核苷膦酸酯化合物的制作方法
专利名称：核苷膦酸酯化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型核苷膦酸酯化合物。更具体地讲，是关于具有抗病毒活性，可作为药物的新型核苷膦酸酯化合物及其盐，以及它们的水合物和溶剂合物。
背景技术：
病毒性疾病是一重要的医学问题，病毒可以分为DNA病毒和RNA病毒，DNA病毒主要有单纯疱疹病毒I(HSV-I)、单纯疱疹病毒II(HSV-II)、人巨细胞病毒(HCMV)、水痘带状病毒(VZV)、乙型肝炎病毒。RNA病有人类免疫缺陷病毒、流行性感冒病毒、丙型肝炎病毒等、其中病毒性肝炎是一种严重危害人民生命健康的传染病，流行范围广，发病率高是其它传染病所不能比拟的。亚洲，非洲及南欧地区人民中乙型肝炎病毒携带者高达15％-20％。中国是乙型肝炎病毒的高发区。据统计每年新增加的乙型肝炎病人就有100万。在与型病毒性肝炎中，乙型肝炎最易转化为慢性，现已证实乙型肝炎病毒与肝硬化，原发性肝癌密切相关。全世界每年有75万人死于乙型肝炎癌毒引起的肝癌。
核苷类药物是抗乙型肝炎药物的生力军，拉米夫啶(Lamivudine)是世界上批准的第一个抗乙型肝炎病毒药物，使用该药一年后，有25％以上的病人产生耐药性。阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)对拉米夫啶耐药的乙肝患者有效，由于已预先磷酸化故不易产生耐药性。然而，这些已知的核苷化合物类对生物体可能存在以骨髓细胞抑制的毒性和致突性，安全性问题(Antiviral Research，16，177(1991))，别外阿德福韦酯不稳定，作为药物需冷藏，给生产、运输、使用带来不便。EP0785208及WO 0164693公开了一类新型核苷膦酸酯衍生物，其结构如下式
进而发现，通过将特定的结构引入碱基中可以得到没有骨髓细胞生长抑制和致突变性等毒性的抗病毒药，通常较好的是甲氧基苯基等单取代苯硫基嘌呤核苷膦酸酯，几乎没有人对二取代苯硫基嘌呤核苷膦酸酯进行过尝试。
发明内容
本发明者等人进行了旨在提供如上所述没有骨髓细胞生长抑制和致突变性等毒性的新型化合物的深入研究，其结果是令人惊讶地发现，在作为嘌呤取代基的6-位甲氧基硫基等苯基上进一步引进作为第二取代基的烷氧基尤其是甲氧基的化合物有优异的抗乙肝病毒活性，且没有骨髓细胞生长抑制和致突变性等毒性，从而完成了本发明。
由于病毒存在变弃，患者存在个体差异，客观上需要提供一种新的核苷膦酸酯化合物，以满足不同患者治疗要求。
本发明提供下述通式(I)所示的核苷膦酸酯化合物式其盐，或它们的水合物或溶剂合物 式中，当R1表示氢原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，被1个以上的卤原子取代的C1-C4烷氧基、卤原子、氨基、羟基或硝基；R2、R3分别独立表示C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，被1个以上的卤原子取代C1-C4烷氧基、卤原子、氨基、羟基或硝基；当R1表示C1-C6烷硫基时，则R2、R3分别独立地表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个以上的卤原子取代的C1-C4烷氧基、卤原子、氨基、羟基或硝基。
R4和R5分别独立地表示氢原子、C1-C10烷基、C1-C10烷酰氧甲基、C1-C10酰硫乙基或被1个以上的卤原子取代的乙基；R6表示氢原子、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、或被1个或多个卤原子取代的C1-C4烷基；X表示CH或氮原子。
满足上述条件优选的核苷膦酸酯化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂合物中，其中R1表示为氢原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2、R3分别独立地表示C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤原子；R4和R5分别独立地表示为氢原子、C1-C10烷基或被1个以上的卤原子取代的乙基；R6为氢原子或甲基。
更优选的核苷膦酸酯化合物或其盐或它们的水合物或溶剂合物中，R1表示为氢原子；R2、R3分别独立地表示C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤原子；R4、R5分别独地表示为氢原子、C1-C4烷基或2，2，2-三氟乙基；R6为氢原子或甲基。
作为满足这些条件的具体优选化合物可以列举以下化合物2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，6-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，5-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2-甲基-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3-甲基-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，5-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基)乙基]-6-(3-氟-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2-氟-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二氟苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(甲硫基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-3-甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-2-甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-3-氟苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-2-氟苯硫基)嘌呤。
