一种野菊花口腔崩解片及其制备方法
专利名称：一种野菊花口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种野菊花口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
野菊花为菊科植物野菊的干燥头状花序，是中医常用的清热解毒药。含有黄酮类和挥发油有效成分，有降压、抗菌、抗病毒等药理作用，对金黄色葡萄球菌、白喉杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌及多种病毒均有抑制杀灭作用。有效成分总黄酮，具有清热解毒、降血压、抗病毒、抑制血小板凝聚等功能[《全国中草药汇编》编写组。全国中草药汇编(上册)。北京人民卫生出版社，1975，789]；挥发油具有清热解毒、降压作用[林启寿。中草药成分化学。北京科学出版社，1977；江苏新医学院。中药大辞典，下册。上海上海科技出版社，1997，4402]。目前，以野菊花为原料的制剂有野菊花栓(WS3-B-1633-93)，采用水提后再醇提的工艺制成的浸膏与栓剂基质混合制成；野菊花颗粒(WS-11433(ZD-1433)-2002)采用水提醇沉的工艺制成的浸膏与蔗糖混合制成；野菊花注射液(WS-11041(ZD-1041)-2002)，采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，药渣用水提醇沉法得到其余有效成分。栓剂和颗粒剂的制备中，挥发性有效成分损失很大，因此工艺不科学、不合理；注射剂虽然提取了挥发性有效成分，但在水提醇沉的过程中，沉淀吸附、包裹了很多的有效成分，致使有效成分绿原酸的含量很低[国家药品监督管理局。国家中成药标准汇编(内科肺系)，2002，428]，影响了药物的临床治疗效果。
在专利检索中未发现有关野菊花口腔崩解片的任何报道。
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。对于口腔疾病患者来说，本发明野菊花口腔崩解片尤其适合。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相溶性，无毒性，化学性质相当稳定。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足，提供一种服用方便、对适应症起效快、达峰早、生物利用度高、疗效明显、制剂稳定的野菊花口腔崩解片制剂。
本发明的另一个目的是提供野菊花口腔崩解片的制备方法。
在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇具有很小的吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇具有很小的吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明通过以下技术方案实现一、工艺制法(1)原料药材为野菊花500份；(2)将野菊花药材粉碎，用8-15倍量的水浸泡3小时后，水蒸气蒸馏法提取挥发油3-6小时。将挥发油缓慢加入到按挥发油∶β-CD或HP-β-CD为1∶4-10(v/w)制成的饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，得到包合物；(3)将上述水煎液过滤，药渣加入4-8倍量的水再煎煮1次。合并水煎液，过滤，滤液用盐酸调节pH值为2-5，上大孔吸附树脂，先用3-6倍量的水洗，再用40％-80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；(4)本发明的制剂处方配比为包合物5-30重量份，提取物20-50重量份，崩解剂30-90重量份，填充剂100-245重量份，矫味剂0-20重量份，润滑剂1-10重量份；(5)将上述包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。
将提取的挥发油用环糊精包合，减少了挥发性，增加了稳定性；水提物过大孔吸附树脂进行纯化，去除了大量的杂质，减少了服用量，富集了有效成分；配以本发明的复合崩解剂进一步增加药物的稳定性，提高药物的疗效。
二、复合崩解剂的研究1.崩解剂性能考察实验实验原料赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度，结果见表1。
(4)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数，见表1。
表1崩解剂性能考察比较溶解度W/V粘度mpa.s吸湿度体积增加崩解剂(37℃) (37℃) (％) (％)赤藓糖醇45 3.5 0.03 0.02甲壳素 --11.29 16.57低取代羟丙甲基纤维素--14.09 20.36羧甲基淀粉钠--21.07 22.89交联羧甲基淀粉钠--22.18 28.14不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮--22.64 27.62结论通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其它崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片稳定性很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
2.复合崩解剂的选择实验原料选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验按照《中国药典》中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2 实验组崩解剂的选择硬度 损坏率 崩解时间 口腔崩解时间实验组 沙砾感 口味(kg) (％)(s) (s)1 4.1 22.142.1 51.2 有 不好
