用作ice/ced－3族半胱氨酸蛋白酶抑制剂的c－端修饰的(n－取代)－2－吲哚基二肽的制作方法
专利名称：用作ice/ced－3族半胱氨酸蛋白酶抑制剂的c－端修饰的(n－取代)－2－吲哚基二肽的制作方法
技术领域：
本发明背景本发明领域本发明涉及作为白介素-1β转换酶和相关的蛋白酶(“ICE/ced-3族半胱氨酸蛋白酶”)抑制剂的一类新的化合物。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物和应用这些药物组合物的方法。所述化合物、药物组合物和本发明方法特别适用于抑制ICE/ced-3族蛋白酶活性并因此可有效地用作治疗白介素-1(“IL-1”)介导的疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病和神经变性性疾病的药物并在各种疾病如局部缺血损伤心脏(例如心肌梗塞)、脑(例如中风)和肾(局部缺血性肾病)中用于抑制不需要的细胞程序死亡。
背景资料白介素-1(“IL-1”)是主要的促炎蛋白和免疫调节蛋白，它刺激成纤维细胞分化和增殖，刺激滑膜细胞和软骨细胞产生前列腺素、胶原酶和磷脂酶，刺激嗜碱性细胞和嗜酸性细胞脱粒和刺激嗜中性白细胞激活。Oppenheim，J.H.Et al.，Immunology Today，745-56(1986)。因此在慢性和急性炎性疾病和自身免疫性疾病中涉及。IL-1作为炎性反应部分，主要由外周血单核细胞产生。Mosely，B.S.Et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，844572-4576(1987)；Lonnemann，G.Et al.，Eur.J.Immnol.，191531-1536(1989)。
IL-1β以生物学非活性前体proIL-1β形式合成。在人血清和滑膜液中，proIL-1β由半胱氨酸蛋白酶，也称作白介素-1β转换酶(“ICE”)在Asp-116和Ala-117之间断开，产生具有生物学活性C-端片段。Sleath，P.R.etal.，J.Biol.Chem.，26514526-14528(1992)；A.D.Howard et al.，J.Immunol.，1472964-2969(1991)。
ICE是主要存在于单核细胞中的半胱氨酸蛋白酶。除了促进IL-1β、ICE和其同系物的促炎性和免疫调节性外，也可能在细胞死亡或细胞程序死亡所调节中涉及。Yuan，J.et al.，Cell，75641-652(1993)；Miura，M.et al.，Cell，75653-660(1993)；Nett-Giordalisi，M.A.et al.，J.Cell Biochem.，17B117(1993)。尤其认为，ICE或ICE/ced-3同系物与调节神经变性性疾病如早老性痴呆和帕金森氏病中细胞程序死亡有关。Marx，J.and M.Baringa，Science，259760-762(1993)；Gagliardini，V.et al.，Science，263826-828(1994)。
因此，可用ICE/ced-3族半胱氨酸蛋白酶抑制剂作为治疗剂治疗的疾病包括感染性疾病如脑膜炎和输卵管炎；脓毒性休克，呼吸性疾病；炎性病症如关节炎，胆管炎，结肠炎，脑炎，endocerolitis，肝炎，胰腺炎和再灌注损伤，局部缺血性疾病如心肌梗塞，中风和局部缺血性肾病；免疫性疾病如过敏症；自身免疫性疾病如多发性硬化症；骨疾病；和某些神经变性性疾病如早老性痴呆和帕金森氏病。
ICE/ced-3抑制剂代表一类用于控制上述疾病状态的化合物。已经描述过ICE的肽和肽基抑制剂。然而典型地，所述抑制剂的特性是具有不需要的药理学特性，如口服吸收差，稳定性差和代谢快，Plattner，J.J.ans D.W.Norbeck，in Drug Discovery Technologies，C.R.Clark andW.H.Moos，Eds.(Ellis Horwood，Chichester，England，1990)，pp.92-126。这些不需要的特性阻碍其发展成有效的药物。
因此，需要可有效地抑制剂ICE/ced-3族蛋白酶作用的化合物，用作预防不想要细胞程序死亡和治疗慢性和急性IL-1介导的疾病如炎性、自身免疫性或神经变性性疾病的药物。本发明满足该需要并且也提供有关的好处。
本发明的另一方面是包含上述式1化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明另一方面涉及治疗自身免疫性疾病、炎性疾病或神经变性性疾病的方法，它包括给予需要所述治疗的病人有效量的上述药物组合物。
本发明的另一方面是预防患有与局部缺血性损伤有关疾病的病人局部缺血性损伤的方法，它包括给予需要所述治疗的病人有效量所述药物组合物。本发明详述本发明化合物含作为拟肽结构片段的N-取代吲哚环。尽管缺少相当于ICE已知肽抑制剂P3酰胺氮的氢键供体，但本发明N-取代的吲哚化合物作为ICE/ced-3蛋白酶族酶抑制剂具有高活性。这些化合物也证明了与已知肽抑制剂有关的其它好处。
本发明的一个方面是式1化合物或其可药用盐或立体异构体 式1其中n是1或2；R1是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，(取代的)苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基或(CH2)mCO2R4，其中m＝1-4并且R4如下文定义；R2是氢原子，氯，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，(取代的)苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基或(CH2)pCO2R5，其中p＝0-4并且R5如下文定义；R3是氢原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的)苯基烷基；R4是氢原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的)苯基烷基；R5是氢原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的)苯基烷基；A是天然或非天然氨基酸；B是氢原子，氘原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，(取代的)苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基，卤代甲基，CH2ZR6，CH2OCO(芳基)或CH2OCO(杂芳基)，或CH2OPO(R7)R8，其中Z是氧，OC(＝O)或硫原子；R6是苯基，取代的苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；R7和R8独立地选自烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基，(取代的苯基)烷基和(环烷基)烷基；并且X和Y独立地选自氢原子，卤素，三卤代甲基，氨基，保护的氨基，氨基盐，单取代的氨基，二取代的氨基，羧基，保护的羧基，羧酸盐，羟基，保护的羟基，羟基盐，低级烷氧基，低级烷硫基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，(环烷基)烷基，取代的(环烷基)烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基和(取代的苯基)烷基。
在上述式1中所使用的术语“烷基”是指直链或支链C1-C8碳链如甲基，乙基，叔丁基，异丙基，异丁基，正辛基等。
术语“环烷基”是指全饱和的或部分不饱和的单、二或三环。所述环的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，顺式或反式十氢萘，二环[2.2.1]庚-2-烯，环己-1-烯基，环戊-1-烯基，1，4-环辛二烯基等。
术语“(环烷基)烷基”是指用一个上述环烷基取代的上述烷基。所述基团的实例包括(环己基)甲基，3-(环丙基)正丙基，5-(环戊基)己基，6-(金刚烷基)己基等。
术语“取代的苯基”是指由一个或多个，优选一个或两个基团取代的苯基，所述基团选自卤素，羟基，保护的羟基，氰基，硝基，三氟甲基，C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7酰基，C1-C7酰氧基，杂芳基，羧基，保护的羧基，羧甲基，保护的羧甲基，羟甲基。保护的羟甲基，氨基，保护的氨基，(单取代)氨基，保护的(单取代)氨基，(二取代)氨基，保护的甲酰胺，N-(C1-C6烷基或烷氧基)甲酰胺，保护的N-(C1-C6烷基或烷氧基)甲酰胺，N，N-二(C1-C6烷基或烷氧基)甲酰胺，N-((C1-C6烷基)磺酰基)氨基，N-(苯磺酰基)氨基或由取代的或未取代的苯基取代的苯基，在后一种情况下产生联苯基或萘基，包括未取代的或由一个或多个上述取代基取代的联苯基或萘基。
术语“取代的苯基”的例子包括一或二(卤)苯基如2-，3-或4-氯苯基，2，6-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2-，3-或4-溴苯基，3，4-二溴苯基，3-氯-4-氟苯基，2-，3-或4-氟苯基等以及三-或四(卤)苯基如2，3，5，6-氟苯基；一或二(羟基)苯基如2-，3-或4-羟基苯基，2，4-二羟基苯基，其保护的羟基衍生物等；硝基苯基如2-，3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如2-，3-或4-氰基苯基；一或二(烷基)苯基如2-，3-或4-甲基苯基，2，4-二甲基苯基，2-，3-或4-异丙基苯基，2-，3-或4-乙基苯基，2-，3-或4-正丙基苯基等；一或二(烷氧基)苯基，例如2，6-二甲氧基苯基，2-，3-或4-异丙氧基苯基，2-，3-或4-叔丁氧基苯基，3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；2-，3-或4-三氟甲基苯基；一或二羧基苯基或(保护的羧基)苯基如2-，3-或4-羧基苯基或2，4-(保护的羧基)苯基；一或二(羟甲基)苯基或(保护的羟甲基)苯基如2-，3-或4-(保护的羟甲基)苯基或3，4-二(羟甲基)苯基；一或二(氨基甲基)苯基或(保护的氨基甲基)苯基如2-，3-或4-(氨基甲基)苯基或2，4-(保护的氨基甲基)苯基；或者一或二(N-(甲磺酰基氨基))苯基如2，3或4-(N-(甲磺酰基氨基))苯基。术语“取代的苯基”也代表二取代的苯基，其中取代基是不同的，例如3-甲基-4-羟基苯基，3-氯-4-羟基苯基，2-甲氧基-4-溴苯基，4-乙基-2-羟基苯基，3-羟基-4-硝基苯基，2-羟基-4-氯苯基等。
术语“(取代的苯基)烷基”是指与任一上述烷基连接的任一上述取代苯基。上述基团的实例包括2-苯基-1-氯乙基，2-(4’-甲氧基苯基)乙基，4-(2’，6’-二羟基苯基)正己基，2-(5’-氰基-3’-甲氧基苯基)正己基，3-(2’，6’-二甲基苯基)正丙基，4-氯-3-氨基苄基，6-(4’-甲氧基苯基)-3-羧基正己基，5-(4’-氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)正戊基，5-苯基-3-氧-正戊-1-基，(4-氰基萘-2-基)甲基等。
术语“卤”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘基。可能有一个或多个卤素，它们可以是相同的或不同的。优选的卤素是氯或氟。
术语“芳基”是指芳香族5-和6-元碳环。6-元环是优选的。
术语“杂芳基”是指未取代的或取代的5-元或6-元环，其中该环上含1-4个杂原子，如氧、硫和/或氮原子，特别是单独或与硫或氧环原子连接的氮原子。这些5-或6-元环全部是不饱和的。
下列环系统是由术语“杂芳基”表示的杂环(取代的或未取代的)基的实例噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，咪唑基，异噁唑基，三唑基，噻二唑基，噁二唑基，四唑基，噻三唑基，噁三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噁嗪基，三嗪基，噻二嗪基，四唑，1，5-[b]哒嗪基和嘌呤基，以及苯稠合衍生物，例如苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和吲哚基。
上述未取代或取代杂芳基环的取代基是1-3个卤素，三氟甲基，甲酰胺，氨基，保护的氨基，氨基盐，一取代的氨基，二取代的氨基，羧基，保护的羧基，羧酸盐，羟基，保护的羟基，羟基盐，低级烷氧基，低级烷硫基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，(环烷基)烷基，取代的(环烷基)烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基和(取代的苯基)烷基。杂芳基的取代基如上定义或如下所述。当与上述杂芳基的取代基联合使用时，“三卤代甲基”可以是三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基或三碘甲基，“低级烷氧基”是指C1-C4烷氧基，类似地，”低级烷硫基”是指C1-C4烷硫基。术语“取代的烷基”是指由下列取代基取代1-3次的上述烷基，所述取代基包括羟基，保护的羟基，氨基，保护的氨基，氰基，卤素，三氟甲基，一取代的氨基，二取代的氨基，低级烷氧基，低级烷硫基，羧基，保护的羧基，或羧基、氨基和/或氰基盐。当与上述杂芳基的取代基联合使用时，术语“取代的(环烷基)烷基”和“取代的环烷基”如“取代的烷基”那样定义取代基，用其中所列出的相同的基团取代。术语“(一取代)氨基”是指含有一个取代基的氨基，所述取代基选自苯基，取代的苯基，烷基，取代的烷基，C1-C7酰基，C2-C7链烯基，C2-C7取代的链烯基，C2-C7链炔基，C7-C16烷芳基，C7-C16取代的烷芳基和杂芳基。如术语“保护的(一取代)氨基”中所包含的那样，(一取代)氨基可另外含有氨基保护基。术语“(二取代)氨基”是指含有两个取代基的氨基，所述取代基选自苯基，取代的苯基，烷基，取代的烷基，C1-C7酰基，C2-C7链烯基，C2-C7取代的链烯基，C2-C7链炔基，C7-C16烷芳基，C7-C16取代的烷芳基和杂芳基。两个取代基可以是相同的或不同的。术语“杂芳基(烷基)”是指在任何部位由上述杂芳基取代的上述烷基。
此外，上述未取代的或取代的5-元或6-元杂环可以与或不与芳香族5-元或6-元芳基或杂芳基环系统稠合。例如，所述环可以与或不与芳香族5-元或6-元环系统如吡啶或三唑系统稠合，并且优选与苯环稠合。
术语“可药用盐”包括与羧酸根阴离子形成的那些盐并且包括与有机和无机阳离子形成的盐，所述阳离子选自碱金属和碱土金属(例如锂，钠，钾，镁，钡和钙)；和铵离子；有机阳离子(例如二苄基铵，苄基铵，2-羟乙基铵，双(2-羟乙基)铵，苯乙基苄基铵，二苄基乙二铵等阳离子)。上述术语中所包含的其它阳离子包括质子化形式的普鲁卡因，奎宁和N-甲基葡糖胺，质子化形式的碱性氨基酸如甘氨酸，鸟氨酸，组胺酸，苯基甘氨酸，赖氨酸和精氨酸。此外，在该术语中涉及由羧酸和氨基形成的本发明化合物的任何两性离子形式。对于羧酸根阴离子来说，优选的阳离子是钠阳离子。而且，该术语包括通过标准酸-碱反应由碱性基团(例如氨基)和无机或有机酸形成的盐。所述酸包括盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，琥珀酸，柠檬酸，乳酸，马来酸，富马酸，棕榈酸，胆酸，双羟萘酸，粘液酸，D-谷氨酸，D-樟脑酸，戊二酸，邻苯二甲酸，酒石酸，月桂酸，硬脂酸，水杨酸，甲磺酸，苯磺酸，山梨酸，苦味酸，苯甲酸，肉桂酸等。
式I化合物也可以以溶剂化物或水合物形式存在。因此，这些化合物与例如水合水或一个、许多或任何分数母液溶剂分子一起结晶。所述化合物的溶剂化物和水合物包含在本发明范围内。
本文所使用的术语“羧基保护基”是指当反应在所述化合物的其它官能团上进行时，通常用于阻断或保护羧酰基的一种羧酸酯衍生物。所述羧酸保护基的实例包括叔丁基，4-硝基苄基，4-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，2，4，6-三甲基苄基，五甲基苄基，3，4-亚甲二氧基苄基，二苯甲基，4，4’-二甲氧基三苯甲基，4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基，2-苯基丙基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苯甲酰甲基，2，2，2-三氯乙基，β-(三甲基甲硅烷基)乙基，β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基，对甲苯磺酰基乙基，4-硝基苯甲磺酰基乙基，烯丙基，肉桂基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙烯基等。所使用的羧基保护基的种类不是关键，只要所衍生的羧酸对接下来的反应条件是稳定的并且可在适宜的点除掉而不分裂该分子的其余部分。在C.B.Reese and E.Haslam，“有机化学中的保护基”J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5和T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”2nded.，John Wiley and Sons，NewYork，NY，1991，Chapter 5中可分别发现这些基团的其它实例，各文献引入本文供参考。相关的术语是“保护的羧基”，它是指由一种上述保护基取代的羧基。
术语“羟基保护基”是指连接到羟基上的容易断开的基团，如四氢吡喃基，2-甲氧基丙-2-基，1-乙氧基乙-1-基，甲氧基甲基，β-甲氧基乙氧基甲基，甲硫基甲基，叔丁基，戊基，三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，4，4’-二甲氧基三苯甲基，4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基，苄基，丙烯基，三甲基甲硅烷基，(叔丁基)二甲基甲硅烷基，2，2，2-三氯乙氧基羰基等。
C.B.Reese和E.Haslam，在“有机化学中的保护基”J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 3 and 4中和T.W.Greene and P.G.M.Wuts，在“有机合成中的保护基”Second Edition，John Wiley and Sons，New York，NY，1991，Chapter 2 and 3中分别描述了羟基保护基的其它实例。相关的术语“保护的羟基”是指连接到一种上述羟基保护基上的羟基。
本文所使用的术语“氨基保护基”是指当分子中其它基团进行反应时，通常用于阻断或保护氨基官能团的氨基取代基。术语“保护的(一取代)氨基”是指在一取代的氨基氮原子上有有关氨基保护基。
所述氨基保护基的实例包括甲酰基(“For”)，三苯甲基，苯二酰亚氨基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基，尿烷类保护基，如叔丁氧基羰基(“Boc”)，2-(4-联苯基)丙-2-氧基羰基(“Bpoc”)，2-苯基丙-2-氧基羰基(“Poc”)，2-(4-联苯基)异丙氧基羰基，1，1-联苯基乙-1-氧基羰基，1，1-联苯基丙-1-氧基羰基，2-(3，5-二甲氧基苯基)丙-2-氧基羰基(“Ddz”)，2-(对甲苯甲酰基)丙-2-氧羰基，环戊基氧基羰基，1-甲基环戊烷基氧基羰基，环己烷基氧基羰基，1-甲基-环己烷基氧基羰基，2-甲基环己烷基氧基羰基，2-(4-甲苯甲酰磺酰基)乙氧基羰基，2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基，2-(三苯基膦基)乙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基(“Fmoc”)，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基，烯丙氧基羰基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯氧基羰基，5-苯并异草酰基甲氧基羰基，4-乙酰氧基苄基氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-乙炔基-2-丙氧基羰基，环丙基甲氧基羰基，异冰片基氧基羰基，1-哌啶基氧基羰基，苄氧基羰基(“Cbz”)，4-苯基苄氧基羰基，2-甲基苄氧基羰基，α-2，4，5-四甲基苄氧基羰基(“Tmz”)，4-甲氧基苄氧基羰基，4-氟苄氧基羰基，4-氯苄氧基羰基，3-氯苄氧基羰基，2-氯苄氧基羰基，2，4-二氯苄氧基羰基，4-溴苄氧基羰基，3-溴苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，4-氰基苄氧基羰基，4-(癸氧基)苄氧基羰基等；苯甲酰基甲基磺酰基，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(“PMC”)，二噻琥珀酰基(“Dts”)，2-(硝基)苯基亚磺酰基(“Nps”)，二苯基膦氧化物基和类似的氨基保护基。所使用的氨基保护基的种类不是关键，只要所衍生的氨基对接下来的反应条件是稳定的并且可在适宜的点除掉而不分裂该分子的其余部分。优选的氨基保护基是Boc，Cbz和Fmoc。上述术语所包含的氨基保护基的其它实例是在有机合成和肽技术中公知的并且例如在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”2nded.，John Wileyand Sons，New York，NY，1991，Chapter 7，M.Bodanzsky，“肽合成原则”1stand2nd revised Ed.，Springer-Verlag，New York，NY，1984and 1993及J.M.Stewart and J.D.Young，“固相肽合成”，2ndEd.，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL，1984，E.Atherton和R.C.Shephard，“固相肽合成-一种实用方法”IRL Press，Oxford，England(1989)中描述，各文献引入本文供参考。相关的术语“保护的氨基”是指用上述氨基保护基取代的氨基。
术语“天然和非天然氨基酸”是指肽化学领域中技术人员在制备天然肽的合成类似物，包括D和L型合成类似物时通常使用的天然存在的氨基酸和其它不产生蛋白的α-氨基酸。天然存在的氨基酸是甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，甲硫氨酸，苏氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，半胱氨酸，脯氨酸，组胺酸，天门冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷酰胺，γ-羧基谷氨酸，精氨酸，鸟氨酸和赖氨酸。非天然α-氨基酸的实例包括羟基赖氨酸，瓜氨酸，犬尿氨酸，(4-氨基苯基)丙氨酸，3-(2’-萘基)丙氨酸，3-(1’-萘基)丙氨酸，甲硫氨酸砜，(叔丁基)丙氨酸，(叔丁基)甘氨酸，4-羟基苯基甘氨酸，氨基丙氨酸，苯基甘氨酸，乙烯基丙氨酸，炔丙基甘氨酸，1，2，4-三唑基-3-丙氨酸。甲状腺原氨酸，6-羟基色氨酸，5-羟基色氨酸，3-羟基犬尿氨酸，3-氨基酪氨酸，三氟甲基丙氨酸，2-噻吩基丙氨酸，(2-(4-吡啶基)乙基)半胱氨酸，3，4-二甲氧基苯丙氨酸，3-(2’-噻唑基)丙氨酸，鹅膏蕈氨酸，1-氨基-1-环戊烷羧酸，1-氨基-1-环己烷羧酸，quisqualic acid，3-(三氟甲基苯基)丙氨酸，(环己基)甘氨酸，硫代组胺酸，3-甲氧基酪氨酸，正亮氨酸，正缬氨酸，别异亮氨酸，高精氨酸， 硫代脯氨酸，脱氢脯氨酸，羟基脯氨酸，高脯氨酸，二氢吲哚-2-羧酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸，α-氨基-正丁酸，环己基丙氨酸，2-氨基-3-苯基丁酸，在苯基部分的邻、间或对位由一个或两个下列基团取代的苯丙氨酸(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或硝基，或由亚甲二氧基取代一次的苯丙氨酸；β-2-和3-噻吩基丙氨酸；β-2-和3-呋喃基丙氨酸；β-2-，3-和4-吡啶基丙氨酸；(苯并噻吩基-2-和3-基)丙氨酸；β-(1-和2-萘基)丙氨酸；丝氨酸，苏氨酸或酪氨酸的O-烷基化衍生物；S-烷基化的半胱氨酸，S-烷基化的高半胱氨酸，酪氨酸的O-硫酸酯，O-磷酸酯和O-羧酸酯；3-(磺基)酪氨酸，3-(羧基)酪氨酸，3-(磷酸)酪氨酸，酪氨酸的4-甲磺酸酯，酪氨酸的4-甲烷磷酸酯，3，5-二碘酪氨酸，3-硝基酪氨酸，ε-烷基赖氨酸和δ-烷基鸟氨酸。这些α-氨基酸都可以在α位由甲基取代，在α-氨基侧链芳香基的任何部位由卤素取代，或在侧链基的N，O或S原子上由适宜的保护基取代。适宜的保护基如上所述。
依赖于所选择溶剂和本技术人员已知的其它条件，本发明化合物也可以采用半缩酮，半缩醛，缩酮，缩醛形式存在，所有这些形式都包括在本发明范围内。
另外，应该理解，本发明化合物的平衡形式可包括互变异构形式。所有这些形式的化合物都包括在本发明范围内。
本领域技术人员也理解，当式1中的B是氢原子时，缩氨基脲可由所得到的醛形成。所述缩氨基脲也包含在式1化合物及其包含那些化合物的药物组合物中。例如，所述缩氨基脲也包括下文所阐述的作为式1化合物的最优选化合物和具体实例的4-氧-丁酸衍生物的缩氨基脲衍生物。
本发明化合物可通过适宜的、增强所选择生物学特性的官能团进行修饰。所述修饰是本领域已知的并且包括增加指定生物学系统(包括血，淋巴系统，中枢神经系统)的生物学渗透，增加口服生物利用度，增加溶解性以便通过注射给予，改变代谢和改变排泄速度。另外，所述化合物也可以改变为前药形式，这样，作为前药代谢或其它生化过程的结果，在病人体内产生所需要的化合物。一些前药形式的实例包括化合物的缩酮，缩醛，肟和腙形式，其中所述化合物包含酮或醛基，特别是它们存在于式1中以“A”表示的基团中或存在于连接到以“A”表示的基团上、改进的天门冬氨酸和谷氨酸残基中。
在上述式1中，当n是1时，产生一组最优选的化合物，当G是羰基并且B是氢原子时是更优选的，并且当R1是氢原子或叔丁基时是特别优选的。在该组化合物中，优选的是当A为天然氨基酸时的那些化合物。本文将后一组化合物称作“4-氧代丁酸化合物”。
该组4-氧代丁酸化合物内是一组R1为甲基的最优选化合物，即是N-甲基吲哚化合物。当A是丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸，甘氨酸或脯氨酸残基时，产生一组所述N-甲基吲哚化合物具体实例。当N-甲基吲哚不被取代，即其中X，Y和R2各是氢原子时，产生的N-甲基吲哚化合物是这些天然氨基酸化合物中优选的，并且当R3是氢原子时，产生的N-甲基吲哚化合物是最优选的。
其它最优选的4-氧代丁酸化合物由N-苄基吲哚化合物构成。例如，当A是丙氨酸残基时，产生一组N-苄基吲哚化合物。在该组丙氨酸化合物中，优选的是其中X，Y和R2各为氢原子的化合物，并且当R3是氢原子时，产生的N-甲基吲哚化合物是特别优选的。
当吲哚基的N-取代基是1-丁烯基时，产生另一组最优选的4-氧代丁酸化合物。当A是缬氨酸残基时，产生一组所述N-(1-丁烯)吲哚化合物的具体实例，并且当X，Y和R2各为氢原子时是特别优选的。当R3是氢原子时，产生的该组化合物是最优选的。
当吲哚环的N-取代基是2’-乙酸残基时，产生另一组最优选的4-氧代丁酸化合物。当A是丙氨酸残基时，产生一组N-(2’-乙酸化合物)的具体实例。当X，Y和R2各为氢原子时，产生该特定组丙氨酸化合物的具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
当用3’-丙酰基取代吲哚基上的氮时，一组4-氧代丁酸化合物是本发明另一组实例。当A是丙氨酸残基时，产生一组最优选的N-(丙酸)吲哚化合物。在该组丙氨酸化合物中，最优选的是其中X，Y和R2各为氢原子的化合物，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
当n是1时，产生另一组最优选的的式1化合物，并且当B是一氟甲基时是更优选的。当R3是氢原子或叔丁基时，产生这些一氟甲基化合物的具体实例，并且当A是天然氨基酸时是更优选的。当A是缬氨酸残基时，产生其中A为天然氨基酸的这些化合物的具体实例。本文将后一组缬氨酸化合物称作“4-氧代-5-(氟戊酸)化合物”。
当R1是甲基时，产生一组最优选的4-氧代-5-(氟戊酸)化合物，即是N-甲基吲哚化合物。当R2是甲基并且X和Y各是氢原子时，产生一组所述N-甲基吲哚化合物具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。当R2是氯原子并且X和Y各是氢原子时，产生另一组N-甲基吲哚化合物的具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。当R2是氯原子，X是5-氟基并且Y是氢原子时，产生第三组N-甲基吲哚化合物具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。当R2是异丁基并且当X和Y各是氢原子时，产生第四组N-甲基吲哚化合物具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
另一组最优选的4-氧代-5-(氟-戊酸)化合物由N-(3’-苯基丙-1-基)吲哚化合物构成。当R2，X和Y各为氢原子时，产生在后一类化合物中优选的一组化合物，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
第三组最优选的4-氧代-5-(氟-戊酸)化合物具有N-(羧甲基或保护的羧甲基)吲哚部分。当R2，X和Y各是氢原子时，产生该组具体实例，并且当R3是氢原子，吲哚环上的氮原子被羧甲基取代时是特别优选的。
第四组最优选的4-氧代-5-(氟-戊酸)化合物具有N-(高烯丙基)吲哚部分。当R2，X和Y各是氢原子时，产生该组优选的具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
当n是1时，产生另一组最优选的的式1化合物，并且当B是(2，6-二氯苄氧基)-甲基时是更优选的。当R3是氢原子或叔丁基时，产生这些(2，6-二氯苄氧基)-甲基化合物的具体实例，并且当A是天然氨基酸时是更优选的。当A是缬氨酸残基时，产生其中A为天然氨基酸的这些化合物的具体实例。本文将后一组缬氨酸化合物称作“(二氯苄氧基)甲基”化合物。
当R1是甲基时，产生一组最优选的(二氯苄氧基)甲基化合物，即是N-甲基吲哚化合物。当R2是甲基并且X和Y各是氢原子时，产生一组所述N-甲基吲哚化合物具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
当n是1时，产生另一组最优选的的式1化合物，并且当B是式CH2OPO(R7)R8时是更优选的。当R3是氢原子或叔丁基时，产生这些膦氧基-取代的化合物的具体实例，并且当A是天然氨基酸时是更优选的。当A是缬氨酸残基时，产生其中A为天然氨基酸的这些化合物的具体实例。本文将后一组缬氨酸化合物称作“膦氧基甲基”化合物。
当R7和R8各是苯基时，产生一组优选的膦氧基甲基化合物，并且当R1是甲基时是更优选的，即是N-甲基吲哚化合物。当R2是甲基并且X和Y各是氢原子时，产生一组所述N-甲基吲哚化合物具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
当n是1时，产生另一组最优选的的式1化合物，并且当B是式CH2ZR6时是更优选的。当R6是杂芳基时，产生具体实例，并且当Z是氧原子时是更优选的。当R3是氢原子或叔丁基时，产生这些(杂芳基)氧甲基化合物的具体实例，并且当A是天然氨基酸时是更优选的。当A是缬氨酸残基时，产生其中A为天然氨基酸的这些化合物的具体实例。本文将后一组缬氨酸化合物称作“杂芳基氧基”化合物。
当杂芳基氧基是取代的或未取代的吡唑-5-基氧基甲基时，产生一组优选的杂芳基氧基化合物，并且当该基团是(1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基)氧甲基时是特别优选的，当R1是甲基时是更优选的，即是N-甲基吲哚化合物。当R2是甲基并且X和Y各是氢原子时，产生一组所述N-甲基吲哚化合物具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
当B是式CH2ZR6并且Z是氧或OC(＝O)时产生另一组优选的式1化合物。
式1化合物可通过使用下文所讨论的常规技术合成。优选从易得原料方便地合成这些化合物。
一条用于合成本发明化合物的合成途径在下列合成方案1中阐述合成方案I 在上述合成方案I中，式(2)，即H2N-Z是修饰过的具有式2a-2d结构的天门冬氨酸或谷氨酸残基 式2a式2b； 式2c；或式2d.
