强力天麻杜仲软胶囊及其制备工艺的制作方法
专利名称：强力天麻杜仲软胶囊及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种强力天麻杜仲胶囊新剂型强力天麻杜仲软胶囊及其制备工艺。
背景技术：
强力天麻杜仲方中天麻息风通络止痛，杜仲补益肝肾，强壮筋骨，以该二药为主药；辅以羌活、独活祛风胜湿，通利关节，散一身上下之风湿；藁本祛风止痛善治颈头部疼痛，增强全身除风湿通经络之力；当归温润辛香，活血行气，祛风除瘀，与羌活、独活协力治风湿痹痛；草乌、附子辛热散寒，祛风胜湿止痛，前者以镇痛见长，后者散寒力强，善治一切沉寒痼冷之疾，两药增强全身散寒止痛之功；槲寄生、牛膝助杜仲补肝肾，强筋骨，助当归散瘀血及助天麻、羌活祛风通络；玄参、生地益肾补腰膝萎弱又清热滋阴，防辛热之品伤阴。强力天麻杜仲胶囊中的各味药合用，共奏散风活血，舒筋止痛之功效。用于中风引起的筋脉掣痛，肢体麻木，行走不便，腰腿酸痛，头痛头昏等。
以上述经典名方为基础，国内已开发上市的剂型有硬胶囊剂、片剂和丸剂三种。强力天麻杜仲胶囊收载于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂》第四册WS3-B-0854-91，处方天麻69.6g 杜仲(盐制)73.9g 制草乌8.7g 附子(制)8.7g
独活43.4g藁本51.3g 玄参51.3g 当归87g地黄139.1g 川牛膝51.3g槲寄生51.3g羌活87g制法以上十二味，天麻粉碎成细粉，独活、藁本、当归、羌活提取挥发油，药渣与杜仲等七味，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏，与上述粉末，混合，干燥，粉碎，过筛，制成颗粒，干燥，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
现代药理及临床研究证明，强力天麻杜仲胶囊具有调节心脑血管张力，使总外周阻力下降，心率减慢，射血时间延长，血流量增加，心肌耗氧量减少。增加脑血流量，产生中枢抑制效应，有镇痛作用。调节环核苷酸代谢，使脑电图α波指数降低并出现睡眠波，具有镇静安眠作用。对垂体--肾上腺皮质功能有兴奋作用。对多种炎症的渗出和肿胀均有抑制作用，并促进免疫功能和细胞膜的稳定，具抗炎作用。对颅脑损伤后综合征的治疗总有效率为92.3％，对治疗风痰瘀血型缺血性中风的治疗总有效率为87.5％，对风痰瘀阻性中风的治疗总有效率为85％。此外还有临床综述报道称，该药对脑动脉硬化，高血压，血管神经性头痛，神经衰弱的治疗有效率均在92％以上，对治疗各种关节疾病，腰，颈椎疾病，总有效率为82.8％，对治疗老年性骨质疏松，促进骨愈合总有效率为85.1％。随着中药现代研究的发展，我们也不难发现硬胶囊密封性差，独活、藁本、当归、羌活等药材中的挥发性成分易于散失，造成有效剂量不稳定，影响其临床疗效等问题。
发明内容
本发明的目的是在强力天麻杜仲胶囊处方及制备方法基础上，应用软胶囊技术，提供一种强力天麻杜仲新剂型软胶囊及其制备工艺。
软胶囊制剂多用于非水溶性、对光敏感、遇到湿热不稳定、容易氧化的挥发性药物，以增强药物的稳定性，另外还有掩盖药物不良味道、便于服用的作用，实验证明软胶囊的生物利用度高于硬胶囊和普通片剂。天麻杜仲胶囊中含有独活、藁本、当归、羌活四味药材的挥发油成分，如将其制成软胶囊则可有效地抑制挥发油等成分的散逸，克服有效剂量不稳定，提高其临床效果。由于软胶囊的这些特点，决定了壳内药物与外界隔绝，其外观形状、崩解时间和稳定性等，无一不受囊材和内容物组分的影响。
强力天麻杜仲胶囊处方中，含有12种药材，天麻粉碎成细粉，独活、藁本、当归、羌活提取挥发油，药渣与杜仲等七味药材水煎煮成浸膏，活性成分复杂，使用单一溶剂难以使内容物组分形成稳定体系，对软胶囊成型以及质量都有严重的不利影响，也无法确定适合内容物的囊材。因此实现本发明目的之关键是解决软胶囊内容物的稳定性均一性问题，对于活性成分复杂的中药材提取物，经常考虑使内容物形成稳定的混悬液，通过大量实验发现，使用水溶性基质或油溶性基质作为分散剂时，内容物处方有着显著的区别，但两种处方都能满足软胶囊质量要求，下面就内容物两种不同处方作详细描述。
本发明强力天麻杜仲软胶囊内容物的活性成分同《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂》第四册WS3-B-0854-91强力天麻杜仲胶囊，按处方中的十二味药材及方法处理，(1)天麻粉碎成细粉。(2)独活、藁本、当归、羌活提取挥发油。(3)药渣与杜仲等七味，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏，与上述粉末(1)混合，干燥，粉碎，过筛。(2)和(3)同为本发明所述活性成分。