这些化合物可采用下列两条路线合成<合成路线1>
<合成路线2>
上述通式(1)表示的本发明的膦酸酯核苷酸化合物，作为盐存有时，上述化合物无论形成那种盐都包含在本发明范围之内。作为这种盐，例如可举出医药上容许的盐。例如，在存在酸性基团时，酸性基团可形成的盐有锂盐、钠盐、镁盐、钙盐等金属盐，等等。此外，在有氨基存在时，可形成的盐有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐等无机酸盐，甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、杏仁酸盐、鲸皮酸盐、乳酸、吉草酸、硬酯酸、油酸、乳糖醛酸、红霉素丁二酸、半琥珀酸、丁酸、棕榈酸、胭脂红酸、葡萄糖酸、月桂酸、水杨酸、单宁酸、丁基磺酸盐等有机酸盐等。
本发明的化合物可用作药品的有效成分，具体讲可用作后述试验例中所示的抗病毒剂的有效成分。另外，如在其它离子性膦酸酯核苷酸类似物中所见到的那样，希望具有抗肿瘤活性。本发明药物的适用对象病毒没有特别限制，但具体讲，有人类免疫缺陷病毒、流行性感冒病毒、丙型肝炎病毒等的RNA病毒和单纯疱疹病毒I、单纯疱疹病毒II、细胞肥大病毒、带状水痘疱疹病毒、乙型肝炎病毒等的DNA病毒，更适用的是乙型肝炎病毒。
本发明的化合物用作药物时，虽然其自身可单独给药，但最好是制成药物组合物给药，组合物中使用药学上容许的制剂用添加物，并以上述化合物作为有效成分。药物组合物的组成可根据化合物的溶解度、化学性质、给药途径等来决定。例如口服给药时可以制成颗粒剂、细粒剂、散剂、片剂、硬糖浆剂、软胶囊剂、糖片剂、糖浆剂、乳剂、软明胶囊剂、凝胶剂、悬浮剂、核糖微粒等。或者，作为注射剂、可进行静脉注射、肌肉注射，皮下注射给药。此外，也可以制成注射用的粉末，使用时进行调制。
作为药学容许的制剂用添加物，可以用适宜于经口、经肠、非经口或局部施用的有机或无机的固体或液体的载体。作为用于制造固形制剂时的固体载体，例如可以列举乳糖、蔗糖、淀粉、石粉、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙、琼脂、果胶、硬脂酸、硬脂酸镁、卵磷脂、氯化钠等。作为制造口服液体制剂时所用的液体载体，例如可以列举甘油、花生油、聚乙烯基吡咯烷酮、橄榄油、乙醇、苯甲醇、丙二醇、生理盐水、水等。上述药物组合物除上述载体外也可含有佐剂，如湿润剂、悬浮助剂、苷味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂等。液体制剂可以含在像明胶那样的可吸收的物质的胶囊中供使用。非经口给药的制剂、即，作为注射剂等制造用的溶剂或悬浮剂，例如可以列举水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷酯等。
本发明的化合物，特别是上述通式(1)表示的酯衍生物，具有很高的口服吸收性，这很容易由已知化合物的性质类推出来，因此，口服给药是本发明药物的最好给药途径。上述各制剂的调可按常规方法进行。
具体实施例方式实施例12-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-三氟甲基)苯硫基嘌呤(LB-1)步骤A2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基氯在250ml三颈圆底烧瓶中，氮气保护，电磁搅拌，加入22g 2-氯乙氧基甲烷，57g亚磷酸三(2，2，2-三氟乙酯)，油浴升温至内温140-142℃，外温139℃回流2.5h，有低沸点物质产生，提示反应发生。慢慢升温至外温160℃，内温148℃反应3h，蒸发低沸点物质后，内温升至158℃，回流2h，减压蒸馏，收集118-120℃/0.5-1mmHg馏分，得产物34.0g，产率61.8％。
步骤B2-氨基-9-2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基-6-氯嘌呤在100ml三颈圆底烧瓶中，加入16.2ml DBU，18g 2-氨基-6-氯嘌呤，90ml DMF，氮气保护下，80℃加热1hr后，投入27.6g步骤A产物，加入300mg无水NaI，80℃反应9h，薄层层析显示反应完全，加水稀释，氯仿萃取，水洗(300ml×2)，干燥后浓缩，冷却析出固体。硅胶H柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇50∶1～20∶1)所得固体乙酸乙脂/石油醚重结晶得产物23.2g，产率48.0％，m.p.117-118℃。
步骤C2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基释]乙基]-6-(4-三氟甲基)苯硫基嘌呤。
在100ml三颈圆底烧瓶中，加入500mg步骤B产物，500mg 4-三氟甲基硫酚，0.4ml三乙胺，5ml DMF，加热到内温100℃，搅拌反应2h。薄层层析监测反应(展开剂∶氯仿/乙醚/甲醇(5∶2∶1)，示反应完全。减压浓缩除DMF，冷却后，加水稀释，氯仿萃取，水洗2次，有机层干燥，过滤，浓缩，硅胶H柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇(40∶0～40∶1～20∶1)。乙酸乙酯/石油醚重结晶得产物482mg，产率73.6％，m.p.135～136℃。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)δ3.88(t，J＝5.0Hz，2H)，δ4.14(d，J＝8.0Hz，2H)，δ4.22(t，2H)，δ4.64(m，4H)，δ6.48(S，2H)，δ7.80(q，J＝8.3Hz，4H)，δ7.94(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+598.
