前列腺素e的制作方法
专利名称：前列腺素e的制作方法
技术领域：
本发明涉及前列腺素E1的经鼻给药制剂。
背景技术：
前列腺素E1(PGE1)又名前列地尔(Alprostadil)，是由瑞典科学家Von Enler于1935年首先发现并命名。1957年由Bergstrom等首先分离和提纯了PGE1并于1962年阐明了其结构。1969年美国Upjoin Company的Scheider等人采用化学方法合成了PGE1。PGE1自上世纪80年代初期首先被美国批准生产以来，先后在德国、美国、日本等国上市，我国也于上世纪80年代中期上市。
PGE1的化学名称为11α，15(S)双羟基-9-酮-13-反前列烯酸，其结构如下 PGE1极微溶于水，其化学性质不稳定性，对pH、湿、热敏感。它的结构中含有β-羟基酮，在酸、碱条件下易脱水生成PGA1，并在碱性条件下继续发生重排反应生成PGB1，从而失去生理药理活性。
PGE1是一种内源性生理活性物质，具有多种生理、药理作用。它可扩张血管，抑制血小板聚集，减少胃液分泌，刺激小肠、子宫蠕动。临床上可用于预防和治疗各种心脑血管疾病、男性勃起功能障碍、严重外周血管疾病、成人呼吸窘迫综合征等，辅助治疗肝炎、高血脂症、糖尿病、肾功能不全、支气管哮喘、胰腺炎等疾病。
PGE1在胃肠道易被分解代谢，因此不能口服给药。通常采用注射给药。目前国内外已上市的PGE1剂型包括注射用冻干粉针剂、注射乳剂、局部用乳膏剂、凝胶剂及尿道栓等。在临床应用过程中，PGE1注射剂存在明显的血管刺激性，给患者带来一定痛苦。此外，现有PGE1制剂化学稳定性差，需冷藏保存。因此，该药物的临床应用受到了很大的限制。
发明内容
为克服先有技术中PGE1的不足，发明人在对PGE1进行了广泛深入研究基础上，现已发现将PGE1与环糊精及药物辅料混合形成经鼻给药制剂，可有效克服PGE1的不稳定，同时保持原有药效，方便了患者使用。
因此，本发明涉及一种经鼻给药制剂，其包括按制剂总重计1.0重量％-15重量％的PGE1与环糊精(CD)的包含物及85重量％-99重量％的药物辅料。
本发明再一方面涉及一种经鼻给药制剂的制备方法，其包括将PGE1与环糊精形成PGE1环糊精包合物，然后将所得PGE1环糊精包合物与药用辅料混合。
根据本发明，本发明的经鼻给药制剂可是各种形式的经鼻给药制剂形式，如鼻喷剂，鼻粉剂，滴剂，优选鼻粉剂。
根据本发明，在PGE1与环糊精形成的包合物中，以重量计，PGE1占1.0-26.7％，环糊精占73.3-98.4％。
本发明中采用的环糊精包括α-CD、β-CD、γ-CD及它们的各种水溶性衍生物如羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD等。
根据本发明，药物辅料为一种或多种应用于经鼻给药的各种药用辅料，举例讲，如乳糖。
根据本发明，本发明鼻粉剂中PGE1含量为50μg-1000μg。
具体实施例方式
下面的实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。
实施例1 PGE1-α-CD包合物的制备称取PGE150mg，以1ml无水乙醇溶解，α-CD 686mg以10ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理10分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。最后所得冻干物的水分含量应控制在1％以下。通过差热分析，X-射线粉末衍射和核磁共振可确定PGE1与α-CD形成了包合物。
实施例2 PGE1-HP-β-CD包合物的制备称取PGE150mg，以1ml无水乙醇溶解，HP-β-CD(取代度＝5.0)1.9g 以10ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理5分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。所得冻干物的水分含量应小于1％。
实施例3 PGE1-β-CD包合物的制备称取PGE150mg，以1ml无水乙醇溶解，β-CD 1.6g以100ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理5分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。所得冻干物的水分含量应小于1％。
实施例4 PGE1-α-CD包合物的鼻粉剂成分 量PGE1-α-CD包合物1.4mg(含PGE150μg)乳糖(100～150目) 28.6mg制备工艺取PGE1-α-CD包合物1.4mg，甘露醇28.6mg，以等量递加法将二者混匀后，过40目筛四次，然后分装成30mg/支的鼻粉剂。