本发明中强力天麻杜仲软胶囊由囊材和内容物组成，内容物基本由活性成分和水溶性分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.0005～0.1。
内容物中水溶性分散剂为选自聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-300(PEG-300)、聚乙二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)。由于内容物中的复方活性成分为固体粉末，不溶于油或其他溶剂，应将其配成混悬液装入胶囊。在软胶囊的混悬液中若将药物混悬在油性基质中，其在胃中虽然亦能分散，但因每个颗粒被油性基质包围而影响药物的溶出；若将药物混悬在与水混溶的基质中，则在胃中迅速分散，形成很大的吸收面。活性成分微溶于聚乙二醇400或聚乙二醇-600，作为内容物的分散剂，其特点是它具有良好的生物利用度，由其制成的软胶囊可获得良好的血药浓度，可使药物更好地吸收利用。还因为聚乙二醇或聚乙二醇-600在通常的环境下不宜氧化、酸败，易于肠胃液混合，使溶解其中的药物更有效地被释放和吸收，特别是低分子量的如聚乙二醇400或聚乙二醇-600在胃肠道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇400或聚乙二醇-600虽可与水混合但对囊壳来说并无溶解作用。
内容物中助悬剂为乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000(PEG-4000)或聚乙二醇-6000(PEG-6000)。由于内容物中的复方活性成分微溶于分散剂，为保证强力天麻杜仲软胶囊的生物利用度，通过大量实验选择了一种毒性较小，既能够溶解于分散剂中，又能很好地将强力天麻杜仲药粉混悬于分散剂中，并且能够长时间稳定的物质，聚乙二醇-4000或聚乙二醇6000成为理想的助悬剂。
软胶囊内容物中除必要的药物活性成分和分散剂、助悬剂外，还可以加入稳定剂为丙二醇或丙三醇，复方活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.005～1，为了防止聚乙二醇400吸收囊壳中的水分而使囊壳硬化，在内容物中加入丙二醇或丙三醇，即可调节内容物与囊壳之间的水分双向平衡，并具有一定的防腐作用。
由于活性成分由粉末和挥发油组成，其中约含有1～2‰挥发油，在应用水溶性分散剂制备软胶囊的内容物时，利用了PEG-400具有一定亲油性的特点，可将挥发油先与部分分散剂混合后，与剩余分散剂、助旋剂及其药粉混合，过胶体磨，得软胶囊内容物，常规方法压制成软胶囊。
在软胶囊内容物中，除使用水溶性分散剂外，还经常使用油溶性分散剂，因此本发明内容物由活性成分和油溶性分散剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。
油溶性分散剂选自各类植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油或椰子油中的一种或两种以上的混合物。
在使用植物油时，通常助悬剂选自能增加分散剂粘度的固体物质，分别是羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶或干酪素中的一种或几种。它们能有效解决内容物的分层现象，改善内容物流动性，易于压制软胶囊。
润湿剂可以是表面活性剂类物质，选自吐温类(吐温20、40、60、65、80、85)、司盘类(司盘20、80、85)或泊洛沙姆188，它们能增加有效成分的吸收与提高生物利用度，也可以增加内容物的流动性，较单一使用助悬剂的混旋效果更好。
如前述由于活性成分由粉末和挥发油组成，其中约含有1～2‰挥发油，故应用油溶性分散介质制备软胶囊内容物时可以先将挥发油溶于植物油后，与剩余分散剂、助旋剂、润湿剂及其药粉混合，过胶体磨，得软胶囊内容物，常规方法压制成软胶囊。
无论分散剂是水溶性的还是油溶性的，也不论本发明所涉及的内容物组分如何，但它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2，增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。为防止囊壳霉变的作用，以利于长期存放，还可加入防腐剂，明胶和防腐剂的重量比为1∶0.003，防腐剂可以是苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲脂、尼泊金乙酯、尼泊金丙脂。
本发明中强力天麻杜仲软胶囊可以采用常规的软胶囊制备工艺制得，如手工模压法、旋转模压法或滴制法。通常选用旋转压制法，使用自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃，轧制软胶囊。
