伍大旨在于标本兼顾，通补并施。达到补而不滞，通而不峻。积补阴阳，和气血、调脏腑，通经脉诸功效于一炉，发挥功效。上述功效正是针对了痴呆的发病机理，与其治疗总则相吻合，故可收到较好的治疗痴呆病之效果。
本发明的制剂可以按照以下工艺制备处方红参 100g鹿茸 50g人参茎叶总皂苷 25g何首乌 250g 黄精 250g 丹参 250g
山楂 250g大黄(酒制) 25g制法以上八味，大黄、鹿茸、红参粉碎成细粉，备用。取人参茎叶总皂苷粉，按其含量折合到处方量，备用；取何首乌、山楂、黄精、丹参加水煎煮两次，第一次加6倍量水，煎煮2小时；第二次加4倍量水，煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.31(60℃)的清膏，70-80℃干燥，粉碎成细粉，与上述药粉混匀，以75％乙醇制粒，70～80℃干燥，加入适量硬脂酸镁，混匀，制成1000片，包糖衣，即得。
本发明还提供本发明的中药制剂的质量控制方法，特别是糖衣片剂的质量控制方法，该方法包括以下内容性状本品为糖衣片，除去糖衣后呈棕褐色；气香，味微苦。
鉴别(1)取本品，除去糖衣，置显微镜下观察草酸钙簇晶直径60～140μm，棱角较钝。草酸钙簇晶直径20～68μm，棱角锐尖。骨碎片淡黄色，呈不规则碎块，骨陷窝和骨小管，呈圆形或卵圆形孔眼，眼孔周围可见放射状裂痕。
(2)取本品2片，除去糖衣，研细，加甲醇4ml，置60℃水浴上温浸30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取人参皂苷Rb1、Re、Rg1对照品加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(13∶7∶2，10℃以下放置12小时的下层液)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘数分钟至显色清晰，置日光下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取本品2片，除去糖衣，研细，加80％甲醇4ml，置60℃水浴上浸渍1小时，滤过，滤液作为供试品溶液。另取何首乌对照药材0.35g，加水30ml，回流2小时，滤过，滤液放冷，加乙醇使沉淀，滤过，滤液浓缩至干，加80％甲醇2ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-醋酸乙酯-水(4∶1∶1)上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点。
(4)取本品10片，除去糖衣，研细，加水30ml，加盐酸2ml，置水浴上回流1小时，放冷，离心，取上清液，加石油醚(60～90℃)提取两次，每次20ml，弃去石油醚液，加饱和氯化钠溶液20ml，用醋酸乙酯提取两次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述二种溶液各2～5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸(80∶50∶8)上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁溶液-1％铁氰化钾溶液(1∶1)的混合溶液，在日光下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(5)取本品20片，除去糖衣，研细，加甲醇30ml，水浴上回流提取1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml温热溶解，加盐酸3ml，加热回流30分钟，放冷，加乙醚提取两次，每次30ml，合并乙醚液，加氢氧化钠试液提取2次，每次10ml，合并碱液，加盐酸调节pH1-2，加乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取大黄素对照品，加醋酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。再取大黄对照药材0.1g，加甲醇10ml，浸渍1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴上加热30分钟，立即冷却，用乙醚20ml提取，乙醚液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述溶液各2～5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品及对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录ID)。
含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05％磷酸溶液(1∶4)为流动相；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Re峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备 精密称取人参皂苷Re对照品及人参皂苷Rg1对照品适量，分别加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 取本品，除去糖衣，精密称定，研细，取约1g，精密称定，置索氏提取器中，加氯仿适量提取至无色，药渣取出，挥干氯仿，置锥形瓶中，加水饱和的正丁醇50ml，超声处理30分钟，分取正丁醇液，药渣再加水饱和的正丁醇提取两次，每次10ml，合并正丁醇提取液，用氨试液50ml洗涤一次，水25ml洗涤一次，合并洗涤液，加水饱和的正丁醇25ml提取一次，提取液加正丁醇饱和的水洗两次，每次25ml，弃去洗液，合并上述正丁醇提取液，水浴上蒸干，残渣加甲醇溶解并定容至10ml量瓶中，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，滤液作为供试品溶液。
测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每片含人参皂苷Re(C48H82O18)与人参皂苷Rg1(C42H72O14)的总量，不得少于4.0mg。
以下通过药效学实验数据说明本发明的有益效果用本发明实施例1方法制备的片剂在此称为健神益智片进行实验。
实验1健神益智片对记忆障碍小鼠学习记忆环节的作用实验材料动物昆明种小白鼠，体重20±2g各半，由白求恩医科大学动物室提供。药品及试剂健神益智片0.38/片(本发明实施例1方法制备的片剂)，由大连市保健品科研生产联合体提供。阳性对照药维参锌胶囊，由长春制药厂生产。东莨菪碱，由中国医学科学院药物研究所提供。环己酰亚胺为sigma公司产品。
方法与结果1、对东莨菪碱造成小鼠记忆获得的影响(跳台法)取小鼠60只，随机分为六组，如表1所示剂量灌胃给药，每日1次，正常对照组及模型组每日给予等体积蒸馏水，药称15天，末次给药后20min除正常对照组外，其余五组均腹腔注射东莨菪碱5mg/kg，10min后进行小鼠跳台训练，适应3min，训练5min，24小时后重测，记录各鼠错误反应次数，结果见表1。
表1健神益智片对东莨菪碱(0.005g/kg)小鼠记忆障碍模型的作用药物剂量动物数错误次数组别 (g/kg)n (次X±SD)正常组0 100.20±0.42***模型组0 102.20±1.03维参锌2.0 101.00±1.33*健神片2.0 101.20±1.03*1.0 100.80±0.79**0.5 100.60±1.07*****P＜0.001 **P＜0.01 *P＜0.05(与模型组比较)2、对环己酰亚胺造成小鼠记忆巩固障碍的影响(跳台法)取小鼠60只，分组及给药方法同前，与末次给药30min后，各鼠均进行跳台训练，训练后立即注射环己酰亚胺120mg/kg，24h后进行测验，结果见表2。