实施例22-氨基-9-[2-[(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，5-二甲氧基)苯硫基嘌呤盐酸盐(LB-2)
步骤A(2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]-6-(2，5-二甲氧基)苯硫基嘌呤在100ml三颈圆底烧瓶中，加入530mg实施例1步骤B产物，0.4ml 2，5-二甲基苯硫酚，0.3ml三乙胺，5ml DMF，在氮气保护下，加热至内温95～100℃，反应6h后。经浓缩，加水稀释，氯仿萃取，水洗，有机层干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇(40∶0～40∶2)得油状物593mg，产率86.5％。
步骤B2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]-6-(2，5-二甲氧基)苯硫基嘌呤盐酸盐将上述油状物溶于乙酸乙酯中，通干燥氯化氢气体，析出白色固体573mg。产率91.0％，m.p.108～112℃。1HNMR(DMSO-d6)(PPM)δ3.69(S，3H)，δ3.72(S，3H)，3.88(m，2H)，4.14(d，J＝8.0Hz，2H)，4.22(m，2H)，4.67(m，4H)，7.13(d，J＝2.9Hz，1H)，δ7.02-7.08(m，2H)，7.98(S，1H).MS(FAB)606(基峰).
实施例32-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲氧基)苯硫基嘌呤(LB-3)参考实施例1步骤C的方法，并以3、4-二甲氧基苯硫酚替代4-三氟甲基硫酚制备本目的化合物，m.p 148～149℃，1HNMR(DMSO-d6)(PPM)δ3.76(S，3H)δ3.80(S，3H)，δ3.87(t，J＝4.8Hz，2H)，δ4.13(d，J＝7.8Hz，2H)，4.21(t，J＝5.0Hz，2H)，4.66(m，4H)，6.33(S，2H)，7.0(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，δ7.13(S 1H)，δ7.98(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+606.
实施例42-氨基-9-[2、[二(2，2，2，-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，5-二甲基)苯硫基嘌呤(LB-4)参考实施例1步骤C的方法，以2.5-二甲基苯硫酚代替4-三氟甲基硫酚制备目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)(ppm)δ2.28(S，3H)，δ2.29(S，3H)，δ3.90(m，2H)，δ4.15(d，J＝7.8Hz，2H)，δ4.26(m，2H)，δ7.22(d，1H)，δ7.29(d，1H)，δ7.40(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+574.
实施例52-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲基)苯硫基嘌呤(LB-5)
参考实施例1步骤C的方法，以2，4-二甲基苯硫酚代替4-三氟甲基硫酚制备目标化合物。1HNMR(DMS0-d6)(ppm)δ2.29(S，3H)，δ2.32(S，3H)，δ3.87(t，J＝5.1Hz，2H)，4.14(d，J＝7.9Hz，2H)，4.20(t，J＝5.0Hz，2H)，4.62-4.69(m，4H)，δ6.27(S，2H)，δ7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，δ7.20(S，1H)，δ7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，δ7.89(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+574.
实施例62-氨基-9-[2-[二(2，2，2，-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲基)苯硫基嘌呤(LB-6)参考实施例1步骤C的方法，以3，4-二甲基苯硫酚代替4-三氟甲基硫酚制备目标化合物。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)δ2.24(S，3H)，δ2.25(S，3H)，3.87(t，2H)，δ4.14(d，J＝8.1Hz，2H)，δ4.21(t，2H)，4.66(m，4H)，6.32(S，2H)，δ7.21(d，1H)，δ7.28(m，1H)，7.35(S，1H)，7.90(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+574.