本发明强力天麻杜仲软胶囊与其他剂型相比较有显著的优点，克服了现有剂型存在的缺陷，如密封性差，独活等挥发性成分易于散失，有效剂量不稳定，临床效果差等，保证了有效成分的充分利用，崩解时限短，体内吸收快，生物利用度高，并且符合中国药典有关软胶囊项下的检测要求。更值得说明的是水溶性分散剂中使用PEG-400或PEG-600时，因它们具有吸水性，使囊壳本身含有的水往往能迅速向内容物转移，从而使囊壳的弹性降低，影响软胶囊的崩解、稳定性等，因此内容物质量要求高，但是如果选用油溶性分散剂如植物油等不但可以与独活等挥发油性成分任意比相互溶解，提高了样品的均一性，而且还克服了囊壳对内容物的作用(即减弱了囊壳与内容物间水分的迁移)，原材料成本也可大幅度降低。
以下为本发明天麻杜仲软胶囊部分稳定性研究数据。
表1 天麻杜仲软胶囊稳定性试验
具体实施方式
在使用水溶性分散剂时，本发明强力天麻杜仲软胶囊优选的内容物组分是活性成分、聚乙二醇400、聚乙二醇-6000、丙二醇，重量比优选1∶1∶0.02～0.05∶0.05～0.1。
在使用油溶性分散剂时，本发明强力天麻杜仲软胶囊优选的内容物组分是活性成分、植物油、油蜡混合物、司盘80，重量比优选1∶0.9∶0.25∶0.008～0.012油蜡混合物由氢化植物油、蜂蜡、椰子油组成，三者比例是1∶1∶3。
本发明中囊材基本由明胶、增塑剂和水组成，增塑剂优选甘油，明胶、甘油、水优选重量比为1∶0.33～0.35∶0.9，防腐剂优选尼泊金甲酯。
下面的实施例将更详细地描述本发明。
实施例一、强力天麻杜仲软胶囊的制备1、制备活性成分取天麻69.6g 杜仲(盐制)73.9g 制草乌8.7g 附子(制)8.7g 独活43.4g 藁本51.3g 玄参51.3g当归87g 地黄139.1g 川牛膝51.3g 槲寄生51.3g 羌活87g，以上十二味，天麻粉碎成细粉，独活、藁本、当归、羌活提取挥发油0.2克，药渣与杜仲等七味，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏，与上述粉末，混合，干燥，粉碎，过筛。共得活性成分(药粉和挥发油)约200克。
2、制备内容物将挥发油0.2克与50gPEG-400混合，搅匀；另取PEG-400 150克、PEG-4000 4克及丙二醇20克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再同上述药粉和挥发油与PEG-400的混合物混合，搅匀。
3、制备囊材取明胶5000克、水4500克，加热至70℃，取甘油1750克、尼泊金甲酯15克，搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊将制好的囊材液和内容物装入自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃压制出每丸含活性成分200mg的软胶囊。
实施例二、强力天麻杜仲软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一2、制备内容物将挥发油0.2克与50gPEG-400混合，搅匀；另取PEG-400 50克、PEG-6000 0.1克及丙二醇1克，方法同实施例一。
3、制备囊材取明胶5000克、水2500克，加热至70℃，取甘油500克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例三强力天麻杜仲软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物将挥发油0.2克与50gPEG-400混合，搅匀；PEG-400 350克、PEG-4000 20克及丙二醇200克，方法同实施例一。
3、制备囊材取明胶5000克、水10000克，加热至70℃，取甘油5000克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例四、强力天麻杜仲软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物将挥发油0.2克与50gPEG-400混合，搅匀；另取PEG-400 150克、PEG-4000 4克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例五、强力天麻杜仲软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一2、制备内容物取蜂蜡200克、椰子油600克、氢化植物油200克，加热至80℃使熔化，搅匀放冷作为助悬剂。