表2健神益智片对环己酰亚胺(0.12g/kg)造成小鼠记忆巩固障碍的影响剂量动物数错误次数组别 (g/kg) n (次X±SD)正常组 0 100.60±0.84*模型组 0.0101.60±0.97维参锌 2.0100.50±0.97*健神片 2.0100.40±0.70**1.0100.20±0.42***0.5100.40±0.52*****P＜0.001**P＜0.01*P＜0.05(与模型组比较)上述实验结果表明，健神益智片各剂量组对东莨菪碱造成小鼠记忆获得障碍及环己酰胺造成小鼠记忆巩固障碍，均有不同程度的改善作用，说明健神益智片能够提高小鼠学习记忆能力。
实验2健神益智片对化学性学习记忆障碍的保护作用本实验用樟柳碱导致小鼠学习记忆障碍，用跳台和暗回避法观察小鼠学习记忆能力，观察了健神益智片对这种化学性记忆障碍的保护作用。动物昆明种小鼠18-22克，购自中国医学科学院动物中心，随机分为五组，每组10只。药物健神益智片由广东省南海市罗村镇华卫药业有限公司提供，分为1g/kg、2g/kg、4g/kg三组每天灌胃一次，连续一周。
尼莫地平由山东新华制药厂提供，1mg/kg(用土温80数滴研磨蒸馏水混悬)灌胃一次。
樟柳碱为昆明制药厂生产，用蒸馏水溶解，5mg/kg腹腔注射，学习实验前15分给药。
方法给药第八天进行学习试验，次日进行记忆试验，分别记录潜伏期和错误次数作为评价学习记忆功能的指标，进行统计学处理。
表3跳台实验组别 学习 记忆潜伏期(秒)错误次数潜伏期(秒)错误次数(X±SD)对照 19.8±18.64.11±1.76 161.7±81.5 1.33±0.711g/kg147.6±128.5 2.00±2.90 273.3±69.46**0.22±0.44**2g/kg73.1±105.9 3.60±3.00 258.3±82.8**0.40±0.70**4g/kg71.8±104.3 2.60±1.78 177.5±132.0 0.88±1.13尼莫地平 102.8±72.8 4.30±1.30 264.0±63.9*0.20±0.3***P＜0.05与对照组比较**P＜0.01与对照组比较以上实验结果可见在跳台实验中健神益智片1g/kg 2g/kg组记忆成绩潜伏期和错误次数与对照组比较均有明显改善，最适剂量为1-2g/kg。
水迷宫学习实验动物昆明种小鼠18-22克，随机分为五组每组15只药物健神益智片分1，2，4g/kg三组及对照，脑复康0.5mg/kg，每天灌胃一次。
方法装置包括水迷宫及自动记录仪两部分，迷宫线路终点处有梯子供动物爬出水面，水温控制在25℃左右。实验分阶段进行第一阶段，用一挡板在A处(第一转弯处)挡死，使动物在开始训练，此阶段的需训练2次，待对照组动物有80％以上通过后即转入第二阶段，训练加长路程，从B处(第二转弯处)开始，此阶段也需训练2次，对照组动物可有80％以上达到终点。
给药第八天进行水迷宫学习实验，于每天学习前继续给药。第一次训练前需将小鼠放在梯子附近使其自行爬上三次，以后每次训练前，均将小鼠放在梯子附近使其自行爬上一次。每只小鼠每天训练一次，每次时间限定在3min，记录小鼠到达终点的时间及进入盲端的次数(即错误数)。
表4健神益智片对水迷宫学习的影响组别剂量第二天第三天第四天(g/kg)到达平台的潜伏期秒(Mean+SD)对照42.5±29.069.5±37.060.8±31.4脑复康 0.5 32.2±22.618.6±9.9**16.7±16.3**健神益智1 55.3±41.845.5±31.132.3±15.8*健神益智2 32.3±29.840.8±13.7*41.0±13.8健神益智4 24.3±28.8*35.2±12.7*54.5±28.1*P＜0.05 **P＜0.05与对照组相比水迷宫学习实验中1g/kg组可随训练次数的增加，在第2-4天明显减少水迷宫学习所需时间；2g/kg 4g/kg组训练初期能明显提高学习成绩。
实验3健神益智片对小鼠自主活动的影响动物昆明种小鼠18-22克，购自中国医学科学院动物中心药物由广东省南海市罗村镇华卫药业有限公司提供剂量4g/kg将药物浓度用水配成200mg/ml，口服按0.2ml/10g体重2g/kg用4g/kg浓度的药液稀一倍1g/kg用2g/kg浓度的药液稀一倍仪器XZ-4型小鼠自主活动计数器，中国医学科学院药物研究所制方法将动物平均分为四组每组12只，各组分批灌胃(每批各2只)对照灌同等容量的水，1小时后四组并行测定自主活动，每洞2只，记录10分钟动物活动挡光次数，并统计处理。
表5组别剂量 自主活动数次 (X±SD) T P对照 375.7±67健神益智1g/kg 364.3±93 0.2414 ＞0.05健神益智2g/kg 344.7±116 0.5639 ＞0.05健神益智4g/kg 420.3±134 0.7287 ＞0.05
实验4健神益智片镇痛作用观察动物、药物及剂量同自主活动实验仪器TF-光热测痛仪中国医学科学院药物研究所制方法动物灌胃1小时后，用TF-光热测痛仪测定动物耐痛效果，记录小鼠甩尾潜伏时间，进行统计学处理。
表6组别剂量甩尾潜伏期秒 (X±SD)T P对照8.4±1.4健神益智1g/kg 8.3±1.20.1664 ＞0.05健神益智2g/kg 8.9±0.90.9430 ＞0.05健神益智4g/kg 8.6±1.60.2900 ＞0.05通过以上两种实验说明健神益智片对中枢神经无兴奋或抑制作用，亦无镇痛作用，在跳台试验中，由于药物对中枢的抑制或提高痛阈，可影响实验结果，出现假阳性，现结果可排除两方面的非特异性干扰。
对本发明实施例1的健神益智片进行了临床研究，得出以下结果通过400例(试验组300例，对照组100例)临床试验结果表明试验组和对照组临床总体疗效分别为控显率30.2％和14.0％，总有效率为81.4％和70.0％，两组比较，经统计学处理P＜0.01，有非常显著性差异，试验组的临床总体疗效优于对照组中医证候疗效试验组和对照组分别为控显率25.0％和16.0％，总有效率为82.6％和71.0％，两组比较，经统计学处理，P＜0.05，有显著性差异，试验组中医证候疗效也优于对照组。
痴呆量表的临床观察结果为日常生活能力量表(ADL)，治疗前后差值试验组为37.1±4.92，统计学分析P＞0.05，两组无显著性差异，说明两组疗效相当，治疗前后自身比较，两组统计学处理均为P＜0.01，说明两组ADL均有较好疗效；简易智能状况(MMSE)疗后试验组和对照组的分值均升高，前后自身比较和组间比较，经统计学处理均为P＜0.01有非常显著性差异，说明两种药对患者简易智能状况均有明显改善作用，且试验组优于对照组；光反应时间疗后试验组和对照组的时间均减少前后自身比较，经统计学处理均为P＜0.05，有显著性差异，说明两种药对患者光反应时间有改善作用，组间比较，经统计学处理，无显著性差异，说明两组疗效相当；记忆广度顺背试验组和对照组分值均升高，统计学处理P＜0.01和P＜0.05，倒背试验组分值升高P＜0.01，对照组未见明显提高，组间比较顺背、倒背，统计学处理均为P＜0.05或P＜0.01，说明试验组有提高记忆广度作用，疗效优于对照组；临床总体印象(CGI)试验组和对照组疗前疗后自身比较和组间比较，统计学处理均为P＜0.01，有非常显著性差异，说明试验药和对照药均有改善临床总体印象作用，且试验组优于对照组。
单项中医证候疗前后自身比较，试验组除对纳呆、便溏、便秘，对照组除对便溏和便秘外，对其余各项中医证候均有较好疗效，统计学处理P＜0.01或P＜0.05；组间比较，试验组对健忘、言语颠倒、神情呆滞、口干不欲饮、纳呆五种症状，优于对照组，统计学处理，P＜0.01或P＜0.05，有显著性差异。
临床试验结果表明，健神益智片具有补益气血、增精添髓、活血通滞、健脑益智的作用，其适应症为血管性痴呆(中医辨证属脾肾两虚、血脉瘀阻证)，证见健忘、语言颠倒、神情呆滞、倦怠乏力、肢体麻木不遂、四肢欠温、流涎、口干不欲饮、纳呆、腹胀、舌胖或舌质紫暗或有瘀斑、苔白滑或薄白、脉沉或细涩。临床试验期间。未发现该药有明显不良反应。