实施例72-氨基-9-[2-[二(2，2，2，-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲硫基)苯硫基嘌呤(LB-7)参考实施例1步骤C的方法，以4-甲硫基苯硫酚代替4-三氟甲基硫酚制备目标化合物。
实施例8化合物的体外抑制乙型肝炎病毒作用。
用2.2.15细胞评价了本组化合物(LB-1，LB-2，LB-3，LB-4，LB5，LB-6和LB-7)体外对HBsAg和HBeAg表达的抑制作用。2.2.15用DMEM培养液(GIBCO)培养，培养液添加10％胎牛血清，100U/ml青霉素，100U/ml链霉素，G418 100μg/ml(GIBC0)和0.03％谷氨酰氨，于5％CO2，饱和湿度培养。用0.06％胰蛋白酶将2.2.15细胞分散成单个细胞悬液，按3×104细胞/孔浓度接种于96孔板，2d后换用含药培养液。各个化合物浓度分别为1mM、0.500mM、0.250mM、0.125mM、0.060mM、0.030mM、0.016mM)，用维持液分别稀释成上述7个浓度，每个浓度设四个重复孔。与细胞作用12天后，吸上清做ELISA测定HBsAg、HBeAg，计算出各化合物的50％抑制浓度(50％inhibitory concentration，IC50)；用MTT法测定化合物的细胞毒性(50％cytotoxic concentration，TC50)细胞细胞毒性。实验另设培养液空白对照组4孔，细胞对照组4孔和阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)，结果见表1。
表1 化合物对2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg抑制作用
从表1结果可以看出，本发明中的部分化合物较阳性对照药物阿德福韦酯其体外活性高3-4倍，且毒性低，因此本发明化合物治疗乙型肝炎可能是非常有效的。
权利要求
1.下述通式(I)表示的化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂合物 式中，当R1表示氢原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，被1个以上的卤原子取代的C1-C4烷氧基、卤原子、氨基、羟基或硝基；R2、R3分别独立表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个以上的卤原子取代C1-C4烷氧基、卤原子、氨基、羟基或硝基；当R1表示C1-C6烷硫基时，则R2、R3分别独立地表示氢原子，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个以上的卤原子取代的C1-C4烷氧基、卤原子、氨基、羟基或硝基。R4和R5分别独立地表示氢原子、C1-C10烷基、C1-C10烷酰氧甲基、C1-C10酰硫乙基或被1个以上的卤原子取代的乙基；R6表示氢原子、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、或被1个或多个卤原子取代的C1-C4烷基；X表示CH或氮原子。
2.根据权利要求1所述的核苷膦酸酯化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂化合物，其中R1表示为氢原子、C1-C4烷氧基；R2、R3分别独立地表示C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤原子；R4和R5分别独立地表示为氢原子、C1-C10烷基或被1个以上的卤原子取代的乙基；R6为氢原子或甲基。
3.根据权利要求2所述的核苷膦酸酯化合物或其盐或它们的水合物或溶剂合物，其中R1表示为氢原子、C1-C4烷氧基；R2、R3分别独立地表示C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤原子；R4和R5分别独立地表示为氢原子、C1-C10烷基或2，2，2-三氟乙基；R6为氢原子或甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其盐或它们的水合物或溶剂合物，这些化合物选自2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，6-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，5-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2-甲基-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3-甲基-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，5-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基)乙基]-6-(3-氟-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2-氟-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二氟苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(甲硫基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-3-甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-2-甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-3-氟苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-2-氟苯硫基)嘌呤。
5.含有从权利要求1-4中任何一项中记载的化合物及其盐，以及它们的水合物和溶剂合物中选出的物质和药学上容许的制剂添加剂的药物组合物。
6.含有从权利要求1-4中任何一项中记载的化合物及其盐，以及它们的水合物和溶剂合物中选出的物质作为有效成分的抗病毒剂。
7.根据权利要求6记载的抗病毒剂，其中所述病毒是乙型肝炎病毒。
全文摘要
