活血止痛软胶囊及其制备工艺的制作方法
专利名称：活血止痛软胶囊及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种活血止痛硬胶囊新剂型活血止痛软胶囊及其制备工艺。
背景技术：
活血止痛胶囊源自唐代大医学家孙思邈《千金方》，方中以三七、乳香、当归活血散瘀止痛；以土鳖虫、自然铜续筋接骨、疗伤止痛；以冰片清热消肿止痛，诸药合用，共奏活血散瘀，消肿止痛之功。该方经典、具有活血散瘀，消肿止痛。用于跌打损伤，瘀血肿痛，疗效确切。
以上述经典名方为基础，国内已开发上市的口服剂型有散剂和硬胶囊剂两种。活血止痛散收载于2000年版《中国药典》一部；活血止痛胶囊收载于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂》(第十二册)(WS3-B-2396-97)，处方当归400g三七80g 乳香(制)80g冰片20g 土蟞虫200g自然铜(煅)120g制法以上六味，除冰片外，其余当归等五味粉碎成细粉；将冰片研细，与上述粉末配研，过筛，混匀，装入胶囊，即得。
现代药理及临床研究证明，活血止痛胶囊主要有止血作用，活血散瘀作用，镇痛作用，促进骨质愈合，抗血栓作用，还具有抗肿消炎的作用。活血止痛胶囊治疗创伤性骨折延迟愈合76例，总有效率为98.68％。江西南城制药厂生产的活血止痛胶囊经临床1288例病例观察，总有效率为96.51％，被国内外专家推崇为中医药治疗有关痛症的首选药物，并被列入国家基本用药目录和国家中药保护品种。随着中药现代研究的发展，我们也不难发现活血止痛散服用不方便，而硬胶囊密封性差，某些挥发性成分易于散失，冰片对胃刺激性大等弊端，其临床应用受到了一定影响。
发明内容
本发明的目的是在活血止痛胶囊处方及制备方法基础上，应用软胶囊技术，提供一种活血止痛新剂型软胶囊及其制备工艺。
软胶囊制剂多用于非水溶性、对光敏感、遇到湿热不稳定、容易氧化的挥发性药物，以增强药物的稳定性，另外还有掩盖药物不良味道、便于服用的作用，实验证明软胶囊的生物利用度高于硬胶囊和普通片剂。由于软胶囊的这些特点，决定了壳内药物与外界隔绝，其外观形状、崩解时间和稳定性等，无一不受囊材和内容物组分的影响。
活血止痛胶囊处方中，含有6种药材，均粉碎成细粉，活性成分复杂，使用单一溶剂难以使内容物组分形成稳定体系，对软胶囊成型以及质量都有严重的不利影响，也无法确定适合内容物的囊材。因此实现本发明目的之关键是解决软胶囊内容物的稳定性、均一性问题，对于活性成分复杂的中药材，经常考虑使内容物形成稳定的混悬液，通过大量实验发现，使用水溶性基质或油溶性基质作为分散剂时，内容物处方有着显著的区别，但两种处方都能满足软胶囊质量要求，下面就内容物两种不同处方作详细描述。
本发明活血止痛软胶囊内容物的活性成分同《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂》(第十二册)(WS3-B-2396-97)中的活血止胶囊。以上六味，除冰片外，其余当归等五味粉碎成细粉；将冰片研细，与上述粉末配研，过筛，混匀，得本发明所述活性成分。为保证软胶囊内容物形成稳定的混悬液，有必要将上述粉末过120目筛。
本发明中活血止痛软胶囊由囊材和内容物组成，内容物基本由活性成分和水溶性分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.3～2∶0.0005～0.1。
内容物中水溶性分散剂为选自聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-300(PEG-300)、聚乙二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)。
由于内容物中的活性成分为固体粉末，不溶于油或其他溶剂，应将其配成混悬液装入胶囊。在软胶囊的混悬液中若将药物混悬在油性基质中，其在胃中虽然亦能分散，但因每个颗粒被油性基质包围而影响药物的溶出；若将药物混悬在与水混溶的基质中，则在胃中迅速分散，形成很大的吸收面。活性成分微溶于聚乙二醇400或聚乙二醇-600，作为内容物的分散剂，其特点是它具有良好的生物利用度，由其制成的软胶囊可获得良好的血药浓度，可使药物更好地吸收利用。还因为聚乙二醇或聚乙二醇-600在通常的环境下不宜氧化、酸败，易于肠胃液混合，使溶解其中的药物更有效地被释放和吸收，特别是低分子量的如聚乙二醇400或聚乙二醇-600在胃肠道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇400或聚乙二醇-600虽可与水混合但对囊壳来说并无溶解作用。
内容物中助悬剂为乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-6000(PEG-6000)或聚乙二醇-4000(PEG-4000)。由于内容物中的复方活性成分微溶于分散剂，为保证活血止痛软胶囊的生物利用度，通过大量实验选择了一种毒性较小，既能够溶解于分散剂中，又能很好地将活血止痛药粉混悬于分散剂中，并且能够长时间稳定的物质，聚乙二醇6000或聚乙二醇-4000成为理想的助悬剂。