安全性检测表明，该药临床应用安全。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1糖衣片的制备处方红参 100g鹿茸 50g人参茎叶总皂苷 25g何首乌 250g 黄精 250g丹参 250g山楂 250g大黄(酒制) 25g制法以上八味，大黄、鹿茸、红参粉碎成细粉，备用。取人参茎叶总皂苷粉，按其含量折合到处方量，备用；取何首乌、山楂、黄精、丹参加水煎煮两次，第一次加6倍量水，煎煮2小时；第二次加4倍量水，煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.31(60℃)的清膏，70-80℃干燥，粉碎成细粉，与上述药粉混匀，以75％乙醇制粒，70～80℃干燥，加入适量硬脂酸镁，混匀，制成1000片，包糖衣，即得。
实施例2糖衣片的制备处方红参 200g鹿茸 100g人参茎叶总皂苷 50g何首乌 500g 黄精 500g丹参 500g山楂 500g大黄(酒制) 50g制法以上八味，大黄、鹿茸、红参粉碎成细粉，备用。取人参茎叶总皂苷粉，按其含量折合到处方量，备用；取何首乌、山楂、黄精、丹参加水煎煮两次，第一次加6倍量水，煎煮2小时；第二次加4倍量水，煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.31(60℃)的清膏，70-80℃干燥，粉碎成细粉，与上述药粉混匀，以75％乙醇制粒，70～80℃干燥，加入适量硬脂酸镁，混匀，制成1000片，包糖衣，即得。
实施例3糖衣片的制备处方红参 50g鹿茸 25g人参茎叶总皂苷 12.5g何首乌 125g 黄精 125g 丹参 125g山楂 125g 大黄(酒制) 12.5g制法以上八味，大黄、鹿茸、红参粉碎成细粉，备用。取人参茎叶总皂苷粉，按其含量折合到处方量，备用；取何首乌、山楂、黄精、丹参加水煎煮两次，第一次加6倍量水，煎煮2小时；第二次加4倍量水，煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.31(60℃)的清膏，70-80℃干燥，粉碎成细粉，与上述药粉混匀，以75％乙醇制粒，70～80℃干燥，加入适量硬脂酸镁，混匀，制成1000片，包糖衣，即得。
权利要求
1.一种抗老年痴呆的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，红参50-200g 鹿茸25-100g 人参茎叶总皂苷12.5-50g何首乌125-500g黄精125-500g丹参125-500g山楂125-500g 大黄(酒制)12.5-50g。
2.权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，红参75-150g 鹿茸37.5-75g 人参茎叶总皂苷18.5-37.5g何首乌187.5-375g黄精187.5-375g丹参187.5-375g山楂187.5-375g 大黄(酒制)18.5-37.5g。
3.权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，红参100g 鹿茸50g 人参茎叶总皂苷25g何首乌250g黄精250g丹参250g山楂250g 大黄(酒制)25g。
4.权利要求1-2的中药制剂，是适合药用的各种剂型。
5.权利要求4的中药制剂是片剂或胶囊剂。
6.权利要求1的中药制剂，其中还包括药物可接受的载体。
7.权利要求1的中药制剂在制备预防和/或治疗老年痴呆的药物中的应用。
8.权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤大黄、鹿茸、红参粉碎成细粉，备用，取人参茎叶总皂苷粉，按其含量折合到处方量，备用；取何首乌、山楂、黄精、丹参加水煎煮两次，第一次加6倍量水，煎煮2小时；第二次加4倍量水，煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.31(60℃)的清膏，70-80℃干燥，粉碎成细粉，与上述药粉混匀，得到药物活性成分。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于权利要求8的方法得到的药物活性物质，按药用剂型添加辅料，以制剂学常规技术制成制剂。
10.一种检测方法，其特征在于是一种对权利要求5的药物制剂中片剂的检测方法，包括以下步骤，性状本品为糖衣片，除去糖衣后呈棕褐色；气香，味微苦；鉴别(1)取本品，除去糖衣，置显微镜下观察草酸钙簇晶直径60～140μm，棱角较钝。草酸钙簇晶直径20～68μm，棱角锐尖。骨碎片淡黄色，呈不规则碎块，骨陷窝和骨小管，呈圆形或卵圆形孔眼，眼孔周围可见放射状裂痕；(2)取本品2片，除去糖衣，研细，加甲醇4ml，置60℃水浴上温浸30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取人参皂苷Rb1、Re、Rg1对照品加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿—甲醇—水(13∶7∶2，10℃以下放置12小时的下层液)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘数分钟至显色清晰，置日光下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(3)取本品2片，除去糖衣，研细，加80％甲醇4ml，置60℃水浴上浸渍1小时，滤过，滤液作为供试品溶液。另取何首乌对照药材0.35g，加水30ml，回流2小时，滤过，滤液放冷，加乙醇使沉淀，滤过，滤液浓缩至干，加80％甲醇2ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-醋酸乙酯-水(4∶1∶1)上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点；(4)取本品10片，除去糖衣，研细，加水30ml，加盐酸2ml，置水浴上回流1小时，放冷，离心，取上清液，加石油醚(60～90℃)提取两次，每次20ml，弃去石油醚液，加饱和氯化钠溶液20ml，用醋酸乙酯提取两次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述二种溶液各2～5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸(80∶50∶8)上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁溶液-1％铁氰化钾溶液(1∶1)的混合溶液，在日光下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(5)取本品20片，除去糖衣，研细，加甲醇30ml，水浴上回流提取1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml温热溶解，加盐酸3ml，加热回流30分钟，放冷，加乙醚提取两次，每次30ml，合并乙醚液，加氢氧化钠试液提取2次，每次10ml，合并碱液，加盐酸调节pH 1-2，加乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取大黄素对照品，加醋酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。