23.921.6 43.652.9有 一般32.19.3. 26.332.9很少好42.28.6 25.228.3很少好52.28.1 26.126.7很少好62.18.6 26.927.4很少好72.09.3 26.827.3很少好81.99.6 35.938.6很少好91.810.2 35.639.1很少好10 4.633.9 54.162.9有很多 很差11 4.836.5 55.662.8有很多 很差将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联不溶性聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结果与表2的结果相近。
实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
3.制剂崩解时限测定为了充分说明本发明野菊花口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验按表3的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表3 制剂崩解时限测定崩解剂实验号 用量 崩解时限(g∶g)(s)组成1 甲壳素 - 37.52 赤藓糖醇∶甲壳素3∶7 23.73 低取代羟丙甲基纤维素- 33.84 赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素 4∶6 21.35 羧甲基淀粉钠- 42.66 赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠 5∶5 19.97 交联羧甲基淀粉钠- 46.18 赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠 6∶4 18.69 不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮- 39.1
10 赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮7∶317.5结果使用复合崩解剂的口腔崩解片在17.5-23.7秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在33.8-46.1秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
三、含量测定分析高效液相色谱法测定野菊花制剂中绿原酸的含量1.仪器与试药 高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；KQ3200型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱纯乙腈(德国默克公司)；水为三蒸水(自制)；其它试剂均为分析纯。野菊花颗粒(广州白云山制药股份有限公司广州白云山中药厂)，野菊花栓(广西康华药业)，野菊花注射液(雅安三九药业有限公司)本发明野菊花口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；绿原酸对照品(中国药品生物制品检定所)。
2.色谱条件与系统适用性试验 色谱柱迪马公司C18柱(5μm，250mm×4.6mm，I.D)；流动相∶乙腈-0.4％磷酸溶液(25∶75)；流速1.0ml/min；检测波长327nm；理论板数按绿原酸峰记算应不低于3000。
3.对照品混合溶液配制 精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加入50％甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得(10℃以下保存)。
4.标准曲线制备 精密吸取上述对照品溶液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10μl，在上述测定条件下进样测定。结果表明，绿原酸在0.030μg～0.300μg范围内进样量与峰面积呈良好线性关系，线性方程分别为Y＝87483X+4138，r＝0.9998；5.供试品溶液的制备 取供试品10片或溶液1ml，精密称定，研细，取1.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇20ml，称定重量，超声处理40min放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，离心(12000rpm)10min，取上清液过滤，取续滤液，即得。
6.测定法 精密吸取供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，用标准曲线计算含量。结果见表4。
表4 制剂中绿原酸含量比较组别 绿原酸*(mg)野菊花栓 2.84野菊花颗粒2.58野菊花注射液 0.37本发明野菊花口腔崩解片3.26*表示一次服用量注本发明野菊花口腔崩解片每次服用量为5片，一日3次。
四、药理实施例1.对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用小鼠40只分4组，对照组、野菊花颗粒组、野菊花注射液组、野菊花口腔崩解片组，分别给药连续7天，第7天药后1h，于小鼠右耳两面涂二甲苯25μl，左耳不涂为正常耳，2h后，脱颈椎处死，用直径8mm打孔器打下左耳和右耳同一部位的圆片，于扭力天平上称重，计算耳肿胀率及抑制率。结果见表5。
表5 野菊花制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用(X±SD)组别鼠数(只) 耳肿胀率(％) 抑制率(％)对照组 10125.86±47.28 -野菊花颗粒组1079.46±42.34*36.87野菊花注射剂组 1063.37±34.08*# 49.65本发明野菊花口腔崩解片组1067.88±39.72*# 46.07注与对照组比较*P＜0.01；与野菊花颗粒组比较#P＜0.05。
