前列腺素e的制作方法
专利名称：前列腺素e的制作方法
技术领域：
本发明涉及前列腺素E1的口腔制剂，尤其是前列腺素E1的舌下片，口腔贴片或口腔含片。
背景技术：
前列腺素E1(PGE1)又名前列地尔(Alprostadil)，其化学名称为11α，15(S)-双羟基-9-酮-13-反前列烯酸，结构为 PGE1极微溶于水，其化学性质不稳定性，对pH、湿、热敏感。它的结构中含有β-羟基酮，在酸、碱条件下易脱水生成PGA1，并在碱性条件下继续发生重排反应生成PGB1，从而失去生理药理活性。
PGE1是一种内源性生理活性物质，具有多种生理、药理作用。它可扩张血管，抑制血小板聚集，减少胃液分泌，刺激小肠、子宫蠕动。临床上可用于预防和治疗各种心脑血管疾病、男性勃起功能障碍、严重外周血管疾病、成人呼吸窘迫综合征等，辅助治疗肝炎、高血脂症、糖尿病、肾功能不全、支气管哮喘、胰腺炎等疾病。
PGE1在胃肠道易被分解代谢，因此不能口服给药。通常采用注射给药。目前国内外已上市的PGE1剂型包括注射用冻干粉针剂、注射乳剂、局部用乳膏剂、凝胶剂及尿道栓等。在临床应用过程中，PGE1注射剂存在明显的血管刺激性，给患者带来一定痛苦。此外，现有PGE1制剂化学稳定性差，需冷藏保存。因此，该药物的临床应用受到了很大的限制。
发明内容
为克服先有技术中PGE1不能口服的缺陷，本发明人现已发现将PGE1与环糊精混合并进而与药用辅料或载体混合，得到可以口腔给药的PGE1制剂。该制剂给药方便，常温下稳定，易于贮存，起效快且有良好的吸收。
因此本发明第一方面涉及一种口腔制剂，其包括PGE1，环糊精及药用辅料或载体。
本发明再一方面涉及一种口腔制剂，其包括PGE1与环糊精的包合物，药用载体或赋形剂。
根据本发明，本发明的口腔制剂优选为舌下片剂、口腔贴片或口含片。
本发明中，舌下片系指置于舌下粘膜使用的片剂，而口腔贴片系指粘附于口腔颊粘膜使用的片剂。
本发明中使用的环糊精(CD)为适宜药用的各种环糊精，举例讲有α-CD、β-CD、γ-CD及上述环糊精的各种水溶性衍生物如羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD等。
本发明中舌下片使用的药用辅料或药用载体为制药领域中使用的辅料或载体，举例讲有稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。PGE1环糊精包合物包括α-CD、β-CD、γ-CD包合物及上述环糊精的各种水溶性衍生物如羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD等包合物中的任何一种；稀释剂举例讲有甘露醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇等单糖及其不同重量比的混合物；崩解剂举例讲有交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、玉米淀粉等；粘合剂举例讲有2～5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液、2～10％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、5～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或无水乙醇溶液等；润滑剂举例讲有硬脂酸、聚乙二醇4000或6000等。
根据本发明，本发明PGE1环糊精的包合物中，以重量计，PGE1为1.6～26.7％，环糊精为73.3～98.4％。
根据本发明，本发明的口腔制剂如舌下片包括，以口腔制剂总重量计，1.0～18％PGE1环糊精包合物，80～90％稀释剂，1～10％崩解剂，0.5～1.0％润滑剂，0.5～1.0％粘合剂。
根据本发明，本发明口腔贴片或粘附片中的药用辅料或载体举例讲有生物粘附材料、润滑剂、粘合剂。PGE1环糊精包合物举例讲有α-CD、β-CD、γ-CD包合物及上述环糊精的各种水溶性衍生物如羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD等包合物中的任何一种；生物粘附材料举例讲有聚羧乙烯(carbopol 934、940、941)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、透明质酸、聚天门冬氨酸、硫酸右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯硫酸酯；粘合剂举例讲有2～5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液、2～10％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、5～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或无水乙醇溶液等；润滑剂举例讲有硬脂酸、聚乙二醇4000或6000等。本发明口腔制剂的剂量规格为100～1000μg。
根据本发明，本发明的口腔贴片或粘附片制剂中，以贴片或粘附片总重计，1.0％～18％PGE1环糊精包合物，80～96％生物粘附材料，0.1～1.0％粘合剂，0.5～1.0％润滑剂。
具体实施例方式
下面的实施例用来进一步说明本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。
实施例1α-CD与PGE1包合物的制备称取PGE150mg，以1ml无水乙醇溶解，α-CD 686mg 以10ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理10分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。最后所得冻干物的水分含量应控制在1％以下。