再取大黄对照药材0.1g，加甲醇10ml，浸渍1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴上加热30分钟，立即冷却，用乙醚20ml提取，乙醚液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述溶液各2～5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品及对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检查应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录ID)；含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05％磷酸溶液(1∶4)为流动相；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Re峰计算应不低于1500；对照品溶液的制备 精密称取人参皂苷Re对照品及人参皂苷Rg1对照品适量，分别加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；供试品溶液的制备取本品，除去糖衣，精密称定，研细，取约1g，精密称定，置索氏提取器中，加氯仿适量提取至无色，药渣取出，挥干氯仿，置锥形瓶中，加水饱和的正丁醇50ml，超声处理30分钟，分取正丁醇液，药渣再加水饱和的正丁醇提取两次，每次10ml，合并正丁醇提取液，用氨试液50ml洗涤一次，水25ml洗涤一次，合并洗涤液，加水饱和的正丁醇25ml提取一次，提取液加正丁醇饱和的水洗两次，每次25ml，弃去洗液，合并上述正丁醇提取液，水浴上蒸干，残渣加甲醇溶解并定容至10ml量瓶中，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，滤液作为供试品溶液；测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本品每片含人参皂苷Re(C48H82O18)与人参皂苷Rg1(C42H72O14)的总量，不得少于4.0mg。
全文摘要
本发明涉及一种治疗老年痴呆的中药制剂及其制备方法、质量控制方法，特别是涉及用红参、鹿茸、人参茎叶总皂苷、何首乌、黄精、丹参、山楂、大黄(酒制)等中药制成的药物制剂。
文档编号A61P25/28GK1586591SQ20041007013
公开日2005年3月2日 申请日期2004年8月3日 优先权日2004年8月3日
发明者石磊 申请人:宁波诚年药业有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗老年痴呆的中药制剂及其制备方法、质量控制方法，特别是涉及用红参、鹿茸、人参茎叶总皂苷、何首乌、黄精、丹参、山楂、大黄(酒制)等中药制成的药物制剂。
背景技术：
随着现代科学的进步和生活水平的日益提高，脑力劳动在社会生产及生活中占有越来越重要的地位。人口的老龄化和对躯体疾病治疗方法的进步，使人口平均寿命大幅度延长，因而维护老年人的智能健康成为目前医学界的重要任务。但是老年智能减退乃至发展到老年期痴呆已经成为一个严重的社会问题，老年期痴呆的发病逐年上升。1950年Larosn报告，65岁以上发病率为0.4％，75岁为1.2％，80岁为2.5％，90岁以上为5.2％。北欧在70年代发病率达3.9％-21.6％。1981年报导65岁以上发病率达7％。近年美国报道老年期痴呆在65岁以上人群发病率已经达到16％左右。其中原发性痴呆(Alzheimer’s Dementia)占2/3，脑血管性痴呆占1/3。日本现有老年性痴呆患者在60万以上，其中脑血管性痴呆占2/3。实际上严重智能减退的老年痴呆前状态达200万人以上。两种痴呆发病率的比例在我国也和日本相似，即在我国也以血管性痴呆为主。中国尚无全面的统计数字，但近年来已有关于本病逐年上升的有关报导。据北京地区的局部统计报道，60岁以上老年性痴呆患病率为3.96％，血管性痴呆占68.2％，在脑血管性疾病的患者当中约20％-40％的患者伴有不同程度的智能障碍，脑血管病变引起的痴呆占有相当比重。关于老年期痴呆的治疗，目前尚无理想治疗药物。西药治疗药主要为神经递质(主要为乙酰胆碱)激活剂、血管扩张剂(包括钙离子阻断剂，海得琴Hydergine等)和脑细胞激活剂(脑活素等)，但是目前唯一在美国FDA评定为“有效”的脑代谢改善剂只有海得琴。但在长期疗效和许多副作用方面还存在许多问题。国内生产的脑复康、石杉硷、尼莫地平等药物作用环节较为单纯，缺乏全身调节效应，因此还需要进一步研究观察其疗效及毒副作用。
中国传统医学，在研究和应用益智养神方剂及药材方面已有千年历史，神农本草经之上品药多有益智养神健脑之作用，古方验方多不胜举。
近年随着老年医学研究的进展，结合现代实验老年生物学和老年药理学的理论和方法，对于传统中药及方剂的研究又进入一个新的阶段。在研究传统中药单方(如人参、鹿茸等)及方剂方面，从整体促智、健脑、调节代谢及免疫功能、细胞水平研究神经细胞的代谢和神经生长因子及其受体的作用；在分子水平对神经传导介质及其受体的研究；对老化相关酶，老化相关物质，如LPO，自由基等的研究，为防治老年智能减退和老年期痴呆提供了新的研究线索及实验依据。
痴呆之发病，除因先天或热病伤神者外，凡于老年后逐渐发病者，均与肾、心、脾之患有关。肾为先天之本，为元阴元阳所在，藏精主骨生髓，脑为髓海，肾精充则髓海充盈；《医方集解补养之剂》曰“人之精与志皆藏于肾，肾精不足则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也。”心藏神而主血脉，《灵枢·雅容》“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也。”《灵枢·本神》“心藏脉，脉藏神”，无形之神为有形之精血所载，血脉通利，阴阳配合则精、神相得为安，所以《灵枢·本神》说“心藏脉，脉舍神”；脾主运化，为后天之本，气血生化之源，统摄血液，运化水湿。若肾精不足，元阴元阳亏损，则不能生髓充脑，脑失所养，神明失健；心气虚则血脉不得通畅，肾精虚则水为不相既济，以致神不守舍，神明无主；脾虚则失健运，后天失养，精血化生无源，水谷精微停聚化为痰浊，蒙蔽清窍而神明不精。
总之，痴呆一症，其病在脏以心、脾、肾为主，病机为精血不足，气滞而血脉不畅，痰浊蒙蔽所致。以虚为本，虚中扶实。对本病的治疗应针对上述病机而设。现有治疗老年痴呆的药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的物质，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。
本发明首先依据中医理论，分析痴呆发生病机，即为神志衰退乃精气之不足，宋·周守中曰“精者神之本，气者神之主，故要因气养精，因精养神”。(养生类纂)故选参茸为君，旨在大补元气，满髓添精，调和阴阳；首乌、黄精为臣，取其养阳益气之功；佐以丹参、山楂、大黄，即可活血化瘀、蠲痰蚀、通经达络，又可使君臣诸药所生之精血元气得以通达各脏。
本发明的处方中选用了红参与人参茎叶皂苷配伍，依据如下首先从中医理论方面的依据是红参为熟参，本草纲目中论述，人参生用气凉，熟用气温，温者阳春生发之气，天之阳也，其性升。土虚火旺之病则宜生参凉藻之气，以泻火而补土，……脾肺怯之病，则宜熟参，甘温之味以补土而生金……，中老年智能减退尤其是老年痴呆多为脾虚肺怯故以熟参为宜。人参茎叶皂苷来之于茎叶，人参茎叶古人并不为药用，本草纲目无记载，在《本草纲目拾遗》中记有“辽参之叶也……以其气味清香而微甘，善生津又不耗气，故贩参者干之，带以饷遗，代茶叶入汤用，不计入药用也。”但又说“其性补中带表，大能生胃津，祛暑气，降虚火，利四肢头目……。”然而，人参茎叶皂苷源自人参茎叶，虽与人参总皂苷不尽相同，但从上可知其长于生胃津之用。
其次，现代药物化学及药理学之研究表明，人参根与茎叶都含有人参皂苷，都有相似的药理作用，但两者所含人参皂苷单体的种类及比例不同，其药理作用又各有特点，根据我们的实验结果，针对老年性痴呆及抗衰老综合症的治疗的设计时，对人参的双向调节作用应有单体比例平衡化的考虑，人参根(红参)与人参茎叶皂苷配伍具有互补平衡的作用。此外，由于市售人参的质量标准不以其所含人参皂苷的数量为依据(常以支数，大小为准)因此常因人参皂苷含量的差异而使质量不稳定，因此加入人参茎叶皂苷，以保证皂苷含量的标准化，故本方以红参与人参茎叶(皂苷)伍用。
本发明的组方以补肝肾，益心脾，行气血消痰浊，通脉健神益智为宗旨，取壮元阳补精添髓充脑，活血通经脉，清利痰浊开蒙蔽之效，达到防治痴呆之目的。