在上述合成方案I中，“PG”代表氨基保护基并且“A”代表上述天然或非天然氨基酸。
修饰过的式2a-d天门冬氨酸或谷氨酸可通过本领域公知的方法制备。例如，参见欧洲专利519,748；PCT专利申请PCT/EP92/02472；PCT专利申请PCT/US91/06595；PCT专利申请PCT/US91/02339；欧洲专利申请623,592；世界专利申请WO93/09135；PCT专利申请PCT/US94/08868；欧洲专利申请623,606；欧洲专利申请618,223；欧洲专利申请533,226；欧洲专利申请528,487；欧洲专利申请618,233；PCT专利申请PCT/EP92、02472；世界专利申请WO93、09135；PCT专利申请PCT/US93/03589和PCT专利申请PCT/US93/00481，所有文献引入本文供参考。
在步骤A下进行的偶联反应在标准肽偶联剂存在下进行，所述偶联剂如二环己基碳化二亚胺(DCC)和1-羟基-苯并三唑(HOBt)的组合物，以及BOP(苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐)试剂，pyBOP(苯并三唑基氧基-三(N-吡咯烷基)磷六氟磷酸盐)，HBTU(O-苯并三唑基-四甲基异脲六氟磷酸盐)和EEDQ(1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)试剂，1-乙基-(3，3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳化二亚胺(EDAC)和HOBt的组合物等，如文献中的讨论，所述文献包括J.Jones，“氨基酸和肽合成，”Steven G.Davis ed.，Oxford University Press，Oxford，pp.25-41(1992)；M.Bodanzky，“肽合成原则，”Hafner et al.，Springer-Verlag，Berlin Heidelberg，pp.9-52 and pp.202-251(1984)；M.Bodanzky，“肽化学，一种实用教科书，”Springer-Verlag，Berlin Heidelberg，pp.55-73 and pp.129-180；and Stewart and Young，“固相肽合成，”Pierce Chemical Company，(1984)，，所有这些文献引入本文供参考。然后，除掉氨基保护基并将所得到的胺偶联到具有式4结构的2-(羧基)吲哚上(步骤B)。该偶联反应是利用上述标准肽偶联反应进行的。可在步骤B反应前或后取代式4的吲哚环。如文献所述，该吲哚环的合成和取代反应是公知的，所述文献如Brown，R.T.And Joule，J.A.In“杂环化学”(ed.P.G.Sammes)(Vol.4 of Comprehensive Organic Chemistry，ed.D.Barton and W.D.Ollis)，(1979)，Pergamon Press，Oxford；Houlihan，W.J.，(ed.)in“吲哚(杂环化合物化学)”[ed.A.Weissburger and E.C.Taylor]，Vol.25，Part 1-3，WileyInterscience，New York(1972)；and Saxton，J.E.(ed.)in“吲哚(杂环化合物化学)”[ed.A.Weissburger and E.C.Taylor]，Vol.25，Part 4，Wiley Interscience，New York(1979)，所有文献引入本文供参考。
在用式2c氨基醇进行偶联反应的情况下，所述醇部分必须在除掉保护基之前氧化成相应的羰基化合物。优选的氧化反应方法包括Swern氧化(草酰氯-二甲基亚砜，二氯甲烷和三乙胺，在-78℃下进行)；和Dess-Martin氧化(Dess-Martin periodinane，叔丁醇和二氯甲烷)。包含在式2a-d子结构和A中的保护基通过本领域公知的方法除去。在上述合成方案步骤C中涉及这些反应和除去部分或全部保护基。
本发明药物组合物可包含本发明任一式1化合物或其可药用盐与任一可药用载体、助剂或赋形剂(下文统称作“可药用载体”)。这些组合物也包括上述化合物和作为具体实例的化合物以及下文实施例中所讨论的化合物。可在本发明药物组合物中使用的可药用载体、助剂或赋形剂包括但不限制于离子交换，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白；缓冲物质如各种磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸部分甘油酯的混合物；水，盐或电解质如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠和锌盐；胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素类物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，多芳基化合物，蜡状物，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂等。
可以理解，所述药物组合物包括上述式1化合物的最优选化合物和具体实例。
本发明药物组合物可通过口服、非肠道、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、阴道或植入的方式给予。口服或非肠道给药是优选的。本文所使用的术语“非肠道”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜腔内，胸骨内、鞘内、intralesional和颅内注射或输注技术。
药物组合物可以是灭菌注射剂形式，例如灭菌注射水性或油脂性悬浮液。该悬浮液可按照本领域已知的方法用适宜的分散剂或润湿剂(例如土温80)和悬浮剂配制。灭菌注射剂也可以是在无毒可非肠道使用的稀释剂或溶剂中的可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的适宜的载体或溶剂是甘露糖醇，水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌脂肪油通常用作溶剂或悬浮介质。因此，任何惰性脂肪油包括合成的一或二甘油酯都可以使用。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物以天然可药用油如橄榄油或蓖麻油，特别是以其聚氧乙烯形式用于制备可注射剂。这些油溶液和悬浮液也可以包含长链醇稀释剂或分散剂。
本发明药物组合物可以以任何可口服剂量形式口服给予，所述剂量形式包括但不限制于胶囊剂，片剂及含水悬浮液和溶液。在口服应用的片剂情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地，也加入润滑剂如硬脂酸镁。对于口服给药的胶囊剂来说，所使用的稀释剂包括天然和干玉米淀粉。当含水悬浮液通过口服给予时，将活性组分与润滑剂和悬浮剂结合。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明药物组合物也可以以直肠给药的栓剂形式给予。这些组合物可通过将本发明化合物与适宜的非刺激性赋形剂混合来制备，其中所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体。所述物质包括但不限制于可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
当所需要的治疗涉及局部应用可迅速达到的区域或器官时，局部给予本发明药物组合物的方法是特别有效的。对于皮肤局部应用来说，药物组合物应该配制成包含悬浮或溶解在载体中活性组分的适宜的软膏剂。局部给予本发明药物组合物的载体包括但不限制于矿物油，液体石油，白石油，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。或者，药物组合物可配制成包含悬浮或溶解在载体中活性组分的适宜的洗剂或霜剂。适宜的载体包括但不限制于矿物油，单硬脂酸脱水山梨醇酯，聚山梨糖酯60，鲸蜡基蜡酯，cetearyl alcohol，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。典型地，本发明药物组合物也可以通过直肠用栓剂或以适宜的灌肠剂形式用于下肠道中。典型地应用的透皮吸收贴剂也包含在本发明内。
本发明药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入剂给予。通过使用苯甲醇或其它适宜的防腐剂，提高生物利用度的促吸收剂，碳氟化合物和/或本领域公知的其它增溶剂或分散剂，所述组合物可按照制药领域公知的技术制备并且可以制备成盐溶液。
本发明药物组合物可以与常规抗炎剂或与基质金属蛋白酶抑制剂，脂肪氧合酶抑制剂和除IL-1β之外的细胞因子拮抗剂联合使用。
本发明化合物也可以与免疫调节剂(例如bropirimine，抗人α干扰素抗体，IL-2，GM-CSF，甲硫氨酸，脑啡肽，α干扰素，二乙基二硫代氨基甲酸酯，肿瘤坏死因子，纳曲酮和rEPO)或与前列腺素联合给予用于预防或对抗IL-介导的局部症状如炎症。
当本发明化合物与其它药物联合给予治疗疾病时，它们可以相继或同时给予病人。或者，本发明药物组合物可以由式1化合物和上述另一治疗剂或预防剂的组合物构成。
可用本发明药物组合物治疗或预防的疾病状态包括但不限制于炎性疾病，自身免疫性疾病和神经变性性疾病，并且本发明药物组合物可用于抑制局部缺血性损伤如局部缺血性损伤心脏(例如心肌梗塞)，脑(例如中风)和肾(例如局部缺血性肾病)中所涉及的不想要的细胞程序死亡。给予需要所述治疗的哺乳动物，本文也称病人(即那些患有炎性疾病，自身免疫性疾病和神经变性性疾病者)有效量上述药物组合物的方法是本发明的另一方面。
本发明的另一方面是预防患有与局部缺血性损伤有关疾病的病人局部缺血性损伤的方法，它包括给予需要所述治疗的病人有效量的上述药物组合物。
各方法中所提到用于治疗炎性疾病，自身免疫性疾病，神经变性性疾病和预防局部缺血性所述的方法也包括使用上述药物组合物的任一最优选形式和具体实例。
例如，可治疗或预防的炎性疾病包括脓毒性休克，败血症和成人呼吸窘迫症。例如，靶向自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，慢性甲状腺炎，突眼性甲状腺肿，自身免疫性胃炎，胰岛素依赖性糖尿病，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性中性白细胞减少症，血小板减少症，慢性活动性肝炎，重症肌无力和多发性硬化症。例如，靶向神经变性性疾病包括肌萎缩性脊髓侧索硬化，早老性痴呆，帕金森氏病和原发性脊髓侧索硬化。本发明药物组合物也可以用于促进伤口愈合。与有害的细胞程序死亡有关的靶向疾病，即那些与局部缺血性所述有关的疾病包括心肌梗塞，中风和局部缺血性肾病。本发明药物组合物也可以用于治疗感染性疾病，特别是那些与病毒感染有关的疾病。
术语“有效量”是指在治疗上述疾病时所使用的大约0.05mg-140mg/kg体重/天的剂量水平(典型地，大约2.5mg-7g/病人/天)。例如，可通过给予大约0.01mg-50mg/kg体重/天(大约0.5mg-3.5g/病人/天)剂量的化合物有效地治疗炎症。
可以与载体物质合并生产单一剂型的式1化合物的量将依赖于所治疗宿主和特定给药方式改变。例如用于口服给予人的制剂可以包含0.5mg-5g量的式1化合物和适宜的和常规量的可药用载体，所述载体的量可以在总组合物量的大约5-95％范围变化。剂量单位形式通常包含大约1mg-500mg式1活性化合物。
然而，可以理解，对任何特定病人来说，指定的“有效量”将依赖各种因素包括所使用指定化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给药时间，给药途径，排泄速度，药物联合使用情况和预防或治疗的特定疾病的严重性。
尽管本发明集中在利用本文所讨论的化合物来预防和治疗IL-1介导的疾病，但本发明化合物也可以用作其它半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
本发明化合物也可以用作有效地与ICE/ced-3族半胱氨酸蛋白酶或其它半胱氨酸蛋白酶结合的商品化试剂。作为商品化试剂，本发明化合物及其衍生物可用于阻断靶向肽的蛋白水解或者可以结合到稳定的树脂上作为被限制的底物在亲和色谱分析中应用。这些和其它确定商品化半胱氨酸蛋白酶抑制剂特性的应用是本领域普通技术人员显而易见的。
下列实施例打算用于举例说明本发明但不限制本发明的范围。
在下列实施例中，在300MHz获得质子NMR谱；通过内标四甲基硅烷计量化学漂移。
实施例1测定ICE/ced蛋白酶族活性的抑制作用A、测定IC50值分别按照Thornberry et al.(Nature，356768-774(1992))和Nicholson et al.(Nature，37637-43(1995))，(引入本文供参考)，在96孔微量滴定板中，利用重组ICE和CPP32酶通过荧光酶方法检测式I化合物的活性。ICE测定的底物是乙酰基-Tyr-Val-Ala-Asp-氨基-4-甲基香豆素(AMC)，CPP32和Mch5测定的底物是乙酰基-Asp-Glu-Val-Asp-氨基-4-甲基香豆素。在室温和包含2mM DTT的ICE缓冲剂(25mM HEPES，1mM EDTA，0.1％CHAPS，10％蔗糖，pH7.5)中进行酶反应，一式两份。该测定通过混合下列组分进行50μl在包含8.0(ICE，Mch2，CCP32)或20(Mch5)mM DTT的ICE缓冲剂中的ICE、Mch2、Mch5或CPP32(浓度分别为18.8，38，8.1和0.153nM)酶；50μl式I化合物或ICE缓冲剂(对照)；和100μl 20μM底物。
在加入底物开始反应前，将酶与待测定式I化合物在室温下，在微量滴定板的各孔中预先孵育30分钟。通过用360nm的激发波长测定在460nm的荧光发射，在室温下对荧光性AMC产物的形成监测1小时。将在一式两份(对照)的孔中荧光的改变平均并将平均值作为抑制剂浓度的函数画图，因此测定产生50％抑制作用时抑制剂的浓度(IC50)。该测定的参考化合物是Cbz-ValAlaAsp-H，ICE的IC50为0.064μM，CPP32的IC50为47μM。B、不可逆抑制剂的离解常数Ki和不可逆速度常数K3的测定用竞争性不可逆抑制剂不可逆地抑制ICE/ced-3族蛋白酶；使用下式表示的模型 在时间t时的产物形成可表示为[P]t=[E]T([S]KI[I]Ks)(ksk3)[1-e-k3tI(1+Ki[I](1+[S]Ks))]]]>等式1其中，E、I、EI和E-I分别代表活性酶、抑制剂、非共价酶抑制剂复合物和共价酶抑制剂加合物。KI值为整个不可逆结合步骤的离解常数，K3是不可逆速度常数。[S]和KS值分别是底物的浓度和结合到酶上的底物的离解常数。[E]T是酶的总浓度。
上述等式用于测定结合到ICE/ced-3族蛋白酶上的已知抑制剂KI和K3值。因此，在各种浓度的抑制剂和底物下连续测定60分钟。除了通过将酶加到底物-抑制剂混合物中引发反应外，基本上按照上述实施例1A中所描述的相同方法进行测定。通过模拟作为等式1中时间函数的AMC产物的形成获得KI和K3值。该测定的参比物是Cbz-ValAlaAsp-CH2F。
实施例2(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)丙氨酰基(Alaniryl)]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-甲基吲哚-2-羧酸(107mg，0.6mmol)和(3S)-3-(丙氨酰基)-氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(188mg，96％，0.6mmol)溶解在DMF(2ml)中，然后将1-羟基苯并三唑-水合物(96mg，0.63mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(161mg，0.84mmol)在0℃氮环境下加到所得到的该混合物中。在0℃下连续搅拌1小时并在室温下再搅拌20小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，相继用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(213mg，77％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1/9，硅胶)Rf＝0.47；1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.96(d，J＝8.0，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.31-7.42(m，2H)，7.1 3-7.19(m，2H)，7.06(s，1H)，4.91(m，1H)，4.65(q，J＝7.1，1H)，4.01(s，3H)，2.59-2.78(m，J＝5.6，15.7，2H)，1.49 (d，J＝7.1，3H)，1.39(s，9H).
实施例3(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(127mg，0.28mmol)悬浮在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将该悬浮液用三氟乙酸(TFA)(1ml)处理。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased得到紫色泡沫物。将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(108mg，97％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.27；1H-NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝8.0，1H)，7.44(d，J＝8.2，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，4.91(m，1H)，4.56(q，J＝7.1，1H)，3.98(s，3H)，2.78(d，J＝6.5，2H)，1.49(d，J＝7.3，3H).
实施例4(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(87mg，0.22mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)中，然后将所得到的该混合物在室温下氮环境下搅拌4小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到玻璃状物质，将该物质用乙醚研磨，得到标题产物的灰色粉末(24mg，32％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.44；1H-NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝8.0，1H)，7.44(dd，J＝0.8，8.4，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.08-7.13(m，2H)，4.63-4.53(m，2H)，4.31(m，1H)，3.99(s，3H)，2.48-2.73(m，2H)，1.46(7.1，3H).
实施例5(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)脯氨酰基(Prolinyl)]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-甲基吲哚-2-羧酸(102mg，0.58mmol)和(3S)-3-(脯氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(189mg，0.58mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)和DMF(1ml)中，然后将4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(71mg，0.58mmol)和EDAC(155mg，0.81mmol)在0℃氮环境下加到该混合物中。在0℃下连续搅拌1小时并在室温下再搅拌2小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配。乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到153mg棕色泡沫物。将该泡沫物通过在硅胶上进行闪式色谱层析纯化，用2％甲醇-二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题产物的淡棕色泡沫物(50mg)。TLC(甲醇/二氯甲烷5/95，硅胶)Rf＝0.27；1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.87(bs，1H)，7.63(d，J＝7.7，1H)，7.38-7.50(m，2H)，7.17-7.13(m，1H)，6.85(bs，1H)，4.90-4.81(m，2H)，3.92-3.74(m，5H)，2.78-1.93(m，6H)，1.37(s，9H).
实施例6(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)脯氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)脯氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(50mg，0.1mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将所得到的溶液用TFA(1ml)处理。然后将该反应混合物在室温氮环境下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并用二氯甲烷chased得到紫色薄膜。将该薄膜用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(47mg)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.18；1H-NMR(CD3OD)δ7.63-6.93(m，6H)，6.67(bs，1H)，4.89-4.50(m，2H)，3.86-3，74(m，5H)，2.82-2.74(m，2H)，2.40-2.30(m，1H)，2.15-1.90(m，3H).
实施例7
(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)脯氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)脯氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(87mg，0.22mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％ wt.aq)和乙酸(1ml)中并将所得到的该混合物在室温氮环境下搅拌4小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到棕色油状物(22mg)，将该油状物用乙醚研磨，得到标题产物的淡棕色粉末(8mg)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.28；MS for C19H21N3O5+H+＝372；C19H21N3O5G-H+＝370).
实施例8(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰基(Valinyl)]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-甲基吲哚-2-羧酸(88mg，0.5mmol)和(3S)-3-(缬氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(163mg，0.5mmol)溶解在DMF(1ml)和二氯甲烷(2ml)中，然后将DMAP(61mg，0.50mmol)和EDAC(134mg，0.7mmol)在0℃氮环境下加到该溶液中。在0℃下连续搅拌1小时并在室温下再搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配。乙酸乙酯溶液相继用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到黄色泡沫物。将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(203mg，86％)。TLC(甲醇/二氯甲烷5/95，硅胶)Rf＝0.17。
实施例9(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸缩氨基脲将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(170mg，0.36mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将所得到的溶液用TFA(1ml)处理。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌3.5小时。反应混合物真空浓缩并用二氯甲烷chased得到紫色泡沫物。将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(133mg，89％)。
实施例10(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(136mg，0.33mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)中并将所得到的该混合物在室温氮环境下搅拌5小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到紫色泡沫物，将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(40mg，33％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.36；MS for C19H23N3O5+H+＝374；C19H23N33O5GH+＝372.
实施例11(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)亮氨酰基(Leucinyl)]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-甲基吲哚-2-羧酸(70mg，0.4mmol)和(3S)-3-(亮氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(131mg，0.4mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并将DMAP(49mg，0.40mmol)和EDAC(107mg，0.56mmol)在0℃氮环境下加到该溶液中。在0℃下连续搅拌1小时并在室温下再搅拌3小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配。乙酸乙酯溶液相继用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗品固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的白色粉末(156mg，80％)。TLC(甲醇/二氯甲烷5/95，硅胶)Rf＝0.42；1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.18(s，1H)，7.66-7.11(m，6H)，6.97(s，1H)，6.32(d，J＝7.7，1 H)，4.95-4.88(m，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.03(s，3H)，2.82-2.56(m，2H)，1.87-1.58(m，3H)，1.38(9H)，1.00(t，J-6.3.6H).
实施例12(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)亮氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)亮氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(132mg，0.27mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将所得到的溶液用TFA(1ml)处理。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌3小时。反应混合物真空浓缩并用二氯甲烷chased得到粉色泡沫物。将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的粉色粉末(108mg，92％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.22；1H-NMR(CD3OD)δ7.62(dt，J＝8.0，1.1，1H)，7.45(dd，J＝8.5，0.8，1H)，732-7.23(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，4.94-4.89(m，1H)，4.64-4.59(m，1H)，3.98(s，3H)，2.78(d，J＝6.2，2H)，1.82-1.70(m，3H)，1.02(d，J＝6.0，3H)，0.99(d，J＝6.3，3H).
实施例13(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)亮氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)亮氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(90mg，0.21mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)中并将所得到的溶液在室温氮环境下搅拌7小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到紫色泡沫物，将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(35mg，43％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.45；MS for C20H25N3O5；M+H+＝388；M-H+＝386.
实施例14(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)苯丙氨酰基(Phenylalaninyl)]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-甲基吲哚-2-羧酸(72mg，0.41mmol)和(3S)-3-(苯丙氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(154mg，0.41mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并将DMAP(53mg，0.43mmol)和EDAC(109mg，0.57mmol)在0℃氮环境下加到该溶液中。在0℃下连续搅拌1小时并在室温下再搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到白色固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的白色粉末(179mg，82％)。TLC(甲醇/二氯甲烷5/95，硅胶)Rf＝0.44。
实施例15(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)苯丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)苯丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(154mg，0.30mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将所得到的溶液用TFA(1ml)处理。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌4小时。反应混合物真空浓缩并用二氯甲烷共沸得到紫色固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(141mg，100％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.25。
实施例16(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)苯丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)苯丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(116mg，0.25mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)中并将所得到的溶液在室温氮环境下搅拌9小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗品，将该粗品用乙醚研磨，得到标题产物的棕色粉末(26mg，25％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.33；MS for C23H21N3O5；M+H+＝422；M-H+＝420.
实施例17(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酸甲酯在0℃氮环境下，将DMAP(1.222g，0.01mol)和FDAC(2.680g，0.014mol)的固体加到1-甲基吲哚-2-羧酸(1.752g，0.01mol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(1.256g，0.01mol)的二氯甲烷(30ml)和DMF(5ml)溶液中。在0℃下连续搅拌1小时，然后在室温下再搅拌3小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水层用乙酸乙酯提取。合并的乙酸乙酯溶液用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到紫色粉末粗品。将该粉末用乙醚研磨得到标题产物(1.734mg，70％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1/9)Rf＝0.61；1H-NMR(CDCl3)δ7.65(dt，J＝8.0，1.1，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.16(dd，J＝6.6，1.4，1H)6.96(d，J＝0.5，1H)，6.67(bs，1H)，4.25(d，J＝5.2，2H)，4.05(s，3H)，3.82(s，3H).
实施例18(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酸将(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酸甲酯(1.687g，6.85mmol)溶解1，4-二噁烷(10ml)中并在搅拌下用1N氢氧化锂(7.0ml，aq)处理。反应混合物立即变得澄清，用1NHCl酸化并浓缩除掉1，4-二噁烷，得到紫色沉淀物。将该沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥，得到标题产物的紫色粉末(1.482g，93％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.28；1H-NMR(CD3OD)δ7.61(dt，J＝8.2，1H).7.44(dd，J＝8.5，0.8，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.04(s，1H)，4.08(s，2H)，3.99(s，3H).
实施例19(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酸]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酸(186mg，0.8mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)和DMF(1ml)中，将所得到的溶液在氮环境下用1-羟基苯并三唑水合物(129mg，0.84mmol)和EDAC(215mg，1.12mmol)处理并在0℃下搅拌10分钟。将3(S)-氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲对甲苯磺酸盐(312mg，0.8mmol)和N-甲基吗啡(0.09ml，0.8mmol)先后加到该反应混合物中，将该混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下再搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4之间分配，在处理过程中，产物沉淀出来。通过过滤并用水和乙醚洗涤，从水溶液中得到部分白色沉淀。通过浓缩有机层并将残渣用乙醚研磨得到另一部分白色沉淀。合并的沉淀是标题产物(297mg，66％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1/9，硅胶)Rf＝0.42；1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝8.0，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，7.05(d，J＝0.5，1H)，4.95-4.93(m，1H)，4.08(s，2H)，4.03(s，3H)，2.79-2.59(m，2H)，1.41(s，9H).
实施例20(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酰基(Glycinyl)]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(118mg，0.26mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将所得到的溶液用TFA(1ml)处理。所得到的溶液在0℃氮环境下搅拌3小时。反应混合物真空浓缩并用二氯甲烷chased得到绿色固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的绿色粉末(88mg，87％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.47；1H-NMR(CD3OD)δ7.63-7.08(m，6H)，4 95(m，1H)，4.05(s，2H)，4.01(s，3H)，3.77(d，J＝5.8，2H).
实施例21(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(76mg，0.20mmol)溶解在苯溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)的混合物中并将该混合物在室温氮环境下搅拌6小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品，将该粗品用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(29mg，44％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，8∶1∶1，硅胶)Rf＝0.61；MS for C16H17N3O5M+H-，330.1H-NMR(CD3OD)δ7.73-7.08(m，5H)，4.90-3.8(m，7H)，2.72-2.47(m，2H).