软胶囊内容物中除必要的药物活性成分和分散剂、助悬剂外，还可以加入稳定剂为丙二醇或丙三醇，复方活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.005～1，为了防止聚乙二醇400吸收囊壳中的水分而使囊壳硬化，在内容物中加入丙二醇或丙三醇，即可调节内容物与囊壳之间的水分双向平衡，并具有一定的防腐作用。
在软胶囊内容物中，除使用水溶性分散剂外，还经常使用油溶性分散剂，因此本发明内容物由活性成分和油溶性分散剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.3～2∶0.01～1∶0.001～0.1。
油溶性分散剂选自各类植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油或椰子油中的一种或两种以上的混合物。
在使用植物油时，通常助悬剂选自能增加分散剂粘度的固体物质，分别是羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶或干酪素中的一种或几种。它们能有效解决内容物的分层现象，改善内容物流动性，易于压制软胶囊。
润湿剂可以是表面活性剂类物质，选自吐温类(吐温20、40、60、65、80、85)、司盘类(司盘20、80、85)或泊洛沙姆188，它们能增加有效成分的吸收与提高生物利用度，也可以增加内容物的流动性，较单一使用助悬剂的混旋效果更好。
无论分散剂是水溶性的还是油溶性的，也不论本发明所涉及的内容物组分如何，但它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2，增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。为防止囊壳霉变的作用，以利于长期存放，还可加入防腐剂，明胶和防腐剂的重量比为1∶0.003，防腐剂可以是苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯。
本发明中活血止痛软胶囊可以采用常规的软胶囊制备工艺制得，如手工模压法、旋转模压法或滴制法。通常选用旋转压制法，使用自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃，轧制软胶囊。为了使内容物混悬液更稳定，在压制软胶囊前将内容物过胶体磨，对保证产品质量更为有利。
本发明活血止痛软胶囊与其他剂型相比较有显著的优点，克服了现有剂型存在的缺陷，如密封性差，某些挥发性成分的散失，保证了有效成分的充分利用，崩解时限短，体内吸收快，生物利用度高，并且符合中国药典有关软胶囊项下的检测要求，说明本发明活血止痛软胶囊内容物组分合理，在工艺和质量上可行。更值得说明的是水溶性分散剂中使用PEG-400或PEG-600时，因它们具有吸水性，使囊壳本身含有的水往往能迅速向内容物转移，从而使囊壳的弹性降低，影响软胶囊的崩解、稳定性等，因此内容物质量要求高，但是如果选用油溶性分散剂如植物油类，则克服了囊壳对内容物的作用，原材料成本也可大幅度降低。
以下为本发明活血止痛软胶囊稳定性研究数据。
表1活血止痛软胶囊稳定性试验
具体实施方式
在使用水溶性分散剂时，本发明活血止痛软胶囊优选的内容物组分是活性成分、聚乙二醇400、聚乙二醇-6000、丙二醇，重量比优选1∶0.68∶0.01～0.02∶0.05～0.1。
在使用油溶性分散剂时，本发明活血止痛软胶囊优选的内容物组分是活性成分、植物油、油蜡混合物、司盘80，重量比优选1∶0.64∶0.25∶0.008～0.012油蜡混合物由氢化植物油、蜂蜡、椰子油组成，三者比例是1∶1∶3。
本发明中囊材基本由明胶、增塑剂和水组成，增塑剂优选甘油，明胶、甘油、水优选重量比为1∶0.33～0.35∶0.9，防腐剂优选尼泊金甲酯。
下面的实施例将更详细地描述本发明。
实施例一、活血止痛软胶囊的制备1、制备活性成分当归1645g三七329g 乳香(制)329g冰片82g 土蟞虫820g自然铜(煅)493g以上六味，除冰片外，其余当归等五味粉碎成细粉；将冰片研细，与上述粉末配研，过120目筛，混匀，得约3700克复方活性成分。
2、制备内容物PEG-4002516克、PEG-400074克及丙二醇370克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材取明胶5000克、水4500克，加热至70℃，取甘油1750克、尼泊金甲酯15克，搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊将制好的囊菜液和内容物装入自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃压制出含活性成分370mg的软胶囊。
实施例二、活血止痛软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物PEG-400 1110克、PEG-6000 1.85克及丙二醇18.5克，方法同实施例一。
3、制备囊材取明胶5000克、水2500克，加热至70℃，取甘油500克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例三活血止痛软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物PEG-400 7400克、PEG-4000 370克及丙二醇3700克，方法同实施例一。