为此，本发明提供了一种疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉的纯中药复方药物。
发明内容
本发明提供一种中药复方药物制剂，该制剂是由以下配比的中药原料制成的。
红参 50-200g 鹿茸 25-100g 人参茎叶总皂苷 12.5-50g何首乌 125-500g黄精 125-500g 丹参 125-500g山楂 125-500g 大黄(酒制) 12.5-50g优选的是红参 75-150g 鹿茸 37.5-75g 人参茎叶总皂苷 18.5-37.5g何首乌 187.5-375g 黄精 187.5-375g丹参 187.5-375g山楂 187.5-375g大黄(酒制) 18.5-37.5g
更优选的是红参 100g 鹿茸 50g 人参茎叶总皂苷 25g何首乌 250g 黄精 250g 丹参 250g山楂 250g 大黄(酒制) 25g以上组成中，除人参茎叶总皂苷外，其他药的重量是以生药计算的，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000袋，口服液1000安瓿等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。
以上组成中的中药原料，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。
本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的药物制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，注射剂的每支等，单位剂量中，含有活性物质的量为5-800mg，优选的是20-500mg。
本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。
本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的制剂具有补益气血，活血通滞之功效。用于轻、中度血管性痴呆，中医辩证属于脾肾两虚，血脉瘀阻证者，症见健忘、语言颠倒、神情呆滞、肢体麻木不遂、智能减退等。
本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服1-4次，每次1-20剂，如1-20粒或片。
本发明的制剂，方中以参、茸为君。人参大补元气，生津安神；鹿茸壮元阳，补气血益精髓，健筋骨，益智；二药合用，共取壮元阳，益气添髓充脑益智之效。首乌、黄精、人参茎叶皂甙为臣，首乌补肝益肾养血；黄精补脾肺之气而生津润肺，肺气宣则百脉通达；人参茎叶皂甙来源于人参茎叶(详见资料2)，其性补中带表，生胃津，降虚火，利四肢头目，补而不燥。三药合用为臣，以辅君药阴阳双补之功。佐以丹参、山楂、大黄。丹参活血养血，行而不亡；丹参、山楂、大黄消积滞，活血，通利水谷，调中化食，消痰浊；安和五脏。三味合用，可使君、臣药补而不滞，宣达血脉，可使精、气、血宣达百脉；又可活血、消痰浊而醒神利脑。
方中人参甘平归脾、肺、心经，能补气健脾、生津安神。《本草经》谓可“主补五脏、安精神、止惊、除邪气、明目、开心益智”，《名医别录》称“令人不忘”。《药性论》也谓“补五脏六腑、保中守神”。《本草蒙荃》论人参可“泻阴火、滋补元阳”。总之，人参在本方中重在补后天之不足。俾气血得充，脾胃健运，气血津液畅达，生精添髓，可防痴呆。人参生用气凉，熟用气温；味甘补阳，味苦补阴。脾虚肺怯之病宣用熟参，故方用红参。
鹿茸甘咸性温，入肝肾二经。其壮元阳、补气血、益精髓、强筋骨之功效。《本草经》谓可“益气强志”，《日华子本草》称“补虚赢，壮筋骨、破瘀血”，《本草纲目》述“生精补髓、养血益阳、强健筋骨”，显见，鹿茸在本方中重在补虚损、壮元阳、生精补髓，以期肝肾强而精血充，精髓生则宰志明。
何首乌甘温，入肝肾二经。具补肝益肾，养血生精之作用，《何首乌录》谓可“长筋益精、能食、益气力、长肤、延年”。《开宝本草》称“益血气、黑髭鬓、悦颜色”，《江西草药》述“制熟补肝肾、益精血”。何首乌在本方之作用，诚如《本草纲目》所言“养血益肝，固精补肾”。《滇南本草》称可“补虚添精”，《本草逢源》则言可“使五脏调和、肌肉充盛、骨髓强坚”，总之，黄精在本方中重在补精益血，育阴各阳。
以上四药相伍，有扶正益元、滋补肝肾、添精生髓功效，侧重治其本。
丹参，微温，入心肝二经，具治血被动瘀，心安神之功。《本草经》谓“破症除瘕、止烦渴、益气”，《名医别录》称“养血”，“久服利人”，《日华子本草》述“养神定志，通利关脉”，《滇南本草》则称“活血”。总之，丹参在本方重在养血，以使气血畅达，是通补兼施之药，故有“丹参一味、功同四物”之说。
山楂酸甘，入肝、脾经。具有散瘀血、消食积之作用。《唐本草》谓“汁服主利”《食鉴本草》称“化血块、气块、活血”。《本草纲目》述可治“滞血痛胀”。《医学衷中参西录》载“山楂，若以甘药佐之，化瘀血而不分新血，开郁气而不分正气”颇为推崇。山楂在本方中重在怯淤活血，开郁行滞，以使气血和调。
大黄苦寒之品，具有泻热毒，破积滞，行瘀血之效。《本草经》谓“下瘀血、血闭、寒热、破症瘕聚”，“推陈致新、通利、水浴、调中化食、安和五脏”。《药性论》称“破留血”，《日华子本草》述“通宣一切气，调血脉”。总之，大黄药力猛峻，本方用之酒制则意在活血通滞，令气机畅达。以上诸药配合可养血通脉、祛瘀行滞，以使气机畅通，血脉安和。
综上所述，本方配伍大旨在于标本兼顾，通补并施。达到补而不滞，通而不峻。积补阴阳，和气血、调脏腑，通经脉诸功效于一炉，发挥功效。上述功效正是针对了痴呆的发病机理，与其治疗总则相吻合，故可收到较好的治疗痴呆病之效果。
本发明的制剂可以按照以下工艺制备处方红参 100g鹿茸 50g人参茎叶总皂苷 25g何首乌 250g 黄精 250g 丹参 250g
山楂 250g大黄(酒制) 25g制法以上八味，大黄、鹿茸、红参粉碎成细粉，备用。取人参茎叶总皂苷粉，按其含量折合到处方量，备用；取何首乌、山楂、黄精、丹参加水煎煮两次，第一次加6倍量水，煎煮2小时；第二次加4倍量水，煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.31(60℃)的清膏，70-80℃干燥，粉碎成细粉，与上述药粉混匀，以75％乙醇制粒，70～80℃干燥，加入适量硬脂酸镁，混匀，制成1000片，包糖衣，即得。
本发明还提供本发明的中药制剂的质量控制方法，特别是糖衣片剂的质量控制方法，该方法包括以下内容性状本品为糖衣片，除去糖衣后呈棕褐色；气香，味微苦。
鉴别(1)取本品，除去糖衣，置显微镜下观察草酸钙簇晶直径60～140μm，棱角较钝。草酸钙簇晶直径20～68μm，棱角锐尖。骨碎片淡黄色，呈不规则碎块，骨陷窝和骨小管，呈圆形或卵圆形孔眼，眼孔周围可见放射状裂痕。
(2)取本品2片，除去糖衣，研细，加甲醇4ml，置60℃水浴上温浸30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取人参皂苷Rb1、Re、Rg1对照品加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(13∶7∶2，10℃以下放置12小时的下层液)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘数分钟至显色清晰，置日光下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取本品2片，除去糖衣，研细，加80％甲醇4ml，置60℃水浴上浸渍1小时，滤过，滤液作为供试品溶液。另取何首乌对照药材0.35g，加水30ml，回流2小时，滤过，滤液放冷，加乙醇使沉淀，滤过，滤液浓缩至干，加80％甲醇2ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-醋酸乙酯-水(4∶1∶1)上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点。