实施例22(3S)-3-[(1-苄基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-苄基吲哚-2-羧酸(477mg，1.9mmol)和(3S)-(丙氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(581mg，1.9mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)中并将DMAP(232mg，1.9mmol)和EDAC(498mg，2.6mmol)在0℃氮环境下加到该溶液中。所得到的溶液在0℃下搅拌1小时并在室温下再搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，相继用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到黄色泡沫物。将该泡沫物通过闪式色谱层析纯化(硅胶，甲醇/二氯甲烷2-5％，)得到标题产物的白色粉末(570mg，56％)。TCL(甲醇/二氯甲烷1/9，硅胶)Rf＝0.38；1H-NMR(CDCl3)δ8.60(bs，1H)，7.67(dd，J＝8.0，1.1，1H)，7.50(d，J＝8.0，1H).7.33-7.01(m，8H)，6.79(d，J＝7.4，1H)，5.78(s，2H)，4.87-4.83(m，1H)，4.67-4.62(m，1H)，2.73-2.43(m，2H)，1.46(d，J＝7.1，3H)，1.39(s，9H).
实施例23(3S)-3-[(1-苄基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-苄基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(247mg，0.46mmol)溶解在苯甲醚(0.5ml)和二氯甲烷(2ml)中并将所得到的反应混合物用TFA(1ml)处理。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌3.5小时。反应混合物真空浓缩并用二氯甲烷chased得到淡绿色固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的绿色粉末(215mg，98％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，8∶1∶1，硅胶)Rf＝0.50；1H-NMR(CD3OD)δ8.26(d，J＝8.0，1H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.39(dd，J＝8.5，0.8，1H)，7.26-7.01(m，8H)，5.79(d，J＝7.4，2H)，4.56-4.49(m，1H)，2.77-2.62(m，2H)，1.43(d，J＝7.4，3H).
实施例24(3S)-3-[(1-苄基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-苄基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(176mg，0.37mmol)溶解在甲醇(4.5ml)、甲醛(1.5ml，37％wt.aq)和乙酸(1.5ml)中并将所得到的反应混合物在室温氮环境下搅拌4小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品，将该粗品用乙醚研磨，得到标题产物的淡绿色粉末(113mg，72％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.38；MS for C23H23N3O5；M+H+＝422；M-H+＝420.1H-NMR(CD3OD)δ7.65(d，J＝8.0，1H)，7.37(dd，J＝8.2，0.8，1H)，7.24-7.04(m，8H)，5.87-5.73(m，2H)4.60-4.49(m，2H)，4.32-4.23(m，1H)，2.69-2.44(m，2H)，1.41(d，J＝7.1，2 sets，3H).
实施例25(3S)-3-[(1-(4’-丁烯基)吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将[1-(4’-丁烯基)吲哚]-2-羧酸(108mg，0.5mmol)和(3S)-(缬氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(163mg，0.5mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中。将DMAP(61mg，0.50mmol)和EDAC(134mg，0.7mmol)在0℃氮环境下加到该溶液中，所得到的反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下再搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，相继用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到黄色泡沫物。将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(146mg，55％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1/9，硅胶) Rf＝0.23；1H-NMR(CDCl3)δ8.69(bs，1H)，7.64(d，J＝8.0，1H)7.41-7.13(m，3H)，6.99(s，1H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，5.85-5.71(m，1H)，5.04-4.94(m，3H)，4.65-4.45(m，3H)，3.52-2.50(m，4H)，2.33-2.26(m，1H)，1.41(s，9H)，1.05-1.02(m，6H).
实施例26(3S)-3-[(1-(4’-丁烯基)吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸缩氨基脲将(3S)-3-[(1-(4’-丁烯基)吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(126mg，0.24mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将所得到的溶液用TFA(1ml)处理。酸化的反应混合物在室温氮环境下搅拌4小时。反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased得到粗品固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(99mg，88％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶) Rf＝0.36；1H-NMR(CD3OD)δ8，46(d，J＝8.0，1H)8.12(d，J＝8.2，1H)，7.62(d，J＝8.0，1H)，7.46(dd，J＝8.5，0.8，1H)，7.31-7.21(m，2H)，7.31-7.05(m，2H)，5.84-5.70(m，1 H)，4.99-4.78(m，3H)，4.62-4.57(m，2H)，4.39-4.33(m，1H)，2.88-2.69(m，2H)，2.52-2.45(m，2H)，2.24-2.15(m，1H)，1.07-1.02(m，6H).
实施例27(3S)-3-[(1-(4’-丁烯基)吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-(4’-丁烯基)吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(79mg，0.17mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)中并将所得到的该混合物在室温氮环境下搅拌7小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品，将该粗品用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(24mg，34％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶) Rf＝0.60；MS forC22H27N3O5M+H+＝414；M-H-＝412.1H-NMR(CD3OD)δ8.09-8.05(m，1H)，7.62(d，J＝8.0，1H)，7.46(dd，J＝8.5，0.8，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.13-7.07(m，2H)，5.85-5.71(m，1H)，4.99-4.90(m，3H)，4.62-4.54(m，3H)，4.41-4.30(m，2H)，2.75-2.46(m，4H)，2.22-2.14(m，1H)，1.06-1.02(m，6H).
实施例28(3S)-3-[(1-(2’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-[2’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基]吲哚-2-羧酸(220mg，0.8mmol)和(3S)-(丙氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(241mg，0.8mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)和DMF(1ml)中并将所得到的溶液用DMAP(98mg，0.8mmol)和EDAC(211mg，1.1mmol)处理。所得到的反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下再搅拌3小时得到白色沉淀。反应混合物浓缩沉淀二氯甲烷并用5％KHSO4溶液淬火。通过过滤收集白色固体，用水和乙醚洗涤并真空干燥，得到标题产物的白色粉末(297mg，66％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1/9，硅胶)Rf＝0.27.1H-NMR(CD3OD)δ7.65(d，J＝8.0，1H)，7.41(d，J＝8.0，1H)，7.26(s，1H)，7.22(d，J＝3.0，1H)，7.16-7.11(m，1H)，5.32(d，J＝2.2，2H)，4.94-4.89(m，1H)，4.54(q，J＝7.1，1H)，2.76(d，2H)，1.48(d，J＝7.4，3H).
实施例29(3S)-3-[(1-(羧甲基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-(2’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基)吲哚-2-羰基)]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(274mg，0.51mmol)在二氯甲烷(2ml)中用TFA(1ml)处理。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌2小时。反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased得到固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的淡灰色粉末(262mg)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，8∶1∶1，硅胶)Rf＝0.081H-NMR(CD3OD)δ7.65(d，J＝8.0，1H)，7.41(d，J＝8.0，1H)，7.26(s，1H)，7.22(d，J＝3.0，1H)，7.16-7.11(m，1H)，5.32(d，J＝2.2，2H)，4.94-4.89(m，1H)，4.54(q，J＝7.1，1H)，2.76(d，2H)，1.48(d，J＝7.4，3H).
实施例30(3S)-3-[(1-(羧甲基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-(羧甲基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(241mg，0.47mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)中并将所得到的溶液在室温氮环境下搅拌3小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到玻璃状物质，将该物质用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(114mg，63％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，8∶1∶1，硅胶) Rf＝0.161H-NMR(CD3OD)δ7.65(d，J＝8.0，1H)，7.40(d，J＝8.2，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.24(s，1H)，7.16-7.10(m，1H)，5.36和5.26(AB，J＝17.9，2H)，4.64-4.50(m，2H).4.34-4.20(m，1H)，2.72-2.48(m，2H)，1.45(d，J＝7.14，3H，2 sets).
实施例31(3S)-3-[(1-(3’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)丙基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-[3’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)丙基]吲哚-2-羧酸(147mg，0.51mmol))溶解在DMF(3ml)中并将所得到的溶液用DMAP(68mg，0.56mmol)和EDAC(140mg，0.73mmol)处理。在0℃氮环境下搅拌10分钟。将(3S)-3-(丙氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(154mg，0.51mmol)加到该反应混合物中，并将该混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下再搅拌4小时。反应混合物在5％KHSO4溶液和乙酸乙酯之间分配。乙酸乙酯溶液相继用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到泡沫物粗品。将该泡沫物用乙醚研磨得到标题产物的白色粉末(161mg，55％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1/9，硅胶)Rf＝0.36；1H-NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝8.0，1H)，7.50(d，J＝8.2，1H)，7.29t，J-8.2，1H)，7.22(d，J＝3.0，1H)，7.16(s，1H)，7.11(t，J＝7.4，1H)，4.96-4.90(m，1H)，4.82-4.72(m，2H)，4.56(q，J＝7.1，1H)，2.78-2.66(m，4H)，1.49(d，J＝7.4，3H)，1.40(s，9H)，1.28(s，9H).
实施例32(3S)-3-[(1-(2’-羧甲基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-(3’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)丙基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(140mg，0.24mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将该悬浮液用TFA(1ml)处理。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌2小时。反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased得到固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的无色粉末(107mg，95％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，8∶1∶1，硅胶)Rf＝0.17；1H-NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝8.0，1H)，7.50(d，J＝8.2，1H)7.32-7.27(m.1H)，7.23(d，J＝3.0，1H)，7.13-7.08(m，2H)，4.97-4.90(m，1H)，4.80-4.69(m，1H)，4.54(q，J＝7.1，1H)，2.82-2.73(m，4H)，1.49(d，J＝7.1，3H).
实施例33(3S)-3-[(1-(2’-羧乙基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-(2’-羧乙基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(95mg，0.21mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)中并将所得到的溶液在室温氮环境下搅拌4小时。反应混合物浓缩除掉甲醇，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到玻璃状物质，将该物质用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(20mg，20％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，8∶1∶1，硅胶)Rf＝0.26；1H-NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝8.0，1H)，7.51(d，J＝1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)，4.80-4.76(m，2H)，4.68-4.52(m，2H)，4.37-4.25(m.1H)，2.84-2.50(m，3H)，1.47(d，J＝7.1，3H，2 sets).
实施例342，6-二氯苄氧基乙醇将氢化钠(1.76g，0.044mol，60％wt.矿物油溶液)缓慢加到乙二醇(11.2ml)的无水THF(100ml)中。所得到的混合物在室温氮环境下简单地搅拌一下。将α-溴-2，6-二氯甲苯(9.894g，0.04mol)加到该混合物中，并将该混合物在室温氮环境下再搅拌5.5小时。将另一部分的氢化钠(0.400g)简单该混合物中，然后在室温下搅拌24小时。将反应混合物浓缩除掉THF，残渣在乙醚和水之间分配。水层用乙醚(2×)回提。合并的有机溶液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品油状物。将该油状物在硅胶上进行闪式色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(10-50％)洗脱，得到标题产物的灰色油状物(4.56g，51％)。TLC(乙酸乙酯/己烷，30∶70)Rf＝0.26.1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.18(m，3H)，4.84(s，2H)，3.76-3.66(m，4H).
实施例355-(2’，6’-二氯苄氧基)-4-羟基-3-硝基-戊酸，叔丁基酯将DMSO滴加到草酰氯(7.5ml，15.0mmol，2.0M二氯甲烷溶液)溶液(47.5ml)中，所得到的反应混合物在-78℃下搅拌10分钟。将2，6-二氯苄氧基乙醇(2211mg，10mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液滴加到该混合物中，混合物在-78℃氮环境下搅拌15分钟。将三乙胺(8.4ml，60mmol)滴加到该反应混合物中，所得到的混合物在-78℃下搅拌10分钟，温热至0℃(经过大约20分钟)。将3-硝基丙酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液(1927mg，11.0mol，在5ml无水二氯甲烷中的溶液)滴加到反应混合物中并将该混合物搅拌1小时。残渣用乙醚提取，通过过滤收集所得到的白色固体。有机滤液用5％KHSO4溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品油状物(3.95g)。将该油状物在硅胶上进行闪式色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到标题产物的灰色油状物(2.917g，74％)。TLC(乙酸乙酯，己烷，60/40)Rf＝0.54。
实施例363-氨基-5-(2’，6’-二氯苄氧基)-4-羟基-戊酸，叔丁基酯将5-(2’，6’-二氯苄氧基)-4-羟基-3-硝基-戊酸，叔丁基酯(2.213g，0.0056mol)和湿阮内镍(3.4g)的甲醇(150ml)的混合物在室温氢环境下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤。滤液浓缩并用二氯甲烷chased，得到标题产物(2.078g，100％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1/9)Rf＝0.21。
实施例37N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酸在0℃氮环境下，将DMAP(367mg，3.0mmol)和EDAC(748mg，3.9mmol)的固体加到1，3-二甲基吲哚-2-羧酸(568mg，3.3mmol)的DMF(5ml)溶液中并将所得到的混合物搅拌10分钟。将缬氨酸甲酯的二氯甲烷溶液(553mg，3.3mmol，在5ml二氯甲烷中的溶液)加到该混合物中，并将该混合物先在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌5小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到标题产物的黄色糖浆(900mg)。
将上述黄色糖浆的1，4-二噁烷溶液(5ml)用氢氧化锂水溶液(1.0MLiOH，3.0ml)处理并将所得到的混合物在室温下搅拌1小时(混合物变均匀)。反应混合物用1M盐酸酸化并用乙酸乙酯(3×)提取。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题产物的黄色泡沫物(839mg)。1H-NMR(CD3OD)δ7.58(dt，J＝8.0，0.8，1H)，7.37(dd，J-8.0，0.8，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，4.57(d，J＝5.8，1H)，3.80(s，3H)，2.48(s，3H)，3.34-2.28(m，1H)，1.10(d，J＝6.9，3H)，1.07(d，J＝6.9，3H).
实施例38N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-(2’，6’-二氯苄氧基)戊酸，叔丁基酯将1-羟基苯并三唑水合物(153mg，1.0mmol)和EDAC(268mg，1.4mmol)加到N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酸的二氯甲烷溶液(288mg，1.0mmol在3ml二氯甲烷中的溶液)中。所得到的混合物在室温氮环境下搅拌10分钟。将3-氨基-5-(2’，6’-二氯苄氧基)-4-羟基戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷溶液(364mg，1.0mmol，在2ml二氯甲烷中的溶液)加到该反应混合物中并将该混合物先在0℃氮环境下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品(583mg)。将该粗品在硅胶上进行闪式色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(2/3)洗脱，得到标题产物的白色固体(260mg)。TLC(乙酸乙酯/己烷1∶l)Rf＝0.38。
实施例39N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2’，6’-二氯苄氧基)戊酸，叔丁基酯将Dess-Martin periodinane(195mg)固体加到N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-(2’，6’-二氯苄氧基)戊酸，叔丁基酯(96mg)的DMSO(1.5ml)溶液中。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌30分钟，然后在EtOAc和水之间分配。有机相用水(2×)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到白色固体(83mg)。闪式色谱层析纯化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，得到标题产物的白色固体(54mg)。TLC(EtOAc/己烷；1∶1，硅胶)Rf＝0.52。
实施例40N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2’，6’-二氯苄氧基)戊酸将N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2’，6’-二氯苄氧基)戊酸，叔丁基酯(49mg)的苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液用TFA(1ml)处理并在室温氮环境下搅拌30分钟。将所得到的溶液浓缩并用二氯甲烷chased，得到粗品的白色固体。将该粗品用乙醚研磨得到标题产物的白色粉末(34mg)。
MS for C28H31Cl2N3O6MH+＝576/578；(MH)-＝574/576.
实施例41N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯将4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(67mg，0.55mmol)和1-(3’-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(125mg，0.65mmol)的固体加到1，3-二甲基吲哚-2-羧酸的DMF溶液(95mg，0.5mmol在1ml DMF中的溶液)中，所得到的混合物在0℃氮环境下搅拌10分钟。加入N-(缬氨酰基)-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷溶液(153mg，0.5mmol，在1ml二氯甲烷中的溶液)并将所得到的反应混合物先在0℃氮环境下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到固体。将该固体用乙醚/己烷研磨，得到标题产物的白色固体(134mg，56％)。TLC(乙酸乙酯/己烷2∶1)Rf＝0.42.1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，J＝8.8，1H)，7.37(d，J＝7.7，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，4.49-4.26(m，5H)，3.81-3.79(m，3H)，2.66-2.47(m，5H)，2.22-2.10(m，1H)，1.45-1.41(m，9H)，1.09-1.03(m，6H).
实施例42N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯将二甲基亚砜(0.09ml，1.25mmol)加到草酰氯(0.19ml，2.0M，0.38mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，所得到的混合物在-78℃氮环境下搅拌10分钟，将N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的无水二氯甲烷溶液(119mg，0.25mmol，在1ml无水二氯甲烷中的溶液)滴加到该混合物中并将所得到的反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。滴加三乙胺(0.21ml，1.5mmol)并将该反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后放置温热至室温。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液用5％KHSO4溶液饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品固体。将该粗品固体在硅胶上进行色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脱，得到标题产物的白色固体(48mg，41％)。TLC(乙酸乙酯/己烷；2∶1，硅胶)Rf＝0.58。
实施例43N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸将N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氮基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(40mg)的苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液用三氟乙酸(1ml)处理并将所得到的反应混合物在室温氮环境下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased得到固体。将该固体用乙醚研磨得到标题产物的棕色粉末(17mg)。TLC(二氯甲烷/甲醇/乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.40.MS for C21H26FN3O5MH+＝420；MH-＝418.
实施例44N-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMAP(95mg，0.78mmol)和EDAC(200mg，1.04mmol)的固体加到1-甲基吲哚-2-羧酸(130mg，0.74mmol)和N-(缬氨酰)-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯(227mg，0.74mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，所得到的溶液在0℃氮环境下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到泡沫物。将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的淡棕色固体(224mg，65％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1∶9)Rf＝0.46。
实施例45N-[(3-氯-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMSO(0.06ml，0.9mmol)加到草酰氯的溶液(0.14ml，2.0M，0.28mmol，在4ml二氯甲烷中的溶液)中，然后将所得到的溶液在-78℃氮环境下搅拌10分钟。将N-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯(85mg，0.18mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液滴加到该反应混合物中并将该混合物在-78℃下搅拌15分钟。将三乙胺(0.15ml，1.08mmol)滴加到该反应混合物中并将该反应混合物在-78℃氮环境下搅拌10分钟，然后温热至室温。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液用5％KHSO4溶液饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到棕色泡沫物。将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的淡棕色粉末(64mg)。MSS for C24H31ClFN3O5(MH)+＝494/496.
实施例46N-[(3-氯-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸将N-[(3-氯-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(47mg)的苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液用TFA(1ml)处理并将所得到的反应混合物在室温氮环境下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased，然后用乙醚研磨，得到棕色粉末(28mg)。将该粉末在硅胶上进行闪式色谱层析，用含1滴乙酸的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题产物(25mg)。TLC(二氯甲烷/甲醇，9∶1)Rf＝0.29.MSfor C20H23ClFN3O5MH-＝440.442；(M-H)-＝438/440.
实施例47N-[(5-氟-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMAP(257mg，2.08mmol)和EDAC(427mg，2.23mmol)的固体加到5-氟-1-甲基吲哚-2-羧酸的溶液(359mg，86mmol，在3mlDMF中的溶液)中并将所得到的反应混合物在0℃氮环境下搅拌10分钟。加入N-(缬氨酰)-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯(579mg，1.86mmol)的DMF(3ml)溶液，并将所得到的溶液在0℃氮环境下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到标题产物的淡黄色固体(0.827mg)。TLC(甲醇/二氯甲烷1∶9)Rf＝0.52。
实施例48N-[(3-氯-5-氟-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMSO(0.60ml，8.5mmol)加到草酰氯的二氯甲烷溶液(2.1ml，2.0M，4.2mmol，在15ml二氯甲烷中的溶液)中，然后将所得到的反应混合物在-78℃氮环境下搅拌10分钟。将N-[(5-氟-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的无水二氯甲烷溶液(820mg，1.7mmol，在8ml无水二氯甲烷中的溶液)和DMSO(0.4ml)滴加到该反应混合物中并在-78℃下搅拌15分钟。将TEA(1.4ml，10.2mmol)滴加到该混合物中并将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后温热至室温。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液用5％KHSO4溶液饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到标题产物的淡黄色固体。将该固体用乙醚研磨得到标题产物的白色固体(705mg，85％)。TLC(甲醇/二氯甲烷，1∶9)Rf＝0.63.MS for C24H30ClF2N3O5MH+＝514/516；(M-H)-＝512/514.
实施例49N-[(3-氯-5-氟-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸将N-[(3-氯-5-氟-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(682mg)的苯甲醚(1ml)和二氯甲烷(10ml)溶液用TFA(5ml)处理并将所得到的反应混合物在室温氮环境下搅拌45分钟。将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased，然后用乙醚研磨，得到标题产物的白色粉末(500mg)。MS for C20H22ClF2N3O5MH-＝458/460；(M-H)-＝456/458.
实施例50N-[(1-(3’-苯丙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMAP(122mg，1.0mmol)和EDAC(249mg，1.3mmol)的固体加到1-(3’-苯丙基)吲哚-2-羧酸的DMF溶液(279mg，1.0mmol，在2ml DMF中的溶液)中并将所得到的混合物在0℃氮环境下搅拌10分钟。将N-(缬氨酰)-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷溶液(306mg，1.0mmol，在2ml二氯甲烷中的溶液)加到该反应混合物中并将该混合物在0℃氮环境下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。黄色的反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品固体(0.827g)。将该粗品固体在硅胶上进行闪式色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到标题产物的淡黄色固体(171mg)。TLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf＝0.57。
实施例51N-[(1-(3’-苯丙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMSO(0.11ml，1.5mmol)加到草酰氯的二氯甲烷溶液(0.22ml，2.0M，0.44mmol，在3.5ml二氯甲烷中的溶液)中，所得到的溶液在-78℃氮环境下搅拌10分钟。滴加N-[(1-(3’-苯丙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷溶液(169mg，0.3mmol，在1.5ml无水二氯甲烷中的溶液)并将所得到的溶液在-78℃下搅拌15分钟。将三乙胺(0.25ml，1.8mmol)滴加到该混合物中并将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后温热至室温。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液用5％KHSO4溶液饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品。将该粗品用己烷研磨得到标题产物的淡黄色粉末(129mg，77％)。TLC(乙酸乙酯/己烷，2∶1)Rf＝0.69。
实施例52N-[(1-(3’-苯丙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸将N-[(1-(3’-苯丙基)甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(97mg)的苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液用TFA(1ml)处理并将所得到的反应混合物在室温氮环境下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased，然后用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(44mg)。TCL(二氯甲烷/甲醇/乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.4；MS(EI)for C32H40FN3O5MH+＝510；(M-H)-＝508.
实施例53N-[(1-苯基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMAP(122mg，1.0mmol)和EDAC(249mg，1.3mmol)的固体加到1-苯基吲哚-2-羧酸的DMF溶液(237mg，1.0mmol，在2ml DMF中的溶液)中并将所得到的混合物在0℃氮环境下搅拌10分钟。将N-(缬氨酰)-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷溶液(306mg，1.0mmol，在2ml二氯甲烷中的溶液)加到该反应混合物中并将该混合物在0℃氮环境下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。黄色的反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到无色玻璃状物(0.827g)。将该粗品在硅胶上进行闪式色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到标题产物的白色泡沫物(400mg，78％)。TLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf＝0.27。
实施例54N-[(1-苯基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMSO(0.13ml，1.9mmol)加到草酰氯的二氯甲烷溶液(0.29ml，2.0M，0.58mmol，在4ml二氯甲烷中的溶液)中，所得到的溶液在78℃氮环境下搅拌10分钟。滴加N-[(1-苯基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷溶液(200mg，0.38mmol，在2ml无水二氯甲烷中的溶液)并将所得到的混合物在-78℃下搅拌15分钟。将三乙胺(0.30ml，2.1mmol)滴加到该混合物中并将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后温热至室温。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液用5％KHSO4溶液饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品。将该粗品研磨得到标题产物的淡黄色粉末(181mg)。TLC(乙酸乙酯/己烷，1∶1)Rf＝0.43。
实施例55N-[(1-苯基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸将N-[(1-苯基甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(154mg)的苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液用TFA(1ml)处理并将所得到的反应混合物在室温氮环境下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased，然后用乙醚研磨，得到标题产物的白色粉末(100mg)。TCL(二氯甲烷/甲醇/乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.38，MS for C25H26FN3O5MH+＝468；(M-H)-＝466.
实施例56N-[(1-(2’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMAP(122mg，1.0mmol)和EDAC(249mg，1.3mmol)的固体加到1-(2’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基)吲哚-2-羧酸的DMF溶液(275mg，1.0mmol，在2ml DMF中的溶液)中并将所得到的溶液在0℃氮环境下搅拌10分钟。将N-(缬氨酰)-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷溶液(306mg，1.0mmol，在2ml二氯甲烷中的溶液)加到该溶液中并将该溶液在0℃氮环境下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。黄色的反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到无色玻璃状物(0.827g)。将该粗品在硅胶上进行闪式色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到标题产物的白色泡沫物(461mg)。TLC(乙酸乙酯/己烷30∶70)Rf＝0.11。
实施例57N-[(1-(2’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯将N-[(1-(2’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯(230mg，0.41mmol)，N-甲基吗啡N-氧化物(71mg，0.61mmol)和粉状分子筛(205mg)在无水二氯甲烷(2ml)中的混合物在室温氮环境下搅拌1.5小时。加入四(丙基)铵过钌酸盐(7mg)，并将所得到的混合物在室温氮环境下搅拌2小时。反应混合物通过硅胶过滤，用乙酸乙酯作为洗脱剂。滤液浓缩并在硅胶上色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(大约1∶2-1∶1)洗脱，得到标题产物的黄色油状物(100mg)。TLC(乙酸乙酯/己烷30∶70)Rf＝0.27。
实施例58N-[(1-(羧甲基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸将N-[(1-(2’-((1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(100mg)的苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液用TFA(1ml)处理。所得到的反应混合物在室温氮环境下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased，然后用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(26mg)。TLC(二氯甲烷/甲醇8∶1∶1)Rf＝0.32.MS for C21H24FN3O7MH+＝450；(M-H)-＝448.