3、制备囊材取明胶5000克、水10000克，加热至70℃，取甘油5000克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例四、活血止痛软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物PEG-400 2516克、PEG-4000 74克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例五、活血止痛软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物取蜂蜡200克、椰子油600克、氢化植物油200克，加热至80℃使熔化，搅匀放冷作为助悬剂。
豆油2368克，助悬剂925克，司盘8037克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例六、活血止痛软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物玉米油1110克，助悬剂37克，司盘803.7克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例七、活血止痛软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物花生油7400克，助悬剂3700克，司盘80370克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
权利要求
1.一种活血止痛软胶囊，它由囊材和内容物组成，其特征在于内容物基本由活性成分和水溶性分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.3～2∶0.0005～0.1。
2.按照权利要求1所述，其特征在于内容物中含有稳定剂，活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.005～1。
3.按照权利要求1或2所述，其特征在于内容物中的活性成分过120目筛。
4.按照权利要求1或2所述，其特征在于水溶性分散剂为选自聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400或聚乙二醇-600。
5.按照权利要求1或2所述，其特征在于助悬剂选自聚乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000。
6.按照权利要求2所述，其特征在于稳定剂选自丙二醇或丙三醇。
7.一种活血止痛软胶囊，它由囊材和内容物组成，其特征在于内容物由活性成分和油溶性分散剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.3～2∶0.01～1∶0.001～0.1。
8.按照权利要求7所述，其特征在于油溶性分散剂选自各类植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油、椰子油中的一种或两种以上的混合物。
9.按照权利要求7所述，其特征在于助悬剂选自羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶、干酪素中的一种或几种。
10.按照权利要求7所述，其特征在于润湿剂选自吐温类20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85，司盘20、司盘80、司盘85，泊洛沙姆188。
11.按照权利要求1、2或7所述，其特征在于它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2。
12.按照权利要求11所述，其特征在于增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。
全文摘要
本发明涉及一种活血止痛硬胶囊新剂型软胶囊及其制备工艺，它由内容物和囊材组成，内容物基本由活性成分和分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.3～2∶0.0005～0.1。内容物还可以由活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.3～2∶0.01～1∶0.001～0.1。囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2。活血止痛软胶囊克服了现有其它剂型存在的缺陷，保证了有效成分的充分利用，崩解时限短，体内吸收快。
文档编号A61K9/48GK1726994SQ20041007118
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月30日 优先权日2004年7月30日