实施例2 HP-β-CD(取代度＝5.0)与PGE1包合物的制备称取PGE150mg，以1ml无水乙醇溶解，HP-β-CD 1.9g以10ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理5分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。所得冻干物的水分含量应小于1％。
实施例3 β-CD与PGE1包合物的制备称取PGE150mg，以1ml无水乙醇溶解，β-CD 1.6g 以100ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理5分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。所得冻干物的水分含量应小于1％。
实施例4PGE1-α-CD包合物的舌下片成分PGE1-α-CD包合物 1.4mg(含PGE150μg)甘露醇 96.6mg低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 11mg硬脂酸 1mg2％的HPMC溶液适量制备工艺取PGE1-α-CD包合物1.4mg，甘露醇96.6mg，以等量递加法将二者混匀后，再加入L-HPC11.0mg混匀，以适量2％的HPMC溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中2小时，再过相同目数的筛整粒，加入硬脂酸1.0mg后混匀，压制成片重为110mg，含50μg PEG1/片。
实施例5 PGE1-β-CD包合物的舌下片成分PGE1-β-CD包合物 3.3mg(含PGE1100μg)甘露醇、乳糖(9∶1重量比)混合粉 100.2mg交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 5.5mg聚乙二醇4000(PEG4000)1mg10％的CMC-Na溶液适量制备工艺取PGE1-β-CD包合物3.3mg，以等量递加法与100.2mg甘露醇、乳糖混合粉混匀后，再加入5.5mgPVPP混匀，以10％的CMC-Na溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中2小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mgPEG4000后混匀，压制成片重为110mg，硬度在3～5kg的片剂。
实施例6 PGE1-羟丙-β-CD包合物舌下片的制备成分PGE1-HP-β-CD包合物 8mg(含PGE1200μg)乳糖 90mgL-HPC11mg硬脂酸 1mg10％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液适量制备工艺取PGE1-HP-β-CD包合物8.0mg，以等量递加法与90.0mg乳糖混匀后，再加入11.0mgL-HPC混匀，以10％的PVP溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中2～3小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mg硬脂酸后混匀，压制成片重为110mg，硬度在3～5kg的片剂。
实施例7 PGE1-磺丁基醚-β-环糊精包合物舌下片的制备成分PGE1-磺丁基醚-β-环糊精包合物16.3mg(含PGE1500μg)木糖醇81.7mg羧甲基淀粉钠(CMS-Na) 11mg硬脂酸1mg5％的HPMC溶液适量制备工艺取PGE1-磺丁基醚-β-环糊精包合物16.3mg，以等量递加法与81.7mg木糖醇混匀后，再加入羧甲基淀粉钠11.0mg混匀，以2％的HPMC溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中干燥2～3小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mg硬脂酸后混匀，压制成片重为110mg，硬度为3～5kg的片剂。
本发明所制舌下片，崩解时间在5～10分钟之间，舌下含化时间在3～4分钟，体外15分钟内溶出95％以上。稳定性实验结果表明，该制剂在室温下贮藏，稳定性良好。人体实验结果表明，该制剂无刺激性及苦味，口感好，吸收良好。
本发明所制舌下片的包装拟定为单剂量铝塑泡罩包装。该舌下片应在阴凉、避光处保存。服用方法为每次1～2片，置于舌下含化。
实施例8 PGE1-β-CD包合物口腔粘附片成分PGE1-β-CD包合物 3.3mg(含PGE1100μg)Carbopol 93465mg羟丙基纤维素(HPC) 30mg硬脂酸 1mg5％的CMC-Na溶液适量制备工艺取PGE1-β-CD包合物3.3mg，以等量递加法与羟丙基纤维素(HPC)30.0mg混匀后，再加入65.0mg Carbopol 934混匀，以5％的CMC-Na溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中干燥2小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mg硬脂酸后混匀，压制成片重为100mg，硬度在3～5kg的片剂。
实施例9 PGE1-羟丙-β-CD包合物的口腔粘附片成分PGE1-HP-β-CD包合物 8mg(含PGE1200μg)羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 40mgCarbopol 940 50mg聚乙二醇6000 1mg