实施例5 PGE1-β-CD包合物鼻粉剂成分 量PGE1-β-CD包合物 3.3mg(含PGE1100μg)乳糖(100～150目) 26.7mg制备工艺取PGE1-β-CD包合物3.3mg，以等量递加法与26.7mg乳糖混合粉混匀后，过40目筛四次，然后分装成30mg/支的鼻粉剂。
实施例6PGE1-羟丙(HP)-β-CD包合物鼻粉剂成分 量PGE1-HP-β-CD包合物 8mg(含PGE1200μg)乳糖(100～150目) 22mg制备工艺取PGE1-HP-β-CD包合物8.0mg，以等量递加法与22.0mg乳糖混匀后，过40目筛四次，然后分装成30mg/支的鼻粉剂。
实施例7 PGE1-磺丁基醚-β-环糊精包合物鼻粉剂成分 量PGE1-磺丁基醚-β-环糊精包合物 8.2mg(含PGE1500μg)乳糖(100～150目) 21.8mg制备工艺取PGE1-磺丁基醚-β-环糊精包合物8.2mg，以等量递加法与21.8mg乳糖混匀后，过40目筛四次，然后分装成30mg/支的鼻粉剂。
实施例8 PGE1及其环糊精包合物稳定性将PGE1及其环糊精包合物置于60℃恒温条件下放置，分别于第0，1，3，5，7，9，14天取样，以高效液相色谱法测定含量，结果见下表。
PGE1环糊精包合物稳定性研究结果(以0天的含量为100％)
实施例6PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂长期留样观察稳定性研究结果(3个月数据)
取2批实施例6的PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂，室温下，测定它们在90天内鼻粉剂中PGE1含量变化，结果见上表。
实施例9按实施例6方法制备的PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂药效学研究结果取5组大鼠，每组10只，且每组分别标为A，B，C，D和E。将按实施例6制备的PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂溶解制成配制成溶液，通过微量注射器经鼻腔给药，观察PGE1的降压、抗血小板聚集及抗血栓形成作用，以证实药物的吸收情况。结果见下表
PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂对大鼠血压的影响(剂量为50μg/kg)
取3组大鼠，每组10只。3组分别为静脉注射，生理盐水对照组和鼻腔给药组。其中静脉注射组静脉给予10μg PGE1/kg，生理盐水对照组仅给生理盐水，鼻腔给药组经鼻腔给予50μg PGE1(按实施例6方法制备)，结果见下表。
PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂对大鼠动脉血栓形成的影响(剂量为50μg/kg)
本发明所制鼻粉剂喷流性及化学稳定性良好。动物及人体实验结果表明，该制剂对鼻粘膜无刺激性，吸收、起效迅速。
权利要求
1.一种经鼻给药制剂，其包括按制剂总重计1.0重量％-15重量％的PGE1与环糊精的包含物及85重量％-99重量％的药物辅料。
2.权利要求1的经鼻给药制剂，其中在PGE1与环糊精的包合物中，按重量计，PGE1占1.6-26.7％，环糊精占73.3-98.4％。
3.权利要求1或2的经鼻给药制剂，其中，环糊精选自羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD，药用辅料为乳糖。
4.权利要求3的制剂，其中所述经鼻给药制剂为鼻粉剂。
5.权利要求4的制剂，其中所述制剂含PGE1-α-CD包合物及乳糖。
6.权利要求4的制剂，其中所述制剂含PGE1-β-CD包合物及乳糖。
7.权利要求4的制剂，其中所述制剂含PGE1-HP-β-CD包合物及乳糖。
8.权利要求4的制剂，其中所述制剂含PGE1-磺丁基醚-β-CD包合物及乳糖。
9.经鼻给药制剂的制备方法，其包括将PGE1与环糊精形成PGE1环糊精包合物，然后将所得PGE1环糊精包合物与药用辅料混合。
10.权利要求9的方法，其中，环糊精选自羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD，药用辅料为乳糖。
全文摘要
本发明涉及前列腺素E
文档编号A61P3/10GK1726920SQ200410071029
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月27日 优先权日2004年7月27日
发明者高永良, 谷福根, 崔福德 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
技术领域：
本发明涉及前列腺素E1的经鼻给药制剂。