发明者赵凯, 苑洪忠, 侯建平, 宋学哲, 肖宝华 申请人:北京市圣普华医药科技开发有限公司
技术领域：
本发明涉及一种活血止痛硬胶囊新剂型活血止痛软胶囊及其制备工艺。
背景技术：
活血止痛胶囊源自唐代大医学家孙思邈《千金方》，方中以三七、乳香、当归活血散瘀止痛；以土鳖虫、自然铜续筋接骨、疗伤止痛；以冰片清热消肿止痛，诸药合用，共奏活血散瘀，消肿止痛之功。该方经典、具有活血散瘀，消肿止痛。用于跌打损伤，瘀血肿痛，疗效确切。
以上述经典名方为基础，国内已开发上市的口服剂型有散剂和硬胶囊剂两种。活血止痛散收载于2000年版《中国药典》一部；活血止痛胶囊收载于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂》(第十二册)(WS3-B-2396-97)，处方当归400g三七80g 乳香(制)80g冰片20g 土蟞虫200g自然铜(煅)120g制法以上六味，除冰片外，其余当归等五味粉碎成细粉；将冰片研细，与上述粉末配研，过筛，混匀，装入胶囊，即得。
现代药理及临床研究证明，活血止痛胶囊主要有止血作用，活血散瘀作用，镇痛作用，促进骨质愈合，抗血栓作用，还具有抗肿消炎的作用。活血止痛胶囊治疗创伤性骨折延迟愈合76例，总有效率为98.68％。江西南城制药厂生产的活血止痛胶囊经临床1288例病例观察，总有效率为96.51％，被国内外专家推崇为中医药治疗有关痛症的首选药物，并被列入国家基本用药目录和国家中药保护品种。随着中药现代研究的发展，我们也不难发现活血止痛散服用不方便，而硬胶囊密封性差，某些挥发性成分易于散失，冰片对胃刺激性大等弊端，其临床应用受到了一定影响。
发明内容
本发明的目的是在活血止痛胶囊处方及制备方法基础上，应用软胶囊技术，提供一种活血止痛新剂型软胶囊及其制备工艺。
软胶囊制剂多用于非水溶性、对光敏感、遇到湿热不稳定、容易氧化的挥发性药物，以增强药物的稳定性，另外还有掩盖药物不良味道、便于服用的作用，实验证明软胶囊的生物利用度高于硬胶囊和普通片剂。由于软胶囊的这些特点，决定了壳内药物与外界隔绝，其外观形状、崩解时间和稳定性等，无一不受囊材和内容物组分的影响。
活血止痛胶囊处方中，含有6种药材，均粉碎成细粉，活性成分复杂，使用单一溶剂难以使内容物组分形成稳定体系，对软胶囊成型以及质量都有严重的不利影响，也无法确定适合内容物的囊材。因此实现本发明目的之关键是解决软胶囊内容物的稳定性、均一性问题，对于活性成分复杂的中药材，经常考虑使内容物形成稳定的混悬液，通过大量实验发现，使用水溶性基质或油溶性基质作为分散剂时，内容物处方有着显著的区别，但两种处方都能满足软胶囊质量要求，下面就内容物两种不同处方作详细描述。
本发明活血止痛软胶囊内容物的活性成分同《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂》(第十二册)(WS3-B-2396-97)中的活血止胶囊。以上六味，除冰片外，其余当归等五味粉碎成细粉；将冰片研细，与上述粉末配研，过筛，混匀，得本发明所述活性成分。为保证软胶囊内容物形成稳定的混悬液，有必要将上述粉末过120目筛。
本发明中活血止痛软胶囊由囊材和内容物组成，内容物基本由活性成分和水溶性分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.3～2∶0.0005～0.1。
内容物中水溶性分散剂为选自聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-300(PEG-300)、聚乙二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)。
由于内容物中的活性成分为固体粉末，不溶于油或其他溶剂，应将其配成混悬液装入胶囊。在软胶囊的混悬液中若将药物混悬在油性基质中，其在胃中虽然亦能分散，但因每个颗粒被油性基质包围而影响药物的溶出；若将药物混悬在与水混溶的基质中，则在胃中迅速分散，形成很大的吸收面。活性成分微溶于聚乙二醇400或聚乙二醇-600，作为内容物的分散剂，其特点是它具有良好的生物利用度，由其制成的软胶囊可获得良好的血药浓度，可使药物更好地吸收利用。还因为聚乙二醇或聚乙二醇-600在通常的环境下不宜氧化、酸败，易于肠胃液混合，使溶解其中的药物更有效地被释放和吸收，特别是低分子量的如聚乙二醇400或聚乙二醇-600在胃肠道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇400或聚乙二醇-600虽可与水混合但对囊壳来说并无溶解作用。
内容物中助悬剂为乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-6000(PEG-6000)或聚乙二醇-4000(PEG-4000)。由于内容物中的复方活性成分微溶于分散剂，为保证活血止痛软胶囊的生物利用度，通过大量实验选择了一种毒性较小，既能够溶解于分散剂中，又能很好地将活血止痛药粉混悬于分散剂中，并且能够长时间稳定的物质，聚乙二醇6000或聚乙二醇-4000成为理想的助悬剂。