5％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)醇溶液适量制备工艺取PGE1-羟丙-β-CD包合物8.0mg，以等量递加法与羧甲基纤维素钠40.0mg混匀后，再加入50.0mg Carbopol 940混匀，以5％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中干燥2小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mg聚乙二醇6000后混匀，压制成片重为100mg，硬度在3～5kg的片剂。
本发明所制口腔粘附片在室温下贮藏，稳定性良好。人体实验结果表明，该制剂对口腔颊膜粘附性良好，无刺激性，吸收速度快。
本口腔粘附片的拟定包装同舌下片。应在阴凉、避光处保存。使用方法为每次1片，粘附于一侧口腔颊粘膜。
实施例10 本发明实施例1-3的PGE1包合物的稳定性
PGE1环糊精包合物稳定性研究结果(以0天的含量为100％)实施例6PGE1-HP-β-CD包合物舌下片室温留样观察稳定性研究结果(3个月数据)
取3批按实施例6制备的PGE1-HP-β-CD包合物舌下片，室温下，测定它们在90天内舌下片中PGE1含量变化，结果见上表。
PGE1-HP-β-CD包合物舌下片药效学研究结果取5组大鼠，每组10只，且每组分别标为A，B，C，D和E。将按实施例6制备的PGE1-HP-β-CD包合物舌下片溶解分散制成均匀混悬液后，经舌下给予各组大鼠，观察PGE1的降压、抗血小板聚集及抗血栓形成作用，以证实药物的吸收情况。结果见下表PGE1-HP-β-CD包合物舌下片对大鼠血压的影响(剂量为500μg/kg)
PGE1-HP-β-CD包合物舌下片对大鼠动脉血栓形成的影响(剂量为500μg/kg)取3组大鼠，每组10只。3组分别为静脉注射，生理盐水对照组和舌下片组。其中静脉注射组静脉给予10μg PGE1/kg，生理盐水对照组仅给生理盐水，舌下片组经舌下给予500μg PGE1(按实施例6方法制备)，结果见下表。
权利要求
1.一种口腔制剂，其包括PEG1与环糊精的包合物及药用辅料或载体。
2.权利要求1的口腔制剂，其为舌下片。
3.权利要求1的口腔制剂，其为口腔贴片或粘附片。
4.权利要求2的口腔制剂，其包括1.0～18％PGE1环糊精包合物，80～90％稀释剂，1～10％崩解剂，0.5～1.0％润滑剂，0.5～1.0％粘合剂。
5.权利要求3的口腔制剂，其包括1.0％～18％PGE1环糊精包合物，80～96％生物粘附材料，0.1～1.0％粘合剂，0.5～1.0％润滑剂。
6.权利要求4的口腔制剂，其中舌下片中PGE1环糊精包含物中的环糊精选自羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD中的任何一种；稀释剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇等单糖及其不同重量比的混合物；崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、玉米淀粉；粘合剂选自2～5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液、2～10％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、5～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或无水乙醇溶液；润滑剂选自硬脂酸或其镁盐、聚乙二醇4000或6000。
7.权利要求5的口腔制剂，其中本发明口腔贴片或粘附片中PGE1环糊精包合物中环糊精选自羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD中的任何一种；生物粘附材料选自聚羧乙烯(carbopol 934、940、941)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、透明质酸、聚天门冬氨酸、硫酸右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯硫酸酯；粘合剂选自2～5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液、2～10％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、5～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或无水乙醇溶液等；润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇4000或6000。
8.权利要求6或7的制剂，其包括PGE1-α-CD包合物，甘露醇，低取代羟丙基纤维素及硬脂酸。
9.权利要求6或7的制剂，其包括PGE1-β-CD包合物，甘露醇，乳糖，交联聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇4000，10％CMC-Na。
10.权利要求6或7的制剂，其包括PGE1-HP-β-CD包合物，乳糖，低取代羟丙基纤维素，硬脂酸。
全文摘要
本发明涉及前列腺素E
文档编号A61P3/10GK1726921SQ20041007103
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月27日 优先权日2004年7月27日
发明者高永良, 谷福根, 崔福德 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