本发明公开了一种核苷膦酸酯类化合物，该类化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有它们的药物组合物。式中，当R
文档编号A61K31/675GK1724549SQ20041007071
公开日2006年1月25日 申请日期2004年7月21日 优先权日2004年7月21日
发明者李庶心, 张奉学, 赵砚瑾, 刘妮, 刘黎, 符林春 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所, 广州中医药大学热带医学研究所
技术领域：
本发明涉及一种新型核苷膦酸酯化合物。更具体地讲，是关于具有抗病毒活性，可作为药物的新型核苷膦酸酯化合物及其盐，以及它们的水合物和溶剂合物。
背景技术：
病毒性疾病是一重要的医学问题，病毒可以分为DNA病毒和RNA病毒，DNA病毒主要有单纯疱疹病毒I(HSV-I)、单纯疱疹病毒II(HSV-II)、人巨细胞病毒(HCMV)、水痘带状病毒(VZV)、乙型肝炎病毒。RNA病有人类免疫缺陷病毒、流行性感冒病毒、丙型肝炎病毒等、其中病毒性肝炎是一种严重危害人民生命健康的传染病，流行范围广，发病率高是其它传染病所不能比拟的。亚洲，非洲及南欧地区人民中乙型肝炎病毒携带者高达15％-20％。中国是乙型肝炎病毒的高发区。据统计每年新增加的乙型肝炎病人就有100万。在与型病毒性肝炎中，乙型肝炎最易转化为慢性，现已证实乙型肝炎病毒与肝硬化，原发性肝癌密切相关。全世界每年有75万人死于乙型肝炎癌毒引起的肝癌。
核苷类药物是抗乙型肝炎药物的生力军，拉米夫啶(Lamivudine)是世界上批准的第一个抗乙型肝炎病毒药物，使用该药一年后，有25％以上的病人产生耐药性。阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)对拉米夫啶耐药的乙肝患者有效，由于已预先磷酸化故不易产生耐药性。然而，这些已知的核苷化合物类对生物体可能存在以骨髓细胞抑制的毒性和致突性，安全性问题(Antiviral Research，16，177(1991))，别外阿德福韦酯不稳定，作为药物需冷藏，给生产、运输、使用带来不便。EP0785208及WO 0164693公开了一类新型核苷膦酸酯衍生物，其结构如下式
进而发现，通过将特定的结构引入碱基中可以得到没有骨髓细胞生长抑制和致突变性等毒性的抗病毒药，通常较好的是甲氧基苯基等单取代苯硫基嘌呤核苷膦酸酯，几乎没有人对二取代苯硫基嘌呤核苷膦酸酯进行过尝试。
发明内容
本发明者等人进行了旨在提供如上所述没有骨髓细胞生长抑制和致突变性等毒性的新型化合物的深入研究，其结果是令人惊讶地发现，在作为嘌呤取代基的6-位甲氧基硫基等苯基上进一步引进作为第二取代基的烷氧基尤其是甲氧基的化合物有优异的抗乙肝病毒活性，且没有骨髓细胞生长抑制和致突变性等毒性，从而完成了本发明。
由于病毒存在变弃，患者存在个体差异，客观上需要提供一种新的核苷膦酸酯化合物，以满足不同患者治疗要求。
本发明提供下述通式(I)所示的核苷膦酸酯化合物式其盐，或它们的水合物或溶剂合物 式中，当R1表示氢原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，被1个以上的卤原子取代的C1-C4烷氧基、卤原子、氨基、羟基或硝基；R2、R3分别独立表示C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，被1个以上的卤原子取代C1-C4烷氧基、卤原子、氨基、羟基或硝基；当R1表示C1-C6烷硫基时，则R2、R3分别独立地表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个以上的卤原子取代的C1-C4烷氧基、卤原子、氨基、羟基或硝基。
R4和R5分别独立地表示氢原子、C1-C10烷基、C1-C10烷酰氧甲基、C1-C10酰硫乙基或被1个以上的卤原子取代的乙基；R6表示氢原子、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、或被1个或多个卤原子取代的C1-C4烷基；X表示CH或氮原子。
满足上述条件优选的核苷膦酸酯化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂合物中，其中R1表示为氢原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2、R3分别独立地表示C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤原子；R4和R5分别独立地表示为氢原子、C1-C10烷基或被1个以上的卤原子取代的乙基；R6为氢原子或甲基。
更优选的核苷膦酸酯化合物或其盐或它们的水合物或溶剂合物中，R1表示为氢原子；R2、R3分别独立地表示C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤原子；R4、R5分别独地表示为氢原子、C1-C4烷基或2，2，2-三氟乙基；R6为氢原子或甲基。
作为满足这些条件的具体优选化合物可以列举以下化合物2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，6-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，5-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2-甲基-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3-甲基-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，5-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基)乙基]-6-(3-氟-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2-氟-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二氟苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(甲硫基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-3-甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-2-甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-3-氟苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-2-氟苯硫基)嘌呤。