本发明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液、野菊花颗粒对二甲苯致小鼠耳肿胀均有抑制作用(P＜0.01)；本发明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液和野菊花颗粒相比，抑制率也有差异(P＜0.05)。说明本发明野菊花口腔崩解片和野菊花注射液的药理作用强于野菊花颗粒，野菊花口腔崩解片和野菊花注射液药理作用强度相似。
2.扭体法镇痛试验小鼠40只分4组，对照组、野菊花颗粒组、野菊花注射液组、野菊花口腔崩解片组，各组分别给药连续7天；末次给药后1h，腹腔注射0.8％醋酸0.2ml/只，记录5～20min内扭体次数。结果见表6。
表6 野菊花制剂对小鼠扭体反应的影响(X±SD)组别鼠数(只) 扭体次数(n) 抑制率(％)对照组 1034.87±13.57野菊花颗粒组1018.24±16.62*47.69野菊花注射液组 1011.46±9.73*# 67.14本发明野菊花口腔崩解片组1013.85±11.39*# 60.28注与对照组比较*P＜0.01；与野菊花颗粒组比较#P＜0.05本发明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液和野菊花颗粒均能显著降低小鼠扭体次数(P＜0.01)；本发明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液和野菊花颗粒相比，扭体次数也有差异(P＜0.05)。说明本发明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液的药理作用强于野菊花颗粒，本发明野菊花口腔崩解片和野菊花注射液药理作用强度相似。
以上药理实验证明，本发明野菊花口腔崩解片和野菊花注射液具有相似的治疗效果。
五、制备实施例实施例1(1)原料药材为野菊花500g；(2)将野菊花药材粉碎，用15倍量的水浸泡3小时后，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时。将挥发油缓慢加入到按挥发油∶β-CD为1∶10(v/w)制成的饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，得到包合物30g；(3)将上述水煎液过滤，药渣加入8倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，过滤，滤液用盐酸调节pH值为5，上大孔吸附树脂，先用3倍量的水洗，再用80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物50g；(4)制剂处方为包合物30g提取物50g纳米微晶纤维素100g赤藓糖醇 39g甲壳素51g甘露醇20g硬脂酸镁 10g(5)将上述包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片750片。
实施例2(1)原料药材为野菊花500g；(2)将野菊花药材粉碎，用8倍量的水浸泡3小时后，水蒸气蒸馏法提取挥发油3小时。将挥发油缓慢加入到按挥发油∶HP-β-CD为1∶4(v/w)制成的饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，得到包合物5g；(3)将上述水煎液过滤，药渣加入4倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，过滤，滤液用盐酸调节pH值为2，上大孔吸附树脂，先用6倍量的水洗，再用40％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物20g；(4)制剂处方为
包合物5g提取物20g微晶纤维素245g赤藓糖醇 21g羧甲基淀粉钠 9g滑石粉1g(5)将上述包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片750片。
实施例3(1)原料药材为野菊花500g；(2)将野菊花药材粉碎，用10倍量的水浸泡3小时后，水蒸气蒸馏法提取挥发油4小时。将挥发油缓慢加入到按挥发油∶β-CD为1∶8(v/w)制成的饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，得到包合物16.8g；(3)将上述水煎液过滤，药渣加入5倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，过滤，滤液用盐酸调节pH值为4，上大孔吸附树脂，先用4倍量的水洗，再用70％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物35.7g；(4)制剂处方为包合物 16.8g提取物 35.7g纳米微晶纤维素 186g赤藓糖醇 16g交联羧甲基淀粉钠 37g甜菊苷 1.5g十二烷基硫酸镁 7g(5)将上述包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片750片。
实施例4
(1)原料药材为野菊花500g；(2)将野菊花药材粉碎，用12倍量的水浸泡3小时后，水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时。将挥发油缓慢加入到按挥发油∶HP-β-CD为1∶6(v/w)制成的饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，得到包合物24.7g；(3)将上述水煎液过滤，药渣加入7倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3，上大孔吸附树脂，先用4倍量的水洗，再用50％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物26.8g；(4)制剂处方为包合物24.7g提取物26.8g微晶纤维素172g赤藓糖醇 44g交联聚乙烯吡咯烷酮23g甘露醇5.3g硬脂酸镁 5g(5)将上述包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片750片。