技术领域：
本发明涉及前列腺素E1的口腔制剂，尤其是前列腺素E1的舌下片，口腔贴片或口腔含片。
背景技术：
前列腺素E1(PGE1)又名前列地尔(Alprostadil)，其化学名称为11α，15(S)-双羟基-9-酮-13-反前列烯酸，结构为 PGE1极微溶于水，其化学性质不稳定性，对pH、湿、热敏感。它的结构中含有β-羟基酮，在酸、碱条件下易脱水生成PGA1，并在碱性条件下继续发生重排反应生成PGB1，从而失去生理药理活性。
PGE1是一种内源性生理活性物质，具有多种生理、药理作用。它可扩张血管，抑制血小板聚集，减少胃液分泌，刺激小肠、子宫蠕动。临床上可用于预防和治疗各种心脑血管疾病、男性勃起功能障碍、严重外周血管疾病、成人呼吸窘迫综合征等，辅助治疗肝炎、高血脂症、糖尿病、肾功能不全、支气管哮喘、胰腺炎等疾病。
PGE1在胃肠道易被分解代谢，因此不能口服给药。通常采用注射给药。目前国内外已上市的PGE1剂型包括注射用冻干粉针剂、注射乳剂、局部用乳膏剂、凝胶剂及尿道栓等。在临床应用过程中，PGE1注射剂存在明显的血管刺激性，给患者带来一定痛苦。此外，现有PGE1制剂化学稳定性差，需冷藏保存。因此，该药物的临床应用受到了很大的限制。
发明内容
为克服先有技术中PGE1不能口服的缺陷，本发明人现已发现将PGE1与环糊精混合并进而与药用辅料或载体混合，得到可以口腔给药的PGE1制剂。该制剂给药方便，常温下稳定，易于贮存，起效快且有良好的吸收。
因此本发明第一方面涉及一种口腔制剂，其包括PGE1，环糊精及药用辅料或载体。
本发明再一方面涉及一种口腔制剂，其包括PGE1与环糊精的包合物，药用载体或赋形剂。
根据本发明，本发明的口腔制剂优选为舌下片剂、口腔贴片或口含片。
本发明中，舌下片系指置于舌下粘膜使用的片剂，而口腔贴片系指粘附于口腔颊粘膜使用的片剂。
本发明中使用的环糊精(CD)为适宜药用的各种环糊精，举例讲有α-CD、β-CD、γ-CD及上述环糊精的各种水溶性衍生物如羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD等。
本发明中舌下片使用的药用辅料或药用载体为制药领域中使用的辅料或载体，举例讲有稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。PGE1环糊精包合物包括α-CD、β-CD、γ-CD包合物及上述环糊精的各种水溶性衍生物如羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD等包合物中的任何一种；稀释剂举例讲有甘露醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇等单糖及其不同重量比的混合物；崩解剂举例讲有交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、玉米淀粉等；粘合剂举例讲有2～5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液、2～10％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、5～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或无水乙醇溶液等；润滑剂举例讲有硬脂酸、聚乙二醇4000或6000等。
根据本发明，本发明PGE1环糊精的包合物中，以重量计，PGE1为1.6～26.7％，环糊精为73.3～98.4％。
根据本发明，本发明的口腔制剂如舌下片包括，以口腔制剂总重量计，1.0～18％PGE1环糊精包合物，80～90％稀释剂，1～10％崩解剂，0.5～1.0％润滑剂，0.5～1.0％粘合剂。
根据本发明，本发明口腔贴片或粘附片中的药用辅料或载体举例讲有生物粘附材料、润滑剂、粘合剂。PGE1环糊精包合物举例讲有α-CD、β-CD、γ-CD包合物及上述环糊精的各种水溶性衍生物如羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD等包合物中的任何一种；生物粘附材料举例讲有聚羧乙烯(carbopol 934、940、941)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、透明质酸、聚天门冬氨酸、硫酸右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯硫酸酯；粘合剂举例讲有2～5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液、2～10％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、5～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或无水乙醇溶液等；润滑剂举例讲有硬脂酸、聚乙二醇4000或6000等。本发明口腔制剂的剂量规格为100～1000μg。
根据本发明，本发明的口腔贴片或粘附片制剂中，以贴片或粘附片总重计，1.0％～18％PGE1环糊精包合物，80～96％生物粘附材料，0.1～1.0％粘合剂，0.5～1.0％润滑剂。
具体实施例方式
下面的实施例用来进一步说明本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。
实施例1α-CD与PGE1包合物的制备称取PGE150mg，以1ml无水乙醇溶解，α-CD 686mg 以10ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理10分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。最后所得冻干物的水分含量应控制在1％以下。