这些化合物可采用下列两条路线合成<合成路线1>
<合成路线2>
上述通式(1)表示的本发明的膦酸酯核苷酸化合物，作为盐存有时，上述化合物无论形成那种盐都包含在本发明范围之内。作为这种盐，例如可举出医药上容许的盐。例如，在存在酸性基团时，酸性基团可形成的盐有锂盐、钠盐、镁盐、钙盐等金属盐，等等。此外，在有氨基存在时，可形成的盐有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐等无机酸盐，甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、杏仁酸盐、鲸皮酸盐、乳酸、吉草酸、硬酯酸、油酸、乳糖醛酸、红霉素丁二酸、半琥珀酸、丁酸、棕榈酸、胭脂红酸、葡萄糖酸、月桂酸、水杨酸、单宁酸、丁基磺酸盐等有机酸盐等。
本发明的化合物可用作药品的有效成分，具体讲可用作后述试验例中所示的抗病毒剂的有效成分。另外，如在其它离子性膦酸酯核苷酸类似物中所见到的那样，希望具有抗肿瘤活性。本发明药物的适用对象病毒没有特别限制，但具体讲，有人类免疫缺陷病毒、流行性感冒病毒、丙型肝炎病毒等的RNA病毒和单纯疱疹病毒I、单纯疱疹病毒II、细胞肥大病毒、带状水痘疱疹病毒、乙型肝炎病毒等的DNA病毒，更适用的是乙型肝炎病毒。
本发明的化合物用作药物时，虽然其自身可单独给药，但最好是制成药物组合物给药，组合物中使用药学上容许的制剂用添加物，并以上述化合物作为有效成分。药物组合物的组成可根据化合物的溶解度、化学性质、给药途径等来决定。例如口服给药时可以制成颗粒剂、细粒剂、散剂、片剂、硬糖浆剂、软胶囊剂、糖片剂、糖浆剂、乳剂、软明胶囊剂、凝胶剂、悬浮剂、核糖微粒等。或者，作为注射剂、可进行静脉注射、肌肉注射，皮下注射给药。此外，也可以制成注射用的粉末，使用时进行调制。
作为药学容许的制剂用添加物，可以用适宜于经口、经肠、非经口或局部施用的有机或无机的固体或液体的载体。作为用于制造固形制剂时的固体载体，例如可以列举乳糖、蔗糖、淀粉、石粉、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙、琼脂、果胶、硬脂酸、硬脂酸镁、卵磷脂、氯化钠等。作为制造口服液体制剂时所用的液体载体，例如可以列举甘油、花生油、聚乙烯基吡咯烷酮、橄榄油、乙醇、苯甲醇、丙二醇、生理盐水、水等。上述药物组合物除上述载体外也可含有佐剂，如湿润剂、悬浮助剂、苷味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂等。液体制剂可以含在像明胶那样的可吸收的物质的胶囊中供使用。非经口给药的制剂、即，作为注射剂等制造用的溶剂或悬浮剂，例如可以列举水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷酯等。
本发明的化合物，特别是上述通式(1)表示的酯衍生物，具有很高的口服吸收性，这很容易由已知化合物的性质类推出来，因此，口服给药是本发明药物的最好给药途径。上述各制剂的调可按常规方法进行。
具体实施例方式实施例12-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-三氟甲基)苯硫基嘌呤(LB-1)步骤A2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基氯在250ml三颈圆底烧瓶中，氮气保护，电磁搅拌，加入22g 2-氯乙氧基甲烷，57g亚磷酸三(2，2，2-三氟乙酯)，油浴升温至内温140-142℃，外温139℃回流2.5h，有低沸点物质产生，提示反应发生。慢慢升温至外温160℃，内温148℃反应3h，蒸发低沸点物质后，内温升至158℃，回流2h，减压蒸馏，收集118-120℃/0.5-1mmHg馏分，得产物34.0g，产率61.8％。
步骤B2-氨基-9-2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基-6-氯嘌呤在100ml三颈圆底烧瓶中，加入16.2ml DBU，18g 2-氨基-6-氯嘌呤，90ml DMF，氮气保护下，80℃加热1hr后，投入27.6g步骤A产物，加入300mg无水NaI，80℃反应9h，薄层层析显示反应完全，加水稀释，氯仿萃取，水洗(300ml×2)，干燥后浓缩，冷却析出固体。硅胶H柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇50∶1～20∶1)所得固体乙酸乙脂/石油醚重结晶得产物23.2g，产率48.0％，m.p.117-118℃。
步骤C2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基释]乙基]-6-(4-三氟甲基)苯硫基嘌呤。
在100ml三颈圆底烧瓶中，加入500mg步骤B产物，500mg 4-三氟甲基硫酚，0.4ml三乙胺，5ml DMF，加热到内温100℃，搅拌反应2h。薄层层析监测反应(展开剂∶氯仿/乙醚/甲醇(5∶2∶1)，示反应完全。减压浓缩除DMF，冷却后，加水稀释，氯仿萃取，水洗2次，有机层干燥，过滤，浓缩，硅胶H柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇(40∶0～40∶1～20∶1)。乙酸乙酯/石油醚重结晶得产物482mg，产率73.6％，m.p.135～136℃。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)δ3.88(t，J＝5.0Hz，2H)，δ4.14(d，J＝8.0Hz，2H)，δ4.22(t，2H)，δ4.64(m，4H)，δ6.48(S，2H)，δ7.80(q，J＝8.3Hz，4H)，δ7.94(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+598.