软胶囊内容物中除必要的药物活性成分和分散剂、助悬剂外，还可以加入稳定剂为丙二醇或丙三醇，复方活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.005～1，为了防止聚乙二醇400吸收囊壳中的水分而使囊壳硬化，在内容物中加入丙二醇或丙三醇，即可调节内容物与囊壳之间的水分双向平衡，并具有一定的防腐作用。
在软胶囊内容物中，除使用水溶性分散剂外，还经常使用油溶性分散剂，因此本发明内容物由活性成分和油溶性分散剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.3～2∶0.01～1∶0.001～0.1。
油溶性分散剂选自各类植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油或椰子油中的一种或两种以上的混合物。
在使用植物油时，通常助悬剂选自能增加分散剂粘度的固体物质，分别是羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶或干酪素中的一种或几种。它们能有效解决内容物的分层现象，改善内容物流动性，易于压制软胶囊。
润湿剂可以是表面活性剂类物质，选自吐温类(吐温20、40、60、65、80、85)、司盘类(司盘20、80、85)或泊洛沙姆188，它们能增加有效成分的吸收与提高生物利用度，也可以增加内容物的流动性，较单一使用助悬剂的混旋效果更好。
无论分散剂是水溶性的还是油溶性的，也不论本发明所涉及的内容物组分如何，但它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2，增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。为防止囊壳霉变的作用，以利于长期存放，还可加入防腐剂，明胶和防腐剂的重量比为1∶0.003，防腐剂可以是苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯。
本发明中活血止痛软胶囊可以采用常规的软胶囊制备工艺制得，如手工模压法、旋转模压法或滴制法。通常选用旋转压制法，使用自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃，轧制软胶囊。为了使内容物混悬液更稳定，在压制软胶囊前将内容物过胶体磨，对保证产品质量更为有利。
本发明活血止痛软胶囊与其他剂型相比较有显著的优点，克服了现有剂型存在的缺陷，如密封性差，某些挥发性成分的散失，保证了有效成分的充分利用，崩解时限短，体内吸收快，生物利用度高，并且符合中国药典有关软胶囊项下的检测要求，说明本发明活血止痛软胶囊内容物组分合理，在工艺和质量上可行。更值得说明的是水溶性分散剂中使用PEG-400或PEG-600时，因它们具有吸水性，使囊壳本身含有的水往往能迅速向内容物转移，从而使囊壳的弹性降低，影响软胶囊的崩解、稳定性等，因此内容物质量要求高，但是如果选用油溶性分散剂如植物油类，则克服了囊壳对内容物的作用，原材料成本也可大幅度降低。
以下为本发明活血止痛软胶囊稳定性研究数据。
表1活血止痛软胶囊稳定性试验
具体实施方式
在使用水溶性分散剂时，本发明活血止痛软胶囊优选的内容物组分是活性成分、聚乙二醇400、聚乙二醇-6000、丙二醇，重量比优选1∶0.68∶0.01～0.02∶0.05～0.1。
在使用油溶性分散剂时，本发明活血止痛软胶囊优选的内容物组分是活性成分、植物油、油蜡混合物、司盘80，重量比优选1∶0.64∶0.25∶0.008～0.012油蜡混合物由氢化植物油、蜂蜡、椰子油组成，三者比例是1∶1∶3。
本发明中囊材基本由明胶、增塑剂和水组成，增塑剂优选甘油，明胶、甘油、水优选重量比为1∶0.33～0.35∶0.9，防腐剂优选尼泊金甲酯。
下面的实施例将更详细地描述本发明。
实施例一、活血止痛软胶囊的制备1、制备活性成分当归1645g三七329g 乳香(制)329g冰片82g 土蟞虫820g自然铜(煅)493g以上六味，除冰片外，其余当归等五味粉碎成细粉；将冰片研细，与上述粉末配研，过120目筛，混匀，得约3700克复方活性成分。
2、制备内容物PEG-4002516克、PEG-400074克及丙二醇370克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材取明胶5000克、水4500克，加热至70℃，取甘油1750克、尼泊金甲酯15克，搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊将制好的囊菜液和内容物装入自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃压制出含活性成分370mg的软胶囊。
实施例二、活血止痛软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物PEG-400 1110克、PEG-6000 1.85克及丙二醇18.5克，方法同实施例一。
3、制备囊材取明胶5000克、水2500克，加热至70℃，取甘油500克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例三活血止痛软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物PEG-400 7400克、PEG-4000 370克及丙二醇3700克，方法同实施例一。