将挥发油0.2克与100g豆油混合，搅匀；另取豆油80克，助悬剂50克，司盘80 2克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再同上述药粉和挥发油与豆油的混合液混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例六、强力天麻杜仲软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物将挥发油0.2克与50g豆油混合，搅匀；另取玉米油50克，助悬剂2克，司盘80 0.2克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再同上述药粉和挥发油与豆油的混合液混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例七、强力天麻杜仲软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物将挥发油0.2g与100g豆油混合，搅匀；花生油300克，助悬剂200克，司盘80 20克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再同上述药粉和挥发油与豆油的混合液混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
权利要求
1.一种强力天麻杜仲软胶囊，它由囊材和内容物组成，其特征在于内容物基本由活性成分和水溶性分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.0005～0.1。
2.按照权利要求1所述，其特征在于内容物中含有稳定剂，活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.005～1。
3.按照权利要求1或2所述，其特征在于水溶性分散剂为选自聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400或聚乙二醇-600。
4.按照权利要求1或2所述，其特征在于助悬剂选自聚乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000。
5.按照权利要求2所述，其特征在于稳定剂选自丙二醇或丙三醇。
6.一种强力天麻杜仲软胶囊的制备方法，其特征在于应用水溶性分散剂制备软胶囊的内容物时，可将挥发油与部分分散剂混合后，与剩余分散剂、助旋剂及其药粉混合，过胶体磨，得软胶囊内容物，常规方法压制成软胶囊。
7.一种强力天麻杜仲软胶囊，它由囊材和内容物组成，其特征在于内容物由活性成分和油溶性分散剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。
8.按照权利要求7所述，其特征在于油溶性分散剂选自各类植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油、椰子油中的一种或两种以上的混合物。
9.按照权利要求7所述，其特征在于助悬剂选自羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶、干酪素中的一种或几种。
10.按照权利要求7所述，其特征在于润湿剂选自吐温类20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85，司盘20、司盘80、司盘85，泊洛沙姆188。
11.一种强力天麻杜仲软胶囊的制备方法，其特征在于应用油溶性分散介质制备软胶囊内容物时，可将挥发油溶于植物油后，与剩余分散剂、助旋剂、润湿剂及其药粉混合，过胶体磨，得软胶囊内容物，常规方法压制成软胶囊。
12.按照权利要求1、2或7所述，其特征在于它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2。11、按照权利要求10所述，其特征在于增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。
全文摘要
本发明涉及一种强力天麻杜仲胶囊新剂型软胶囊及其制备工艺，它由内容物和囊材组成，内容物基本由复方活性成分和分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.0005～0.1。内容物还可以由复方活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2。强力天麻杜仲软胶囊克服了现有其它剂型存在的缺陷，保证了有效成分的充分利用，崩解时限短，体内吸收快。
文档编号A61K9/48GK1730017SQ200410070200
公开日2006年2月8日 申请日期2004年8月6日 优先权日2004年8月6日
发明者赵凯, 苑洪忠, 侯建平, 肖宝华, 宋学哲 申请人:北京市圣普华医药科技开发有限公司
技术领域：
本发明涉及一种强力天麻杜仲胶囊新剂型强力天麻杜仲软胶囊及其制备工艺。