实施例59N-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯向1-甲基吲哚-2-羧酸(130mg，0.74mmol)和N-(缬氨酰)-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷(5ml)溶液中并冷却至0℃。将固体4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(95mg，0.78mmol)和1-(3’-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(200mg，1.04mmol)在0℃下加到该溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时并缓慢温热至室温。4小时后，反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配。有机层用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到泡沫物。粗品残渣用乙醚研磨并将固体过滤得到标题化合物的淡棕色固体(224mg，65％产率)。TLC(MeOHCH2Cl2，1∶9)Rf＝0.46。
实施例60N-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯向N-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯(51mg，0.11mmol)的DMSO(1ml)溶液中加入Dess-Martinperiodinane(110mg)。在室温放置30分钟后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩得到白色固体。用乙醚研磨并收集固体得到标题化合物的白色粉末(25mg，49％产率)。TLC(MeOHCH2Cl2，5∶95)Rf＝0.48。
实施例61N-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸将N-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(19mg，0.041mmol)和苯甲醚(0.1ml)的CH2Cl2(1ml)溶液在室温下用三氟乙酸(0.5ml)处理。30分钟后，将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased。粗品残渣用乙醚研磨并将固体过滤得到标题化合物的淡棕色固体(12mg，72％产率)。TLC(AcOH∶MeOH∶CH2Cl2，1∶1∶20)Rf＝0.59。C20H24FN3O5的质谱[MH]+406，[MH]-404。
按照实施例59-61所阐述的方法制备下列化合物
实施例62N-[(1，3-二甲基-5-氟吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸57％产率；TLC(MeOH∶CH2Cl2，5∶95)Rf＝0.56。C21H25F2N3O5的质谱[MH]+438，[MH]-436。
实施例63N-[1-高烯丙基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸29％产率；TLC(MeOH∶CH2Cl2，1∶9)Rf＝0.33。C23H28FN3O5的质谱[MH]+446，[MNa]+468，[MH]-444。
实施例64N-[1-甲基-5-氟吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸89％产率；TLC(MeOH∶CH2Cl2，9∶1)Rf＝0.14。C20H23F2N3O5的质谱[MH]+424，[MH]-422。
实施例65N-[1-甲基-3-异丁基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸50％产率；TLC(MeOH∶CH2Cl2，9∶1)Rf＝0.20。C24H32FN3O5的质谱[MH]+462，[MH]-460。
实施例66N-[(1-甲基-3-苯乙基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸38％产率；TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.19。C28H32FN3O5的质谱[MH]+510，[MH]-508。
实施例67N-[(1-甲基-5-O-苄基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸78％产率；TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.17。C27H30FN3O5的质谱[MH]+512，[MH]-510。
实施例68N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰-3-氨基-5-溴-4-氧代-5-氟戊酸叔丁基酯在0℃氮环境下，将1-羟基苯并三唑(3.19g，20.8mmol)和1-(3’-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(5.60g，29.2mmol)加到搅拌下的N-苄氧羰基缬氨酸(N-carbobenzyloxycarbonyl valine)(5.24g，20.8mmol)的二氯甲烷/二甲基甲酰胺(DMF)(60ml/30ml)溶液中。15分钟后，加入天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯(5.00g，20.8mmol)的固体，然后加入净4-甲基吗啉(2.40ml，21.8mmol)。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌5小时后，混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配。水溶液用乙酸乙酯回提，合并的提取液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到固体。用乙醚研磨得到N-[苄氧羰基缬氨酰]天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯(8.36g，92％)。TLC(CH2Cl2∶MeOH，95/5)Rf＝0.48。
在氢环境(1atm)下，将上述产物(4.00g，9.17mmol)在200ml甲醇中的溶液与披钯活性炭(0.45g)一起搅拌50分钟。然后将反应混合物通过硅藻土过滤垫过滤，滤饼用甲醇和二氯甲烷洗涤。合并滤液并浓缩，残渣用二氯甲烷chased，得到N-[缬氨酰]天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯的白色固体(2.75g，99％)。TLC(CH2Cl2∶MeOH，95/5)Rf＝0.10。
向上述产物(2.75g，9.11mmol)和1，3-二甲基吲哚-2-羧酸(1.95g，10.3mmol)的DMF(30ml)混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.26g，10.3mmol)和1-(3’-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(2.37g，12.4mmol)。该反应混合物在0℃氮环境下搅拌1小时并在室温下搅拌3小时。然后反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的提取液用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到固体。将该固体用乙醚研磨得到N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯的白色粉末(2.87g，67％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，95/5)Rf＝0.59。
将氢氧化锂(1.0M，2.98ml)的水溶液滴加到上述产物(1.41g，2.98mmol)分1，4-二噁烷(10ml)悬浮液中。在室温下搅拌30分钟后，所得到的澄清液用1N盐酸溶液酸化并用水稀释。所得到的白色沉淀通过吸滤收集并相继用水和少量乙醚洗涤，得到N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]天门冬氨酸，β-叔丁基酯的白色粉末(1.18g，86％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.21。
在-10℃氮环境下，向上述产物(1.03g，2.24mmol)和4-甲基吗啉(0.35ml，3.14mmol)的THF(20ml)溶液中滴加氯甲酸异丁基酯(0.380ml，2.92mmol)。该反应混合物在-10℃氮环境下搅拌15分钟并过滤。滤饼用无水THF洗涤，合并滤液并冷却至0℃。然后滤液用新制备的重氮甲烷的醚溶液(过量)处理。该混合物在0℃下搅拌1小时后，滴加氢溴酸(48％wt.水溶液)和乙酸(6ml，1/1)直至气体释放停止。再过5分钟后，将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯回提。合并有机层并用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残渣用乙醚研磨得到标题化合物的白色粉末(1.00g，83％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，95/5)Rf＝0.88。
实施例69N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)-缬氨酰]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-5-氟戊酸叔丁基酯在室温氮环境下，向2，6-二氯苯甲酸(0.023g，0.12mmol)和氟化钾(0.015g，0.25mmol)一次性加入N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-5-溴-4-氧代-5-氟戊酸叔丁基酯(0.054g，0.10mmol)。在室温下搅拌16小时后，混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。用乙醚研磨得到标题化合物的白色粉末(0.051g，79％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，95/5)Rf＝0.88。
实施例70N-[N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)-缬氨酰]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-5-氟戊酸在搅拌下，将三氟乙酸(2ml)加到N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(0.0340g，0.0526mmol)的含苯甲醚(0.2ml)二氯甲烷溶液中。反应混合物在室温下搅拌半小时并浓缩。残渣与二氯甲烷共沸并用乙醚研磨，得到标题化合物的白色粉末(0.0270g，87％)。TLC(CH2Cl2/MeOH/AcOH，20/1/1)Rf＝0.43。C28H29Cl2N3O7的MS，[MH]+590/592，[MH]-588/590。
按照实施例69-70中所阐述的方法制备下列化合物实施例71N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰-3-氨基-5-(二苯氧膦基)氧基-4-氧代-戊酸24％产率；TLC(CH2Cl2/MeOH/AcOH，20/1/1)Rf＝0.31。C33H36PN3O7的MS，[MH]+618，[MH]-616。
实施例72N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)-缬氨酰-3-氨基-5-(1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基)氧基-4-氧代-戊酸49％产率；TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.29。C31H32F3N5O6的MS，[MH]+628，[MH]-626。
实施例73N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)-缬氨酰-3-氨基-5-(3-(N-苯基)氨基羰基-2-萘基)氧基-4-氧代-戊酸68％产率；TLC(CH2Cl2/MeOH，80/20)Rf＝0.46。C38H38N4O7的MS，[MH]+663，[MH]-661。
实施例74N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)-缬氨酰-3-氨基-5-(2-氨基羰基-1-苯基)氧基-4-氧代-戊酸61％产率；TLC(CH2Cl2/MeOH/HOAc，8/1/1)Rf＝0.32。C28H32N4O7的MS，[MH]+537，[MH]-535。
实施例75N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)-缬氨酰-3-氨基-5-(二甲氧膦基)氧基-4-氧代-戊酸76％产率；TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.12。C23H32PN3O7的MS，[MH]+494，[MH]-492。
实施例76N-(缬氨酰基)天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯在0℃氮环境下，将HOBt(3.19g，20.8mmol)和EDAC(5.60g，29.2mmol)加到搅拌下的N-苄氧羰基缬氨酸(5.24g，20.8mmol)的二氯甲烷/DMF(60ml/30ml)溶液中。15分钟后，加入天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯固体(5.00g，20.8mmol)，然后加入净4-甲基吗啉(2.40ml，21.8mmol)。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌5小时后，混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配。水溶液用乙酸乙酯回提，合并的提取液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到固体。用乙醚研磨得到N-[苄氧羰基缬氨酰基]天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯的白色固体(8.36g，92％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，95/5)Rf＝0.48。
在氢(1atm)环境下，将上述产物(4.00g，9.17mmol)在200ml甲醇中的溶液与披钯活性炭(0.45g)一起搅拌50分钟。然后将反应混合物通过硅藻土垫板过滤，滤饼用甲醇和二氯甲烷洗涤。合并滤液并浓缩，残渣用二氯甲烷chased，大大标题产物，N-[缬氨酰基]天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯的白色固体(2.75g，99％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，95/5)Rf＝0.10。
实施例77N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]天门冬氨酸β-叔丁基酯在搅拌下，向N-[缬氨酰基]天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯(2.75g，9.11mmol)和1，3-二甲基吲哚-2-羧酸(1.95g，10.3mmol)的DMF(30ml)混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.26g，10.3mmol)和EDAC(2.37g，12.4mmol)。反应混合物在0℃氮环境下搅拌1小时并在室温下搅拌3小时。然后反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的提取液用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到固体。将该固体用乙醚研磨得到N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯的白色粉末(2.87g，67％)。
将氢氧化锂(1.0M，2.98mmol)的水溶液滴加到上述产物(1.41g，2.98mmol)的1，4-二噁烷(10ml)悬浮液中。在室温下搅拌30分钟后，所得到的澄清液用1N盐酸溶液酸化并用水稀释。所得到的白色沉淀通过吸滤收集并相继用水和少量乙醚洗涤，得到N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]天门冬氨酸，β-叔丁基酯的白色固体(1.18g，86％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.21。
实施例78N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯在-10℃氮环境下，向N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]天门冬氨酸，β-叔丁基酯(1.03g，2.24mmol)和4-甲基吗啉(0.35ml，3.14mmol)的THF(20ml)溶液中滴加氯甲酸异丁基酯(0.380ml，2.92mmol)。该反应混合物在-10℃氮环境下搅拌15分钟并过滤。滤饼用无水THF洗涤，滤液用新制备的重氮甲烷的醚溶液(过量)处理。该混合物在0℃下搅拌1小时后，滴加氢溴酸(48％ wt.水溶液)和乙酸(6ml，1/1)直至气体释放停止。再过5分钟后，将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯回提。合并有机层并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残渣用乙醚研磨得到标题产物，N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯的白色粉末(1.00g，83％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，95/5)Rf＝0.88。
实施例79N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-[3-(咪唑-2-基)-萘基-2-氧基]-4-氧代-戊酸，叔丁基酯将碳酸钾(15.5mg，0.112mmol)加到N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯(60mg，0.112mmol)和3-(咪唑-2-基)-萘-2-醇(23.5mg，0.112mmol)的DMF(1.5ml)溶液中。在室温下搅拌3小时后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯回提。合并有机层并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残渣用乙醚研磨得到标题产物，N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-[3-(咪唑-2-基)-萘基-2-氧]-4-氧代-戊酸，叔丁基酯的淡绿色固体(21.8mg，29％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.49。
实施例80N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-[3-(咪唑-2-基)-萘基-2-氧基]-4-氧代-戊酸将三氟乙酸(1.0ml)加到N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-[3-(咪唑-2-基)-萘基-2-氧基]--4-氧代-戊酸，叔丁基酯(21.8mg，0.032mmol)的含苯甲醚(0.30ml)二氯甲烷(2.0ml)溶液中。该混合物在氮环境下搅拌1.5小时并浓缩。残渣重新溶解在二氯甲烷中并浓缩，用乙醚研磨，得到标题产物的灰棕色粉末(17.4mg，89％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.12。C34H35N5O6的质谱，[MH]+＝610，[MH]-＝608。
实施例81N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸叔丁基酯按照实施例77和78所述相同的方法，从1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羧酸和实施例76标题产物开始制备标题产物。
实施例82N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸叔丁基酯将氟化钾(21.6mg，0.37mmol)加到N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸叔丁基酯(86.1g，0.149mmol)和2，3，5，6-四氟苯酚(27.0mg，0.163mmol)的DMF(2.0ml)中。在室温下搅拌3小时后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯回提。合并有机层并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残渣用乙醚研磨得到标题产物，N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸叔丁基酯的白色固体(43.8mg，44％)。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.50。
实施例83N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，用TFA处理N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸叔丁基酯940mg，0.060mmol)得到标题产物(23.5mg，0.039mmol)的白色固体。C30H33F4N3O6的MS，[M+H]+＝608，[M-H]-＝606。
实施例84N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(4-氟苯氧基)-戊酸叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用实施例81产物(68.0mg，0.12mmol)，氟化钾(15.6mg，0.27mmo1)和4-氟苯酚(13.4mg，0.12mmol)制备标题产物(72mg，100％)的白色固体。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.48。
实施例85N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(4-氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，将实施例84产物(72mg，0.118mmol)用TFA处理，得到标题产物(42.0mg，68％)的淡黄色粉末。C30H36FN3O6的MS，[M+Na]+＝576，[M-H]-＝552。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.33。
实施例86N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2-氟苯氧基)-戊酸叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用实施例81产物(72.0mg，0.124mmol)、氟化钾(16.5mg，0.284mmol)和2-氟苯酚(13.9mg，0.124mmol)制备标题产物(76mg，100％)的白色固体。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.44。
实施例87N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2-氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2-氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(76mg，0.124mmol)用TFA处理，得到标题产物(25.0mg，36％)的白色粉末。C30H36FN3O6的MS，[M+Na]+＝554，[M-H]-＝552。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.21。
实施例88N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯按照实施例77和78所描述的相同方法，用亮氨酸代替缬氨酸制备标题产物。得到标题产物的白色粉末，Rf＝0.39(己烷/EtOAc，1/1)。
实施例89N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-戊酸，叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯(52.9mg，0.089mmol)，氟化钾(13.0mg，0.22mmo1)和2，6-二氯苯甲酸(17.1mg，0.089mmol)制备标题产物(63mg，100％，白色固体)。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.39。
实施例90N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-戊酸，叔丁基酯(63mg，0.089mmol)用TFA处理，得到标题产物(34.5mg，60％)的白色粉末。C32H37Cl2N3O7的MS，[M+H]+＝646，[M-H]-＝644。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.23。
实施例91N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用实施例88产物(57.6mg，0.097mmol)，氟化钾(18.5mg，0.24mmol)和2，3，5，6-四氟苯酚(21.1mg，0.097mmol)制备标题产物(47.6mg，72％，白色固体)。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.55。
实施例92N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(47.6mg，0.070mmol)用TFA处理，得到标题产物(29.0mg，67％)的白色粉末。C35H43F4N3O6的MS，[M+Na]+＝644，[M-H]-＝620。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.19。
实施例93N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-(二苯基phosphoroxy)-4-氧代-戊酸，叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用实施例88产物(26.2mg，0.044mmol)，氟化钾(6.4mg，0.11mmol)和二苯基膦酸(9.7mg，0.044mmol)制备标题产物(30.0mg，93％，油状物)。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.11。
实施例94N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-(二苯基phosphoroxy)-4-氧代-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-(二苯基phosphoroxy)-4-氧代-戊酸，叔丁基酯(30.0mg，0.041mmol)用TFA处理，得到标题产物(13.7mg，50％)的白色粉末。C37H44N3O7P的MS，[M+Na]+＝696，[M-H]-＝672。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.22。
实施例95N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯按照实施例77和78所描述的相同方法，用环己基丙氨酸代替缬氨酸制备标题产物。得到标题化合物的白色粉末，Rf＝0.22(己烷/EtOAc，3/1)。
实施例96N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯(50.8mg，0.08mmol)，氟化钾(12.0mg，0.21mmol)和2，3，5，6-四氟苯酚(13.3mg，0.08mmol)制备标题产物。TLC(己烷/EtOAc，3/1)Rf＝0.25。
实施例97N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基’丙氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯用TFA处理，得到标题产物(55.5mg)的白色粉末。C34H39F4N3O6的MS，[M+Na]+＝684，[M-H]-＝660。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.24。
实施例98N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-戊酸，叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用实施例95产物(72mg，0.114mmol)，氟化钾(16.5mg，0.28mmol)和2，6-二氯苯甲酸(21.8mg，0.114mmol)制备标题产物。TLC(己烷/EtOAc，3/1)Rf＝0.20。
实施例99N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-戊酸，叔丁基酯用TFA处理，得到标题产物(54.2mg)的白色粉末。C35H41Cl2N3O7的MS，[M+H]+＝686，[M-H]-＝684。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.30。
实施例100N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-[1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基氧基]-戊酸，叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用实施例95产物(54.7mg，0.086mmol)，氟化钾(12.6mg，0.22mmol)和1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-5-醇(19.7mg，0.086mmol)制备标题产物(55mg，82％)。TLC(己烷/EtOAc，2/1)Rf＝0.29。
实施例101N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-[1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基氧基)氧基-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-[1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基氧基)氧基-戊酸，叔丁基(55mg，0.071mmol)酯用TFA处理，得到标题产物(24.6mg，48％)的白色粉末。C38H44F4N3O6的MS，[M+H]+＝764，[M-H]-＝722。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.26。
实施例102N-[(苄氧羰基)缬氨酰]天门冬氨酸，β叔丁基酯在氮环境下，向无水烧瓶中加入H-Asp(OtBu)-OH(12.07g，63.8mmol)和无水CH3CN(210ml)。将混浊的溶液搅拌并通过注射器用净BSTFA(34ml，127.5mmol)处理。在室温下搅拌30分钟后，得到澄清的溶液。向该溶液中一次加入Z-Val-O-Su(22.2g，63.8mmol)固体。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌48小时。真空除掉溶剂，残渣用300ml水处理并用EtOAc(2×)提取。合并的有机层用5％KHSO4溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到粗品(41.55g，98.34mmol，＞100％)的油状物。所得到的固体用乙醚研磨，得到标题产物的白色固体(21.1g，78％)。C21H30N2O7的MS，[M+Na]+＝445，[M-H]-＝421。
实施例103N-[(苄氧羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯按照实施例78的方法，用N-[(苄氧羰基)缬氨酰基]天门冬氨酸，β-叔丁基酯制备标题产物的白色固体(6.399g，12.80mmol，85％)。C22H31BrN2O6的MS，[M+Na]+＝521/523，[M-H]-＝497/499。
实施例104
N-[(苄氧羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯在室温下，向N-[(苄氧羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯(3.36g，6.73mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入无水NaI(0.20g，1.35mmol)和(2，3，5，6-四氟)苯酚钾(1.37g，6.73mmol)并搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得到的固体用乙醚研磨，得到标题产物的白色固体(3.53g，6.04mmol，89％)。C28H32N2O7的MS，[M+Na]+＝607，[M-H]-＝583。
实施例105N-[(苄氧羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯将N-[(苄氧羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(6.18g，10.57mmol)的1∶1MeOH/THF(100ml)溶液冷却至0℃，加入NaBH4(1.20g，31.72mmol)并搅拌2小时。反应混合物用NH4Cl稀释并用CH2Cl2(2×)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题产物的白色固体(6.14g，10.46mmol，98％)。C28H34N2O7的MS，[M+Na]+＝609，[M-H]-＝585。
实施例106N-(缬氨酰基)-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯在室温下，向N-[(苄氧羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(6.12g，10.50mmol)的MeOH(300ml)溶液中加入10％披钯炭(0.92g)。该反应物在氢(1atm)环境下搅拌3小时，然后通过硅藻土垫板过滤。滤饼用MeOH洗涤。滤液真空浓缩得到标题产物的粘稠黄色油状物(4.69g，10.30mmol，98％)。C20H20N2O5的MS[M+Na]+＝475，[M-H]-＝451。
实施例107N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯按照实施例78的方法，在二氯甲烷中，用N-(缬氨酰基)-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(213.9mg，0.47mmol)、1，3-二甲基吲哚-2-羧酸(107mg，0.57mmol)、NMM(0.3ml，2.8mmol)、HOBt(151mg，0.99mmol)和EDAC(198mg，1.04mmol)制备标题产物(210mg，71％)。
实施例108N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯向N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯 (209mg，0.33mmol)的CH2Cl2(5.0ml)溶液中加入Dess-Martin periodinane(181mg，0.43mmol)，所得到的溶液在室温下搅拌10分钟。反应物用Na2S2O4淬火，用EtOAc稀释，用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过色谱层析(1∶1 EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物的白色固体(135mg，64％)。
实施例109N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸按照实施例80的方法，用N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯制备标题产物。C27H27F4N3O6的MS，[M+Na]+＝588，[M-H]-＝564。
实施例110N-[(1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯按照实施例77的方法，在二氯甲烷中，用实施例106产物(197.0mg，0.44mmol)、1-甲基吲哚-2-羧酸(152mg，0.87mmol)、NMM(0.047ml，0.44mmol)、HOBt(144mg，0.96mmol)和EDAC(183mg，0.96mmol)制备标题产物(156mg，58％)。
实施例111N-[(1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯向N-[(1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(141mg，0.23mmol)的CH2Cl2(5.0ml)溶液中加入Dess-Martin periodinane(128mg，0.3mmol)，所得到的溶液在室温下搅拌10分钟。反应物用Na2S2O4淬火，用EtOAc稀释，用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过色谱层析(1∶1EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物的白色固体(129mg，92％)。
实施例112N-[(1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(120mg，0.20mmol)用TFA处理，得到标题产物(104mg，95％)的白色粉末。C26H25F4N3O6的MS，[M+Na]+＝574，[M-H]-＝550。
实施例113N-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯按照实施例77的方法，在二氯甲烷中，用实施例106产物(212.5mg，0.47mmol)、5-氟-1-甲基吲哚-2-羧酸(181mg，0.94mmol)、NMM(0.05ml，0.44mmol)、HOBt(151mg，1.03mmol)和EDAC(196mg，1.03mmol)制备标题产物。