实施例5(1)原料药材为野菊花5000g；(2)将野菊花药材粉碎，用9倍量的水浸泡3小时后，水蒸气蒸馏法提取挥发油4小时。将挥发油缓慢加入到按挥发油∶HP-β-CD为1∶7(v/w)制成的饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，得到包合物96g；(3)将上述水煎液过滤，药渣加入6倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3，上大孔吸附树脂，先用5倍量的水洗，再用60％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物432g；(4)制剂处方为包合物96g提取物432g纳米微晶纤维素1550g赤藓糖醇 300g低取代羟丙甲基纤维素 440g甜菊苷160g硬脂酸镁 30g(5)将上述包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片7500片。
权利要求
1.一种野菊花口腔崩解片，其特征在于它是由野菊花挥发油的环糊精包合物5-30重量份、提取物20-50重量份和药用辅料组成；其特征还在于药用辅料中崩解剂30-90重量份、填充剂100-245重量份、矫味剂0-20重量份、润滑剂1-10重量份。
2.根据权利要求1所述的崩解剂是由赤藓糖醇和选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成的复合崩解剂，其中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
3.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其制备方法包括以下步骤(1)原料药材为野菊花500份；(2)将野菊花药材粉碎，用8-15倍量的水浸泡3小时后，水蒸气蒸馏法提取挥发油3-6小时。将挥发油缓慢加入到按挥发油β-CD或HP-β-CD为1∶4-10(v/w)制成的饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，得到包合物；(3)将上述水煎液过滤，药渣加入4-8倍量的水再煎煮1次。合并水煎液，过滤，滤液用盐酸调节pH值为2-5，上大孔吸附树脂，先用3-6倍量的水洗，再用40％-80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；(4)将上述包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。
4.根据权利要求1或3所述的填充剂为微晶纤维素或纳米微晶纤维素中的一种。
5.根据权利要求1或3所述的矫味剂为甘露醇或甜菊苷中的一种。
6.根据权利要求1或3所述的润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉或十二烷基硫酸镁中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种野菊花口腔崩解片及其制备方法；它是由野菊花挥发油的环糊精包合物、提取物和药用辅料组成；并公开了其制备方法。本发明还公开了一种口腔崩解片所使用的复合崩解剂，它由30％－70％赤藓糖醇和甲壳素或目前常用的崩解剂组成。实验证明，用本发明的制备方法制得的口腔崩解片和现有剂型相比，崩解时间更短，生物利用度更高，药理作用更强，稳定性更好。
文档编号A61K9/20GK1586593SQ20041007061
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月23日 优先权日2004年7月23日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种野菊花口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
野菊花为菊科植物野菊的干燥头状花序，是中医常用的清热解毒药。含有黄酮类和挥发油有效成分，有降压、抗菌、抗病毒等药理作用，对金黄色葡萄球菌、白喉杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌及多种病毒均有抑制杀灭作用。有效成分总黄酮，具有清热解毒、降血压、抗病毒、抑制血小板凝聚等功能[《全国中草药汇编》编写组。全国中草药汇编(上册)。北京人民卫生出版社，1975，789]；挥发油具有清热解毒、降压作用[林启寿。中草药成分化学。北京科学出版社，1977；江苏新医学院。中药大辞典，下册。上海上海科技出版社，1997，4402]。目前，以野菊花为原料的制剂有野菊花栓(WS3-B-1633-93)，采用水提后再醇提的工艺制成的浸膏与栓剂基质混合制成；野菊花颗粒(WS-11433(ZD-1433)-2002)采用水提醇沉的工艺制成的浸膏与蔗糖混合制成；野菊花注射液(WS-11041(ZD-1041)-2002)，采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，药渣用水提醇沉法得到其余有效成分。栓剂和颗粒剂的制备中，挥发性有效成分损失很大，因此工艺不科学、不合理；注射剂虽然提取了挥发性有效成分，但在水提醇沉的过程中，沉淀吸附、包裹了很多的有效成分，致使有效成分绿原酸的含量很低[国家药品监督管理局。国家中成药标准汇编(内科肺系)，2002，428]，影响了药物的临床治疗效果。
在专利检索中未发现有关野菊花口腔崩解片的任何报道。
口腔崩解片是一种新的药物制剂，它可以经舌下粘膜吸收，直接进入血液，有效地避免了首过效应，因此服用剂量小，安全性好，作用迅速。虽然是口服制剂，却能达到注射制剂的效果。因此正逐步成为医药企业和研发领域关注的热点。该剂型主要是选择合适的快速崩解剂，由其制成的片剂既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。它较普通固体口服制剂吸收快，生物利用度高，且服用方便。对于口腔疾病患者来说，本发明野菊花口腔崩解片尤其适合。