背景技术：
强力天麻杜仲方中天麻息风通络止痛，杜仲补益肝肾，强壮筋骨，以该二药为主药；辅以羌活、独活祛风胜湿，通利关节，散一身上下之风湿；藁本祛风止痛善治颈头部疼痛，增强全身除风湿通经络之力；当归温润辛香，活血行气，祛风除瘀，与羌活、独活协力治风湿痹痛；草乌、附子辛热散寒，祛风胜湿止痛，前者以镇痛见长，后者散寒力强，善治一切沉寒痼冷之疾，两药增强全身散寒止痛之功；槲寄生、牛膝助杜仲补肝肾，强筋骨，助当归散瘀血及助天麻、羌活祛风通络；玄参、生地益肾补腰膝萎弱又清热滋阴，防辛热之品伤阴。强力天麻杜仲胶囊中的各味药合用，共奏散风活血，舒筋止痛之功效。用于中风引起的筋脉掣痛，肢体麻木，行走不便，腰腿酸痛，头痛头昏等。
以上述经典名方为基础，国内已开发上市的剂型有硬胶囊剂、片剂和丸剂三种。强力天麻杜仲胶囊收载于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂》第四册WS3-B-0854-91，处方天麻69.6g 杜仲(盐制)73.9g 制草乌8.7g 附子(制)8.7g
独活43.4g藁本51.3g 玄参51.3g 当归87g地黄139.1g 川牛膝51.3g槲寄生51.3g羌活87g制法以上十二味，天麻粉碎成细粉，独活、藁本、当归、羌活提取挥发油，药渣与杜仲等七味，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏，与上述粉末，混合，干燥，粉碎，过筛，制成颗粒，干燥，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
现代药理及临床研究证明，强力天麻杜仲胶囊具有调节心脑血管张力，使总外周阻力下降，心率减慢，射血时间延长，血流量增加，心肌耗氧量减少。增加脑血流量，产生中枢抑制效应，有镇痛作用。调节环核苷酸代谢，使脑电图α波指数降低并出现睡眠波，具有镇静安眠作用。对垂体--肾上腺皮质功能有兴奋作用。对多种炎症的渗出和肿胀均有抑制作用，并促进免疫功能和细胞膜的稳定，具抗炎作用。对颅脑损伤后综合征的治疗总有效率为92.3％，对治疗风痰瘀血型缺血性中风的治疗总有效率为87.5％，对风痰瘀阻性中风的治疗总有效率为85％。此外还有临床综述报道称，该药对脑动脉硬化，高血压，血管神经性头痛，神经衰弱的治疗有效率均在92％以上，对治疗各种关节疾病，腰，颈椎疾病，总有效率为82.8％，对治疗老年性骨质疏松，促进骨愈合总有效率为85.1％。随着中药现代研究的发展，我们也不难发现硬胶囊密封性差，独活、藁本、当归、羌活等药材中的挥发性成分易于散失，造成有效剂量不稳定，影响其临床疗效等问题。
发明内容
本发明的目的是在强力天麻杜仲胶囊处方及制备方法基础上，应用软胶囊技术，提供一种强力天麻杜仲新剂型软胶囊及其制备工艺。
软胶囊制剂多用于非水溶性、对光敏感、遇到湿热不稳定、容易氧化的挥发性药物，以增强药物的稳定性，另外还有掩盖药物不良味道、便于服用的作用，实验证明软胶囊的生物利用度高于硬胶囊和普通片剂。天麻杜仲胶囊中含有独活、藁本、当归、羌活四味药材的挥发油成分，如将其制成软胶囊则可有效地抑制挥发油等成分的散逸，克服有效剂量不稳定，提高其临床效果。由于软胶囊的这些特点，决定了壳内药物与外界隔绝，其外观形状、崩解时间和稳定性等，无一不受囊材和内容物组分的影响。
强力天麻杜仲胶囊处方中，含有12种药材，天麻粉碎成细粉，独活、藁本、当归、羌活提取挥发油，药渣与杜仲等七味药材水煎煮成浸膏，活性成分复杂，使用单一溶剂难以使内容物组分形成稳定体系，对软胶囊成型以及质量都有严重的不利影响，也无法确定适合内容物的囊材。因此实现本发明目的之关键是解决软胶囊内容物的稳定性均一性问题，对于活性成分复杂的中药材提取物，经常考虑使内容物形成稳定的混悬液，通过大量实验发现，使用水溶性基质或油溶性基质作为分散剂时，内容物处方有着显著的区别，但两种处方都能满足软胶囊质量要求，下面就内容物两种不同处方作详细描述。
本发明强力天麻杜仲软胶囊内容物的活性成分同《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂》第四册WS3-B-0854-91强力天麻杜仲胶囊，按处方中的十二味药材及方法处理，(1)天麻粉碎成细粉。(2)独活、藁本、当归、羌活提取挥发油。(3)药渣与杜仲等七味，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏，与上述粉末(1)混合，干燥，粉碎，过筛。(2)和(3)同为本发明所述活性成分。
本发明中强力天麻杜仲软胶囊由囊材和内容物组成，内容物基本由活性成分和水溶性分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.0005～0.1。