实施例114N-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯向N-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(112.6mg，0.18mmol)的CH2Cl2(5.0ml)溶液中加入Dess-Martin periodinane(95mg，0.22mmol)，所得到的溶液在室温下搅拌10分钟。反应物用Na2S2O4淬火，用EtOAc稀释，用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过色谱层析(1∶1 EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物的白色固体(在实施例115中直接用于下一步)。
实施例115N-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，将实施例114得到的产物用TFA处理，得到标题产物(43mg，42％)的白色粉末。C26H24F5N3O6的MS，[M+Na]+＝592，[M-H]-＝568。
实施例116N-{[1-(叔丁氧基羰基)甲基-吲哚-2-羰基]缬氨酰}-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯按照实施例77的方法，在二氯甲烷中，用实施例106产物(400.0mg，0.90mmol)、1-[(叔丁氧基羰基)甲基]吲哚-2-羧酸(200mg，0.73mmol)、NMM(0.1ml)、HOBt(246mg，1.63mmol)和EDAC(304mg，1.60mmol)制备标题产物(341mg，68％)。
实施例117N-{[1-(叔丁氧基羰基)甲基-吲哚-2-羰基]缬氨酰}-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯向N-{1-(叔丁氧基羰基)甲基-吲哚-2-羰基]缬氨酰}-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(290mg，0.42mmol)的CH2Cl2(5.0ml)溶液中加入Dess-Martin periodinane(204mg，0.48mmol)，所得到的溶液在室温下搅拌10分钟。反应物用Na2S2O4淬火，用EtOAc稀释，用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过色谱层析(1∶1 EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物的白色固体(235mg，82％)。
实施例118N-{[1-(羧甲基)-吲哚-2-羰基]缬氨酰}-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，将N-{[1-(叔丁氧基羰基)甲基-吲哚-2-羰基]缬氨酰}-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯用TFA处理，得到标题产物的白色粉末。C27H25F4N3O6的MS，[M+Na]+＝596，[M-H]-＝594。
实施例119代表化合物的活性A、IC50值通过实施例1A所阐述的方法测定表1中所列出的有代表性的化合物。
表1
式A
B、Ki值通过实施例1B所阐述的方法测定有代表性的下列式B化合物。
式B发现，实施例43、46、49、52、55、58和61-67化合物的Ki值(mICE)小于5μM，同时化合物52、55、58、61-64和66-67的Ki值小于1μM。
通过实施例1B所阐述的方法测定有代表性的下列式C化合物。
式C实施例43和70-75化合物的Ki值(mICE)为8μM或更小，同时化合物71、72和74的Ki值小于1μM。
另外发现，实施例80、83、87、90、92、94、97、99、101、109、112、115和118化合物的IC50值(mICE)小于1μM。
尽管已经参考上述实施例描述了本发明，但应该理解，可以进行各种修改，这并不背离本发明精神。因此，本发明仅受权利要求限制。
权利要求
1.下式化合物或其可药用盐或立体异构体 其中n是1或2；R1是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，(取代的)苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基或(CH2)mCO2R4，其中m＝1-4并且R4如下文定义；R2是氢原子，氯，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，(取代的)苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基或(CH2)pCO2R5，其中p＝0-4并且R5如下文定义；R3是氢原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的)苯基烷基；R4是氢原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的)苯基烷基；R5是氢原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的)苯基烷基；A是天然或非天然氨基酸；B是氢原子，氘原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，(取代的)苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基，卤代甲基，CH2ZR6，CH2OCO(芳基)或CH2OCO(杂芳基)，或CH2OPO(R7)R8，其中Z是氧，OC(＝O)或硫原子；R6是苯基，取代的苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；R7和R8独立地选自烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基，(取代的苯基)烷基和(环烷基)烷基；并且X和Y独立地选自氢原子，卤素，三卤代甲基，氨基，保护的氨基，氨基盐，单取代的氨基，二取代的氨基，羧基，保护的羧基，羧酸盐，羟基，保护的羟基，羟基盐，低级烷氧基，低级烷硫基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，(环烷基)烷基，取代的(环烷基)烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基和(取代的苯基)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中B是CH2ZR6。
3.权利要求2的化合物，其中B是CH2OC(＝O)R6。
4.权利要求3的化合物，其中R6是取代的苯基。
5.权利要求3的化合物，其中R6是杂芳基。
6.权利要求2的化合物，其中B是CH2OR6。
7.权利要求6的化合物，其中R6是取代的苯基。
8.权利要求7的化合物，其中R6是四(卤代)苯基。
9.权利要求8的化合物，其中R6是取代或未取代的萘基。
10.权利要求9的化合物，其中R6是由一个或多个杂芳基基团取代的萘基。
11.一种药物组合物，含有权利要求1的化合物和可药用载体。
12.一种治疗自身免疫疾病的方法，包括给药需要这种治疗的病人有效量的权利要求11的药物组合物。
13.一种治疗炎性疾病的方法，包括给药需要这种治疗的病人有效量的权利要求11的药物组合物。
14.一种治疗神经变性疾病的方法，包括给药需要这种治疗的病人有效量的权利要求11的药物组合物。
15.一种预防遭受与局部缺血损伤相关疾病的病人局部缺血损伤的方法，包括给药需要这种治疗的病人有效量的权利要求11的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及新的(N－取代的)吲哚ICE/ced－3－抑制剂化合物。本发明也涉及这些吲哚化合物的组合物,和这些组合物在治疗遭受炎症、自身免疫和神经变性疾病和预防局部缺血损伤中的应用。
文档编号A61P25/28GK1345332SQ00805717
公开日2002年4月17日 申请日期2000年3月2日 优先权日1999年3月2日
发明者D·S·卡拉纽斯基, 柏旭 申请人:伊邓药品公司
技术领域：
本发明背景本发明领域本发明涉及作为白介素-1β转换酶和相关的蛋白酶(“ICE/ced-3族半胱氨酸蛋白酶”)抑制剂的一类新的化合物。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物和应用这些药物组合物的方法。所述化合物、药物组合物和本发明方法特别适用于抑制ICE/ced-3族蛋白酶活性并因此可有效地用作治疗白介素-1(“IL-1”)介导的疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病和神经变性性疾病的药物并在各种疾病如局部缺血损伤心脏(例如心肌梗塞)、脑(例如中风)和肾(局部缺血性肾病)中用于抑制不需要的细胞程序死亡。
背景资料白介素-1(“IL-1”)是主要的促炎蛋白和免疫调节蛋白，它刺激成纤维细胞分化和增殖，刺激滑膜细胞和软骨细胞产生前列腺素、胶原酶和磷脂酶，刺激嗜碱性细胞和嗜酸性细胞脱粒和刺激嗜中性白细胞激活。Oppenheim，J.H.Et al.，Immunology Today，745-56(1986)。因此在慢性和急性炎性疾病和自身免疫性疾病中涉及。IL-1作为炎性反应部分，主要由外周血单核细胞产生。Mosely，B.S.Et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，844572-4576(1987)；Lonnemann，G.Et al.，Eur.J.Immnol.，191531-1536(1989)。
IL-1β以生物学非活性前体proIL-1β形式合成。在人血清和滑膜液中，proIL-1β由半胱氨酸蛋白酶，也称作白介素-1β转换酶(“ICE”)在Asp-116和Ala-117之间断开，产生具有生物学活性C-端片段。Sleath，P.R.etal.，J.Biol.Chem.，26514526-14528(1992)；A.D.Howard et al.，J.Immunol.，1472964-2969(1991)。
ICE是主要存在于单核细胞中的半胱氨酸蛋白酶。除了促进IL-1β、ICE和其同系物的促炎性和免疫调节性外，也可能在细胞死亡或细胞程序死亡所调节中涉及。Yuan，J.et al.，Cell，75641-652(1993)；Miura，M.et al.，Cell，75653-660(1993)；Nett-Giordalisi，M.A.et al.，J.Cell Biochem.，17B117(1993)。尤其认为，ICE或ICE/ced-3同系物与调节神经变性性疾病如早老性痴呆和帕金森氏病中细胞程序死亡有关。Marx，J.and M.Baringa，Science，259760-762(1993)；Gagliardini，V.et al.，Science，263826-828(1994)。
因此，可用ICE/ced-3族半胱氨酸蛋白酶抑制剂作为治疗剂治疗的疾病包括感染性疾病如脑膜炎和输卵管炎；脓毒性休克，呼吸性疾病；炎性病症如关节炎，胆管炎，结肠炎，脑炎，endocerolitis，肝炎，胰腺炎和再灌注损伤，局部缺血性疾病如心肌梗塞，中风和局部缺血性肾病；免疫性疾病如过敏症；自身免疫性疾病如多发性硬化症；骨疾病；和某些神经变性性疾病如早老性痴呆和帕金森氏病。
ICE/ced-3抑制剂代表一类用于控制上述疾病状态的化合物。已经描述过ICE的肽和肽基抑制剂。然而典型地，所述抑制剂的特性是具有不需要的药理学特性，如口服吸收差，稳定性差和代谢快，Plattner，J.J.ans D.W.Norbeck，in Drug Discovery Technologies，C.R.Clark andW.H.Moos，Eds.(Ellis Horwood，Chichester，England，1990)，pp.92-126。这些不需要的特性阻碍其发展成有效的药物。
因此，需要可有效地抑制剂ICE/ced-3族蛋白酶作用的化合物，用作预防不想要细胞程序死亡和治疗慢性和急性IL-1介导的疾病如炎性、自身免疫性或神经变性性疾病的药物。本发明满足该需要并且也提供有关的好处。
本发明的另一方面是包含上述式1化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明另一方面涉及治疗自身免疫性疾病、炎性疾病或神经变性性疾病的方法，它包括给予需要所述治疗的病人有效量的上述药物组合物。
本发明的另一方面是预防患有与局部缺血性损伤有关疾病的病人局部缺血性损伤的方法，它包括给予需要所述治疗的病人有效量所述药物组合物。本发明详述本发明化合物含作为拟肽结构片段的N-取代吲哚环。尽管缺少相当于ICE已知肽抑制剂P3酰胺氮的氢键供体，但本发明N-取代的吲哚化合物作为ICE/ced-3蛋白酶族酶抑制剂具有高活性。这些化合物也证明了与已知肽抑制剂有关的其它好处。
本发明的一个方面是式1化合物或其可药用盐或立体异构体 式1其中n是1或2；R1是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，(取代的)苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基或(CH2)mCO2R4，其中m＝1-4并且R4如下文定义；R2是氢原子，氯，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，(取代的)苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基或(CH2)pCO2R5，其中p＝0-4并且R5如下文定义；R3是氢原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的)苯基烷基；R4是氢原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的)苯基烷基；R5是氢原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的)苯基烷基；A是天然或非天然氨基酸；B是氢原子，氘原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，(取代的)苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基，卤代甲基，CH2ZR6，CH2OCO(芳基)或CH2OCO(杂芳基)，或CH2OPO(R7)R8，其中Z是氧，OC(＝O)或硫原子；R6是苯基，取代的苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；R7和R8独立地选自烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基，(取代的苯基)烷基和(环烷基)烷基；并且X和Y独立地选自氢原子，卤素，三卤代甲基，氨基，保护的氨基，氨基盐，单取代的氨基，二取代的氨基，羧基，保护的羧基，羧酸盐，羟基，保护的羟基，羟基盐，低级烷氧基，低级烷硫基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，(环烷基)烷基，取代的(环烷基)烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基和(取代的苯基)烷基。
在上述式1中所使用的术语“烷基”是指直链或支链C1-C8碳链如甲基，乙基，叔丁基，异丙基，异丁基，正辛基等。
术语“环烷基”是指全饱和的或部分不饱和的单、二或三环。所述环的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，顺式或反式十氢萘，二环[2.2.1]庚-2-烯，环己-1-烯基，环戊-1-烯基，1，4-环辛二烯基等。
术语“(环烷基)烷基”是指用一个上述环烷基取代的上述烷基。所述基团的实例包括(环己基)甲基，3-(环丙基)正丙基，5-(环戊基)己基，6-(金刚烷基)己基等。
术语“取代的苯基”是指由一个或多个，优选一个或两个基团取代的苯基，所述基团选自卤素，羟基，保护的羟基，氰基，硝基，三氟甲基，C1-C7烷基，C1-C7烷氧基，C1-C7酰基，C1-C7酰氧基，杂芳基，羧基，保护的羧基，羧甲基，保护的羧甲基，羟甲基。保护的羟甲基，氨基，保护的氨基，(单取代)氨基，保护的(单取代)氨基，(二取代)氨基，保护的甲酰胺，N-(C1-C6烷基或烷氧基)甲酰胺，保护的N-(C1-C6烷基或烷氧基)甲酰胺，N，N-二(C1-C6烷基或烷氧基)甲酰胺，N-((C1-C6烷基)磺酰基)氨基，N-(苯磺酰基)氨基或由取代的或未取代的苯基取代的苯基，在后一种情况下产生联苯基或萘基，包括未取代的或由一个或多个上述取代基取代的联苯基或萘基。
术语“取代的苯基”的例子包括一或二(卤)苯基如2-，3-或4-氯苯基，2，6-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2-，3-或4-溴苯基，3，4-二溴苯基，3-氯-4-氟苯基，2-，3-或4-氟苯基等以及三-或四(卤)苯基如2，3，5，6-氟苯基；一或二(羟基)苯基如2-，3-或4-羟基苯基，2，4-二羟基苯基，其保护的羟基衍生物等；硝基苯基如2-，3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如2-，3-或4-氰基苯基；一或二(烷基)苯基如2-，3-或4-甲基苯基，2，4-二甲基苯基，2-，3-或4-异丙基苯基，2-，3-或4-乙基苯基，2-，3-或4-正丙基苯基等；一或二(烷氧基)苯基，例如2，6-二甲氧基苯基，2-，3-或4-异丙氧基苯基，2-，3-或4-叔丁氧基苯基，3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；2-，3-或4-三氟甲基苯基；一或二羧基苯基或(保护的羧基)苯基如2-，3-或4-羧基苯基或2，4-(保护的羧基)苯基；一或二(羟甲基)苯基或(保护的羟甲基)苯基如2-，3-或4-(保护的羟甲基)苯基或3，4-二(羟甲基)苯基；一或二(氨基甲基)苯基或(保护的氨基甲基)苯基如2-，3-或4-(氨基甲基)苯基或2，4-(保护的氨基甲基)苯基；或者一或二(N-(甲磺酰基氨基))苯基如2，3或4-(N-(甲磺酰基氨基))苯基。术语“取代的苯基”也代表二取代的苯基，其中取代基是不同的，例如3-甲基-4-羟基苯基，3-氯-4-羟基苯基，2-甲氧基-4-溴苯基，4-乙基-2-羟基苯基，3-羟基-4-硝基苯基，2-羟基-4-氯苯基等。
术语“(取代的苯基)烷基”是指与任一上述烷基连接的任一上述取代苯基。上述基团的实例包括2-苯基-1-氯乙基，2-(4’-甲氧基苯基)乙基，4-(2’，6’-二羟基苯基)正己基，2-(5’-氰基-3’-甲氧基苯基)正己基，3-(2’，6’-二甲基苯基)正丙基，4-氯-3-氨基苄基，6-(4’-甲氧基苯基)-3-羧基正己基，5-(4’-氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)正戊基，5-苯基-3-氧-正戊-1-基，(4-氰基萘-2-基)甲基等。
术语“卤”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘基。可能有一个或多个卤素，它们可以是相同的或不同的。优选的卤素是氯或氟。
术语“芳基”是指芳香族5-和6-元碳环。6-元环是优选的。
术语“杂芳基”是指未取代的或取代的5-元或6-元环，其中该环上含1-4个杂原子，如氧、硫和/或氮原子，特别是单独或与硫或氧环原子连接的氮原子。这些5-或6-元环全部是不饱和的。
下列环系统是由术语“杂芳基”表示的杂环(取代的或未取代的)基的实例噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，咪唑基，异噁唑基，三唑基，噻二唑基，噁二唑基，四唑基，噻三唑基，噁三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噁嗪基，三嗪基，噻二嗪基，四唑，1，5-[b]哒嗪基和嘌呤基，以及苯稠合衍生物，例如苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和吲哚基。
上述未取代或取代杂芳基环的取代基是1-3个卤素，三氟甲基，甲酰胺，氨基，保护的氨基，氨基盐，一取代的氨基，二取代的氨基，羧基，保护的羧基，羧酸盐，羟基，保护的羟基，羟基盐，低级烷氧基，低级烷硫基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，(环烷基)烷基，取代的(环烷基)烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基和(取代的苯基)烷基。杂芳基的取代基如上定义或如下所述。当与上述杂芳基的取代基联合使用时，“三卤代甲基”可以是三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基或三碘甲基，“低级烷氧基”是指C1-C4烷氧基，类似地，”低级烷硫基”是指C1-C4烷硫基。术语“取代的烷基”是指由下列取代基取代1-3次的上述烷基，所述取代基包括羟基，保护的羟基，氨基，保护的氨基，氰基，卤素，三氟甲基，一取代的氨基，二取代的氨基，低级烷氧基，低级烷硫基，羧基，保护的羧基，或羧基、氨基和/或氰基盐。当与上述杂芳基的取代基联合使用时，术语“取代的(环烷基)烷基”和“取代的环烷基”如“取代的烷基”那样定义取代基，用其中所列出的相同的基团取代。术语“(一取代)氨基”是指含有一个取代基的氨基，所述取代基选自苯基，取代的苯基，烷基，取代的烷基，C1-C7酰基，C2-C7链烯基，C2-C7取代的链烯基，C2-C7链炔基，C7-C16烷芳基，C7-C16取代的烷芳基和杂芳基。如术语“保护的(一取代)氨基”中所包含的那样，(一取代)氨基可另外含有氨基保护基。术语“(二取代)氨基”是指含有两个取代基的氨基，所述取代基选自苯基，取代的苯基，烷基，取代的烷基，C1-C7酰基，C2-C7链烯基，C2-C7取代的链烯基，C2-C7链炔基，C7-C16烷芳基，C7-C16取代的烷芳基和杂芳基。两个取代基可以是相同的或不同的。术语“杂芳基(烷基)”是指在任何部位由上述杂芳基取代的上述烷基。
此外，上述未取代的或取代的5-元或6-元杂环可以与或不与芳香族5-元或6-元芳基或杂芳基环系统稠合。例如，所述环可以与或不与芳香族5-元或6-元环系统如吡啶或三唑系统稠合，并且优选与苯环稠合。
术语“可药用盐”包括与羧酸根阴离子形成的那些盐并且包括与有机和无机阳离子形成的盐，所述阳离子选自碱金属和碱土金属(例如锂，钠，钾，镁，钡和钙)；和铵离子；有机阳离子(例如二苄基铵，苄基铵，2-羟乙基铵，双(2-羟乙基)铵，苯乙基苄基铵，二苄基乙二铵等阳离子)。上述术语中所包含的其它阳离子包括质子化形式的普鲁卡因，奎宁和N-甲基葡糖胺，质子化形式的碱性氨基酸如甘氨酸，鸟氨酸，组胺酸，苯基甘氨酸，赖氨酸和精氨酸。此外，在该术语中涉及由羧酸和氨基形成的本发明化合物的任何两性离子形式。对于羧酸根阴离子来说，优选的阳离子是钠阳离子。而且，该术语包括通过标准酸-碱反应由碱性基团(例如氨基)和无机或有机酸形成的盐。所述酸包括盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，琥珀酸，柠檬酸，乳酸，马来酸，富马酸，棕榈酸，胆酸，双羟萘酸，粘液酸，D-谷氨酸，D-樟脑酸，戊二酸，邻苯二甲酸，酒石酸，月桂酸，硬脂酸，水杨酸，甲磺酸，苯磺酸，山梨酸，苦味酸，苯甲酸，肉桂酸等。
式I化合物也可以以溶剂化物或水合物形式存在。因此，这些化合物与例如水合水或一个、许多或任何分数母液溶剂分子一起结晶。所述化合物的溶剂化物和水合物包含在本发明范围内。
本文所使用的术语“羧基保护基”是指当反应在所述化合物的其它官能团上进行时，通常用于阻断或保护羧酰基的一种羧酸酯衍生物。所述羧酸保护基的实例包括叔丁基，4-硝基苄基，4-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，2，4，6-三甲基苄基，五甲基苄基，3，4-亚甲二氧基苄基，二苯甲基，4，4’-二甲氧基三苯甲基，4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基，2-苯基丙基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苯甲酰甲基，2，2，2-三氯乙基，β-(三甲基甲硅烷基)乙基，β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基，对甲苯磺酰基乙基，4-硝基苯甲磺酰基乙基，烯丙基，肉桂基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙烯基等。所使用的羧基保护基的种类不是关键，只要所衍生的羧酸对接下来的反应条件是稳定的并且可在适宜的点除掉而不分裂该分子的其余部分。在C.B.Reese and E.Haslam，“有机化学中的保护基”J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5和T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”2nded.，John Wiley and Sons，NewYork，NY，1991，Chapter 5中可分别发现这些基团的其它实例，各文献引入本文供参考。相关的术语是“保护的羧基”，它是指由一种上述保护基取代的羧基。
术语“羟基保护基”是指连接到羟基上的容易断开的基团，如四氢吡喃基，2-甲氧基丙-2-基，1-乙氧基乙-1-基，甲氧基甲基，β-甲氧基乙氧基甲基，甲硫基甲基，叔丁基，戊基，三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，4，4’-二甲氧基三苯甲基，4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基，苄基，丙烯基，三甲基甲硅烷基，(叔丁基)二甲基甲硅烷基，2，2，2-三氯乙氧基羰基等。
C.B.Reese和E.Haslam，在“有机化学中的保护基”J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 3 and 4中和T.W.Greene and P.G.M.Wuts，在“有机合成中的保护基”Second Edition，John Wiley and Sons，New York，NY，1991，Chapter 2 and 3中分别描述了羟基保护基的其它实例。相关的术语“保护的羟基”是指连接到一种上述羟基保护基上的羟基。
本文所使用的术语“氨基保护基”是指当分子中其它基团进行反应时，通常用于阻断或保护氨基官能团的氨基取代基。术语“保护的(一取代)氨基”是指在一取代的氨基氮原子上有有关氨基保护基。
所述氨基保护基的实例包括甲酰基(“For”)，三苯甲基，苯二酰亚氨基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基，尿烷类保护基，如叔丁氧基羰基(“Boc”)，2-(4-联苯基)丙-2-氧基羰基(“Bpoc”)，2-苯基丙-2-氧基羰基(“Poc”)，2-(4-联苯基)异丙氧基羰基，1，1-联苯基乙-1-氧基羰基，1，1-联苯基丙-1-氧基羰基，2-(3，5-二甲氧基苯基)丙-2-氧基羰基(“Ddz”)，2-(对甲苯甲酰基)丙-2-氧羰基，环戊基氧基羰基，1-甲基环戊烷基氧基羰基，环己烷基氧基羰基，1-甲基-环己烷基氧基羰基，2-甲基环己烷基氧基羰基，2-(4-甲苯甲酰磺酰基)乙氧基羰基，2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基，2-(三苯基膦基)乙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基(“Fmoc”)，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基，烯丙氧基羰基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯氧基羰基，5-苯并异草酰基甲氧基羰基，4-乙酰氧基苄基氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-乙炔基-2-丙氧基羰基，环丙基甲氧基羰基，异冰片基氧基羰基，1-哌啶基氧基羰基，苄氧基羰基(“Cbz”)，4-苯基苄氧基羰基，2-甲基苄氧基羰基，α-2，4，5-四甲基苄氧基羰基(“Tmz”)，4-甲氧基苄氧基羰基，4-氟苄氧基羰基，4-氯苄氧基羰基，3-氯苄氧基羰基，2-氯苄氧基羰基，2，4-二氯苄氧基羰基，4-溴苄氧基羰基，3-溴苄氧基羰基，4-硝基苄氧基羰基，4-氰基苄氧基羰基，4-(癸氧基)苄氧基羰基等；苯甲酰基甲基磺酰基，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(“PMC”)，二噻琥珀酰基(“Dts”)，2-(硝基)苯基亚磺酰基(“Nps”)，二苯基膦氧化物基和类似的氨基保护基。所使用的氨基保护基的种类不是关键，只要所衍生的氨基对接下来的反应条件是稳定的并且可在适宜的点除掉而不分裂该分子的其余部分。优选的氨基保护基是Boc，Cbz和Fmoc。上述术语所包含的氨基保护基的其它实例是在有机合成和肽技术中公知的并且例如在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”2nded.，John Wileyand Sons，New York，NY，1991，Chapter 7，M.Bodanzsky，“肽合成原则”1stand2nd revised Ed.，Springer-Verlag，New York，NY，1984and 1993及J.M.Stewart and J.D.Young，“固相肽合成”，2ndEd.，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL，1984，E.Atherton和R.C.Shephard，“固相肽合成-一种实用方法”IRL Press，Oxford，England(1989)中描述，各文献引入本文供参考。相关的术语“保护的氨基”是指用上述氨基保护基取代的氨基。
术语“天然和非天然氨基酸”是指肽化学领域中技术人员在制备天然肽的合成类似物，包括D和L型合成类似物时通常使用的天然存在的氨基酸和其它不产生蛋白的α-氨基酸。天然存在的氨基酸是甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，甲硫氨酸，苏氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，半胱氨酸，脯氨酸，组胺酸，天门冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷酰胺，γ-羧基谷氨酸，精氨酸，鸟氨酸和赖氨酸。非天然α-氨基酸的实例包括羟基赖氨酸，瓜氨酸，犬尿氨酸，(4-氨基苯基)丙氨酸，3-(2’-萘基)丙氨酸，3-(1’-萘基)丙氨酸，甲硫氨酸砜，(叔丁基)丙氨酸，(叔丁基)甘氨酸，4-羟基苯基甘氨酸，氨基丙氨酸，苯基甘氨酸，乙烯基丙氨酸，炔丙基甘氨酸，1，2，4-三唑基-3-丙氨酸。甲状腺原氨酸，6-羟基色氨酸，5-羟基色氨酸，3-羟基犬尿氨酸，3-氨基酪氨酸，三氟甲基丙氨酸，2-噻吩基丙氨酸，(2-(4-吡啶基)乙基)半胱氨酸，3，4-二甲氧基苯丙氨酸，3-(2’-噻唑基)丙氨酸，鹅膏蕈氨酸，1-氨基-1-环戊烷羧酸，1-氨基-1-环己烷羧酸，quisqualic acid，3-(三氟甲基苯基)丙氨酸，(环己基)甘氨酸，硫代组胺酸，3-甲氧基酪氨酸，正亮氨酸，正缬氨酸，别异亮氨酸，高精氨酸， 硫代脯氨酸，脱氢脯氨酸，羟基脯氨酸，高脯氨酸，二氢吲哚-2-羧酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸，α-氨基-正丁酸，环己基丙氨酸，2-氨基-3-苯基丁酸，在苯基部分的邻、间或对位由一个或两个下列基团取代的苯丙氨酸(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素或硝基，或由亚甲二氧基取代一次的苯丙氨酸；β-2-和3-噻吩基丙氨酸；β-2-和3-呋喃基丙氨酸；β-2-，3-和4-吡啶基丙氨酸；(苯并噻吩基-2-和3-基)丙氨酸；β-(1-和2-萘基)丙氨酸；丝氨酸，苏氨酸或酪氨酸的O-烷基化衍生物；S-烷基化的半胱氨酸，S-烷基化的高半胱氨酸，酪氨酸的O-硫酸酯，O-磷酸酯和O-羧酸酯；3-(磺基)酪氨酸，3-(羧基)酪氨酸，3-(磷酸)酪氨酸，酪氨酸的4-甲磺酸酯，酪氨酸的4-甲烷磷酸酯，3，5-二碘酪氨酸，3-硝基酪氨酸，ε-烷基赖氨酸和δ-烷基鸟氨酸。这些α-氨基酸都可以在α位由甲基取代，在α-氨基侧链芳香基的任何部位由卤素取代，或在侧链基的N，O或S原子上由适宜的保护基取代。适宜的保护基如上所述。
依赖于所选择溶剂和本技术人员已知的其它条件，本发明化合物也可以采用半缩酮，半缩醛，缩酮，缩醛形式存在，所有这些形式都包括在本发明范围内。
另外，应该理解，本发明化合物的平衡形式可包括互变异构形式。所有这些形式的化合物都包括在本发明范围内。
本领域技术人员也理解，当式1中的B是氢原子时，缩氨基脲可由所得到的醛形成。所述缩氨基脲也包含在式1化合物及其包含那些化合物的药物组合物中。例如，所述缩氨基脲也包括下文所阐述的作为式1化合物的最优选化合物和具体实例的4-氧-丁酸衍生物的缩氨基脲衍生物。
本发明化合物可通过适宜的、增强所选择生物学特性的官能团进行修饰。所述修饰是本领域已知的并且包括增加指定生物学系统(包括血，淋巴系统，中枢神经系统)的生物学渗透，增加口服生物利用度，增加溶解性以便通过注射给予，改变代谢和改变排泄速度。另外，所述化合物也可以改变为前药形式，这样，作为前药代谢或其它生化过程的结果，在病人体内产生所需要的化合物。一些前药形式的实例包括化合物的缩酮，缩醛，肟和腙形式，其中所述化合物包含酮或醛基，特别是它们存在于式1中以“A”表示的基团中或存在于连接到以“A”表示的基团上、改进的天门冬氨酸和谷氨酸残基中。
在上述式1中，当n是1时，产生一组最优选的化合物，当G是羰基并且B是氢原子时是更优选的，并且当R1是氢原子或叔丁基时是特别优选的。在该组化合物中，优选的是当A为天然氨基酸时的那些化合物。本文将后一组化合物称作“4-氧代丁酸化合物”。
该组4-氧代丁酸化合物内是一组R1为甲基的最优选化合物，即是N-甲基吲哚化合物。当A是丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸，甘氨酸或脯氨酸残基时，产生一组所述N-甲基吲哚化合物具体实例。当N-甲基吲哚不被取代，即其中X，Y和R2各是氢原子时，产生的N-甲基吲哚化合物是这些天然氨基酸化合物中优选的，并且当R3是氢原子时，产生的N-甲基吲哚化合物是最优选的。
其它最优选的4-氧代丁酸化合物由N-苄基吲哚化合物构成。例如，当A是丙氨酸残基时，产生一组N-苄基吲哚化合物。在该组丙氨酸化合物中，优选的是其中X，Y和R2各为氢原子的化合物，并且当R3是氢原子时，产生的N-甲基吲哚化合物是特别优选的。
当吲哚基的N-取代基是1-丁烯基时，产生另一组最优选的4-氧代丁酸化合物。当A是缬氨酸残基时，产生一组所述N-(1-丁烯)吲哚化合物的具体实例，并且当X，Y和R2各为氢原子时是特别优选的。当R3是氢原子时，产生的该组化合物是最优选的。
当吲哚环的N-取代基是2’-乙酸残基时，产生另一组最优选的4-氧代丁酸化合物。当A是丙氨酸残基时，产生一组N-(2’-乙酸化合物)的具体实例。当X，Y和R2各为氢原子时，产生该特定组丙氨酸化合物的具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
当用3’-丙酰基取代吲哚基上的氮时，一组4-氧代丁酸化合物是本发明另一组实例。当A是丙氨酸残基时，产生一组最优选的N-(丙酸)吲哚化合物。在该组丙氨酸化合物中，最优选的是其中X，Y和R2各为氢原子的化合物，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
当n是1时，产生另一组最优选的的式1化合物，并且当B是一氟甲基时是更优选的。当R3是氢原子或叔丁基时，产生这些一氟甲基化合物的具体实例，并且当A是天然氨基酸时是更优选的。当A是缬氨酸残基时，产生其中A为天然氨基酸的这些化合物的具体实例。本文将后一组缬氨酸化合物称作“4-氧代-5-(氟戊酸)化合物”。
当R1是甲基时，产生一组最优选的4-氧代-5-(氟戊酸)化合物，即是N-甲基吲哚化合物。当R2是甲基并且X和Y各是氢原子时，产生一组所述N-甲基吲哚化合物具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。当R2是氯原子并且X和Y各是氢原子时，产生另一组N-甲基吲哚化合物的具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。当R2是氯原子，X是5-氟基并且Y是氢原子时，产生第三组N-甲基吲哚化合物具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。当R2是异丁基并且当X和Y各是氢原子时，产生第四组N-甲基吲哚化合物具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
另一组最优选的4-氧代-5-(氟-戊酸)化合物由N-(3’-苯基丙-1-基)吲哚化合物构成。当R2，X和Y各为氢原子时，产生在后一类化合物中优选的一组化合物，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
第三组最优选的4-氧代-5-(氟-戊酸)化合物具有N-(羧甲基或保护的羧甲基)吲哚部分。当R2，X和Y各是氢原子时，产生该组具体实例，并且当R3是氢原子，吲哚环上的氮原子被羧甲基取代时是特别优选的。
第四组最优选的4-氧代-5-(氟-戊酸)化合物具有N-(高烯丙基)吲哚部分。当R2，X和Y各是氢原子时，产生该组优选的具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
当n是1时，产生另一组最优选的的式1化合物，并且当B是(2，6-二氯苄氧基)-甲基时是更优选的。当R3是氢原子或叔丁基时，产生这些(2，6-二氯苄氧基)-甲基化合物的具体实例，并且当A是天然氨基酸时是更优选的。当A是缬氨酸残基时，产生其中A为天然氨基酸的这些化合物的具体实例。本文将后一组缬氨酸化合物称作“(二氯苄氧基)甲基”化合物。
当R1是甲基时，产生一组最优选的(二氯苄氧基)甲基化合物，即是N-甲基吲哚化合物。当R2是甲基并且X和Y各是氢原子时，产生一组所述N-甲基吲哚化合物具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
当n是1时，产生另一组最优选的的式1化合物，并且当B是式CH2OPO(R7)R8时是更优选的。当R3是氢原子或叔丁基时，产生这些膦氧基-取代的化合物的具体实例，并且当A是天然氨基酸时是更优选的。当A是缬氨酸残基时，产生其中A为天然氨基酸的这些化合物的具体实例。本文将后一组缬氨酸化合物称作“膦氧基甲基”化合物。
当R7和R8各是苯基时，产生一组优选的膦氧基甲基化合物，并且当R1是甲基时是更优选的，即是N-甲基吲哚化合物。当R2是甲基并且X和Y各是氢原子时，产生一组所述N-甲基吲哚化合物具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
当n是1时，产生另一组最优选的的式1化合物，并且当B是式CH2ZR6时是更优选的。当R6是杂芳基时，产生具体实例，并且当Z是氧原子时是更优选的。当R3是氢原子或叔丁基时，产生这些(杂芳基)氧甲基化合物的具体实例，并且当A是天然氨基酸时是更优选的。当A是缬氨酸残基时，产生其中A为天然氨基酸的这些化合物的具体实例。本文将后一组缬氨酸化合物称作“杂芳基氧基”化合物。
当杂芳基氧基是取代的或未取代的吡唑-5-基氧基甲基时，产生一组优选的杂芳基氧基化合物，并且当该基团是(1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基)氧甲基时是特别优选的，当R1是甲基时是更优选的，即是N-甲基吲哚化合物。当R2是甲基并且X和Y各是氢原子时，产生一组所述N-甲基吲哚化合物具体实例，并且当R3是氢原子时是特别优选的。
当B是式CH2ZR6并且Z是氧或OC(＝O)时产生另一组优选的式1化合物。
式1化合物可通过使用下文所讨论的常规技术合成。优选从易得原料方便地合成这些化合物。
一条用于合成本发明化合物的合成途径在下列合成方案1中阐述合成方案I 在上述合成方案I中，式(2)，即H2N-Z是修饰过的具有式2a-2d结构的天门冬氨酸或谷氨酸残基 式2a式2b； 式2c；或式2d.