实施例22-氨基-9-[2-[(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，5-二甲氧基)苯硫基嘌呤盐酸盐(LB-2)
步骤A(2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]-6-(2，5-二甲氧基)苯硫基嘌呤在100ml三颈圆底烧瓶中，加入530mg实施例1步骤B产物，0.4ml 2，5-二甲基苯硫酚，0.3ml三乙胺，5ml DMF，在氮气保护下，加热至内温95～100℃，反应6h后。经浓缩，加水稀释，氯仿萃取，水洗，有机层干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂氯仿/甲醇(40∶0～40∶2)得油状物593mg，产率86.5％。
步骤B2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]-6-(2，5-二甲氧基)苯硫基嘌呤盐酸盐将上述油状物溶于乙酸乙酯中，通干燥氯化氢气体，析出白色固体573mg。产率91.0％，m.p.108～112℃。1HNMR(DMSO-d6)(PPM)δ3.69(S，3H)，δ3.72(S，3H)，3.88(m，2H)，4.14(d，J＝8.0Hz，2H)，4.22(m，2H)，4.67(m，4H)，7.13(d，J＝2.9Hz，1H)，δ7.02-7.08(m，2H)，7.98(S，1H).MS(FAB)606(基峰).
实施例32-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲氧基)苯硫基嘌呤(LB-3)参考实施例1步骤C的方法，并以3、4-二甲氧基苯硫酚替代4-三氟甲基硫酚制备本目的化合物，m.p 148～149℃，1HNMR(DMSO-d6)(PPM)δ3.76(S，3H)δ3.80(S，3H)，δ3.87(t，J＝4.8Hz，2H)，δ4.13(d，J＝7.8Hz，2H)，4.21(t，J＝5.0Hz，2H)，4.66(m，4H)，6.33(S，2H)，7.0(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，δ7.13(S 1H)，δ7.98(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+606.
实施例42-氨基-9-[2、[二(2，2，2，-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，5-二甲基)苯硫基嘌呤(LB-4)参考实施例1步骤C的方法，以2.5-二甲基苯硫酚代替4-三氟甲基硫酚制备目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)(ppm)δ2.28(S，3H)，δ2.29(S，3H)，δ3.90(m，2H)，δ4.15(d，J＝7.8Hz，2H)，δ4.26(m，2H)，δ7.22(d，1H)，δ7.29(d，1H)，δ7.40(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+574.
实施例52-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲基)苯硫基嘌呤(LB-5)
参考实施例1步骤C的方法，以2，4-二甲基苯硫酚代替4-三氟甲基硫酚制备目标化合物。1HNMR(DMS0-d6)(ppm)δ2.29(S，3H)，δ2.32(S，3H)，δ3.87(t，J＝5.1Hz，2H)，4.14(d，J＝7.9Hz，2H)，4.20(t，J＝5.0Hz，2H)，4.62-4.69(m，4H)，δ6.27(S，2H)，δ7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，δ7.20(S，1H)，δ7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，δ7.89(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+574.
实施例62-氨基-9-[2-[二(2，2，2，-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲基)苯硫基嘌呤(LB-6)参考实施例1步骤C的方法，以3，4-二甲基苯硫酚代替4-三氟甲基硫酚制备目标化合物。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)δ2.24(S，3H)，δ2.25(S，3H)，3.87(t，2H)，δ4.14(d，J＝8.1Hz，2H)，δ4.21(t，2H)，4.66(m，4H)，6.32(S，2H)，δ7.21(d，1H)，δ7.28(m，1H)，7.35(S，1H)，7.90(S，1H)；MS(FAB)(M+1)+574.