(4)取本品10片，除去糖衣，研细，加水30ml，加盐酸2ml，置水浴上回流1小时，放冷，离心，取上清液，加石油醚(60～90℃)提取两次，每次20ml，弃去石油醚液，加饱和氯化钠溶液20ml，用醋酸乙酯提取两次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述二种溶液各2～5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸(80∶50∶8)上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁溶液-1％铁氰化钾溶液(1∶1)的混合溶液，在日光下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(5)取本品20片，除去糖衣，研细，加甲醇30ml，水浴上回流提取1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml温热溶解，加盐酸3ml，加热回流30分钟，放冷，加乙醚提取两次，每次30ml，合并乙醚液，加氢氧化钠试液提取2次，每次10ml，合并碱液，加盐酸调节pH1-2，加乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取大黄素对照品，加醋酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。再取大黄对照药材0.1g，加甲醇10ml，浸渍1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴上加热30分钟，立即冷却，用乙醚20ml提取，乙醚液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述溶液各2～5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品及对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
检查应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录ID)。
含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05％磷酸溶液(1∶4)为流动相；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Re峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备 精密称取人参皂苷Re对照品及人参皂苷Rg1对照品适量，分别加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液的制备 取本品，除去糖衣，精密称定，研细，取约1g，精密称定，置索氏提取器中，加氯仿适量提取至无色，药渣取出，挥干氯仿，置锥形瓶中，加水饱和的正丁醇50ml，超声处理30分钟，分取正丁醇液，药渣再加水饱和的正丁醇提取两次，每次10ml，合并正丁醇提取液，用氨试液50ml洗涤一次，水25ml洗涤一次，合并洗涤液，加水饱和的正丁醇25ml提取一次，提取液加正丁醇饱和的水洗两次，每次25ml，弃去洗液，合并上述正丁醇提取液，水浴上蒸干，残渣加甲醇溶解并定容至10ml量瓶中，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，滤液作为供试品溶液。
测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每片含人参皂苷Re(C48H82O18)与人参皂苷Rg1(C42H72O14)的总量，不得少于4.0mg。
以下通过药效学实验数据说明本发明的有益效果用本发明实施例1方法制备的片剂在此称为健神益智片进行实验。
实验1健神益智片对记忆障碍小鼠学习记忆环节的作用实验材料动物昆明种小白鼠，体重20±2g各半，由白求恩医科大学动物室提供。药品及试剂健神益智片0.38/片(本发明实施例1方法制备的片剂)，由大连市保健品科研生产联合体提供。阳性对照药维参锌胶囊，由长春制药厂生产。东莨菪碱，由中国医学科学院药物研究所提供。环己酰亚胺为sigma公司产品。
方法与结果1、对东莨菪碱造成小鼠记忆获得的影响(跳台法)取小鼠60只，随机分为六组，如表1所示剂量灌胃给药，每日1次，正常对照组及模型组每日给予等体积蒸馏水，药称15天，末次给药后20min除正常对照组外，其余五组均腹腔注射东莨菪碱5mg/kg，10min后进行小鼠跳台训练，适应3min，训练5min，24小时后重测，记录各鼠错误反应次数，结果见表1。
表1健神益智片对东莨菪碱(0.005g/kg)小鼠记忆障碍模型的作用药物剂量动物数错误次数组别 (g/kg)n (次X±SD)正常组0 100.20±0.42***模型组0 102.20±1.03维参锌2.0 101.00±1.33*健神片2.0 101.20±1.03*1.0 100.80±0.79**0.5 100.60±1.07*****P＜0.001 **P＜0.01 *P＜0.05(与模型组比较)2、对环己酰亚胺造成小鼠记忆巩固障碍的影响(跳台法)取小鼠60只，分组及给药方法同前，与末次给药30min后，各鼠均进行跳台训练，训练后立即注射环己酰亚胺120mg/kg，24h后进行测验，结果见表2。
表2健神益智片对环己酰亚胺(0.12g/kg)造成小鼠记忆巩固障碍的影响剂量动物数错误次数组别 (g/kg) n (次X±SD)正常组 0 100.60±0.84*模型组 0.0101.60±0.97维参锌 2.0100.50±0.97*健神片 2.0100.40±0.70**1.0100.20±0.42***0.5100.40±0.52*****P＜0.001**P＜0.01*P＜0.05(与模型组比较)上述实验结果表明，健神益智片各剂量组对东莨菪碱造成小鼠记忆获得障碍及环己酰胺造成小鼠记忆巩固障碍，均有不同程度的改善作用，说明健神益智片能够提高小鼠学习记忆能力。
实验2健神益智片对化学性学习记忆障碍的保护作用本实验用樟柳碱导致小鼠学习记忆障碍，用跳台和暗回避法观察小鼠学习记忆能力，观察了健神益智片对这种化学性记忆障碍的保护作用。动物昆明种小鼠18-22克，购自中国医学科学院动物中心，随机分为五组，每组10只。药物健神益智片由广东省南海市罗村镇华卫药业有限公司提供，分为1g/kg、2g/kg、4g/kg三组每天灌胃一次，连续一周。
尼莫地平由山东新华制药厂提供，1mg/kg(用土温80数滴研磨蒸馏水混悬)灌胃一次。
樟柳碱为昆明制药厂生产，用蒸馏水溶解，5mg/kg腹腔注射，学习实验前15分给药。
方法给药第八天进行学习试验，次日进行记忆试验，分别记录潜伏期和错误次数作为评价学习记忆功能的指标，进行统计学处理。
表3跳台实验组别 学习 记忆潜伏期(秒)错误次数潜伏期(秒)错误次数(X±SD)对照 19.8±18.64.11±1.76 161.7±81.5 1.33±0.711g/kg147.6±128.5 2.00±2.90 273.3±69.46**0.22±0.44**2g/kg73.1±105.9 3.60±3.00 258.3±82.8**0.40±0.70**4g/kg71.8±104.3 2.60±1.78 177.5±132.0 0.88±1.13尼莫地平 102.8±72.8 4.30±1.30 264.0±63.9*0.20±0.3***P＜0.05与对照组比较**P＜0.01与对照组比较以上实验结果可见在跳台实验中健神益智片1g/kg 2g/kg组记忆成绩潜伏期和错误次数与对照组比较均有明显改善，最适剂量为1-2g/kg。
水迷宫学习实验动物昆明种小鼠18-22克，随机分为五组每组15只药物健神益智片分1，2，4g/kg三组及对照，脑复康0.5mg/kg，每天灌胃一次。