在上述合成方案I中，“PG”代表氨基保护基并且“A”代表上述天然或非天然氨基酸。
修饰过的式2a-d天门冬氨酸或谷氨酸可通过本领域公知的方法制备。例如，参见欧洲专利519,748；PCT专利申请PCT/EP92/02472；PCT专利申请PCT/US91/06595；PCT专利申请PCT/US91/02339；欧洲专利申请623,592；世界专利申请WO93/09135；PCT专利申请PCT/US94/08868；欧洲专利申请623,606；欧洲专利申请618,223；欧洲专利申请533,226；欧洲专利申请528,487；欧洲专利申请618,233；PCT专利申请PCT/EP92、02472；世界专利申请WO93、09135；PCT专利申请PCT/US93/03589和PCT专利申请PCT/US93/00481，所有文献引入本文供参考。
在步骤A下进行的偶联反应在标准肽偶联剂存在下进行，所述偶联剂如二环己基碳化二亚胺(DCC)和1-羟基-苯并三唑(HOBt)的组合物，以及BOP(苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐)试剂，pyBOP(苯并三唑基氧基-三(N-吡咯烷基)磷六氟磷酸盐)，HBTU(O-苯并三唑基-四甲基异脲六氟磷酸盐)和EEDQ(1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉)试剂，1-乙基-(3，3’-二甲基-1’-氨基丙基)碳化二亚胺(EDAC)和HOBt的组合物等，如文献中的讨论，所述文献包括J.Jones，“氨基酸和肽合成，”Steven G.Davis ed.，Oxford University Press，Oxford，pp.25-41(1992)；M.Bodanzky，“肽合成原则，”Hafner et al.，Springer-Verlag，Berlin Heidelberg，pp.9-52 and pp.202-251(1984)；M.Bodanzky，“肽化学，一种实用教科书，”Springer-Verlag，Berlin Heidelberg，pp.55-73 and pp.129-180；and Stewart and Young，“固相肽合成，”Pierce Chemical Company，(1984)，，所有这些文献引入本文供参考。然后，除掉氨基保护基并将所得到的胺偶联到具有式4结构的2-(羧基)吲哚上(步骤B)。该偶联反应是利用上述标准肽偶联反应进行的。可在步骤B反应前或后取代式4的吲哚环。如文献所述，该吲哚环的合成和取代反应是公知的，所述文献如Brown，R.T.And Joule，J.A.In“杂环化学”(ed.P.G.Sammes)(Vol.4 of Comprehensive Organic Chemistry，ed.D.Barton and W.D.Ollis)，(1979)，Pergamon Press，Oxford；Houlihan，W.J.，(ed.)in“吲哚(杂环化合物化学)”[ed.A.Weissburger and E.C.Taylor]，Vol.25，Part 1-3，WileyInterscience，New York(1972)；and Saxton，J.E.(ed.)in“吲哚(杂环化合物化学)”[ed.A.Weissburger and E.C.Taylor]，Vol.25，Part 4，Wiley Interscience，New York(1979)，所有文献引入本文供参考。
在用式2c氨基醇进行偶联反应的情况下，所述醇部分必须在除掉保护基之前氧化成相应的羰基化合物。优选的氧化反应方法包括Swern氧化(草酰氯-二甲基亚砜，二氯甲烷和三乙胺，在-78℃下进行)；和Dess-Martin氧化(Dess-Martin periodinane，叔丁醇和二氯甲烷)。包含在式2a-d子结构和A中的保护基通过本领域公知的方法除去。在上述合成方案步骤C中涉及这些反应和除去部分或全部保护基。
本发明药物组合物可包含本发明任一式1化合物或其可药用盐与任一可药用载体、助剂或赋形剂(下文统称作“可药用载体”)。这些组合物也包括上述化合物和作为具体实例的化合物以及下文实施例中所讨论的化合物。可在本发明药物组合物中使用的可药用载体、助剂或赋形剂包括但不限制于离子交换，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白；缓冲物质如各种磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸部分甘油酯的混合物；水，盐或电解质如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠和锌盐；胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素类物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，多芳基化合物，蜡状物，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂等。
可以理解，所述药物组合物包括上述式1化合物的最优选化合物和具体实例。
本发明药物组合物可通过口服、非肠道、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、阴道或植入的方式给予。口服或非肠道给药是优选的。本文所使用的术语“非肠道”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜腔内，胸骨内、鞘内、intralesional和颅内注射或输注技术。
药物组合物可以是灭菌注射剂形式，例如灭菌注射水性或油脂性悬浮液。该悬浮液可按照本领域已知的方法用适宜的分散剂或润湿剂(例如土温80)和悬浮剂配制。灭菌注射剂也可以是在无毒可非肠道使用的稀释剂或溶剂中的可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的适宜的载体或溶剂是甘露糖醇，水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌脂肪油通常用作溶剂或悬浮介质。因此，任何惰性脂肪油包括合成的一或二甘油酯都可以使用。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物以天然可药用油如橄榄油或蓖麻油，特别是以其聚氧乙烯形式用于制备可注射剂。这些油溶液和悬浮液也可以包含长链醇稀释剂或分散剂。
本发明药物组合物可以以任何可口服剂量形式口服给予，所述剂量形式包括但不限制于胶囊剂，片剂及含水悬浮液和溶液。在口服应用的片剂情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地，也加入润滑剂如硬脂酸镁。对于口服给药的胶囊剂来说，所使用的稀释剂包括天然和干玉米淀粉。当含水悬浮液通过口服给予时，将活性组分与润滑剂和悬浮剂结合。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明药物组合物也可以以直肠给药的栓剂形式给予。这些组合物可通过将本发明化合物与适宜的非刺激性赋形剂混合来制备，其中所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体。所述物质包括但不限制于可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
当所需要的治疗涉及局部应用可迅速达到的区域或器官时，局部给予本发明药物组合物的方法是特别有效的。对于皮肤局部应用来说，药物组合物应该配制成包含悬浮或溶解在载体中活性组分的适宜的软膏剂。局部给予本发明药物组合物的载体包括但不限制于矿物油，液体石油，白石油，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。或者，药物组合物可配制成包含悬浮或溶解在载体中活性组分的适宜的洗剂或霜剂。适宜的载体包括但不限制于矿物油，单硬脂酸脱水山梨醇酯，聚山梨糖酯60，鲸蜡基蜡酯，cetearyl alcohol，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。典型地，本发明药物组合物也可以通过直肠用栓剂或以适宜的灌肠剂形式用于下肠道中。典型地应用的透皮吸收贴剂也包含在本发明内。
本发明药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入剂给予。通过使用苯甲醇或其它适宜的防腐剂，提高生物利用度的促吸收剂，碳氟化合物和/或本领域公知的其它增溶剂或分散剂，所述组合物可按照制药领域公知的技术制备并且可以制备成盐溶液。
本发明药物组合物可以与常规抗炎剂或与基质金属蛋白酶抑制剂，脂肪氧合酶抑制剂和除IL-1β之外的细胞因子拮抗剂联合使用。
本发明化合物也可以与免疫调节剂(例如bropirimine，抗人α干扰素抗体，IL-2，GM-CSF，甲硫氨酸，脑啡肽，α干扰素，二乙基二硫代氨基甲酸酯，肿瘤坏死因子，纳曲酮和rEPO)或与前列腺素联合给予用于预防或对抗IL-介导的局部症状如炎症。
当本发明化合物与其它药物联合给予治疗疾病时，它们可以相继或同时给予病人。或者，本发明药物组合物可以由式1化合物和上述另一治疗剂或预防剂的组合物构成。
可用本发明药物组合物治疗或预防的疾病状态包括但不限制于炎性疾病，自身免疫性疾病和神经变性性疾病，并且本发明药物组合物可用于抑制局部缺血性损伤如局部缺血性损伤心脏(例如心肌梗塞)，脑(例如中风)和肾(例如局部缺血性肾病)中所涉及的不想要的细胞程序死亡。给予需要所述治疗的哺乳动物，本文也称病人(即那些患有炎性疾病，自身免疫性疾病和神经变性性疾病者)有效量上述药物组合物的方法是本发明的另一方面。
本发明的另一方面是预防患有与局部缺血性损伤有关疾病的病人局部缺血性损伤的方法，它包括给予需要所述治疗的病人有效量的上述药物组合物。
各方法中所提到用于治疗炎性疾病，自身免疫性疾病，神经变性性疾病和预防局部缺血性所述的方法也包括使用上述药物组合物的任一最优选形式和具体实例。
例如，可治疗或预防的炎性疾病包括脓毒性休克，败血症和成人呼吸窘迫症。例如，靶向自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病，慢性甲状腺炎，突眼性甲状腺肿，自身免疫性胃炎，胰岛素依赖性糖尿病，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性中性白细胞减少症，血小板减少症，慢性活动性肝炎，重症肌无力和多发性硬化症。例如，靶向神经变性性疾病包括肌萎缩性脊髓侧索硬化，早老性痴呆，帕金森氏病和原发性脊髓侧索硬化。本发明药物组合物也可以用于促进伤口愈合。与有害的细胞程序死亡有关的靶向疾病，即那些与局部缺血性所述有关的疾病包括心肌梗塞，中风和局部缺血性肾病。本发明药物组合物也可以用于治疗感染性疾病，特别是那些与病毒感染有关的疾病。
术语“有效量”是指在治疗上述疾病时所使用的大约0.05mg-140mg/kg体重/天的剂量水平(典型地，大约2.5mg-7g/病人/天)。例如，可通过给予大约0.01mg-50mg/kg体重/天(大约0.5mg-3.5g/病人/天)剂量的化合物有效地治疗炎症。
可以与载体物质合并生产单一剂型的式1化合物的量将依赖于所治疗宿主和特定给药方式改变。例如用于口服给予人的制剂可以包含0.5mg-5g量的式1化合物和适宜的和常规量的可药用载体，所述载体的量可以在总组合物量的大约5-95％范围变化。剂量单位形式通常包含大约1mg-500mg式1活性化合物。
然而，可以理解，对任何特定病人来说，指定的“有效量”将依赖各种因素包括所使用指定化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给药时间，给药途径，排泄速度，药物联合使用情况和预防或治疗的特定疾病的严重性。
尽管本发明集中在利用本文所讨论的化合物来预防和治疗IL-1介导的疾病，但本发明化合物也可以用作其它半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
本发明化合物也可以用作有效地与ICE/ced-3族半胱氨酸蛋白酶或其它半胱氨酸蛋白酶结合的商品化试剂。作为商品化试剂，本发明化合物及其衍生物可用于阻断靶向肽的蛋白水解或者可以结合到稳定的树脂上作为被限制的底物在亲和色谱分析中应用。这些和其它确定商品化半胱氨酸蛋白酶抑制剂特性的应用是本领域普通技术人员显而易见的。
下列实施例打算用于举例说明本发明但不限制本发明的范围。
在下列实施例中，在300MHz获得质子NMR谱；通过内标四甲基硅烷计量化学漂移。
实施例1测定ICE/ced蛋白酶族活性的抑制作用A、测定IC50值分别按照Thornberry et al.(Nature，356768-774(1992))和Nicholson et al.(Nature，37637-43(1995))，(引入本文供参考)，在96孔微量滴定板中，利用重组ICE和CPP32酶通过荧光酶方法检测式I化合物的活性。ICE测定的底物是乙酰基-Tyr-Val-Ala-Asp-氨基-4-甲基香豆素(AMC)，CPP32和Mch5测定的底物是乙酰基-Asp-Glu-Val-Asp-氨基-4-甲基香豆素。在室温和包含2mM DTT的ICE缓冲剂(25mM HEPES，1mM EDTA，0.1％CHAPS，10％蔗糖，pH7.5)中进行酶反应，一式两份。该测定通过混合下列组分进行50μl在包含8.0(ICE，Mch2，CCP32)或20(Mch5)mM DTT的ICE缓冲剂中的ICE、Mch2、Mch5或CPP32(浓度分别为18.8，38，8.1和0.153nM)酶；50μl式I化合物或ICE缓冲剂(对照)；和100μl 20μM底物。
在加入底物开始反应前，将酶与待测定式I化合物在室温下，在微量滴定板的各孔中预先孵育30分钟。通过用360nm的激发波长测定在460nm的荧光发射，在室温下对荧光性AMC产物的形成监测1小时。将在一式两份(对照)的孔中荧光的改变平均并将平均值作为抑制剂浓度的函数画图，因此测定产生50％抑制作用时抑制剂的浓度(IC50)。该测定的参考化合物是Cbz-ValAlaAsp-H，ICE的IC50为0.064μM，CPP32的IC50为47μM。B、不可逆抑制剂的离解常数Ki和不可逆速度常数K3的测定用竞争性不可逆抑制剂不可逆地抑制ICE/ced-3族蛋白酶；使用下式表示的模型 在时间t时的产物形成可表示为[P]t=[E]T([S]KI[I]Ks)(ksk3)[1-e-k3tI(1+Ki[I](1+[S]Ks))]]]>等式1其中，E、I、EI和E-I分别代表活性酶、抑制剂、非共价酶抑制剂复合物和共价酶抑制剂加合物。KI值为整个不可逆结合步骤的离解常数，K3是不可逆速度常数。[S]和KS值分别是底物的浓度和结合到酶上的底物的离解常数。[E]T是酶的总浓度。
上述等式用于测定结合到ICE/ced-3族蛋白酶上的已知抑制剂KI和K3值。因此，在各种浓度的抑制剂和底物下连续测定60分钟。除了通过将酶加到底物-抑制剂混合物中引发反应外，基本上按照上述实施例1A中所描述的相同方法进行测定。通过模拟作为等式1中时间函数的AMC产物的形成获得KI和K3值。该测定的参比物是Cbz-ValAlaAsp-CH2F。
实施例2(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)丙氨酰基(Alaniryl)]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-甲基吲哚-2-羧酸(107mg，0.6mmol)和(3S)-3-(丙氨酰基)-氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(188mg，96％，0.6mmol)溶解在DMF(2ml)中，然后将1-羟基苯并三唑-水合物(96mg，0.63mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(161mg，0.84mmol)在0℃氮环境下加到所得到的该混合物中。在0℃下连续搅拌1小时并在室温下再搅拌20小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，相继用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到黄色固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(213mg，77％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1/9，硅胶)Rf＝0.47；1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.96(d，J＝8.0，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.31-7.42(m，2H)，7.1 3-7.19(m，2H)，7.06(s，1H)，4.91(m，1H)，4.65(q，J＝7.1，1H)，4.01(s，3H)，2.59-2.78(m，J＝5.6，15.7，2H)，1.49 (d，J＝7.1，3H)，1.39(s，9H).
实施例3(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(127mg，0.28mmol)悬浮在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将该悬浮液用三氟乙酸(TFA)(1ml)处理。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased得到紫色泡沫物。将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(108mg，97％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.27；1H-NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝8.0，1H)，7.44(d，J＝8.2，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.07-7.13(m，2H)，4.91(m，1H)，4.56(q，J＝7.1，1H)，3.98(s，3H)，2.78(d，J＝6.5，2H)，1.49(d，J＝7.3，3H).
实施例4(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(87mg，0.22mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)中，然后将所得到的该混合物在室温下氮环境下搅拌4小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到玻璃状物质，将该物质用乙醚研磨，得到标题产物的灰色粉末(24mg，32％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.44；1H-NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝8.0，1H)，7.44(dd，J＝0.8，8.4，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.08-7.13(m，2H)，4.63-4.53(m，2H)，4.31(m，1H)，3.99(s，3H)，2.48-2.73(m，2H)，1.46(7.1，3H).
实施例5(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)脯氨酰基(Prolinyl)]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-甲基吲哚-2-羧酸(102mg，0.58mmol)和(3S)-3-(脯氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(189mg，0.58mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)和DMF(1ml)中，然后将4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(71mg，0.58mmol)和EDAC(155mg，0.81mmol)在0℃氮环境下加到该混合物中。在0℃下连续搅拌1小时并在室温下再搅拌2小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配。乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到153mg棕色泡沫物。将该泡沫物通过在硅胶上进行闪式色谱层析纯化，用2％甲醇-二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题产物的淡棕色泡沫物(50mg)。TLC(甲醇/二氯甲烷5/95，硅胶)Rf＝0.27；1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.87(bs，1H)，7.63(d，J＝7.7，1H)，7.38-7.50(m，2H)，7.17-7.13(m，1H)，6.85(bs，1H)，4.90-4.81(m，2H)，3.92-3.74(m，5H)，2.78-1.93(m，6H)，1.37(s，9H).
实施例6(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)脯氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)脯氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(50mg，0.1mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将所得到的溶液用TFA(1ml)处理。然后将该反应混合物在室温氮环境下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并用二氯甲烷chased得到紫色薄膜。将该薄膜用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(47mg)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.18；1H-NMR(CD3OD)δ7.63-6.93(m，6H)，6.67(bs，1H)，4.89-4.50(m，2H)，3.86-3，74(m，5H)，2.82-2.74(m，2H)，2.40-2.30(m，1H)，2.15-1.90(m，3H).
实施例7
(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)脯氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)脯氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(87mg，0.22mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％ wt.aq)和乙酸(1ml)中并将所得到的该混合物在室温氮环境下搅拌4小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到棕色油状物(22mg)，将该油状物用乙醚研磨，得到标题产物的淡棕色粉末(8mg)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.28；MS for C19H21N3O5+H+＝372；C19H21N3O5G-H+＝370).
实施例8(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰基(Valinyl)]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-甲基吲哚-2-羧酸(88mg，0.5mmol)和(3S)-3-(缬氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(163mg，0.5mmol)溶解在DMF(1ml)和二氯甲烷(2ml)中，然后将DMAP(61mg，0.50mmol)和EDAC(134mg，0.7mmol)在0℃氮环境下加到该溶液中。在0℃下连续搅拌1小时并在室温下再搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配。乙酸乙酯溶液相继用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到黄色泡沫物。将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(203mg，86％)。TLC(甲醇/二氯甲烷5/95，硅胶)Rf＝0.17。
实施例9(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸缩氨基脲将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(170mg，0.36mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将所得到的溶液用TFA(1ml)处理。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌3.5小时。反应混合物真空浓缩并用二氯甲烷chased得到紫色泡沫物。将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(133mg，89％)。
实施例10(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(136mg，0.33mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)中并将所得到的该混合物在室温氮环境下搅拌5小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到紫色泡沫物，将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(40mg，33％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.36；MS for C19H23N3O5+H+＝374；C19H23N33O5GH+＝372.
实施例11(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)亮氨酰基(Leucinyl)]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-甲基吲哚-2-羧酸(70mg，0.4mmol)和(3S)-3-(亮氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(131mg，0.4mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并将DMAP(49mg，0.40mmol)和EDAC(107mg，0.56mmol)在0℃氮环境下加到该溶液中。在0℃下连续搅拌1小时并在室温下再搅拌3小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配。乙酸乙酯溶液相继用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗品固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的白色粉末(156mg，80％)。TLC(甲醇/二氯甲烷5/95，硅胶)Rf＝0.42；1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ8.18(s，1H)，7.66-7.11(m，6H)，6.97(s，1H)，6.32(d，J＝7.7，1 H)，4.95-4.88(m，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.03(s，3H)，2.82-2.56(m，2H)，1.87-1.58(m，3H)，1.38(9H)，1.00(t，J-6.3.6H).
实施例12(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)亮氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)亮氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(132mg，0.27mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将所得到的溶液用TFA(1ml)处理。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌3小时。反应混合物真空浓缩并用二氯甲烷chased得到粉色泡沫物。将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的粉色粉末(108mg，92％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.22；1H-NMR(CD3OD)δ7.62(dt，J＝8.0，1.1，1H)，7.45(dd，J＝8.5，0.8，1H)，732-7.23(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，4.94-4.89(m，1H)，4.64-4.59(m，1H)，3.98(s，3H)，2.78(d，J＝6.2，2H)，1.82-1.70(m，3H)，1.02(d，J＝6.0，3H)，0.99(d，J＝6.3，3H).
实施例13(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)亮氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)亮氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(90mg，0.21mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)中并将所得到的溶液在室温氮环境下搅拌7小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到紫色泡沫物，将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(35mg，43％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.45；MS for C20H25N3O5；M+H+＝388；M-H+＝386.
实施例14(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)苯丙氨酰基(Phenylalaninyl)]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-甲基吲哚-2-羧酸(72mg，0.41mmol)和(3S)-3-(苯丙氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(154mg，0.41mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中并将DMAP(53mg，0.43mmol)和EDAC(109mg，0.57mmol)在0℃氮环境下加到该溶液中。在0℃下连续搅拌1小时并在室温下再搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到白色固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的白色粉末(179mg，82％)。TLC(甲醇/二氯甲烷5/95，硅胶)Rf＝0.44。
实施例15(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)苯丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)苯丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(154mg，0.30mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将所得到的溶液用TFA(1ml)处理。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌4小时。反应混合物真空浓缩并用二氯甲烷共沸得到紫色固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(141mg，100％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.25。
实施例16(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)苯丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)苯丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(116mg，0.25mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)中并将所得到的溶液在室温氮环境下搅拌9小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗品，将该粗品用乙醚研磨，得到标题产物的棕色粉末(26mg，25％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.33；MS for C23H21N3O5；M+H+＝422；M-H+＝420.
实施例17(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酸甲酯在0℃氮环境下，将DMAP(1.222g，0.01mol)和FDAC(2.680g，0.014mol)的固体加到1-甲基吲哚-2-羧酸(1.752g，0.01mol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(1.256g，0.01mol)的二氯甲烷(30ml)和DMF(5ml)溶液中。在0℃下连续搅拌1小时，然后在室温下再搅拌3小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水层用乙酸乙酯提取。合并的乙酸乙酯溶液用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到紫色粉末粗品。将该粉末用乙醚研磨得到标题产物(1.734mg，70％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1/9)Rf＝0.61；1H-NMR(CDCl3)δ7.65(dt，J＝8.0，1.1，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.16(dd，J＝6.6，1.4，1H)6.96(d，J＝0.5，1H)，6.67(bs，1H)，4.25(d，J＝5.2，2H)，4.05(s，3H)，3.82(s，3H).
实施例18(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酸将(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酸甲酯(1.687g，6.85mmol)溶解1，4-二噁烷(10ml)中并在搅拌下用1N氢氧化锂(7.0ml，aq)处理。反应混合物立即变得澄清，用1NHCl酸化并浓缩除掉1，4-二噁烷，得到紫色沉淀物。将该沉淀物过滤，用水洗涤并真空干燥，得到标题产物的紫色粉末(1.482g，93％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.28；1H-NMR(CD3OD)δ7.61(dt，J＝8.2，1H).7.44(dd，J＝8.5，0.8，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.04(s，1H)，4.08(s，2H)，3.99(s，3H).
实施例19(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酸]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酸(186mg，0.8mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)和DMF(1ml)中，将所得到的溶液在氮环境下用1-羟基苯并三唑水合物(129mg，0.84mmol)和EDAC(215mg，1.12mmol)处理并在0℃下搅拌10分钟。将3(S)-氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲对甲苯磺酸盐(312mg，0.8mmol)和N-甲基吗啡(0.09ml，0.8mmol)先后加到该反应混合物中，将该混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下再搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4之间分配，在处理过程中，产物沉淀出来。通过过滤并用水和乙醚洗涤，从水溶液中得到部分白色沉淀。通过浓缩有机层并将残渣用乙醚研磨得到另一部分白色沉淀。合并的沉淀是标题产物(297mg，66％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1/9，硅胶)Rf＝0.42；1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝8.0，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，7.05(d，J＝0.5，1H)，4.95-4.93(m，1H)，4.08(s，2H)，4.03(s，3H)，2.79-2.59(m，2H)，1.41(s，9H).
实施例20(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酰基(Glycinyl)]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(118mg，0.26mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将所得到的溶液用TFA(1ml)处理。所得到的溶液在0℃氮环境下搅拌3小时。反应混合物真空浓缩并用二氯甲烷chased得到绿色固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的绿色粉末(88mg，87％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.47；1H-NMR(CD3OD)δ7.63-7.08(m，6H)，4 95(m，1H)，4.05(s，2H)，4.01(s，3H)，3.77(d，J＝5.8，2H).
实施例21(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-甲基吲哚-2-羰基)甘氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(76mg，0.20mmol)溶解在苯溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)的混合物中并将该混合物在室温氮环境下搅拌6小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品，将该粗品用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(29mg，44％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，8∶1∶1，硅胶)Rf＝0.61；MS for C16H17N3O5M+H-，330.1H-NMR(CD3OD)δ7.73-7.08(m，5H)，4.90-3.8(m，7H)，2.72-2.47(m，2H).
实施例22(3S)-3-[(1-苄基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-苄基吲哚-2-羧酸(477mg，1.9mmol)和(3S)-(丙氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(581mg，1.9mmol)溶解在二氯甲烷(8ml)中并将DMAP(232mg，1.9mmol)和EDAC(498mg，2.6mmol)在0℃氮环境下加到该溶液中。所得到的溶液在0℃下搅拌1小时并在室温下再搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，相继用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到黄色泡沫物。将该泡沫物通过闪式色谱层析纯化(硅胶，甲醇/二氯甲烷2-5％，)得到标题产物的白色粉末(570mg，56％)。TCL(甲醇/二氯甲烷1/9，硅胶)Rf＝0.38；1H-NMR(CDCl3)δ8.60(bs，1H)，7.67(dd，J＝8.0，1.1，1H)，7.50(d，J＝8.0，1H).7.33-7.01(m，8H)，6.79(d，J＝7.4，1H)，5.78(s，2H)，4.87-4.83(m，1H)，4.67-4.62(m，1H)，2.73-2.43(m，2H)，1.46(d，J＝7.1，3H)，1.39(s，9H).