背景技术：
前列腺素E1(PGE1)又名前列地尔(Alprostadil)，是由瑞典科学家Von Enler于1935年首先发现并命名。1957年由Bergstrom等首先分离和提纯了PGE1并于1962年阐明了其结构。1969年美国Upjoin Company的Scheider等人采用化学方法合成了PGE1。PGE1自上世纪80年代初期首先被美国批准生产以来，先后在德国、美国、日本等国上市，我国也于上世纪80年代中期上市。
PGE1的化学名称为11α，15(S)双羟基-9-酮-13-反前列烯酸，其结构如下 PGE1极微溶于水，其化学性质不稳定性，对pH、湿、热敏感。它的结构中含有β-羟基酮，在酸、碱条件下易脱水生成PGA1，并在碱性条件下继续发生重排反应生成PGB1，从而失去生理药理活性。
PGE1是一种内源性生理活性物质，具有多种生理、药理作用。它可扩张血管，抑制血小板聚集，减少胃液分泌，刺激小肠、子宫蠕动。临床上可用于预防和治疗各种心脑血管疾病、男性勃起功能障碍、严重外周血管疾病、成人呼吸窘迫综合征等，辅助治疗肝炎、高血脂症、糖尿病、肾功能不全、支气管哮喘、胰腺炎等疾病。
PGE1在胃肠道易被分解代谢，因此不能口服给药。通常采用注射给药。目前国内外已上市的PGE1剂型包括注射用冻干粉针剂、注射乳剂、局部用乳膏剂、凝胶剂及尿道栓等。在临床应用过程中，PGE1注射剂存在明显的血管刺激性，给患者带来一定痛苦。此外，现有PGE1制剂化学稳定性差，需冷藏保存。因此，该药物的临床应用受到了很大的限制。
发明内容
为克服先有技术中PGE1的不足，发明人在对PGE1进行了广泛深入研究基础上，现已发现将PGE1与环糊精及药物辅料混合形成经鼻给药制剂，可有效克服PGE1的不稳定，同时保持原有药效，方便了患者使用。
因此，本发明涉及一种经鼻给药制剂，其包括按制剂总重计1.0重量％-15重量％的PGE1与环糊精(CD)的包含物及85重量％-99重量％的药物辅料。
本发明再一方面涉及一种经鼻给药制剂的制备方法，其包括将PGE1与环糊精形成PGE1环糊精包合物，然后将所得PGE1环糊精包合物与药用辅料混合。
根据本发明，本发明的经鼻给药制剂可是各种形式的经鼻给药制剂形式，如鼻喷剂，鼻粉剂，滴剂，优选鼻粉剂。
根据本发明，在PGE1与环糊精形成的包合物中，以重量计，PGE1占1.0-26.7％，环糊精占73.3-98.4％。
本发明中采用的环糊精包括α-CD、β-CD、γ-CD及它们的各种水溶性衍生物如羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD等。
根据本发明，药物辅料为一种或多种应用于经鼻给药的各种药用辅料，举例讲，如乳糖。
根据本发明，本发明鼻粉剂中PGE1含量为50μg-1000μg。
具体实施例方式
下面的实施例用于进一步说明本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。
实施例1 PGE1-α-CD包合物的制备称取PGE150mg，以1ml无水乙醇溶解，α-CD 686mg以10ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理10分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。最后所得冻干物的水分含量应控制在1％以下。通过差热分析，X-射线粉末衍射和核磁共振可确定PGE1与α-CD形成了包合物。
实施例2 PGE1-HP-β-CD包合物的制备称取PGE150mg，以1ml无水乙醇溶解，HP-β-CD(取代度＝5.0)1.9g 以10ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理5分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。所得冻干物的水分含量应小于1％。
实施例3 PGE1-β-CD包合物的制备称取PGE150mg，以1ml无水乙醇溶解，β-CD 1.6g以100ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理5分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。所得冻干物的水分含量应小于1％。
实施例4 PGE1-α-CD包合物的鼻粉剂成分 量PGE1-α-CD包合物1.4mg(含PGE150μg)乳糖(100～150目) 28.6mg制备工艺取PGE1-α-CD包合物1.4mg，甘露醇28.6mg，以等量递加法将二者混匀后，过40目筛四次，然后分装成30mg/支的鼻粉剂。