方法装置包括水迷宫及自动记录仪两部分，迷宫线路终点处有梯子供动物爬出水面，水温控制在25℃左右。实验分阶段进行第一阶段，用一挡板在A处(第一转弯处)挡死，使动物在开始训练，此阶段的需训练2次，待对照组动物有80％以上通过后即转入第二阶段，训练加长路程，从B处(第二转弯处)开始，此阶段也需训练2次，对照组动物可有80％以上达到终点。
给药第八天进行水迷宫学习实验，于每天学习前继续给药。第一次训练前需将小鼠放在梯子附近使其自行爬上三次，以后每次训练前，均将小鼠放在梯子附近使其自行爬上一次。每只小鼠每天训练一次，每次时间限定在3min，记录小鼠到达终点的时间及进入盲端的次数(即错误数)。
表4健神益智片对水迷宫学习的影响组别剂量第二天第三天第四天(g/kg)到达平台的潜伏期秒(Mean+SD)对照42.5±29.069.5±37.060.8±31.4脑复康 0.5 32.2±22.618.6±9.9**16.7±16.3**健神益智1 55.3±41.845.5±31.132.3±15.8*健神益智2 32.3±29.840.8±13.7*41.0±13.8健神益智4 24.3±28.8*35.2±12.7*54.5±28.1*P＜0.05 **P＜0.05与对照组相比水迷宫学习实验中1g/kg组可随训练次数的增加，在第2-4天明显减少水迷宫学习所需时间；2g/kg 4g/kg组训练初期能明显提高学习成绩。
实验3健神益智片对小鼠自主活动的影响动物昆明种小鼠18-22克，购自中国医学科学院动物中心药物由广东省南海市罗村镇华卫药业有限公司提供剂量4g/kg将药物浓度用水配成200mg/ml，口服按0.2ml/10g体重2g/kg用4g/kg浓度的药液稀一倍1g/kg用2g/kg浓度的药液稀一倍仪器XZ-4型小鼠自主活动计数器，中国医学科学院药物研究所制方法将动物平均分为四组每组12只，各组分批灌胃(每批各2只)对照灌同等容量的水，1小时后四组并行测定自主活动，每洞2只，记录10分钟动物活动挡光次数，并统计处理。
表5组别剂量 自主活动数次 (X±SD) T P对照 375.7±67健神益智1g/kg 364.3±93 0.2414 ＞0.05健神益智2g/kg 344.7±116 0.5639 ＞0.05健神益智4g/kg 420.3±134 0.7287 ＞0.05
实验4健神益智片镇痛作用观察动物、药物及剂量同自主活动实验仪器TF-光热测痛仪中国医学科学院药物研究所制方法动物灌胃1小时后，用TF-光热测痛仪测定动物耐痛效果，记录小鼠甩尾潜伏时间，进行统计学处理。
表6组别剂量甩尾潜伏期秒 (X±SD)T P对照8.4±1.4健神益智1g/kg 8.3±1.20.1664 ＞0.05健神益智2g/kg 8.9±0.90.9430 ＞0.05健神益智4g/kg 8.6±1.60.2900 ＞0.05通过以上两种实验说明健神益智片对中枢神经无兴奋或抑制作用，亦无镇痛作用，在跳台试验中，由于药物对中枢的抑制或提高痛阈，可影响实验结果，出现假阳性，现结果可排除两方面的非特异性干扰。
对本发明实施例1的健神益智片进行了临床研究，得出以下结果通过400例(试验组300例，对照组100例)临床试验结果表明试验组和对照组临床总体疗效分别为控显率30.2％和14.0％，总有效率为81.4％和70.0％，两组比较，经统计学处理P＜0.01，有非常显著性差异，试验组的临床总体疗效优于对照组中医证候疗效试验组和对照组分别为控显率25.0％和16.0％，总有效率为82.6％和71.0％，两组比较，经统计学处理，P＜0.05，有显著性差异，试验组中医证候疗效也优于对照组。
痴呆量表的临床观察结果为日常生活能力量表(ADL)，治疗前后差值试验组为37.1±4.92，统计学分析P＞0.05，两组无显著性差异，说明两组疗效相当，治疗前后自身比较，两组统计学处理均为P＜0.01，说明两组ADL均有较好疗效；简易智能状况(MMSE)疗后试验组和对照组的分值均升高，前后自身比较和组间比较，经统计学处理均为P＜0.01有非常显著性差异，说明两种药对患者简易智能状况均有明显改善作用，且试验组优于对照组；光反应时间疗后试验组和对照组的时间均减少前后自身比较，经统计学处理均为P＜0.05，有显著性差异，说明两种药对患者光反应时间有改善作用，组间比较，经统计学处理，无显著性差异，说明两组疗效相当；记忆广度顺背试验组和对照组分值均升高，统计学处理P＜0.01和P＜0.05，倒背试验组分值升高P＜0.01，对照组未见明显提高，组间比较顺背、倒背，统计学处理均为P＜0.05或P＜0.01，说明试验组有提高记忆广度作用，疗效优于对照组；临床总体印象(CGI)试验组和对照组疗前疗后自身比较和组间比较，统计学处理均为P＜0.01，有非常显著性差异，说明试验药和对照药均有改善临床总体印象作用，且试验组优于对照组。
单项中医证候疗前后自身比较，试验组除对纳呆、便溏、便秘，对照组除对便溏和便秘外，对其余各项中医证候均有较好疗效，统计学处理P＜0.01或P＜0.05；组间比较，试验组对健忘、言语颠倒、神情呆滞、口干不欲饮、纳呆五种症状，优于对照组，统计学处理，P＜0.01或P＜0.05，有显著性差异。
临床试验结果表明，健神益智片具有补益气血、增精添髓、活血通滞、健脑益智的作用，其适应症为血管性痴呆(中医辨证属脾肾两虚、血脉瘀阻证)，证见健忘、语言颠倒、神情呆滞、倦怠乏力、肢体麻木不遂、四肢欠温、流涎、口干不欲饮、纳呆、腹胀、舌胖或舌质紫暗或有瘀斑、苔白滑或薄白、脉沉或细涩。临床试验期间。未发现该药有明显不良反应。
安全性检测表明，该药临床应用安全。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1糖衣片的制备处方红参 100g鹿茸 50g人参茎叶总皂苷 25g何首乌 250g 黄精 250g丹参 250g山楂 250g大黄(酒制) 25g制法以上八味，大黄、鹿茸、红参粉碎成细粉，备用。取人参茎叶总皂苷粉，按其含量折合到处方量，备用；取何首乌、山楂、黄精、丹参加水煎煮两次，第一次加6倍量水，煎煮2小时；第二次加4倍量水，煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.31(60℃)的清膏，70-80℃干燥，粉碎成细粉，与上述药粉混匀，以75％乙醇制粒，70～80℃干燥，加入适量硬脂酸镁，混匀，制成1000片，包糖衣，即得。
实施例2糖衣片的制备处方红参 200g鹿茸 100g人参茎叶总皂苷 50g何首乌 500g 黄精 500g丹参 500g山楂 500g大黄(酒制) 50g制法以上八味，大黄、鹿茸、红参粉碎成细粉，备用。取人参茎叶总皂苷粉，按其含量折合到处方量，备用；取何首乌、山楂、黄精、丹参加水煎煮两次，第一次加6倍量水，煎煮2小时；第二次加4倍量水，煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.31(60℃)的清膏，70-80℃干燥，粉碎成细粉，与上述药粉混匀，以75％乙醇制粒，70～80℃干燥，加入适量硬脂酸镁，混匀，制成1000片，包糖衣，即得。
实施例3糖衣片的制备处方红参 50g鹿茸 25g人参茎叶总皂苷 12.5g何首乌 125g 黄精 125g 丹参 125g山楂 125g 大黄(酒制) 12.5g制法以上八味，大黄、鹿茸、红参粉碎成细粉，备用。取人参茎叶总皂苷粉，按其含量折合到处方量，备用；取何首乌、山楂、黄精、丹参加水煎煮两次，第一次加6倍量水，煎煮2小时；第二次加4倍量水，煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.31(60℃)的清膏，70-80℃干燥，粉碎成细粉，与上述药粉混匀，以75％乙醇制粒，70～80℃干燥，加入适量硬脂酸镁，混匀，制成1000片，包糖衣，即得。
权利要求
1.一种抗老年痴呆的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，红参50-200g 鹿茸25-100g 人参茎叶总皂苷12.5-50g何首乌125-500g黄精125-500g丹参125-500g山楂125-500g 大黄(酒制)12.5-50g。