3、制备囊材取明胶5000克、水10000克，加热至70℃，取甘油5000克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例四、活血止痛软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物PEG-400 2516克、PEG-4000 74克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例五、活血止痛软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物取蜂蜡200克、椰子油600克、氢化植物油200克，加热至80℃使熔化，搅匀放冷作为助悬剂。
豆油2368克，助悬剂925克，司盘8037克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例六、活血止痛软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物玉米油1110克，助悬剂37克，司盘803.7克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例七、活血止痛软胶囊的制备1、制备活性成分同实施例一。
2、制备内容物花生油7400克，助悬剂3700克，司盘80370克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
权利要求
1.一种活血止痛软胶囊，它由囊材和内容物组成，其特征在于内容物基本由活性成分和水溶性分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.3～2∶0.0005～0.1。
2.按照权利要求1所述，其特征在于内容物中含有稳定剂，活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.005～1。
3.按照权利要求1或2所述，其特征在于内容物中的活性成分过120目筛。
4.按照权利要求1或2所述，其特征在于水溶性分散剂为选自聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400或聚乙二醇-600。
5.按照权利要求1或2所述，其特征在于助悬剂选自聚乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000。
6.按照权利要求2所述，其特征在于稳定剂选自丙二醇或丙三醇。
7.一种活血止痛软胶囊，它由囊材和内容物组成，其特征在于内容物由活性成分和油溶性分散剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.3～2∶0.01～1∶0.001～0.1。
8.按照权利要求7所述，其特征在于油溶性分散剂选自各类植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油、椰子油中的一种或两种以上的混合物。
9.按照权利要求7所述，其特征在于助悬剂选自羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶、干酪素中的一种或几种。
10.按照权利要求7所述，其特征在于润湿剂选自吐温类20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85，司盘20、司盘80、司盘85，泊洛沙姆188。
11.按照权利要求1、2或7所述，其特征在于它们的囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2。
12.按照权利要求11所述，其特征在于增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。
全文摘要
本发明涉及一种活血止痛硬胶囊新剂型软胶囊及其制备工艺，它由内容物和囊材组成，内容物基本由活性成分和分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.3～2∶0.0005～0.1。内容物还可以由活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.3～2∶0.01～1∶0.001～0.1。囊材基本是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.1～1∶0.5～2。活血止痛软胶囊克服了现有其它剂型存在的缺陷，保证了有效成分的充分利用，崩解时限短，体内吸收快。
文档编号A61K9/48GK1726994SQ20041007118
公开日2006年2月1日 申请日期2004年7月30日 优先权日2004年7月30日
发明者赵凯, 苑洪忠, 侯建平, 宋学哲, 肖宝华 申请人:北京市圣普华医药科技开发有限公司
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