实施例5 PGE1-β-CD包合物鼻粉剂成分 量PGE1-β-CD包合物 3.3mg(含PGE1100μg)乳糖(100～150目) 26.7mg制备工艺取PGE1-β-CD包合物3.3mg，以等量递加法与26.7mg乳糖混合粉混匀后，过40目筛四次，然后分装成30mg/支的鼻粉剂。
实施例6PGE1-羟丙(HP)-β-CD包合物鼻粉剂成分 量PGE1-HP-β-CD包合物 8mg(含PGE1200μg)乳糖(100～150目) 22mg制备工艺取PGE1-HP-β-CD包合物8.0mg，以等量递加法与22.0mg乳糖混匀后，过40目筛四次，然后分装成30mg/支的鼻粉剂。
实施例7 PGE1-磺丁基醚-β-环糊精包合物鼻粉剂成分 量PGE1-磺丁基醚-β-环糊精包合物 8.2mg(含PGE1500μg)乳糖(100～150目) 21.8mg制备工艺取PGE1-磺丁基醚-β-环糊精包合物8.2mg，以等量递加法与21.8mg乳糖混匀后，过40目筛四次，然后分装成30mg/支的鼻粉剂。
实施例8 PGE1及其环糊精包合物稳定性将PGE1及其环糊精包合物置于60℃恒温条件下放置，分别于第0，1，3，5，7，9，14天取样，以高效液相色谱法测定含量，结果见下表。
PGE1环糊精包合物稳定性研究结果(以0天的含量为100％)
实施例6PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂长期留样观察稳定性研究结果(3个月数据)
取2批实施例6的PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂，室温下，测定它们在90天内鼻粉剂中PGE1含量变化，结果见上表。
实施例9按实施例6方法制备的PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂药效学研究结果取5组大鼠，每组10只，且每组分别标为A，B，C，D和E。将按实施例6制备的PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂溶解制成配制成溶液，通过微量注射器经鼻腔给药，观察PGE1的降压、抗血小板聚集及抗血栓形成作用，以证实药物的吸收情况。结果见下表
PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂对大鼠血压的影响(剂量为50μg/kg)
取3组大鼠，每组10只。3组分别为静脉注射，生理盐水对照组和鼻腔给药组。其中静脉注射组静脉给予10μg PGE1/kg，生理盐水对照组仅给生理盐水，鼻腔给药组经鼻腔给予50μg PGE1(按实施例6方法制备)，结果见下表。
PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂对大鼠动脉血栓形成的影响(剂量为50μg/kg)
本发明所制鼻粉剂喷流性及化学稳定性良好。动物及人体实验结果表明，该制剂对鼻粘膜无刺激性，吸收、起效迅速。
权利要求
1.一种经鼻给药制剂，其包括按制剂总重计1.0重量％-15重量％的PGE1与环糊精的包含物及85重量％-99重量％的药物辅料。
2.权利要求1的经鼻给药制剂，其中在PGE1与环糊精的包合物中，按重量计，PGE1占1.6-26.7％，环糊精占73.3-98.4％。
3.权利要求1或2的经鼻给药制剂，其中，环糊精选自羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD，药用辅料为乳糖。
4.权利要求3的制剂，其中所述经鼻给药制剂为鼻粉剂。
5.权利要求4的制剂，其中所述制剂含PGE1-α-CD包合物及乳糖。
6.权利要求4的制剂，其中所述制剂含PGE1-β-CD包合物及乳糖。
7.权利要求4的制剂，其中所述制剂含PGE1-HP-β-CD包合物及乳糖。
8.权利要求4的制剂，其中所述制剂含PGE1-磺丁基醚-β-CD包合物及乳糖。
9.经鼻给药制剂的制备方法，其包括将PGE1与环糊精形成PGE1环糊精包合物，然后将所得PGE1环糊精包合物与药用辅料混合。
10.权利要求9的方法，其中，环糊精选自羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD，药用辅料为乳糖。
全文摘要
本发明涉及前列腺素E
文档编号A61P3/10GK1726920SQ200410071029
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月27日 优先权日2004年7月27日
发明者高永良, 谷福根, 崔福德 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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