2.权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，红参75-150g 鹿茸37.5-75g 人参茎叶总皂苷18.5-37.5g何首乌187.5-375g黄精187.5-375g丹参187.5-375g山楂187.5-375g 大黄(酒制)18.5-37.5g。
3.权利要求1的中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由以下配比的中药原料制成，红参100g 鹿茸50g 人参茎叶总皂苷25g何首乌250g黄精250g丹参250g山楂250g 大黄(酒制)25g。
4.权利要求1-2的中药制剂，是适合药用的各种剂型。
5.权利要求4的中药制剂是片剂或胶囊剂。
6.权利要求1的中药制剂，其中还包括药物可接受的载体。
7.权利要求1的中药制剂在制备预防和/或治疗老年痴呆的药物中的应用。
8.权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤大黄、鹿茸、红参粉碎成细粉，备用，取人参茎叶总皂苷粉，按其含量折合到处方量，备用；取何首乌、山楂、黄精、丹参加水煎煮两次，第一次加6倍量水，煎煮2小时；第二次加4倍量水，煎煮2小时，合并两次煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30～1.31(60℃)的清膏，70-80℃干燥，粉碎成细粉，与上述药粉混匀，得到药物活性成分。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于权利要求8的方法得到的药物活性物质，按药用剂型添加辅料，以制剂学常规技术制成制剂。
10.一种检测方法，其特征在于是一种对权利要求5的药物制剂中片剂的检测方法，包括以下步骤，性状本品为糖衣片，除去糖衣后呈棕褐色；气香，味微苦；鉴别(1)取本品，除去糖衣，置显微镜下观察草酸钙簇晶直径60～140μm，棱角较钝。草酸钙簇晶直径20～68μm，棱角锐尖。骨碎片淡黄色，呈不规则碎块，骨陷窝和骨小管，呈圆形或卵圆形孔眼，眼孔周围可见放射状裂痕；(2)取本品2片，除去糖衣，研细，加甲醇4ml，置60℃水浴上温浸30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取人参皂苷Rb1、Re、Rg1对照品加甲醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿—甲醇—水(13∶7∶2，10℃以下放置12小时的下层液)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘数分钟至显色清晰，置日光下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(3)取本品2片，除去糖衣，研细，加80％甲醇4ml，置60℃水浴上浸渍1小时，滤过，滤液作为供试品溶液。另取何首乌对照药材0.35g，加水30ml，回流2小时，滤过，滤液放冷，加乙醇使沉淀，滤过，滤液浓缩至干，加80％甲醇2ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-醋酸乙酯-水(4∶1∶1)上层液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点；(4)取本品10片，除去糖衣，研细，加水30ml，加盐酸2ml，置水浴上回流1小时，放冷，离心，取上清液，加石油醚(60～90℃)提取两次，每次20ml，弃去石油醚液，加饱和氯化钠溶液20ml，用醋酸乙酯提取两次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取原儿茶醛对照品，加无水乙醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述二种溶液各2～5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸(80∶50∶8)上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％三氯化铁溶液-1％铁氰化钾溶液(1∶1)的混合溶液，在日光下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；(5)取本品20片，除去糖衣，研细，加甲醇30ml，水浴上回流提取1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml温热溶解，加盐酸3ml，加热回流30分钟，放冷，加乙醚提取两次，每次30ml，合并乙醚液，加氢氧化钠试液提取2次，每次10ml，合并碱液，加盐酸调节pH 1-2，加乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取大黄素对照品，加醋酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。再取大黄对照药材0.1g，加甲醇10ml，浸渍1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴上加热30分钟，立即冷却，用乙醚20ml提取，乙醚液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述溶液各2～5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品及对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；检查应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版一部附录ID)；含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.05％磷酸溶液(1∶4)为流动相；检测波长为203nm。理论板数按人参皂苷Re峰计算应不低于1500；对照品溶液的制备 精密称取人参皂苷Re对照品及人参皂苷Rg1对照品适量，分别加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；供试品溶液的制备取本品，除去糖衣，精密称定，研细，取约1g，精密称定，置索氏提取器中，加氯仿适量提取至无色，药渣取出，挥干氯仿，置锥形瓶中，加水饱和的正丁醇50ml，超声处理30分钟，分取正丁醇液，药渣再加水饱和的正丁醇提取两次，每次10ml，合并正丁醇提取液，用氨试液50ml洗涤一次，水25ml洗涤一次，合并洗涤液，加水饱和的正丁醇25ml提取一次，提取液加正丁醇饱和的水洗两次，每次25ml，弃去洗液，合并上述正丁醇提取液，水浴上蒸干，残渣加甲醇溶解并定容至10ml量瓶中，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，滤液作为供试品溶液；测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本品每片含人参皂苷Re(C48H82O18)与人参皂苷Rg1(C42H72O14)的总量，不得少于4.0mg。
全文摘要
本发明涉及一种治疗老年痴呆的中药制剂及其制备方法、质量控制方法，特别是涉及用红参、鹿茸、人参茎叶总皂苷、何首乌、黄精、丹参、山楂、大黄(酒制)等中药制成的药物制剂。
文档编号A61P25/28GK1586591SQ20041007013
公开日2005年3月2日 申请日期2004年8月3日 优先权日2004年8月3日
发明者石磊 申请人:宁波诚年药业有限公司
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