实施例23(3S)-3-[(1-苄基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-苄基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(247mg，0.46mmol)溶解在苯甲醚(0.5ml)和二氯甲烷(2ml)中并将所得到的反应混合物用TFA(1ml)处理。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌3.5小时。反应混合物真空浓缩并用二氯甲烷chased得到淡绿色固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的绿色粉末(215mg，98％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，8∶1∶1，硅胶)Rf＝0.50；1H-NMR(CD3OD)δ8.26(d，J＝8.0，1H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.39(dd，J＝8.5，0.8，1H)，7.26-7.01(m，8H)，5.79(d，J＝7.4，2H)，4.56-4.49(m，1H)，2.77-2.62(m，2H)，1.43(d，J＝7.4，3H).
实施例24(3S)-3-[(1-苄基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-苄基吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(176mg，0.37mmol)溶解在甲醇(4.5ml)、甲醛(1.5ml，37％wt.aq)和乙酸(1.5ml)中并将所得到的反应混合物在室温氮环境下搅拌4小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品，将该粗品用乙醚研磨，得到标题产物的淡绿色粉末(113mg，72％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶)Rf＝0.38；MS for C23H23N3O5；M+H+＝422；M-H+＝420.1H-NMR(CD3OD)δ7.65(d，J＝8.0，1H)，7.37(dd，J＝8.2，0.8，1H)，7.24-7.04(m，8H)，5.87-5.73(m，2H)4.60-4.49(m，2H)，4.32-4.23(m，1H)，2.69-2.44(m，2H)，1.41(d，J＝7.1，2 sets，3H).
实施例25(3S)-3-[(1-(4’-丁烯基)吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将[1-(4’-丁烯基)吲哚]-2-羧酸(108mg，0.5mmol)和(3S)-(缬氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(163mg，0.5mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中。将DMAP(61mg，0.50mmol)和EDAC(134mg，0.7mmol)在0℃氮环境下加到该溶液中，所得到的反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下再搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，相继用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到黄色泡沫物。将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(146mg，55％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1/9，硅胶) Rf＝0.23；1H-NMR(CDCl3)δ8.69(bs，1H)，7.64(d，J＝8.0，1H)7.41-7.13(m，3H)，6.99(s，1H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，5.85-5.71(m，1H)，5.04-4.94(m，3H)，4.65-4.45(m，3H)，3.52-2.50(m，4H)，2.33-2.26(m，1H)，1.41(s，9H)，1.05-1.02(m，6H).
实施例26(3S)-3-[(1-(4’-丁烯基)吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸缩氨基脲将(3S)-3-[(1-(4’-丁烯基)吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(126mg，0.24mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将所得到的溶液用TFA(1ml)处理。酸化的反应混合物在室温氮环境下搅拌4小时。反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased得到粗品固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(99mg，88％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶) Rf＝0.36；1H-NMR(CD3OD)δ8，46(d，J＝8.0，1H)8.12(d，J＝8.2，1H)，7.62(d，J＝8.0，1H)，7.46(dd，J＝8.5，0.8，1H)，7.31-7.21(m，2H)，7.31-7.05(m，2H)，5.84-5.70(m，1 H)，4.99-4.78(m，3H)，4.62-4.57(m，2H)，4.39-4.33(m，1H)，2.88-2.69(m，2H)，2.52-2.45(m，2H)，2.24-2.15(m，1H)，1.07-1.02(m，6H).
实施例27(3S)-3-[(1-(4’-丁烯基)吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-(4’-丁烯基)吲哚-2-羰基)缬氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(79mg，0.17mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)中并将所得到的该混合物在室温氮环境下搅拌7小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品，将该粗品用乙醚研磨，得到标题产物的紫色粉末(24mg，34％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1，硅胶) Rf＝0.60；MS forC22H27N3O5M+H+＝414；M-H-＝412.1H-NMR(CD3OD)δ8.09-8.05(m，1H)，7.62(d，J＝8.0，1H)，7.46(dd，J＝8.5，0.8，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.13-7.07(m，2H)，5.85-5.71(m，1H)，4.99-4.90(m，3H)，4.62-4.54(m，3H)，4.41-4.30(m，2H)，2.75-2.46(m，4H)，2.22-2.14(m，1H)，1.06-1.02(m，6H).
实施例28(3S)-3-[(1-(2’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-[2’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基]吲哚-2-羧酸(220mg，0.8mmol)和(3S)-(丙氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(241mg，0.8mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)和DMF(1ml)中并将所得到的溶液用DMAP(98mg，0.8mmol)和EDAC(211mg，1.1mmol)处理。所得到的反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下再搅拌3小时得到白色沉淀。反应混合物浓缩沉淀二氯甲烷并用5％KHSO4溶液淬火。通过过滤收集白色固体，用水和乙醚洗涤并真空干燥，得到标题产物的白色粉末(297mg，66％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1/9，硅胶)Rf＝0.27.1H-NMR(CD3OD)δ7.65(d，J＝8.0，1H)，7.41(d，J＝8.0，1H)，7.26(s，1H)，7.22(d，J＝3.0，1H)，7.16-7.11(m，1H)，5.32(d，J＝2.2，2H)，4.94-4.89(m，1H)，4.54(q，J＝7.1，1H)，2.76(d，2H)，1.48(d，J＝7.4，3H).
实施例29(3S)-3-[(1-(羧甲基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-(2’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基)吲哚-2-羰基)]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(274mg，0.51mmol)在二氯甲烷(2ml)中用TFA(1ml)处理。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌2小时。反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased得到固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的淡灰色粉末(262mg)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，8∶1∶1，硅胶)Rf＝0.081H-NMR(CD3OD)δ7.65(d，J＝8.0，1H)，7.41(d，J＝8.0，1H)，7.26(s，1H)，7.22(d，J＝3.0，1H)，7.16-7.11(m，1H)，5.32(d，J＝2.2，2H)，4.94-4.89(m，1H)，4.54(q，J＝7.1，1H)，2.76(d，2H)，1.48(d，J＝7.4，3H).
实施例30(3S)-3-[(1-(羧甲基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-(羧甲基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(241mg，0.47mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)中并将所得到的溶液在室温氮环境下搅拌3小时。反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到玻璃状物质，将该物质用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(114mg，63％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，8∶1∶1，硅胶) Rf＝0.161H-NMR(CD3OD)δ7.65(d，J＝8.0，1H)，7.40(d，J＝8.2，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.24(s，1H)，7.16-7.10(m，1H)，5.36和5.26(AB，J＝17.9，2H)，4.64-4.50(m，2H).4.34-4.20(m，1H)，2.72-2.48(m，2H)，1.45(d，J＝7.14，3H，2 sets).
实施例31(3S)-3-[(1-(3’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)丙基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲将1-[3’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)丙基]吲哚-2-羧酸(147mg，0.51mmol))溶解在DMF(3ml)中并将所得到的溶液用DMAP(68mg，0.56mmol)和EDAC(140mg，0.73mmol)处理。在0℃氮环境下搅拌10分钟。将(3S)-3-(丙氨酰基)氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(154mg，0.51mmol)加到该反应混合物中，并将该混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下再搅拌4小时。反应混合物在5％KHSO4溶液和乙酸乙酯之间分配。乙酸乙酯溶液相继用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到泡沫物粗品。将该泡沫物用乙醚研磨得到标题产物的白色粉末(161mg，55％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1/9，硅胶)Rf＝0.36；1H-NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝8.0，1H)，7.50(d，J＝8.2，1H)，7.29t，J-8.2，1H)，7.22(d，J＝3.0，1H)，7.16(s，1H)，7.11(t，J＝7.4，1H)，4.96-4.90(m，1H)，4.82-4.72(m，2H)，4.56(q，J＝7.1，1H)，2.78-2.66(m，4H)，1.49(d，J＝7.4，3H)，1.40(s，9H)，1.28(s，9H).
实施例32(3S)-3-[(1-(2’-羧甲基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲将(3S)-3-[(1-(3’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)丙基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，叔丁基酯缩氨基脲(140mg，0.24mmol)溶解在苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)中并将该悬浮液用TFA(1ml)处理。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌2小时。反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased得到固体。将该固体用乙醚研磨，得到标题产物的无色粉末(107mg，95％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，8∶1∶1，硅胶)Rf＝0.17；1H-NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝8.0，1H)，7.50(d，J＝8.2，1H)7.32-7.27(m.1H)，7.23(d，J＝3.0，1H)，7.13-7.08(m，2H)，4.97-4.90(m，1H)，4.80-4.69(m，1H)，4.54(q，J＝7.1，1H)，2.82-2.73(m，4H)，1.49(d，J＝7.1，3H).
实施例33(3S)-3-[(1-(2’-羧乙基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸将(3S)-3-[(1-(2’-羧乙基)吲哚-2-羰基)丙氨酰基]氨基-4-氧代丁酸，缩氨基脲(95mg，0.21mmol)溶解在甲醇(3ml)、甲醛(1ml，37％wt.aq)和乙酸(1ml)中并将所得到的溶液在室温氮环境下搅拌4小时。反应混合物浓缩除掉甲醇，用水稀释并用乙酸乙酯提取两次。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到玻璃状物质，将该物质用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(20mg，20％)。TLC(二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，8∶1∶1，硅胶)Rf＝0.26；1H-NMR(CD3OD)δ7.62(d，J＝8.0，1H)，7.51(d，J＝1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.13-7.08(m，2H)，4.80-4.76(m，2H)，4.68-4.52(m，2H)，4.37-4.25(m.1H)，2.84-2.50(m，3H)，1.47(d，J＝7.1，3H，2 sets).
实施例342，6-二氯苄氧基乙醇将氢化钠(1.76g，0.044mol，60％wt.矿物油溶液)缓慢加到乙二醇(11.2ml)的无水THF(100ml)中。所得到的混合物在室温氮环境下简单地搅拌一下。将α-溴-2，6-二氯甲苯(9.894g，0.04mol)加到该混合物中，并将该混合物在室温氮环境下再搅拌5.5小时。将另一部分的氢化钠(0.400g)简单该混合物中，然后在室温下搅拌24小时。将反应混合物浓缩除掉THF，残渣在乙醚和水之间分配。水层用乙醚(2×)回提。合并的有机溶液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品油状物。将该油状物在硅胶上进行闪式色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(10-50％)洗脱，得到标题产物的灰色油状物(4.56g，51％)。TLC(乙酸乙酯/己烷，30∶70)Rf＝0.26.1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.18(m，3H)，4.84(s，2H)，3.76-3.66(m，4H).
实施例355-(2’，6’-二氯苄氧基)-4-羟基-3-硝基-戊酸，叔丁基酯将DMSO滴加到草酰氯(7.5ml，15.0mmol，2.0M二氯甲烷溶液)溶液(47.5ml)中，所得到的反应混合物在-78℃下搅拌10分钟。将2，6-二氯苄氧基乙醇(2211mg，10mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液滴加到该混合物中，混合物在-78℃氮环境下搅拌15分钟。将三乙胺(8.4ml，60mmol)滴加到该反应混合物中，所得到的混合物在-78℃下搅拌10分钟，温热至0℃(经过大约20分钟)。将3-硝基丙酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液(1927mg，11.0mol，在5ml无水二氯甲烷中的溶液)滴加到反应混合物中并将该混合物搅拌1小时。残渣用乙醚提取，通过过滤收集所得到的白色固体。有机滤液用5％KHSO4溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品油状物(3.95g)。将该油状物在硅胶上进行闪式色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到标题产物的灰色油状物(2.917g，74％)。TLC(乙酸乙酯，己烷，60/40)Rf＝0.54。
实施例363-氨基-5-(2’，6’-二氯苄氧基)-4-羟基-戊酸，叔丁基酯将5-(2’，6’-二氯苄氧基)-4-羟基-3-硝基-戊酸，叔丁基酯(2.213g，0.0056mol)和湿阮内镍(3.4g)的甲醇(150ml)的混合物在室温氢环境下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤。滤液浓缩并用二氯甲烷chased，得到标题产物(2.078g，100％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1/9)Rf＝0.21。
实施例37N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酸在0℃氮环境下，将DMAP(367mg，3.0mmol)和EDAC(748mg，3.9mmol)的固体加到1，3-二甲基吲哚-2-羧酸(568mg，3.3mmol)的DMF(5ml)溶液中并将所得到的混合物搅拌10分钟。将缬氨酸甲酯的二氯甲烷溶液(553mg，3.3mmol，在5ml二氯甲烷中的溶液)加到该混合物中，并将该混合物先在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌5小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到标题产物的黄色糖浆(900mg)。
将上述黄色糖浆的1，4-二噁烷溶液(5ml)用氢氧化锂水溶液(1.0MLiOH，3.0ml)处理并将所得到的混合物在室温下搅拌1小时(混合物变均匀)。反应混合物用1M盐酸酸化并用乙酸乙酯(3×)提取。合并的乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题产物的黄色泡沫物(839mg)。1H-NMR(CD3OD)δ7.58(dt，J＝8.0，0.8，1H)，7.37(dd，J-8.0，0.8，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，4.57(d，J＝5.8，1H)，3.80(s，3H)，2.48(s，3H)，3.34-2.28(m，1H)，1.10(d，J＝6.9，3H)，1.07(d，J＝6.9，3H).
实施例38N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-(2’，6’-二氯苄氧基)戊酸，叔丁基酯将1-羟基苯并三唑水合物(153mg，1.0mmol)和EDAC(268mg，1.4mmol)加到N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酸的二氯甲烷溶液(288mg，1.0mmol在3ml二氯甲烷中的溶液)中。所得到的混合物在室温氮环境下搅拌10分钟。将3-氨基-5-(2’，6’-二氯苄氧基)-4-羟基戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷溶液(364mg，1.0mmol，在2ml二氯甲烷中的溶液)加到该反应混合物中并将该混合物先在0℃氮环境下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品(583mg)。将该粗品在硅胶上进行闪式色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(2/3)洗脱，得到标题产物的白色固体(260mg)。TLC(乙酸乙酯/己烷1∶l)Rf＝0.38。
实施例39N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2’，6’-二氯苄氧基)戊酸，叔丁基酯将Dess-Martin periodinane(195mg)固体加到N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-(2’，6’-二氯苄氧基)戊酸，叔丁基酯(96mg)的DMSO(1.5ml)溶液中。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌30分钟，然后在EtOAc和水之间分配。有机相用水(2×)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到白色固体(83mg)。闪式色谱层析纯化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，得到标题产物的白色固体(54mg)。TLC(EtOAc/己烷；1∶1，硅胶)Rf＝0.52。
实施例40N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2’，6’-二氯苄氧基)戊酸将N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2’，6’-二氯苄氧基)戊酸，叔丁基酯(49mg)的苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液用TFA(1ml)处理并在室温氮环境下搅拌30分钟。将所得到的溶液浓缩并用二氯甲烷chased，得到粗品的白色固体。将该粗品用乙醚研磨得到标题产物的白色粉末(34mg)。
MS for C28H31Cl2N3O6MH+＝576/578；(MH)-＝574/576.
实施例41N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯将4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(67mg，0.55mmol)和1-(3’-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(125mg，0.65mmol)的固体加到1，3-二甲基吲哚-2-羧酸的DMF溶液(95mg，0.5mmol在1ml DMF中的溶液)中，所得到的混合物在0℃氮环境下搅拌10分钟。加入N-(缬氨酰基)-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷溶液(153mg，0.5mmol，在1ml二氯甲烷中的溶液)并将所得到的反应混合物先在0℃氮环境下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到固体。将该固体用乙醚/己烷研磨，得到标题产物的白色固体(134mg，56％)。TLC(乙酸乙酯/己烷2∶1)Rf＝0.42.1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，J＝8.8，1H)，7.37(d，J＝7.7，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，4.49-4.26(m，5H)，3.81-3.79(m，3H)，2.66-2.47(m，5H)，2.22-2.10(m，1H)，1.45-1.41(m，9H)，1.09-1.03(m，6H).
实施例42N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯将二甲基亚砜(0.09ml，1.25mmol)加到草酰氯(0.19ml，2.0M，0.38mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，所得到的混合物在-78℃氮环境下搅拌10分钟，将N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的无水二氯甲烷溶液(119mg，0.25mmol，在1ml无水二氯甲烷中的溶液)滴加到该混合物中并将所得到的反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。滴加三乙胺(0.21ml，1.5mmol)并将该反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后放置温热至室温。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液用5％KHSO4溶液饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品固体。将该粗品固体在硅胶上进行色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脱，得到标题产物的白色固体(48mg，41％)。TLC(乙酸乙酯/己烷；2∶1，硅胶)Rf＝0.58。
实施例43N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸将N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氮基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(40mg)的苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液用三氟乙酸(1ml)处理并将所得到的反应混合物在室温氮环境下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased得到固体。将该固体用乙醚研磨得到标题产物的棕色粉末(17mg)。TLC(二氯甲烷/甲醇/乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.40.MS for C21H26FN3O5MH+＝420；MH-＝418.
实施例44N-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMAP(95mg，0.78mmol)和EDAC(200mg，1.04mmol)的固体加到1-甲基吲哚-2-羧酸(130mg，0.74mmol)和N-(缬氨酰)-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯(227mg，0.74mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，所得到的溶液在0℃氮环境下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到泡沫物。将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的淡棕色固体(224mg，65％)。TLC(甲醇/二氯甲烷1∶9)Rf＝0.46。
实施例45N-[(3-氯-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMSO(0.06ml，0.9mmol)加到草酰氯的溶液(0.14ml，2.0M，0.28mmol，在4ml二氯甲烷中的溶液)中，然后将所得到的溶液在-78℃氮环境下搅拌10分钟。将N-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯(85mg，0.18mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液滴加到该反应混合物中并将该混合物在-78℃下搅拌15分钟。将三乙胺(0.15ml，1.08mmol)滴加到该反应混合物中并将该反应混合物在-78℃氮环境下搅拌10分钟，然后温热至室温。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液用5％KHSO4溶液饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到棕色泡沫物。将该泡沫物用乙醚研磨，得到标题产物的淡棕色粉末(64mg)。MSS for C24H31ClFN3O5(MH)+＝494/496.
实施例46N-[(3-氯-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸将N-[(3-氯-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(47mg)的苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液用TFA(1ml)处理并将所得到的反应混合物在室温氮环境下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased，然后用乙醚研磨，得到棕色粉末(28mg)。将该粉末在硅胶上进行闪式色谱层析，用含1滴乙酸的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题产物(25mg)。TLC(二氯甲烷/甲醇，9∶1)Rf＝0.29.MSfor C20H23ClFN3O5MH-＝440.442；(M-H)-＝438/440.
实施例47N-[(5-氟-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMAP(257mg，2.08mmol)和EDAC(427mg，2.23mmol)的固体加到5-氟-1-甲基吲哚-2-羧酸的溶液(359mg，86mmol，在3mlDMF中的溶液)中并将所得到的反应混合物在0℃氮环境下搅拌10分钟。加入N-(缬氨酰)-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯(579mg，1.86mmol)的DMF(3ml)溶液，并将所得到的溶液在0℃氮环境下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到标题产物的淡黄色固体(0.827mg)。TLC(甲醇/二氯甲烷1∶9)Rf＝0.52。
实施例48N-[(3-氯-5-氟-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMSO(0.60ml，8.5mmol)加到草酰氯的二氯甲烷溶液(2.1ml，2.0M，4.2mmol，在15ml二氯甲烷中的溶液)中，然后将所得到的反应混合物在-78℃氮环境下搅拌10分钟。将N-[(5-氟-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的无水二氯甲烷溶液(820mg，1.7mmol，在8ml无水二氯甲烷中的溶液)和DMSO(0.4ml)滴加到该反应混合物中并在-78℃下搅拌15分钟。将TEA(1.4ml，10.2mmol)滴加到该混合物中并将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后温热至室温。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液用5％KHSO4溶液饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到标题产物的淡黄色固体。将该固体用乙醚研磨得到标题产物的白色固体(705mg，85％)。TLC(甲醇/二氯甲烷，1∶9)Rf＝0.63.MS for C24H30ClF2N3O5MH+＝514/516；(M-H)-＝512/514.
实施例49N-[(3-氯-5-氟-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸将N-[(3-氯-5-氟-1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(682mg)的苯甲醚(1ml)和二氯甲烷(10ml)溶液用TFA(5ml)处理并将所得到的反应混合物在室温氮环境下搅拌45分钟。将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased，然后用乙醚研磨，得到标题产物的白色粉末(500mg)。MS for C20H22ClF2N3O5MH-＝458/460；(M-H)-＝456/458.
实施例50N-[(1-(3’-苯丙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMAP(122mg，1.0mmol)和EDAC(249mg，1.3mmol)的固体加到1-(3’-苯丙基)吲哚-2-羧酸的DMF溶液(279mg，1.0mmol，在2ml DMF中的溶液)中并将所得到的混合物在0℃氮环境下搅拌10分钟。将N-(缬氨酰)-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷溶液(306mg，1.0mmol，在2ml二氯甲烷中的溶液)加到该反应混合物中并将该混合物在0℃氮环境下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。黄色的反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品固体(0.827g)。将该粗品固体在硅胶上进行闪式色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到标题产物的淡黄色固体(171mg)。TLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf＝0.57。
实施例51N-[(1-(3’-苯丙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMSO(0.11ml，1.5mmol)加到草酰氯的二氯甲烷溶液(0.22ml，2.0M，0.44mmol，在3.5ml二氯甲烷中的溶液)中，所得到的溶液在-78℃氮环境下搅拌10分钟。滴加N-[(1-(3’-苯丙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷溶液(169mg，0.3mmol，在1.5ml无水二氯甲烷中的溶液)并将所得到的溶液在-78℃下搅拌15分钟。将三乙胺(0.25ml，1.8mmol)滴加到该混合物中并将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后温热至室温。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液用5％KHSO4溶液饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品。将该粗品用己烷研磨得到标题产物的淡黄色粉末(129mg，77％)。TLC(乙酸乙酯/己烷，2∶1)Rf＝0.69。
实施例52N-[(1-(3’-苯丙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸将N-[(1-(3’-苯丙基)甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(97mg)的苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液用TFA(1ml)处理并将所得到的反应混合物在室温氮环境下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased，然后用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(44mg)。TCL(二氯甲烷/甲醇/乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.4；MS(EI)for C32H40FN3O5MH+＝510；(M-H)-＝508.
实施例53N-[(1-苯基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMAP(122mg，1.0mmol)和EDAC(249mg，1.3mmol)的固体加到1-苯基吲哚-2-羧酸的DMF溶液(237mg，1.0mmol，在2ml DMF中的溶液)中并将所得到的混合物在0℃氮环境下搅拌10分钟。将N-(缬氨酰)-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷溶液(306mg，1.0mmol，在2ml二氯甲烷中的溶液)加到该反应混合物中并将该混合物在0℃氮环境下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。黄色的反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到无色玻璃状物(0.827g)。将该粗品在硅胶上进行闪式色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱，得到标题产物的白色泡沫物(400mg，78％)。TLC(乙酸乙酯/己烷1∶1)Rf＝0.27。
实施例54N-[(1-苯基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMSO(0.13ml，1.9mmol)加到草酰氯的二氯甲烷溶液(0.29ml，2.0M，0.58mmol，在4ml二氯甲烷中的溶液)中，所得到的溶液在78℃氮环境下搅拌10分钟。滴加N-[(1-苯基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷溶液(200mg，0.38mmol，在2ml无水二氯甲烷中的溶液)并将所得到的混合物在-78℃下搅拌15分钟。将三乙胺(0.30ml，2.1mmol)滴加到该混合物中并将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后温热至室温。反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液用5％KHSO4溶液饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到粗品。将该粗品研磨得到标题产物的淡黄色粉末(181mg)。TLC(乙酸乙酯/己烷，1∶1)Rf＝0.43。
实施例55N-[(1-苯基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸将N-[(1-苯基甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(154mg)的苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液用TFA(1ml)处理并将所得到的反应混合物在室温氮环境下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased，然后用乙醚研磨，得到标题产物的白色粉末(100mg)。TCL(二氯甲烷/甲醇/乙酸，20∶1∶1)Rf＝0.38，MS for C25H26FN3O5MH+＝468；(M-H)-＝466.
实施例56N-[(1-(2’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯将DMAP(122mg，1.0mmol)和EDAC(249mg，1.3mmol)的固体加到1-(2’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基)吲哚-2-羧酸的DMF溶液(275mg，1.0mmol，在2ml DMF中的溶液)中并将所得到的溶液在0℃氮环境下搅拌10分钟。将N-(缬氨酰)-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷溶液(306mg，1.0mmol，在2ml二氯甲烷中的溶液)加到该溶液中并将该溶液在0℃氮环境下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。黄色的反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的乙酸乙酯溶液依次用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到无色玻璃状物(0.827g)。将该粗品在硅胶上进行闪式色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到标题产物的白色泡沫物(461mg)。TLC(乙酸乙酯/己烷30∶70)Rf＝0.11。
实施例57N-[(1-(2’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯将N-[(1-(2’-(1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯(230mg，0.41mmol)，N-甲基吗啡N-氧化物(71mg，0.61mmol)和粉状分子筛(205mg)在无水二氯甲烷(2ml)中的混合物在室温氮环境下搅拌1.5小时。加入四(丙基)铵过钌酸盐(7mg)，并将所得到的混合物在室温氮环境下搅拌2小时。反应混合物通过硅胶过滤，用乙酸乙酯作为洗脱剂。滤液浓缩并在硅胶上色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(大约1∶2-1∶1)洗脱，得到标题产物的黄色油状物(100mg)。TLC(乙酸乙酯/己烷30∶70)Rf＝0.27。
实施例58N-[(1-(羧甲基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸将N-[(1-(2’-((1’-叔丁氧基-1’-氧)乙基)吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(100mg)的苯甲醚(0.2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液用TFA(1ml)处理。所得到的反应混合物在室温氮环境下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased，然后用乙醚研磨，得到标题产物的淡黄色粉末(26mg)。TLC(二氯甲烷/甲醇8∶1∶1)Rf＝0.32.MS for C21H24FN3O7MH+＝450；(M-H)-＝448.