制备口腔崩解片要考虑以下几个关键方面的问题1、口腔崩解片的优点就在于迅速崩解，释放药物快，达到起效快的效果，寻找合适的崩解剂，以确保口崩片在口腔内能够迅速崩解；2、寻找相对廉价的药用辅料，以降低生产的成本；3、由于崩解片只需极少量的水便会完全崩解，因此必须考虑在贮藏的过程中相对较高的湿度环境口崩片的稳定性、延长货架期和保质期，对医药生产企业具有重要意义。
口腔崩解片辅料中崩解剂常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)等[贺建昌，等。新型口服固体速释制剂—口腔速崩片。药学实践杂志，2000，18(3)151]。这些辅料都不溶于水，但都有一个共同的特点，就是具有吸湿性[上海医药工业研究院药物制剂部，药物制剂国家工程研究中心。药用辅料应用技术(第二版)，中国医药科技出版社，2002，73～75]。在湿度较高的环境中，口腔崩解片特别容易吸潮，并有碎裂的趋势。所以用这些辅料制成的口腔崩解片在生产贮藏和运输过程中对环境的要求比较苛刻，必须采用特别的包装、密封盖、干燥剂袋等，均会对生产成本产生较大影响。而且上述崩解剂均是经过化学过程合成的，价格较高，对于辅料含量相对较多的口腔崩解片来说，会导致生产成本增加，并进而会增加患者的经济负担。因此，寻找性能良好、价格适宜的崩解剂，使得口腔崩解片的崩解时间更短、价格更便宜、稳定性更好成为开发口腔崩解片的技术关键之一。
申请号为99802175的专利申请文献报道，在单独使用等量的赤藓糖醇或低取代羟丙基纤维素(L-HPC)作为崩解剂时，制成口腔崩解片的硬度和崩解时间是相同的。赤藓糖醇甜味纯正，食用后有凉爽的口感特性，亦可作矫味剂使用，降低口腔崩解片的重量。赤藓糖醇不会影响正常的糖代谢，适合糖尿病人食用；并且为低热量甜味料，适于肥胖患者食用，同时对预防龋齿也有积极作用。
甲壳素是一种价格相对较低的天然药用辅料，它又名甲壳质、几丁质，是一种生物多糖高分子物质，广泛存在于低等生物中的甲壳中。该物质可被溶酶降解，具有良好的生物相溶性，无毒性，化学性质相当稳定。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的不足，提供一种服用方便、对适应症起效快、达峰早、生物利用度高、疗效明显、制剂稳定的野菊花口腔崩解片制剂。
本发明的另一个目的是提供野菊花口腔崩解片的制备方法。
在口腔崩解片中崩解剂使用的选择过程中，我们研究发现赤藓糖醇和目前常用的崩解剂按一定比例混合，形成一种复合崩解剂具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片与单纯使用赤藓糖醇或目前常用崩解剂制成的口腔崩解片比较，既可以使口腔崩解片的崩解时间缩短，而且因为赤藓糖醇具有很小的吸湿性，使得制成的口腔崩解片的稳定性显著提高。复合崩解剂中，赤藓糖醇在30％-70％的用量范围内，随着含量的增加，口腔崩解片的崩解时间缩短，稳定性增强。
我们在实验中发现，甲壳素在崩解效果方面与目前常用的崩解剂效果相当，甚至优于常用崩解剂。
我们在实验中，研究了复合崩解剂，选择使用赤藓糖醇与甲壳素、常用崩解剂的混合物，是基于多方面考虑。用单一的赤藓糖醇作崩解剂时，虽然赤藓糖醇具有很小的吸湿性，制成的片剂稳定性好，但单一赤藓糖醇吸水后的膨胀度较小，影响口腔崩解片的崩解性能，使崩解时间延长。加入一定量的常用崩解剂，利用它们吸湿后迅速膨胀的性质，既不影响口腔崩解片的稳定性，还保持了其迅速崩解的特性，达到了比较好的效果。
本发明通过以下技术方案实现一、工艺制法(1)原料药材为野菊花500份；(2)将野菊花药材粉碎，用8-15倍量的水浸泡3小时后，水蒸气蒸馏法提取挥发油3-6小时。将挥发油缓慢加入到按挥发油∶β-CD或HP-β-CD为1∶4-10(v/w)制成的饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，得到包合物；(3)将上述水煎液过滤，药渣加入4-8倍量的水再煎煮1次。合并水煎液，过滤，滤液用盐酸调节pH值为2-5，上大孔吸附树脂，先用3-6倍量的水洗，再用40％-80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；(4)本发明的制剂处方配比为包合物5-30重量份，提取物20-50重量份，崩解剂30-90重量份，填充剂100-245重量份，矫味剂0-20重量份，润滑剂1-10重量份；(5)将上述包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。
将提取的挥发油用环糊精包合，减少了挥发性，增加了稳定性；水提物过大孔吸附树脂进行纯化，去除了大量的杂质，减少了服用量，富集了有效成分；配以本发明的复合崩解剂进一步增加药物的稳定性，提高药物的疗效。
二、复合崩解剂的研究1.崩解剂性能考察实验实验原料赤藓糖醇、甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮，均由市场购得。
实验方法(1)溶解度实验在37℃制备样品的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，准确称重预定体积的滤液，利用冷冻干燥法干燥，从而得到水的含量，再由此得到的水含量基础上计算水溶解性，结果见表1。
(2)粘度实验在37℃制备不同崩解剂的饱和水溶液，利用膜滤器进行过滤，得到滤液，利用粘度计得到滤液在37℃的粘度，结果见表1。
(3)吸湿度的测量精密称取上述崩解剂，干燥完全，称重，放到25℃和75％的湿度条件下1周，称取重量，计算吸湿度，结果见表1。
(4)体积增加百分数吸湿前后测量崩解剂的体积，计算崩解剂的体积增加的百分数，见表1。