内容物中水溶性分散剂为选自聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-300(PEG-300)、聚乙二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)。由于内容物中的复方活性成分为固体粉末，不溶于油或其他溶剂，应将其配成混悬液装入胶囊。在软胶囊的混悬液中若将药物混悬在油性基质中，其在胃中虽然亦能分散，但因每个颗粒被油性基质包围而影响药物的溶出；若将药物混悬在与水混溶的基质中，则在胃中迅速分散，形成很大的吸收面。活性成分微溶于聚乙二醇400或聚乙二醇-600，作为内容物的分散剂，其特点是它具有良好的生物利用度，由其制成的软胶囊可获得良好的血药浓度，可使药物更好地吸收利用。还因为聚乙二醇或聚乙二醇-600在通常的环境下不宜氧化、酸败，易于肠胃液混合，使溶解其中的药物更有效地被释放和吸收，特别是低分子量的如聚乙二醇400或聚乙二醇-600在胃肠道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇400或聚乙二醇-600虽可与水混合但对囊壳来说并无溶解作用。
内容物中助悬剂为乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000(PEG-4000)或聚乙二醇-6000(PEG-6000)。由于内容物中的复方活性成分微溶于分散剂，为保证强力天麻杜仲软胶囊的生物利用度，通过大量实验选择了一种毒性较小，既能够溶解于分散剂中，又能很好地将强力天麻杜仲药粉混悬于分散剂中，并且能够长时间稳定的物质，聚乙二醇-4000或聚乙二醇6000成为理想的助悬剂。
软胶囊内容物中除必要的药物活性成分和分散剂、助悬剂外，还可以加入稳定剂为丙二醇或丙三醇，复方活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.005～1，为了防止聚乙二醇400吸收囊壳中的水分而使囊壳硬化，在内容物中加入丙二醇或丙三醇，即可调节内容物与囊壳之间的水分双向平衡，并具有一定的防腐作用。
由于活性成分由粉末和挥发油组成，其中约含有1～2‰挥发油，在应用水溶性分散剂制备软胶囊的内容物时，利用了PEG-400具有一定亲油性的特点，可将挥发油先与部分分散剂混合后，与剩余分散剂、助旋剂及其药粉混合，过胶体磨，得软胶囊内容物，常规方法压制成软胶囊。
在软胶囊内容物中，除使用水溶性分散剂外，还经常使用油溶性分散剂，因此本发明内容物由活性成分和油溶性分散剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。
油溶性分散剂选自各类植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油或椰子油中的一种或两种以上的混合物。
在使用植物油时，通常助悬剂选自能增加分散剂粘度的固体物质，分别是羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶或干酪素中的一种或几种。它们能有效解决内容物的分层现象，改善内容物流动性，易于压制软胶囊。
润湿剂可以是表面活性剂类物质，选自吐温类(吐温20、40、60、65、80、85)、司盘类(司盘20、80、85)或泊洛沙姆188，它们能增加有效成分的吸收与提高生物利用度，也可以增加内容物的流动性，较单一使用助悬剂的混旋效果更好。
如前述由于活性成分由粉末和挥发油组成，其中约含有1～2‰挥发油，故应用油溶性分散介质制备软胶囊内容物时可以先将挥发油溶于植物油后，与剩余分散剂、助旋剂、润湿剂及其药粉混合，过胶体磨，得软胶囊内容物，常规方法压制成软胶囊。
无论分散剂是水溶性的还是油溶性的，也不论本发明所涉及的内容物组分如何，但它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2，增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。为防止囊壳霉变的作用，以利于长期存放，还可加入防腐剂，明胶和防腐剂的重量比为1∶0.003，防腐剂可以是苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲脂、尼泊金乙酯、尼泊金丙脂。
本发明中强力天麻杜仲软胶囊可以采用常规的软胶囊制备工艺制得，如手工模压法、旋转模压法或滴制法。通常选用旋转压制法，使用自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃，轧制软胶囊。