实施例2 HP-β-CD(取代度＝5.0)与PGE1包合物的制备称取PGE150mg，以1ml无水乙醇溶解，HP-β-CD 1.9g以10ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理5分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。所得冻干物的水分含量应小于1％。
实施例3 β-CD与PGE1包合物的制备称取PGE150mg，以1ml无水乙醇溶解，β-CD 1.6g 以100ml蒸馏水溶解，然后将两液混合，超声处理5分钟后，置于冷冻干燥机中冷冻干燥24小时，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小时即得。所得冻干物的水分含量应小于1％。
实施例4PGE1-α-CD包合物的舌下片成分PGE1-α-CD包合物 1.4mg(含PGE150μg)甘露醇 96.6mg低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 11mg硬脂酸 1mg2％的HPMC溶液适量制备工艺取PGE1-α-CD包合物1.4mg，甘露醇96.6mg，以等量递加法将二者混匀后，再加入L-HPC11.0mg混匀，以适量2％的HPMC溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中2小时，再过相同目数的筛整粒，加入硬脂酸1.0mg后混匀，压制成片重为110mg，含50μg PEG1/片。
实施例5 PGE1-β-CD包合物的舌下片成分PGE1-β-CD包合物 3.3mg(含PGE1100μg)甘露醇、乳糖(9∶1重量比)混合粉 100.2mg交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP) 5.5mg聚乙二醇4000(PEG4000)1mg10％的CMC-Na溶液适量制备工艺取PGE1-β-CD包合物3.3mg，以等量递加法与100.2mg甘露醇、乳糖混合粉混匀后，再加入5.5mgPVPP混匀，以10％的CMC-Na溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中2小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mgPEG4000后混匀，压制成片重为110mg，硬度在3～5kg的片剂。
实施例6 PGE1-羟丙-β-CD包合物舌下片的制备成分PGE1-HP-β-CD包合物 8mg(含PGE1200μg)乳糖 90mgL-HPC11mg硬脂酸 1mg10％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液适量制备工艺取PGE1-HP-β-CD包合物8.0mg，以等量递加法与90.0mg乳糖混匀后，再加入11.0mgL-HPC混匀，以10％的PVP溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中2～3小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mg硬脂酸后混匀，压制成片重为110mg，硬度在3～5kg的片剂。
实施例7 PGE1-磺丁基醚-β-环糊精包合物舌下片的制备成分PGE1-磺丁基醚-β-环糊精包合物16.3mg(含PGE1500μg)木糖醇81.7mg羧甲基淀粉钠(CMS-Na) 11mg硬脂酸1mg5％的HPMC溶液适量制备工艺取PGE1-磺丁基醚-β-环糊精包合物16.3mg，以等量递加法与81.7mg木糖醇混匀后，再加入羧甲基淀粉钠11.0mg混匀，以2％的HPMC溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中干燥2～3小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mg硬脂酸后混匀，压制成片重为110mg，硬度为3～5kg的片剂。
本发明所制舌下片，崩解时间在5～10分钟之间，舌下含化时间在3～4分钟，体外15分钟内溶出95％以上。稳定性实验结果表明，该制剂在室温下贮藏，稳定性良好。人体实验结果表明，该制剂无刺激性及苦味，口感好，吸收良好。
本发明所制舌下片的包装拟定为单剂量铝塑泡罩包装。该舌下片应在阴凉、避光处保存。服用方法为每次1～2片，置于舌下含化。
实施例8 PGE1-β-CD包合物口腔粘附片成分PGE1-β-CD包合物 3.3mg(含PGE1100μg)Carbopol 93465mg羟丙基纤维素(HPC) 30mg硬脂酸 1mg5％的CMC-Na溶液适量制备工艺取PGE1-β-CD包合物3.3mg，以等量递加法与羟丙基纤维素(HPC)30.0mg混匀后，再加入65.0mg Carbopol 934混匀，以5％的CMC-Na溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中干燥2小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mg硬脂酸后混匀，压制成片重为100mg，硬度在3～5kg的片剂。
实施例9 PGE1-羟丙-β-CD包合物的口腔粘附片成分PGE1-HP-β-CD包合物 8mg(含PGE1200μg)羧甲基纤维素钠(CMC-Na) 40mgCarbopol 940 50mg聚乙二醇6000 1mg