表1崩解剂性能考察比较溶解度W/V粘度mpa.s吸湿度体积增加崩解剂(37℃) (37℃) (％) (％)赤藓糖醇45 3.5 0.03 0.02甲壳素 --11.29 16.57低取代羟丙甲基纤维素--14.09 20.36羧甲基淀粉钠--21.07 22.89交联羧甲基淀粉钠--22.18 28.14不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮--22.64 27.62结论通过上述性能考察实验及口腔崩解片的特点，我们可以分析到，赤藓糖醇作为崩解剂在吸湿度具有很大的优势，但因为其吸湿性能很小，体积增加度也很小，因此，在崩解过程中体积膨胀慢，不能达到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤藓糖醇同时又是很好的矫味剂，如果选取适当的重量既可以作为崩解剂又可以作为矫味剂，能显著减少药用辅料的用量、制剂制备过程中的工序及制剂的成本；其它崩解剂吸湿性太大，造成口腔崩解片稳定性很差；通过分析，将赤藓糖醇与其它崩解剂进行适当比例的混合，作为口腔崩解片的复合崩解剂，具有很好的优势。
2.复合崩解剂的选择实验原料选取交联羧甲基淀粉钠与赤藓糖醇进行不同比例混合，混合比例分别为赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9组，分别为实验组1-9，将实验组1-9与同样填充剂(微晶纤维素、纳米微晶纤维素中的一种)和润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种)，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的甲壳素，与同样的填充剂、润滑剂混合，为实验组10，进行压片；将上述崩解剂换成同重量的交联羧甲基淀粉钠，与同样的填充剂、润滑剂混合，实验组11，进行压片。
实验方法(1)测定片剂的硬度利用片剂硬度测试仪测定片剂的硬度，结果见表2。
(2)稳定性实验将片剂放到25℃和75％的湿度条件下12周，观察片剂损坏率，结果见表2。
(3)崩解实验按照《中国药典》中规定的片剂崩解测试法，利用崩解测试仪进行测定，结果见表2。
(4)口腔中崩解测试，对三位健康成人测试了实验组的崩解时间、沙砾感、口味，结果见表2。
表2 实验组崩解剂的选择硬度 损坏率 崩解时间 口腔崩解时间实验组 沙砾感 口味(kg) (％)(s) (s)1 4.1 22.142.1 51.2 有 不好
23.921.6 43.652.9有 一般32.19.3. 26.332.9很少好42.28.6 25.228.3很少好52.28.1 26.126.7很少好62.18.6 26.927.4很少好72.09.3 26.827.3很少好81.99.6 35.938.6很少好91.810.2 35.639.1很少好10 4.633.9 54.162.9有很多 很差11 4.836.5 55.662.8有很多 很差将上述的甲壳素、交联羧甲基淀粉钠换成低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联不溶性聚乙烯吡咯烷酮，进行实验，实验结果与表2的结果相近。
实验结果表明，赤藓糖醇与其它崩解剂进行混合制备成混合崩解剂，具有很好的效果，同时由于赤藓糖醇具有甜味，故可以减少或代替矫味剂使用，通过实验赤藓糖醇∶其它崩解剂的适合比例为3-7∶7-3。
3.制剂崩解时限测定为了充分说明本发明野菊花口腔崩解片所使用的复合崩解剂比单一的崩解剂有崩解迅速的特点，我们进行了以下的实验按表3的设计选用崩解剂，与有效成分在相同的压力下压片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的烧杯中以30转/分的速度搅拌，测定含不同崩解剂的口腔崩解片的崩解时限。
表3 制剂崩解时限测定崩解剂实验号 用量 崩解时限(g∶g)(s)组成1 甲壳素 - 37.52 赤藓糖醇∶甲壳素3∶7 23.73 低取代羟丙甲基纤维素- 33.84 赤藓糖醇∶低取代羟丙甲基纤维素 4∶6 21.35 羧甲基淀粉钠- 42.66 赤藓糖醇∶羧甲基淀粉钠 5∶5 19.97 交联羧甲基淀粉钠- 46.18 赤藓糖醇∶交联羧甲基淀粉钠 6∶4 18.69 不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮- 39.1
10 赤藓糖醇∶不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮7∶317.5结果使用复合崩解剂的口腔崩解片在17.5-23.7秒内全部崩解并通过2号筛；使用单一崩解剂的口腔崩解片在33.8-46.1秒内全部崩解并通过2号筛。说明本发明的复合崩解剂确实具有崩解迅速的特点。
三、含量测定分析高效液相色谱法测定野菊花制剂中绿原酸的含量1.仪器与试药 高效液相色谱仪包括LC-10ATvp型溶剂输送泵，SPD-10ATvp型紫外可见检测器(日本岛津公司)；N2000色谱工作站(浙江大学智能信息工程研究所)；KQ3200型超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司)，TGL-16G高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。色谱纯乙腈(德国默克公司)；水为三蒸水(自制)；其它试剂均为分析纯。野菊花颗粒(广州白云山制药股份有限公司广州白云山中药厂)，野菊花栓(广西康华药业)，野菊花注射液(雅安三九药业有限公司)本发明野菊花口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司实验室提供)；绿原酸对照品(中国药品生物制品检定所)。
2.色谱条件与系统适用性试验 色谱柱迪马公司C18柱(5μm，250mm×4.6mm，I.D)；流动相∶乙腈-0.4％磷酸溶液(25∶75)；流速1.0ml/min；检测波长327nm；理论板数按绿原酸峰记算应不低于3000。
3.对照品混合溶液配制 精密称取绿原酸对照品适量，置棕色量瓶中，加入50％甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得(10℃以下保存)。