实施例59N-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯向1-甲基吲哚-2-羧酸(130mg，0.74mmol)和N-(缬氨酰)-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯的二氯甲烷(5ml)溶液中并冷却至0℃。将固体4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(95mg，0.78mmol)和1-(3’-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(200mg，1.04mmol)在0℃下加到该溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时并缓慢温热至室温。4小时后，反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配。有机层用5％KHSO4溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到泡沫物。粗品残渣用乙醚研磨并将固体过滤得到标题化合物的淡棕色固体(224mg，65％产率)。TLC(MeOHCH2Cl2，1∶9)Rf＝0.46。
实施例60N-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯向N-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-氟戊酸，叔丁基酯(51mg，0.11mmol)的DMSO(1ml)溶液中加入Dess-Martinperiodinane(110mg)。在室温放置30分钟后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩得到白色固体。用乙醚研磨并收集固体得到标题化合物的白色粉末(25mg，49％产率)。TLC(MeOHCH2Cl2，5∶95)Rf＝0.48。
实施例61N-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸将N-[(1-甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(19mg，0.041mmol)和苯甲醚(0.1ml)的CH2Cl2(1ml)溶液在室温下用三氟乙酸(0.5ml)处理。30分钟后，将反应混合物浓缩并用二氯甲烷chased。粗品残渣用乙醚研磨并将固体过滤得到标题化合物的淡棕色固体(12mg，72％产率)。TLC(AcOH∶MeOH∶CH2Cl2，1∶1∶20)Rf＝0.59。C20H24FN3O5的质谱[MH]+406，[MH]-404。
按照实施例59-61所阐述的方法制备下列化合物
实施例62N-[(1，3-二甲基-5-氟吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸57％产率；TLC(MeOH∶CH2Cl2，5∶95)Rf＝0.56。C21H25F2N3O5的质谱[MH]+438，[MH]-436。
实施例63N-[1-高烯丙基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸29％产率；TLC(MeOH∶CH2Cl2，1∶9)Rf＝0.33。C23H28FN3O5的质谱[MH]+446，[MNa]+468，[MH]-444。
实施例64N-[1-甲基-5-氟吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸89％产率；TLC(MeOH∶CH2Cl2，9∶1)Rf＝0.14。C20H23F2N3O5的质谱[MH]+424，[MH]-422。
实施例65N-[1-甲基-3-异丁基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸50％产率；TLC(MeOH∶CH2Cl2，9∶1)Rf＝0.20。C24H32FN3O5的质谱[MH]+462，[MH]-460。
实施例66N-[(1-甲基-3-苯乙基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸38％产率；TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.19。C28H32FN3O5的质谱[MH]+510，[MH]-508。
实施例67N-[(1-甲基-5-O-苄基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-氟戊酸78％产率；TLC(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)Rf＝0.17。C27H30FN3O5的质谱[MH]+512，[MH]-510。
实施例68N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰-3-氨基-5-溴-4-氧代-5-氟戊酸叔丁基酯在0℃氮环境下，将1-羟基苯并三唑(3.19g，20.8mmol)和1-(3’-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(5.60g，29.2mmol)加到搅拌下的N-苄氧羰基缬氨酸(N-carbobenzyloxycarbonyl valine)(5.24g，20.8mmol)的二氯甲烷/二甲基甲酰胺(DMF)(60ml/30ml)溶液中。15分钟后，加入天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯(5.00g，20.8mmol)的固体，然后加入净4-甲基吗啉(2.40ml，21.8mmol)。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌5小时后，混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配。水溶液用乙酸乙酯回提，合并的提取液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到固体。用乙醚研磨得到N-[苄氧羰基缬氨酰]天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯(8.36g，92％)。TLC(CH2Cl2∶MeOH，95/5)Rf＝0.48。
在氢环境(1atm)下，将上述产物(4.00g，9.17mmol)在200ml甲醇中的溶液与披钯活性炭(0.45g)一起搅拌50分钟。然后将反应混合物通过硅藻土过滤垫过滤，滤饼用甲醇和二氯甲烷洗涤。合并滤液并浓缩，残渣用二氯甲烷chased，得到N-[缬氨酰]天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯的白色固体(2.75g，99％)。TLC(CH2Cl2∶MeOH，95/5)Rf＝0.10。
向上述产物(2.75g，9.11mmol)和1，3-二甲基吲哚-2-羧酸(1.95g，10.3mmol)的DMF(30ml)混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.26g，10.3mmol)和1-(3’-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)(2.37g，12.4mmol)。该反应混合物在0℃氮环境下搅拌1小时并在室温下搅拌3小时。然后反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的提取液用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到固体。将该固体用乙醚研磨得到N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯的白色粉末(2.87g，67％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，95/5)Rf＝0.59。
将氢氧化锂(1.0M，2.98ml)的水溶液滴加到上述产物(1.41g，2.98mmol)分1，4-二噁烷(10ml)悬浮液中。在室温下搅拌30分钟后，所得到的澄清液用1N盐酸溶液酸化并用水稀释。所得到的白色沉淀通过吸滤收集并相继用水和少量乙醚洗涤，得到N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]天门冬氨酸，β-叔丁基酯的白色粉末(1.18g，86％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.21。
在-10℃氮环境下，向上述产物(1.03g，2.24mmol)和4-甲基吗啉(0.35ml，3.14mmol)的THF(20ml)溶液中滴加氯甲酸异丁基酯(0.380ml，2.92mmol)。该反应混合物在-10℃氮环境下搅拌15分钟并过滤。滤饼用无水THF洗涤，合并滤液并冷却至0℃。然后滤液用新制备的重氮甲烷的醚溶液(过量)处理。该混合物在0℃下搅拌1小时后，滴加氢溴酸(48％wt.水溶液)和乙酸(6ml，1/1)直至气体释放停止。再过5分钟后，将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯回提。合并有机层并用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残渣用乙醚研磨得到标题化合物的白色粉末(1.00g，83％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，95/5)Rf＝0.88。
实施例69N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)-缬氨酰]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-5-氟戊酸叔丁基酯在室温氮环境下，向2，6-二氯苯甲酸(0.023g，0.12mmol)和氟化钾(0.015g，0.25mmol)一次性加入N-[(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-5-溴-4-氧代-5-氟戊酸叔丁基酯(0.054g，0.10mmol)。在室温下搅拌16小时后，混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。用乙醚研磨得到标题化合物的白色粉末(0.051g，79％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，95/5)Rf＝0.88。
实施例70N-[N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)-缬氨酰]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-5-氟戊酸在搅拌下，将三氟乙酸(2ml)加到N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-5-氟戊酸，叔丁基酯(0.0340g，0.0526mmol)的含苯甲醚(0.2ml)二氯甲烷溶液中。反应混合物在室温下搅拌半小时并浓缩。残渣与二氯甲烷共沸并用乙醚研磨，得到标题化合物的白色粉末(0.0270g，87％)。TLC(CH2Cl2/MeOH/AcOH，20/1/1)Rf＝0.43。C28H29Cl2N3O7的MS，[MH]+590/592，[MH]-588/590。
按照实施例69-70中所阐述的方法制备下列化合物实施例71N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)缬氨酰-3-氨基-5-(二苯氧膦基)氧基-4-氧代-戊酸24％产率；TLC(CH2Cl2/MeOH/AcOH，20/1/1)Rf＝0.31。C33H36PN3O7的MS，[MH]+618，[MH]-616。
实施例72N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)-缬氨酰-3-氨基-5-(1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基)氧基-4-氧代-戊酸49％产率；TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.29。C31H32F3N5O6的MS，[MH]+628，[MH]-626。
实施例73N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)-缬氨酰-3-氨基-5-(3-(N-苯基)氨基羰基-2-萘基)氧基-4-氧代-戊酸68％产率；TLC(CH2Cl2/MeOH，80/20)Rf＝0.46。C38H38N4O7的MS，[MH]+663，[MH]-661。
实施例74N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)-缬氨酰-3-氨基-5-(2-氨基羰基-1-苯基)氧基-4-氧代-戊酸61％产率；TLC(CH2Cl2/MeOH/HOAc，8/1/1)Rf＝0.32。C28H32N4O7的MS，[MH]+537，[MH]-535。
实施例75N-(1，3-二甲基吲哚-2-羰基)-缬氨酰-3-氨基-5-(二甲氧膦基)氧基-4-氧代-戊酸76％产率；TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.12。C23H32PN3O7的MS，[MH]+494，[MH]-492。
实施例76N-(缬氨酰基)天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯在0℃氮环境下，将HOBt(3.19g，20.8mmol)和EDAC(5.60g，29.2mmol)加到搅拌下的N-苄氧羰基缬氨酸(5.24g，20.8mmol)的二氯甲烷/DMF(60ml/30ml)溶液中。15分钟后，加入天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯固体(5.00g，20.8mmol)，然后加入净4-甲基吗啉(2.40ml，21.8mmol)。在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌5小时后，混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配。水溶液用乙酸乙酯回提，合并的提取液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到固体。用乙醚研磨得到N-[苄氧羰基缬氨酰基]天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯的白色固体(8.36g，92％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，95/5)Rf＝0.48。
在氢(1atm)环境下，将上述产物(4.00g，9.17mmol)在200ml甲醇中的溶液与披钯活性炭(0.45g)一起搅拌50分钟。然后将反应混合物通过硅藻土垫板过滤，滤饼用甲醇和二氯甲烷洗涤。合并滤液并浓缩，残渣用二氯甲烷chased，大大标题产物，N-[缬氨酰基]天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯的白色固体(2.75g，99％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，95/5)Rf＝0.10。
实施例77N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]天门冬氨酸β-叔丁基酯在搅拌下，向N-[缬氨酰基]天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯(2.75g，9.11mmol)和1，3-二甲基吲哚-2-羧酸(1.95g，10.3mmol)的DMF(30ml)混合物中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.26g，10.3mmol)和EDAC(2.37g，12.4mmol)。反应混合物在0℃氮环境下搅拌1小时并在室温下搅拌3小时。然后反应混合物在乙酸乙酯和5％KHSO4溶液之间分配，水溶液用乙酸乙酯回提。合并的提取液用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到固体。将该固体用乙醚研磨得到N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]天门冬氨酸α-甲基，β-叔丁基二酯的白色粉末(2.87g，67％)。
将氢氧化锂(1.0M，2.98mmol)的水溶液滴加到上述产物(1.41g，2.98mmol)的1，4-二噁烷(10ml)悬浮液中。在室温下搅拌30分钟后，所得到的澄清液用1N盐酸溶液酸化并用水稀释。所得到的白色沉淀通过吸滤收集并相继用水和少量乙醚洗涤，得到N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]天门冬氨酸，β-叔丁基酯的白色固体(1.18g，86％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.21。
实施例78N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯在-10℃氮环境下，向N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]天门冬氨酸，β-叔丁基酯(1.03g，2.24mmol)和4-甲基吗啉(0.35ml，3.14mmol)的THF(20ml)溶液中滴加氯甲酸异丁基酯(0.380ml，2.92mmol)。该反应混合物在-10℃氮环境下搅拌15分钟并过滤。滤饼用无水THF洗涤，滤液用新制备的重氮甲烷的醚溶液(过量)处理。该混合物在0℃下搅拌1小时后，滴加氢溴酸(48％ wt.水溶液)和乙酸(6ml，1/1)直至气体释放停止。再过5分钟后，将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯回提。合并有机层并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残渣用乙醚研磨得到标题产物，N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯的白色粉末(1.00g，83％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，95/5)Rf＝0.88。
实施例79N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-[3-(咪唑-2-基)-萘基-2-氧基]-4-氧代-戊酸，叔丁基酯将碳酸钾(15.5mg，0.112mmol)加到N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯(60mg，0.112mmol)和3-(咪唑-2-基)-萘-2-醇(23.5mg，0.112mmol)的DMF(1.5ml)溶液中。在室温下搅拌3小时后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯回提。合并有机层并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残渣用乙醚研磨得到标题产物，N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-[3-(咪唑-2-基)-萘基-2-氧]-4-氧代-戊酸，叔丁基酯的淡绿色固体(21.8mg，29％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.49。
实施例80N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-[3-(咪唑-2-基)-萘基-2-氧基]-4-氧代-戊酸将三氟乙酸(1.0ml)加到N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-[3-(咪唑-2-基)-萘基-2-氧基]--4-氧代-戊酸，叔丁基酯(21.8mg，0.032mmol)的含苯甲醚(0.30ml)二氯甲烷(2.0ml)溶液中。该混合物在氮环境下搅拌1.5小时并浓缩。残渣重新溶解在二氯甲烷中并浓缩，用乙醚研磨，得到标题产物的灰棕色粉末(17.4mg，89％)。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.12。C34H35N5O6的质谱，[MH]+＝610，[MH]-＝608。
实施例81N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸叔丁基酯按照实施例77和78所述相同的方法，从1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羧酸和实施例76标题产物开始制备标题产物。
实施例82N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸叔丁基酯将氟化钾(21.6mg，0.37mmol)加到N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸叔丁基酯(86.1g，0.149mmol)和2，3，5，6-四氟苯酚(27.0mg，0.163mmol)的DMF(2.0ml)中。在室温下搅拌3小时后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯回提。合并有机层并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残渣用乙醚研磨得到标题产物，N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸叔丁基酯的白色固体(43.8mg，44％)。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.50。
实施例83N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，用TFA处理N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸叔丁基酯940mg，0.060mmol)得到标题产物(23.5mg，0.039mmol)的白色固体。C30H33F4N3O6的MS，[M+H]+＝608，[M-H]-＝606。
实施例84N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(4-氟苯氧基)-戊酸叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用实施例81产物(68.0mg，0.12mmol)，氟化钾(15.6mg，0.27mmo1)和4-氟苯酚(13.4mg，0.12mmol)制备标题产物(72mg，100％)的白色固体。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.48。
实施例85N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(4-氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，将实施例84产物(72mg，0.118mmol)用TFA处理，得到标题产物(42.0mg，68％)的淡黄色粉末。C30H36FN3O6的MS，[M+Na]+＝576，[M-H]-＝552。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.33。
实施例86N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2-氟苯氧基)-戊酸叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用实施例81产物(72.0mg，0.124mmol)、氟化钾(16.5mg，0.284mmol)和2-氟苯酚(13.9mg，0.124mmol)制备标题产物(76mg，100％)的白色固体。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.44。
实施例87N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2-氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2-氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(76mg，0.124mmol)用TFA处理，得到标题产物(25.0mg，36％)的白色粉末。C30H36FN3O6的MS，[M+Na]+＝554，[M-H]-＝552。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.21。
实施例88N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯按照实施例77和78所描述的相同方法，用亮氨酸代替缬氨酸制备标题产物。得到标题产物的白色粉末，Rf＝0.39(己烷/EtOAc，1/1)。
实施例89N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-戊酸，叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯(52.9mg，0.089mmol)，氟化钾(13.0mg，0.22mmo1)和2，6-二氯苯甲酸(17.1mg，0.089mmol)制备标题产物(63mg，100％，白色固体)。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.39。
实施例90N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-戊酸，叔丁基酯(63mg，0.089mmol)用TFA处理，得到标题产物(34.5mg，60％)的白色粉末。C32H37Cl2N3O7的MS，[M+H]+＝646，[M-H]-＝644。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.23。
实施例91N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用实施例88产物(57.6mg，0.097mmol)，氟化钾(18.5mg，0.24mmol)和2，3，5，6-四氟苯酚(21.1mg，0.097mmol)制备标题产物(47.6mg，72％，白色固体)。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.55。
实施例92N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(47.6mg，0.070mmol)用TFA处理，得到标题产物(29.0mg，67％)的白色粉末。C35H43F4N3O6的MS，[M+Na]+＝644，[M-H]-＝620。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.19。
实施例93N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-(二苯基phosphoroxy)-4-氧代-戊酸，叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用实施例88产物(26.2mg，0.044mmol)，氟化钾(6.4mg，0.11mmol)和二苯基膦酸(9.7mg，0.044mmol)制备标题产物(30.0mg，93％，油状物)。TLC(己烷/EtOAc，50/50)Rf＝0.11。
实施例94N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-(二苯基phosphoroxy)-4-氧代-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)亮氨酰基]-3-氨基-5-(二苯基phosphoroxy)-4-氧代-戊酸，叔丁基酯(30.0mg，0.041mmol)用TFA处理，得到标题产物(13.7mg，50％)的白色粉末。C37H44N3O7P的MS，[M+Na]+＝696，[M-H]-＝672。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.22。
实施例95N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯按照实施例77和78所描述的相同方法，用环己基丙氨酸代替缬氨酸制备标题产物。得到标题化合物的白色粉末，Rf＝0.22(己烷/EtOAc，3/1)。
实施例96N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯(50.8mg，0.08mmol)，氟化钾(12.0mg，0.21mmol)和2，3，5，6-四氟苯酚(13.3mg，0.08mmol)制备标题产物。TLC(己烷/EtOAc，3/1)Rf＝0.25。
实施例97N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基’丙氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯用TFA处理，得到标题产物(55.5mg)的白色粉末。C34H39F4N3O6的MS，[M+Na]+＝684，[M-H]-＝660。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.24。
实施例98N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-戊酸，叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用实施例95产物(72mg，0.114mmol)，氟化钾(16.5mg，0.28mmol)和2，6-二氯苯甲酸(21.8mg，0.114mmol)制备标题产物。TLC(己烷/EtOAc，3/1)Rf＝0.20。
实施例99N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-5-(2，6-二氯苯甲酰)氧基-4-氧代-戊酸，叔丁基酯用TFA处理，得到标题产物(54.2mg)的白色粉末。C35H41Cl2N3O7的MS，[M+H]+＝686，[M-H]-＝684。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.30。
实施例100N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-[1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基氧基]-戊酸，叔丁基酯如实施例82所述，在DMF(2.0ml)中，用实施例95产物(54.7mg，0.086mmol)，氟化钾(12.6mg，0.22mmol)和1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-5-醇(19.7mg，0.086mmol)制备标题产物(55mg，82％)。TLC(己烷/EtOAc，2/1)Rf＝0.29。
实施例101N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-[1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基氧基)氧基-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-3-异丁基-吲哚-2-羰基)环己基丙氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-[1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基氧基)氧基-戊酸，叔丁基(55mg，0.071mmol)酯用TFA处理，得到标题产物(24.6mg，48％)的白色粉末。C38H44F4N3O6的MS，[M+H]+＝764，[M-H]-＝722。TLC(CH2Cl2/MeOH，90/10)Rf＝0.26。
实施例102N-[(苄氧羰基)缬氨酰]天门冬氨酸，β叔丁基酯在氮环境下，向无水烧瓶中加入H-Asp(OtBu)-OH(12.07g，63.8mmol)和无水CH3CN(210ml)。将混浊的溶液搅拌并通过注射器用净BSTFA(34ml，127.5mmol)处理。在室温下搅拌30分钟后，得到澄清的溶液。向该溶液中一次加入Z-Val-O-Su(22.2g，63.8mmol)固体。所得到的溶液在室温氮环境下搅拌48小时。真空除掉溶剂，残渣用300ml水处理并用EtOAc(2×)提取。合并的有机层用5％KHSO4溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到粗品(41.55g，98.34mmol，＞100％)的油状物。所得到的固体用乙醚研磨，得到标题产物的白色固体(21.1g，78％)。C21H30N2O7的MS，[M+Na]+＝445，[M-H]-＝421。
实施例103N-[(苄氧羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯按照实施例78的方法，用N-[(苄氧羰基)缬氨酰基]天门冬氨酸，β-叔丁基酯制备标题产物的白色固体(6.399g，12.80mmol，85％)。C22H31BrN2O6的MS，[M+Na]+＝521/523，[M-H]-＝497/499。
实施例104
N-[(苄氧羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯在室温下，向N-[(苄氧羰基)缬氨酰基]-3-氨基-5-溴-4-氧代-戊酸，叔丁基酯(3.36g，6.73mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入无水NaI(0.20g，1.35mmol)和(2，3，5，6-四氟)苯酚钾(1.37g，6.73mmol)并搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得到的固体用乙醚研磨，得到标题产物的白色固体(3.53g，6.04mmol，89％)。C28H32N2O7的MS，[M+Na]+＝607，[M-H]-＝583。
实施例105N-[(苄氧羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯将N-[(苄氧羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(6.18g，10.57mmol)的1∶1MeOH/THF(100ml)溶液冷却至0℃，加入NaBH4(1.20g，31.72mmol)并搅拌2小时。反应混合物用NH4Cl稀释并用CH2Cl2(2×)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题产物的白色固体(6.14g，10.46mmol，98％)。C28H34N2O7的MS，[M+Na]+＝609，[M-H]-＝585。
实施例106N-(缬氨酰基)-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯在室温下，向N-[(苄氧羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(6.12g，10.50mmol)的MeOH(300ml)溶液中加入10％披钯炭(0.92g)。该反应物在氢(1atm)环境下搅拌3小时，然后通过硅藻土垫板过滤。滤饼用MeOH洗涤。滤液真空浓缩得到标题产物的粘稠黄色油状物(4.69g，10.30mmol，98％)。C20H20N2O5的MS[M+Na]+＝475，[M-H]-＝451。
实施例107N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰基]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯按照实施例78的方法，在二氯甲烷中，用N-(缬氨酰基)-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(213.9mg，0.47mmol)、1，3-二甲基吲哚-2-羧酸(107mg，0.57mmol)、NMM(0.3ml，2.8mmol)、HOBt(151mg，0.99mmol)和EDAC(198mg，1.04mmol)制备标题产物(210mg，71％)。
实施例108N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯向N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯 (209mg，0.33mmol)的CH2Cl2(5.0ml)溶液中加入Dess-Martin periodinane(181mg，0.43mmol)，所得到的溶液在室温下搅拌10分钟。反应物用Na2S2O4淬火，用EtOAc稀释，用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过色谱层析(1∶1 EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物的白色固体(135mg，64％)。
实施例109N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸按照实施例80的方法，用N-[(1，3-二甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯制备标题产物。C27H27F4N3O6的MS，[M+Na]+＝588，[M-H]-＝564。
实施例110N-[(1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯按照实施例77的方法，在二氯甲烷中，用实施例106产物(197.0mg，0.44mmol)、1-甲基吲哚-2-羧酸(152mg，0.87mmol)、NMM(0.047ml，0.44mmol)、HOBt(144mg，0.96mmol)和EDAC(183mg，0.96mmol)制备标题产物(156mg，58％)。
实施例111N-[(1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯向N-[(1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(141mg，0.23mmol)的CH2Cl2(5.0ml)溶液中加入Dess-Martin periodinane(128mg，0.3mmol)，所得到的溶液在室温下搅拌10分钟。反应物用Na2S2O4淬火，用EtOAc稀释，用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过色谱层析(1∶1EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物的白色固体(129mg，92％)。
实施例112N-[(1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，将N-[(1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(120mg，0.20mmol)用TFA处理，得到标题产物(104mg，95％)的白色粉末。C26H25F4N3O6的MS，[M+Na]+＝574，[M-H]-＝550。
实施例113N-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯按照实施例77的方法，在二氯甲烷中，用实施例106产物(212.5mg，0.47mmol)、5-氟-1-甲基吲哚-2-羧酸(181mg，0.94mmol)、NMM(0.05ml，0.44mmol)、HOBt(151mg，1.03mmol)和EDAC(196mg，1.03mmol)制备标题产物。
实施例114N-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯向N-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(112.6mg，0.18mmol)的CH2Cl2(5.0ml)溶液中加入Dess-Martin periodinane(95mg，0.22mmol)，所得到的溶液在室温下搅拌10分钟。反应物用Na2S2O4淬火，用EtOAc稀释，用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过色谱层析(1∶1 EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物的白色固体(在实施例115中直接用于下一步)。
实施例115N-[(5-氟-1-甲基-吲哚-2-羰基)缬氨酰]-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，将实施例114得到的产物用TFA处理，得到标题产物(43mg，42％)的白色粉末。C26H24F5N3O6的MS，[M+Na]+＝592，[M-H]-＝568。
实施例116N-{[1-(叔丁氧基羰基)甲基-吲哚-2-羰基]缬氨酰}-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯按照实施例77的方法，在二氯甲烷中，用实施例106产物(400.0mg，0.90mmol)、1-[(叔丁氧基羰基)甲基]吲哚-2-羧酸(200mg，0.73mmol)、NMM(0.1ml)、HOBt(246mg，1.63mmol)和EDAC(304mg，1.60mmol)制备标题产物(341mg，68％)。
实施例117N-{[1-(叔丁氧基羰基)甲基-吲哚-2-羰基]缬氨酰}-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯向N-{1-(叔丁氧基羰基)甲基-吲哚-2-羰基]缬氨酰}-3-氨基-4-羟基-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯(290mg，0.42mmol)的CH2Cl2(5.0ml)溶液中加入Dess-Martin periodinane(204mg，0.48mmol)，所得到的溶液在室温下搅拌10分钟。反应物用Na2S2O4淬火，用EtOAc稀释，用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过色谱层析(1∶1 EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物的白色固体(235mg，82％)。
实施例118N-{[1-(羧甲基)-吲哚-2-羰基]缬氨酰}-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸如实施例80所述，将N-{[1-(叔丁氧基羰基)甲基-吲哚-2-羰基]缬氨酰}-3-氨基-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟苯氧基)-戊酸，叔丁基酯用TFA处理，得到标题产物的白色粉末。C27H25F4N3O6的MS，[M+Na]+＝596，[M-H]-＝594。
实施例119代表化合物的活性A、IC50值通过实施例1A所阐述的方法测定表1中所列出的有代表性的化合物。
表1
式A
B、Ki值通过实施例1B所阐述的方法测定有代表性的下列式B化合物。
式B发现，实施例43、46、49、52、55、58和61-67化合物的Ki值(mICE)小于5μM，同时化合物52、55、58、61-64和66-67的Ki值小于1μM。
通过实施例1B所阐述的方法测定有代表性的下列式C化合物。
式C实施例43和70-75化合物的Ki值(mICE)为8μM或更小，同时化合物71、72和74的Ki值小于1μM。
另外发现，实施例80、83、87、90、92、94、97、99、101、109、112、115和118化合物的IC50值(mICE)小于1μM。
尽管已经参考上述实施例描述了本发明，但应该理解，可以进行各种修改，这并不背离本发明精神。因此，本发明仅受权利要求限制。
权利要求
1.下式化合物或其可药用盐或立体异构体 其中n是1或2；R1是烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，(取代的)苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基或(CH2)mCO2R4，其中m＝1-4并且R4如下文定义；R2是氢原子，氯，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，(取代的)苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基或(CH2)pCO2R5，其中p＝0-4并且R5如下文定义；R3是氢原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的)苯基烷基；R4是氢原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的)苯基烷基；R5是氢原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基烷基或(取代的)苯基烷基；A是天然或非天然氨基酸；B是氢原子，氘原子，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，苯基，(取代的)苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基，(杂芳基)烷基，卤代甲基，CH2ZR6，CH2OCO(芳基)或CH2OCO(杂芳基)，或CH2OPO(R7)R8，其中Z是氧，OC(＝O)或硫原子；R6是苯基，取代的苯基，苯基烷基，(取代的)苯基烷基，杂芳基或(杂芳基)烷基；R7和R8独立地选自烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基，(取代的苯基)烷基和(环烷基)烷基；并且X和Y独立地选自氢原子，卤素，三卤代甲基，氨基，保护的氨基，氨基盐，单取代的氨基，二取代的氨基，羧基，保护的羧基，羧酸盐，羟基，保护的羟基，羟基盐，低级烷氧基，低级烷硫基，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，(环烷基)烷基，取代的(环烷基)烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基和(取代的苯基)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中B是CH2ZR6。
3.权利要求2的化合物，其中B是CH2OC(＝O)R6。
4.权利要求3的化合物，其中R6是取代的苯基。
5.权利要求3的化合物，其中R6是杂芳基。
6.权利要求2的化合物，其中B是CH2OR6。
7.权利要求6的化合物，其中R6是取代的苯基。
8.权利要求7的化合物，其中R6是四(卤代)苯基。
9.权利要求8的化合物，其中R6是取代或未取代的萘基。
10.权利要求9的化合物，其中R6是由一个或多个杂芳基基团取代的萘基。
11.一种药物组合物，含有权利要求1的化合物和可药用载体。
12.一种治疗自身免疫疾病的方法，包括给药需要这种治疗的病人有效量的权利要求11的药物组合物。
13.一种治疗炎性疾病的方法，包括给药需要这种治疗的病人有效量的权利要求11的药物组合物。
14.一种治疗神经变性疾病的方法，包括给药需要这种治疗的病人有效量的权利要求11的药物组合物。
15.一种预防遭受与局部缺血损伤相关疾病的病人局部缺血损伤的方法，包括给药需要这种治疗的病人有效量的权利要求11的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及新的(N－取代的)吲哚ICE/ced－3－抑制剂化合物。本发明也涉及这些吲哚化合物的组合物,和这些组合物在治疗遭受炎症、自身免疫和神经变性疾病和预防局部缺血损伤中的应用。
文档编号A61P25/28GK1345332SQ00805717
公开日2002年4月17日 申请日期2000年3月2日 优先权日1999年3月2日
发明者D·S·卡拉纽斯基, 柏旭 申请人:伊邓药品公司
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