5％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)醇溶液适量制备工艺取PGE1-羟丙-β-CD包合物8.0mg，以等量递加法与羧甲基纤维素钠40.0mg混匀后，再加入50.0mg Carbopol 940混匀，以5％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液为粘合剂制备软材，过20目筛制粒，置于50℃干燥器中干燥2小时，再过相同目数的筛整粒，加入1.0mg聚乙二醇6000后混匀，压制成片重为100mg，硬度在3～5kg的片剂。
本发明所制口腔粘附片在室温下贮藏，稳定性良好。人体实验结果表明，该制剂对口腔颊膜粘附性良好，无刺激性，吸收速度快。
本口腔粘附片的拟定包装同舌下片。应在阴凉、避光处保存。使用方法为每次1片，粘附于一侧口腔颊粘膜。
实施例10 本发明实施例1-3的PGE1包合物的稳定性
PGE1环糊精包合物稳定性研究结果(以0天的含量为100％)实施例6PGE1-HP-β-CD包合物舌下片室温留样观察稳定性研究结果(3个月数据)
取3批按实施例6制备的PGE1-HP-β-CD包合物舌下片，室温下，测定它们在90天内舌下片中PGE1含量变化，结果见上表。
PGE1-HP-β-CD包合物舌下片药效学研究结果取5组大鼠，每组10只，且每组分别标为A，B，C，D和E。将按实施例6制备的PGE1-HP-β-CD包合物舌下片溶解分散制成均匀混悬液后，经舌下给予各组大鼠，观察PGE1的降压、抗血小板聚集及抗血栓形成作用，以证实药物的吸收情况。结果见下表PGE1-HP-β-CD包合物舌下片对大鼠血压的影响(剂量为500μg/kg)
PGE1-HP-β-CD包合物舌下片对大鼠动脉血栓形成的影响(剂量为500μg/kg)取3组大鼠，每组10只。3组分别为静脉注射，生理盐水对照组和舌下片组。其中静脉注射组静脉给予10μg PGE1/kg，生理盐水对照组仅给生理盐水，舌下片组经舌下给予500μg PGE1(按实施例6方法制备)，结果见下表。
权利要求
1.一种口腔制剂，其包括PEG1与环糊精的包合物及药用辅料或载体。
2.权利要求1的口腔制剂，其为舌下片。
3.权利要求1的口腔制剂，其为口腔贴片或粘附片。
4.权利要求2的口腔制剂，其包括1.0～18％PGE1环糊精包合物，80～90％稀释剂，1～10％崩解剂，0.5～1.0％润滑剂，0.5～1.0％粘合剂。
5.权利要求3的口腔制剂，其包括1.0％～18％PGE1环糊精包合物，80～96％生物粘附材料，0.1～1.0％粘合剂，0.5～1.0％润滑剂。
6.权利要求4的口腔制剂，其中舌下片中PGE1环糊精包含物中的环糊精选自羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD中的任何一种；稀释剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇等单糖及其不同重量比的混合物；崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、玉米淀粉；粘合剂选自2～5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液、2～10％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、5～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或无水乙醇溶液；润滑剂选自硬脂酸或其镁盐、聚乙二醇4000或6000。
7.权利要求5的口腔制剂，其中本发明口腔贴片或粘附片中PGE1环糊精包合物中环糊精选自羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD中的任何一种；生物粘附材料选自聚羧乙烯(carbopol 934、940、941)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、透明质酸、聚天门冬氨酸、硫酸右旋糖酐、硫酸软骨素、聚乙烯硫酸酯；粘合剂选自2～5％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液、2～10％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、5～10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或无水乙醇溶液等；润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇4000或6000。
8.权利要求6或7的制剂，其包括PGE1-α-CD包合物，甘露醇，低取代羟丙基纤维素及硬脂酸。
9.权利要求6或7的制剂，其包括PGE1-β-CD包合物，甘露醇，乳糖，交联聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇4000，10％CMC-Na。
10.权利要求6或7的制剂，其包括PGE1-HP-β-CD包合物，乳糖，低取代羟丙基纤维素，硬脂酸。
全文摘要
本发明涉及前列腺素E
文档编号A61P3/10GK1726921SQ20041007103
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月27日 优先权日2004年7月27日
发明者高永良, 谷福根, 崔福德 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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