4.标准曲线制备 精密吸取上述对照品溶液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10μl，在上述测定条件下进样测定。结果表明，绿原酸在0.030μg～0.300μg范围内进样量与峰面积呈良好线性关系，线性方程分别为Y＝87483X+4138，r＝0.9998；5.供试品溶液的制备 取供试品10片或溶液1ml，精密称定，研细，取1.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇20ml，称定重量，超声处理40min放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，离心(12000rpm)10min，取上清液过滤，取续滤液，即得。
6.测定法 精密吸取供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定峰面积，用标准曲线计算含量。结果见表4。
表4 制剂中绿原酸含量比较组别 绿原酸*(mg)野菊花栓 2.84野菊花颗粒2.58野菊花注射液 0.37本发明野菊花口腔崩解片3.26*表示一次服用量注本发明野菊花口腔崩解片每次服用量为5片，一日3次。
四、药理实施例1.对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用小鼠40只分4组，对照组、野菊花颗粒组、野菊花注射液组、野菊花口腔崩解片组，分别给药连续7天，第7天药后1h，于小鼠右耳两面涂二甲苯25μl，左耳不涂为正常耳，2h后，脱颈椎处死，用直径8mm打孔器打下左耳和右耳同一部位的圆片，于扭力天平上称重，计算耳肿胀率及抑制率。结果见表5。
表5 野菊花制剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的抑制作用(X±SD)组别鼠数(只) 耳肿胀率(％) 抑制率(％)对照组 10125.86±47.28 -野菊花颗粒组1079.46±42.34*36.87野菊花注射剂组 1063.37±34.08*# 49.65本发明野菊花口腔崩解片组1067.88±39.72*# 46.07注与对照组比较*P＜0.01；与野菊花颗粒组比较#P＜0.05。
本发明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液、野菊花颗粒对二甲苯致小鼠耳肿胀均有抑制作用(P＜0.01)；本发明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液和野菊花颗粒相比，抑制率也有差异(P＜0.05)。说明本发明野菊花口腔崩解片和野菊花注射液的药理作用强于野菊花颗粒，野菊花口腔崩解片和野菊花注射液药理作用强度相似。
2.扭体法镇痛试验小鼠40只分4组，对照组、野菊花颗粒组、野菊花注射液组、野菊花口腔崩解片组，各组分别给药连续7天；末次给药后1h，腹腔注射0.8％醋酸0.2ml/只，记录5～20min内扭体次数。结果见表6。
表6 野菊花制剂对小鼠扭体反应的影响(X±SD)组别鼠数(只) 扭体次数(n) 抑制率(％)对照组 1034.87±13.57野菊花颗粒组1018.24±16.62*47.69野菊花注射液组 1011.46±9.73*# 67.14本发明野菊花口腔崩解片组1013.85±11.39*# 60.28注与对照组比较*P＜0.01；与野菊花颗粒组比较#P＜0.05本发明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液和野菊花颗粒均能显著降低小鼠扭体次数(P＜0.01)；本发明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液和野菊花颗粒相比，扭体次数也有差异(P＜0.05)。说明本发明野菊花口腔崩解片、野菊花注射液的药理作用强于野菊花颗粒，本发明野菊花口腔崩解片和野菊花注射液药理作用强度相似。
以上药理实验证明，本发明野菊花口腔崩解片和野菊花注射液具有相似的治疗效果。
五、制备实施例实施例1(1)原料药材为野菊花500g；(2)将野菊花药材粉碎，用15倍量的水浸泡3小时后，水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时。将挥发油缓慢加入到按挥发油∶β-CD为1∶10(v/w)制成的饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，得到包合物30g；(3)将上述水煎液过滤，药渣加入8倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，过滤，滤液用盐酸调节pH值为5，上大孔吸附树脂，先用3倍量的水洗，再用80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物50g；(4)制剂处方为包合物30g提取物50g纳米微晶纤维素100g赤藓糖醇 39g甲壳素51g甘露醇20g硬脂酸镁 10g(5)将上述包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片750片。
实施例2(1)原料药材为野菊花500g；(2)将野菊花药材粉碎，用8倍量的水浸泡3小时后，水蒸气蒸馏法提取挥发油3小时。将挥发油缓慢加入到按挥发油∶HP-β-CD为1∶4(v/w)制成的饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，得到包合物5g；(3)将上述水煎液过滤，药渣加入4倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，过滤，滤液用盐酸调节pH值为2，上大孔吸附树脂，先用6倍量的水洗，再用40％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物20g；(4)制剂处方为
包合物5g提取物20g微晶纤维素245g赤藓糖醇 21g羧甲基淀粉钠 9g滑石粉1g(5)将上述包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片750片。