本发明强力天麻杜仲软胶囊与其他剂型相比较有显著的优点，克服了现有剂型存在的缺陷，如密封性差，独活等挥发性成分易于散失，有效剂量不稳定，临床效果差等，保证了有效成分的充分利用，崩解时限短，体内吸收快，生物利用度高，并且符合中国药典有关软胶囊项下的检测要求。更值得说明的是水溶性分散剂中使用PEG-400或PEG-600时，因它们具有吸水性，使囊壳本身含有的水往往能迅速向内容物转移，从而使囊壳的弹性降低，影响软胶囊的崩解、稳定性等，因此内容物质量要求高，但是如果选用油溶性分散剂如植物油等不但可以与独活等挥发油性成分任意比相互溶解，提高了样品的均一性，而且还克服了囊壳对内容物的作用(即减弱了囊壳与内容物间水分的迁移)，原材料成本也可大幅度降低。
以下为本发明天麻杜仲软胶囊部分稳定性研究数据。
表1 天麻杜仲软胶囊稳定性试验
具体实施方式
在使用水溶性分散剂时，本发明强力天麻杜仲软胶囊优选的内容物组分是活性成分、聚乙二醇400、聚乙二醇-6000、丙二醇，重量比优选1∶1∶0.02～0.05∶0.05～0.1。
在使用油溶性分散剂时，本发明强力天麻杜仲软胶囊优选的内容物组分是活性成分、植物油、油蜡混合物、司盘80，重量比优选1∶0.9∶0.25∶0.008～0.012油蜡混合物由氢化植物油、蜂蜡、椰子油组成，三者比例是1∶1∶3。
本发明中囊材基本由明胶、增塑剂和水组成，增塑剂优选甘油，明胶、甘油、水优选重量比为1∶0.33～0.35∶0.9，防腐剂优选尼泊金甲酯。
下面的实施例将更详细地描述本发明。
实施例一、强力天麻杜仲软胶囊的制备1、制备活性成分取天麻69.6g 杜仲(盐制)73.9g 制草乌8.7g 附子(制)8.7g 独活43.4g 藁本51.3g 玄参51.3g当归87g 地黄139.1g 川牛膝51.3g 槲寄生51.3g 羌活87g，以上十二味，天麻粉碎成细粉，独活、藁本、当归、羌活提取挥发油0.2克，药渣与杜仲等七味，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏，与上述粉末，混合，干燥，粉碎，过筛。共得活性成分(药粉和挥发油)约200克。
2、制备内容物将挥发油0.2克与50gPEG-400混合，搅匀；另取PEG-400 150克、PEG-4000 4克及丙二醇20克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再同上述药粉和挥发油与PEG-400的混合物混合，搅匀。
3、制备囊材取明胶5000克、水4500克，加热至70℃，取甘油1750克、尼泊金甲酯15克，搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊将制好的囊材液和内容物装入自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃压制出每丸含活性成分200mg的软胶囊。
实施例二、强力天麻杜仲软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一2、制备内容物将挥发油0.2克与50gPEG-400混合，搅匀；另取PEG-400 50克、PEG-6000 0.1克及丙二醇1克，方法同实施例一。
3、制备囊材取明胶5000克、水2500克，加热至70℃，取甘油500克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例三强力天麻杜仲软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物将挥发油0.2克与50gPEG-400混合，搅匀；PEG-400 350克、PEG-4000 20克及丙二醇200克，方法同实施例一。
3、制备囊材取明胶5000克、水10000克，加热至70℃，取甘油5000克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例四、强力天麻杜仲软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物将挥发油0.2克与50gPEG-400混合，搅匀；另取PEG-400 150克、PEG-4000 4克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例五、强力天麻杜仲软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一2、制备内容物取蜂蜡200克、椰子油600克、氢化植物油200克，加热至80℃使熔化，搅匀放冷作为助悬剂。