实施例72-氨基-9-[2-[二(2，2，2，-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲硫基)苯硫基嘌呤(LB-7)参考实施例1步骤C的方法，以4-甲硫基苯硫酚代替4-三氟甲基硫酚制备目标化合物。
实施例8化合物的体外抑制乙型肝炎病毒作用。
用2.2.15细胞评价了本组化合物(LB-1，LB-2，LB-3，LB-4，LB5，LB-6和LB-7)体外对HBsAg和HBeAg表达的抑制作用。2.2.15用DMEM培养液(GIBCO)培养，培养液添加10％胎牛血清，100U/ml青霉素，100U/ml链霉素，G418 100μg/ml(GIBC0)和0.03％谷氨酰氨，于5％CO2，饱和湿度培养。用0.06％胰蛋白酶将2.2.15细胞分散成单个细胞悬液，按3×104细胞/孔浓度接种于96孔板，2d后换用含药培养液。各个化合物浓度分别为1mM、0.500mM、0.250mM、0.125mM、0.060mM、0.030mM、0.016mM)，用维持液分别稀释成上述7个浓度，每个浓度设四个重复孔。与细胞作用12天后，吸上清做ELISA测定HBsAg、HBeAg，计算出各化合物的50％抑制浓度(50％inhibitory concentration，IC50)；用MTT法测定化合物的细胞毒性(50％cytotoxic concentration，TC50)细胞细胞毒性。实验另设培养液空白对照组4孔，细胞对照组4孔和阿德福韦酯(Adefovir dipivoxil)，结果见表1。
表1 化合物对2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg抑制作用
从表1结果可以看出，本发明中的部分化合物较阳性对照药物阿德福韦酯其体外活性高3-4倍，且毒性低，因此本发明化合物治疗乙型肝炎可能是非常有效的。
权利要求
1.下述通式(I)表示的化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂合物 式中，当R1表示氢原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，被1个以上的卤原子取代的C1-C4烷氧基、卤原子、氨基、羟基或硝基；R2、R3分别独立表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个以上的卤原子取代C1-C4烷氧基、卤原子、氨基、羟基或硝基；当R1表示C1-C6烷硫基时，则R2、R3分别独立地表示氢原子，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被1个以上的卤原子取代的C1-C4烷氧基、卤原子、氨基、羟基或硝基。R4和R5分别独立地表示氢原子、C1-C10烷基、C1-C10烷酰氧甲基、C1-C10酰硫乙基或被1个以上的卤原子取代的乙基；R6表示氢原子、C1-C4烷基、C1-C4羟烷基、或被1个或多个卤原子取代的C1-C4烷基；X表示CH或氮原子。
2.根据权利要求1所述的核苷膦酸酯化合物或其盐，或它们的水合物或溶剂化合物，其中R1表示为氢原子、C1-C4烷氧基；R2、R3分别独立地表示C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤原子；R4和R5分别独立地表示为氢原子、C1-C10烷基或被1个以上的卤原子取代的乙基；R6为氢原子或甲基。
3.根据权利要求2所述的核苷膦酸酯化合物或其盐或它们的水合物或溶剂合物，其中R1表示为氢原子、C1-C4烷氧基；R2、R3分别独立地表示C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤原子；R4和R5分别独立地表示为氢原子、C1-C10烷基或2，2，2-三氟乙基；R6为氢原子或甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其盐或它们的水合物或溶剂合物，这些化合物选自2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，6-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，5-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2-甲基-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3-甲基-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2，4-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，5-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基)乙基]-6-(3-氟-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(2-氟-4-甲氧基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(3，4-二氟苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(甲硫基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-3-甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-2-甲基苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-3-氟苯硫基)嘌呤；2-氨基-9-[2-[二(2，2，2-三氟乙基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-羟基-2-氟苯硫基)嘌呤。
5.含有从权利要求1-4中任何一项中记载的化合物及其盐，以及它们的水合物和溶剂合物中选出的物质和药学上容许的制剂添加剂的药物组合物。
6.含有从权利要求1-4中任何一项中记载的化合物及其盐，以及它们的水合物和溶剂合物中选出的物质作为有效成分的抗病毒剂。
7.根据权利要求6记载的抗病毒剂，其中所述病毒是乙型肝炎病毒。
全文摘要
本发明公开了一种核苷膦酸酯类化合物，该类化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或含有它们的药物组合物。式中，当R
文档编号A61K31/675GK1724549SQ20041007071
公开日2006年1月25日 申请日期2004年7月21日 优先权日2004年7月21日
发明者李庶心, 张奉学, 赵砚瑾, 刘妮, 刘黎, 符林春 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所, 广州中医药大学热带医学研究所
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