实施例3(1)原料药材为野菊花500g；(2)将野菊花药材粉碎，用10倍量的水浸泡3小时后，水蒸气蒸馏法提取挥发油4小时。将挥发油缓慢加入到按挥发油∶β-CD为1∶8(v/w)制成的饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，得到包合物16.8g；(3)将上述水煎液过滤，药渣加入5倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，过滤，滤液用盐酸调节pH值为4，上大孔吸附树脂，先用4倍量的水洗，再用70％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物35.7g；(4)制剂处方为包合物 16.8g提取物 35.7g纳米微晶纤维素 186g赤藓糖醇 16g交联羧甲基淀粉钠 37g甜菊苷 1.5g十二烷基硫酸镁 7g(5)将上述包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片750片。
实施例4
(1)原料药材为野菊花500g；(2)将野菊花药材粉碎，用12倍量的水浸泡3小时后，水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时。将挥发油缓慢加入到按挥发油∶HP-β-CD为1∶6(v/w)制成的饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，得到包合物24.7g；(3)将上述水煎液过滤，药渣加入7倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3，上大孔吸附树脂，先用4倍量的水洗，再用50％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物26.8g；(4)制剂处方为包合物24.7g提取物26.8g微晶纤维素172g赤藓糖醇 44g交联聚乙烯吡咯烷酮23g甘露醇5.3g硬脂酸镁 5g(5)将上述包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片750片。
实施例5(1)原料药材为野菊花5000g；(2)将野菊花药材粉碎，用9倍量的水浸泡3小时后，水蒸气蒸馏法提取挥发油4小时。将挥发油缓慢加入到按挥发油∶HP-β-CD为1∶7(v/w)制成的饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，得到包合物96g；(3)将上述水煎液过滤，药渣加入6倍量的水再煎煮一次。合并水煎液，过滤，滤液用盐酸调节pH值为3，上大孔吸附树脂，先用5倍量的水洗，再用60％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物432g；(4)制剂处方为包合物96g提取物432g纳米微晶纤维素1550g赤藓糖醇 300g低取代羟丙甲基纤维素 440g甜菊苷160g硬脂酸镁 30g(5)将上述包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片7500片。
权利要求
1.一种野菊花口腔崩解片，其特征在于它是由野菊花挥发油的环糊精包合物5-30重量份、提取物20-50重量份和药用辅料组成；其特征还在于药用辅料中崩解剂30-90重量份、填充剂100-245重量份、矫味剂0-20重量份、润滑剂1-10重量份。
2.根据权利要求1所述的崩解剂是由赤藓糖醇和选自甲壳素、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种组成的复合崩解剂，其中赤藓糖醇的重量百分含量为30％-70％。
3.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其制备方法包括以下步骤(1)原料药材为野菊花500份；(2)将野菊花药材粉碎，用8-15倍量的水浸泡3小时后，水蒸气蒸馏法提取挥发油3-6小时。将挥发油缓慢加入到按挥发油β-CD或HP-β-CD为1∶4-10(v/w)制成的饱和水溶液中，50℃搅拌3小时，室温下继续搅拌5小时，冷藏过夜，过滤，得到包合物；(3)将上述水煎液过滤，药渣加入4-8倍量的水再煎煮1次。合并水煎液，过滤，滤液用盐酸调节pH值为2-5，上大孔吸附树脂，先用3-6倍量的水洗，再用40％-80％的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩，干燥，粉碎，得到提取物；(4)将上述包合物、提取物与药用辅料混合，制粒、干燥、整粒、压片、检验、包装，得到口腔崩解片。
4.根据权利要求1或3所述的填充剂为微晶纤维素或纳米微晶纤维素中的一种。
5.根据权利要求1或3所述的矫味剂为甘露醇或甜菊苷中的一种。
6.根据权利要求1或3所述的润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉或十二烷基硫酸镁中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种野菊花口腔崩解片及其制备方法；它是由野菊花挥发油的环糊精包合物、提取物和药用辅料组成；并公开了其制备方法。本发明还公开了一种口腔崩解片所使用的复合崩解剂，它由30％－70％赤藓糖醇和甲壳素或目前常用的崩解剂组成。实验证明，用本发明的制备方法制得的口腔崩解片和现有剂型相比，崩解时间更短，生物利用度更高，药理作用更强，稳定性更好。
文档编号A61K9/20GK1586593SQ20041007061
公开日2005年3月2日 申请日期2004年7月23日 优先权日2004年7月23日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙
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