将挥发油0.2克与100g豆油混合，搅匀；另取豆油80克，助悬剂50克，司盘80 2克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再同上述药粉和挥发油与豆油的混合液混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例六、强力天麻杜仲软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物将挥发油0.2克与50g豆油混合，搅匀；另取玉米油50克，助悬剂2克，司盘80 0.2克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再同上述药粉和挥发油与豆油的混合液混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例七、强力天麻杜仲软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物将挥发油0.2g与100g豆油混合，搅匀；花生油300克，助悬剂200克，司盘80 20克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再同上述药粉和挥发油与豆油的混合液混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
权利要求
1.一种强力天麻杜仲软胶囊，它由囊材和内容物组成，其特征在于内容物基本由活性成分和水溶性分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.0005～0.1。
2.按照权利要求1所述，其特征在于内容物中含有稳定剂，活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.005～1。
3.按照权利要求1或2所述，其特征在于水溶性分散剂为选自聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400或聚乙二醇-600。
4.按照权利要求1或2所述，其特征在于助悬剂选自聚乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000。
5.按照权利要求2所述，其特征在于稳定剂选自丙二醇或丙三醇。
6.一种强力天麻杜仲软胶囊的制备方法，其特征在于应用水溶性分散剂制备软胶囊的内容物时，可将挥发油与部分分散剂混合后，与剩余分散剂、助旋剂及其药粉混合，过胶体磨，得软胶囊内容物，常规方法压制成软胶囊。
7.一种强力天麻杜仲软胶囊，它由囊材和内容物组成，其特征在于内容物由活性成分和油溶性分散剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。
8.按照权利要求7所述，其特征在于油溶性分散剂选自各类植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油、椰子油中的一种或两种以上的混合物。
9.按照权利要求7所述，其特征在于助悬剂选自羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶、干酪素中的一种或几种。
10.按照权利要求7所述，其特征在于润湿剂选自吐温类20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85，司盘20、司盘80、司盘85，泊洛沙姆188。
11.一种强力天麻杜仲软胶囊的制备方法，其特征在于应用油溶性分散介质制备软胶囊内容物时，可将挥发油溶于植物油后，与剩余分散剂、助旋剂、润湿剂及其药粉混合，过胶体磨，得软胶囊内容物，常规方法压制成软胶囊。
12.按照权利要求1、2或7所述，其特征在于它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2。11、按照权利要求10所述，其特征在于增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。
全文摘要
本发明涉及一种强力天麻杜仲胶囊新剂型软胶囊及其制备工艺，它由内容物和囊材组成，内容物基本由复方活性成分和分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.0005～0.1。内容物还可以由复方活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.5～2∶0.01～1∶0.001～0.1。囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2。强力天麻杜仲软胶囊克服了现有其它剂型存在的缺陷，保证了有效成分的充分利用，崩解时限短，体内吸收快。
文档编号A61K9/48GK1730017SQ200410070200
公开日2006年2月8日 申请日期2004年8月6日 优先权日2004年8月6日
发明者赵凯, 苑洪忠, 侯建平, 肖宝华, 宋学哲 申请人:北京市圣普华医药科技开发有限公司
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